Лейкоцитарные интегрины при спонтанном гепатоканцерогенезе под воздействием сухого экстракта фитоадаптогена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Вершинская, Анна Аркадьевна

• Вершинская, Анна Аркадьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Вершинская, Анна Аркадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Адгезионная концепция злокачественного роста

1.1.1. Молекулярные основы контактных взаимодействий

1.1.2. Межклеточные контакты в процессе опухолевого роста

1.1.3. Значение адгезии при злокачественном росте

1.2. Цитокины и адгезия

1.2.1. Участие цитокинов в контактных взаимодействиях между клетками

1.2.2. Роль цитокинов в опухолевом процессе

1.3. Фитоадаптогены в онкологии

1.3.1. Фитоадаптогены — индукторы дифференцировки

1.3.2. Воздействие фитоадаптогенов на разные системы организма

1.3.3. Гормономодулирующие свойства фитоадаптогенов

1.3.4. Фитоадаптогены - регуляторы межклеточных

взаимодействий

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Лабораторные животные

2.2. Описание эксперимента на лабораторных животных

2.3. Материалы исследования

2.4. Среды

2.5. Реактивы

2.6. Методы исследования

2.6.1. Морфологические исследования

2.6.2. Анализ экспрессии лейкоцитарных интегринов методом

непрямой иммунофлуоресценции

2.6.3. Определение цитокинов в сыворотке крови экспериментальных животных иммуноферментным методом

2.6.4. Иммуногистохимический анализ CD8, CD1 la, CD1 lb антигенов на лимфоцитах, инфильтрирующих

гепатокарциномы

2.6.5. Определение концентрации тестостерона и кортикостерона

в сыворотке крови экспериментальных животных

2.6.6. Статистический анализ результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

и их обсуждение

3.1. Исследование экспрессии лейкоцитарных интегринов у мышей-самцов инбредной линии СВА при воздействии сухого экстракта фитоадаптогена

в разных режимах применения

3.2. Оценка влияния сухого экстракта фитоадаптогена на сывороточный уровень интерлейкинов 6 и 10 у высокораковых мышей при спонтанном гепатоканцерогенезе

3.3. Определение воздействия сухого экстракта фитоадаптогена на частоту возникновения, количество и размеры

гепатокарцином у высокораковых мышей

3.4. Морфологическое исследование ткани печени высокораковых мышей в разных режимах применения сухого

экстракта фитоадаптогена

3.5. Иммунофенотипирование опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов гепатокарцином у высокораковых мышей, получавших сухой экстракт фитоадаптогена

3.6. Изучение воздействия сухой формы фитоадаптогена

на продолжительность и качество жизни мышей с высокой частотой спонтанного опухолеобразования

3.7. Воздействие сухого экстракта фитоадаптогена в разных режимах применения на концентрацию тестостерона и кортикостерона

в сыворотке крови мышей высокораковой линии СВА

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

AT - антитело

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-10 - интерлейкин-10

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

ОИЛ — опухоль-инфильтрирующие лимфоциты СРБ - С-реактивный белок ТЭС - телячья эмбриональная сыворотка фм-40 - фитомикс-40 ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа АР-1 - фактор транскрипции активатора протеина-1 ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

ABC комплекс - Avidin and Byotinylated horseradish peroxidase macro-molecular Complex

bFGF - фактор роста фибробластов основной

СВА - инбредная линия мышей, самцы которой генетически

предрасположены к раку печени CD - кластер дифференцировки антигенов ICAM - межклеточные адгезионные молекулы LFA-1 - лимфоцитарный функциональный антиген -1 Mac -1 - макрофагальнай функциональный антиген-1 NK - натуральные киллеры N0 - оксид азота

NF-kB - ядерный фактор транскрипции - каппа В VLA- интегрины - интегины поздней активации VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лейкоцитарные интегрины при спонтанном гепатоканцерогенезе под воздействием сухого экстракта фитоадаптогена»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Снижение дифференцировки, потерю контроля над пролиферативными процессами считают неотделимыми чертами опухолевых клеток. Эти признаки напрямую связаны с ослаблением взаимной адгезивности клеток в ткани-мишени, утратой их связи с окружающими тканями, с клетками иммунной системы и, в результате, с целым организмом. Вот почему нарушение адгезивных взаимодействий имеет первоочередное значение в патогенезе злокачественного роста, ускользании опухоли от иммунологического надзора, инвазии и метастазировании [Бочарова О.А., 2014; ЬаБсотЬе I., СЫгойе А. а1., 2006; МПщтеапи Е, Со1хи1г СЕ а1., 2008].

Нарушение адгезии обеспечивается дефицитом сначала тканеспецифических, а затем и гистонеспецифических (например, из семейства 1САМ сверхсемейства иммуноглобулинов) молекул адгезии. Недостаточность гистонеспецифических молекул адгезии мембраны опухолевых клеток, в свою очередь, индуцирует снижение экспрессии соответствующих контррецепторов из семейства лейкоцитарных интегринов (например, ЬРА-1, Мас-1), обеспечивающих прикрепление иммунных эффекторов (макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров, цитотоксических лимфоцитов) к клеткам-мишеням [Бочарова О.А., Карпова Р.В. и др., 2012; 8ип^т Я., Рпгат Н. ег а1., 2010; Кас1^1и А., Бе БШрро К.ег а1., 2011]. Это приводит к протектированию опухоли от иммунологического надзора. Очевидно, коррекция экспрессии лейкоцитарных интегринов может внести существенный вклад в реализацию противоопухолевого эффекта.

Вместе с тем медиаторами взаимоотношений между иммунной системой организма и растущей опухолью являются цитокины. Многообразие биологических эффектов цитокинов, играющих существенную роль в пролиферации, дифференцировке, цитотоксичности иммунных клеток, межклеточных взаимодействиях, предполагает их участие в патологических

процессах, в том числе в росте и метастазировании злокачественных новообразований [Dunn G., Koebel К. et al., 2006; Kim D., Oh S., Kwon H. et al., 2009].

Таким образом, снижение активности иммунных эффекторов в отношении опухолевых клеток связано не только с ослаблением их адгезионных взаимодействий с клеточными мишенями, но и с обязательным цитокиновым сопровождением. Изучение возможности восстановления регуляции адгезионных механизмов с участием сигнальной реактивности цитокинов при опухолевом процессе неспецифическими препаратами с адгезиогенным действием является актуальным.

Интерес в данном аспекте представляют фитоадаптогены, способные регулировать межклеточную адгезию, усиливая тем самым процессы дифференцировки тканей и иммунологическую реактивность организма [Бочарова O.A., 1999; 2009; Kim SW, Kwon Н. et al., 2003; Guo L., Song L. et al., 2009].

Фитомикс-40 (фм-40) - комплексный фитоадаптоген, содержащий компоненты водно-спиртовых экстрактов сорока растений, в том числе адаптогенов. Состав фм-40 защищен патентом РФ [Бочарова O.A., 1998]. Препарат стандартизован, сертифицирован в качестве парафармацевтика. В экспериментальных и клинических исследованиях выявлены антиоксидантные, антимутагенные, иммуномодулирующие, в том числе адгезиогенные и интерфероногенные свойства, а также противоопухолевое действие фитомикса-40 [Бочарова O.A., Карпова Р.В. и др., 19996; Бочарова O.A., Чекалина Т.Л. и др., 2003; Бочков Н.П., Бочарова O.A. и др., 2005; Бочаров Е.В., Кучеряну В.Г. и др., 2006; Бочарова O.A., Матвеев ВГБ. и др., 2006; Бочарова O.A.,Барышников А.Ю., Давыдов М.И., 2008; ; Бочаров Е.В., Иванова-Смоленская И.А. и др., 2010; Бочаров Е.В., Карпова Р.В. и др., 2013; Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др., 2013; Куренная О.Н., Карпова Р.В. и др., 2013].

В предыдущих исследованиях на модели спонтанного гепатоканцерогенеза у мышей высокораковой инбредной линии СВА было выявлено, что кратковременное в раннем онтогенезе (в течение первого месяца) и долговременное в зрелом онтогенезе (с 6 месяцев на фоне возникших гепатом до естественной гибели) воздействие комплексного фитоадаптогена в форме водно-спиртового экстракта приводит к усилению экспрессии лейкоцитарных интегринов на эффекторах иммунитета периферической крови, которое сопровождается признаками лимфоцитарной инфильтрации и деструкции опухолевых узлов, а также подавлением сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-10. Полученные результаты оказались существенными для снижения частоты спонтанного опухолеобразования на 30% (при обоих режимах введения препарата), увеличения средней продолжительности жизни при профилактическом и лечебном применении на 14,5% и 28,2% соответственно [Бочарова O.A., Барышников А.Ю. и др., 2013; Бочарова O.A., Барышников А.Ю. и др., 2014; Бочарова O.A., Бочаров Е.В. и др., 2014а)б)].

Однако проведенные исследования оставили невыявленным фенотип клеток, инфильтрирующих опухоль, а также вопрос о том, экспрессированы ли на этих клетках, в частности, молекулы лейкоцитарных интегринов при использовании комплексного фитоадаптогена. Также целесообразной является оценка роли гормонов, особенно стресс-гормона кортизола (кортикостерона у мышей) и мужского полового гормона тестостерона, при столь существенном увеличении продолжительности жизни высокораковых животных.

Наряду с этим, применение, хранение и транспортировка препарата в жидкой форме вызывает определенные проблемы. С фармакологической точки зрения более современной и перспективной является сухая форма экстракта. Изучение влияния сухой формы, практически субстанции препарата фитоадаптогена, на модели спонтанного гепатоканцерогенеза у мышей позволит с более высокой степенью объективности оценить

результаты подавления опухолевого процесса и повышения продолжительности жизни животных.

Таким образом, исследование воздействия сухого экстракта комплексного фитоадаптогена на экспрессию лейкоцитарных интегринов, содержание некоторых цитокинов и гормонов, частоту спонтанных гепатокарцином высокораковых мышей, а также оценка значимости коррекции нарушений для снижения уровня опухолеобразования и повышения выживаемости является актуальным.

Цель исследования: изучение экспрессии молекул лейкоцитарных интегринов на клетках периферической крови и лейкоцитах, инфильтрирующих опухоль, при воздействии сухого экстракта фитоадаптогена у высокораковых мышей линии СВА, а также значимости её коррекции при спонтанном гепатоканцерогенезе.

Задачи исследования:

1. Исследование экспрессии лейкоцитарных интегринов на клетках периферической крови у мышей-самцов линии СВА с высокой частотой спонтанного опухолеобразования при воздействии сухого экстракта фитоадаптогена в раннем и зрелом онтогенезе.

2. Оценка влияния сухого экстракта фитоадаптогена на сывороточный уровень ИЛ-6 и ИЛ-10 у высокораковых мышей.

3. Определение воздействия сухого экстракта на частоту возникновения, количество и размеры гепатокарцином у мышей-самцов линии СВА.

4. Морфологическое исследование ткани печени высокораковых мышей при разных режимах применения сухого экстракта фитоадаптогена.

5. Иммунофенотипирование опухоль-инфильтрирующих лейкоцитов в ткани печени высокораковых мышей, получавших сухой экстракт фитоадаптогена в разных режимах.

6. Исследование воздействия сухого экстракта фитоадаптогена на концентрацию тестостерона и кортикостерона в сыворотке крови мышей высокораковой линии СВА.

7. Изучение воздействия сухой формы препарата на продолжительность и качество жизни мышей с высокой частотой спонтанного опухолеобразования.

Научная новизна

Впервые описано воздействие сухого экстракта фитоадаптогена на экспрессию лейкоцитарных интегринов LFA-1 и Мас-1 клетками периферической крови, сывороточный уровень цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 у мышей-самцов высокораковой линии СВА в онтогенезе.

Получены новые данные об инфильтрации спонтанных гепатокарцином высокораковых мышей цитотоксическими СБ8+лимфоцитами, экспрессйрующими CDlla и CD lib лейкоцитарные интегрины, при воздействии сухого экстракта фитоадаптогена.

Впервые определено воздействие фитоадаптогена в форме сухого экстракта на содержание гормонов тестостерона и кортикостерона в сыворотке крови мышей высокораковой линии.

Впервые проведена оценка влияния комплексного фитоадаптогена в сухой форме на уровень спонтанного опухолеобразования, продолжительность и качество жизни животных.

Научно-практическая значимость исследований

Инфильтрация цитотоксическими СБ8+лимфоцитами,

экспрессирующими лейкоцитарные интегрины CDlla и CD lib, спонтанных гепатокарцином высокораковых мышей имеет значение для подавления опухолевого процесса и увеличения продолжительности жизни животных.

Модель генетически обусловленного гепатоканцерогенеза мышей с учетом коррекции показателей лейкоцитарных интегринов и некоторых цитокинов периферической крови, сывороточного содержания гормонов кортикостерона и тестостерона, снижения уровня опухолеобразования, фенотипа опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, а также увеличения выживаемости и улучшения соматического состояния экспериментальных

животных может применяться для исследования препаратов, перспективных для применения в качестве компонентов профилактических и терапевтических воздействий на пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований и с целью предотвращения прогрессирования процесса, особенно при гепатоканцерогенезе и начальных стадиях гепатокарцином.

Выявление эффективности сухого экстракта фитоадаптогена на модели спонтанного гепатоканцерогенеза у мышей имеет практическое значение при его использовании в качестве субстанции для исследований различных форм препарата при разных способах его применения.

Эффект снижения частоты и размеров опухолей, выявленный при усилении экспрессии лейкоцитарных интегринов под воздействием как жидкого, так и сухого экстрактов фитоадаптогена в разных режимах введения на модели спонтанного гепатоканцерогенеза у мышей, имеет значение для повышения объективной оценки результатов подавления опухолевого процесса и увеличения продолжительности жизни животных.

Связь диссертационной работы с планом основных научных работ

Исследования выполняли в рамках Программы фундаментальных научных исследований по теме: «Природные модификаторы в онкологии. Коррекция иммунобиологических реакций при спонтанном канцерогенезе комплексным фитоадаптогеном» (№ госрегистрации 01200960417;- 20102014).

Апробация работы состоялась 27 марта 2015 года в НИИ ЭДиТО ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» на совместной научной конференции с участием лабораторий иммунофармакологии, экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей, фармакологии и токсикологии, клеточного иммунитета, экспериментальной химиотерапии, медицинской биотехнологии.

Основные положения диссертации доложены на XVII, XVIII, XIX международном конгрессе «РЬ^орЬагш» (Вена, 2013 г.; Санкт-Петербург, 2014 г.; Вена, 2015 г.); XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные

противоопухолевые препараты" (Москва, 2014 г.; 2015 г.)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Глава 1 Обзор литературы 1.1. Адгезионная концепция злокачественного роста

Онкологическая наука на нынешнем этапе обладает глубокими знаниями о различных нарушениях при опухолевом процессе (экспрессия онкогенов и цитокинов, факторы апоптоза, лекарственной резистентности, ангиогенеза, дефицит иммунной реактивности и др.). Однако обобщенной теории рака до сих пор не существует. Ни один из этих факторов нельзя считать специфическим, пусковым, ключевым, «выключением» которого можно предотвратить или остановить опухолевый процесс. Мы располагаем лишь неполными знаниями о том, каким образом опухолевая клетка координирует и связывает огромное число событий, умело используя «предательскую» помощь своего окружения в организме хозяина для его же уничтожения [Bogenrieder Т., Herlyn М., 2003; Patel L.,Parker В. Et al., 2013].

Нарушение дифференцировки клеток при потере контроля над пролиферативными процессами считают неотделимой чертой опухолевых клеток. При этом клетки опухоли утрачивают взаимодействие друг с другом, с эффекторами иммунитета и как результат со всем организмом [Lascombe I., Clairotte A. et al., 2006].

Канадский ученый Дейл Коман [Coman D.R., 1944] обнаружил, что клетки эпителиальных опухолей (рак губы, рак шейки матки) образуют практически на порядок менее прочные связи друг с другом, чем в гомологичных нормальных тканях. Отсюда следовало теоретическое предположение об отличии адгезивных свойств нормальных клеток и клеток опухоли и представление на этой основе механизма анаплазии, инвазии и метастазирования. На базе накопленных к настоящему времени исследований нарушение адгезивных взаимодействий предполагается в качестве ключевого механизма злокачественного роста [Бочарова О.А., 2002; Milrgineanu Е, Cotrutz CE et al., 2008].

Запуская каскад патологических реакций в самом начале злокачественного процесса, ослабление взаимной адгезивности клеток в ткани-мишени, приводит к более сложным поломкам адгезии. Потеря местного (тканевого) контроля пролиферации, анаплазия, инвазия, метастазирование и ускользание опухоли от иммунологического надзора считают основными свойствами опухоли, которые обеспечиваются нарушением именно адгезивных взаимодействий [Бочарова O.A., Карпова Р.В, 2006].

1.1.1. Молекулярные основы контактных взаимодействий

Механизмы распознавания и клеточная адгезия и являются основными условиями, необходимыми для развития многоклеточного организма. Адгезивнные молекулы в онтогенезе обеспечивают тканево- и органоспецифическую информацию, которая является гарантом целостности тела. Межклеточные взаимодействия регулируются молекулами адгезии, которые служат контактными молекулами при организации тканевых комплексов, объединяя цитоскелеты в единые гистосистемы. В основе морфогенетических движений в раннем эмбриогенезе лежит механизм клеточной адгезии, который является фундаментальным в органо- и гистогенезе. Молекулы клеточной адгезии разной специфичности появляются в результате избирательной экспрессии генов на разных стадиях развития. Они действуют как ограничители других первичных процессов развития, изменяя свойства клеточной поверхности, что и обеспечивает создание той формы, которую должен иметь данный организм [Edelman G., 1989; Weber G.F., Bjerke МА et al., 2011].

Moscona A. [1961] и Holtfreter O. [1955] положили начало исследованиям роли поверхностных молекул клетки и экстрацеллюлярного матрикса в адгезионных взаимодействиях. Впервые было показано, что клетки, дезинтегрированные из зародыша амфибии на ранней стадии развития, быстро реагрегировали в клеточные комплексы, состоящие из

однородных клеток. При дезинтеграции клеток из зачатков различных органов зародыша реагрегация происходила тканевоспецифически с последующим морфогенезом, чему предшествовал этап так называемого «сортинга».

Наряду с этим, адгезионные взаимодействия являются необходимым звеном иммунных реакций. Относящиеся к числу важных эффекторных клеток иммунной системы разнообразные лимфоциты нуждаются в механизме адгезии для выполнения своих функций. Показано, что во многих типах клеток (эндотелиальных, эпителиальных, лимфоцитах, моноцитах/макрофагах) присутствуют молекулы межклеточной адгезии, являющиеся, с одной стороны, контактными молекулами интеграции клеток в тканевых системах и служащие также местом прикрепления для функционально гомологичных молекул лейкоцитарных интегринов, присутствующих на лимфоцитах и обеспечивающих адгезию иммунокомпетентных клеток и клеток-мишеней.

Современная классификация молекул адгезии включает четыре группы этих молекул: суперсемейство иммуноглобулинов, интегрины, селектины и кадхерины.

Сверхсемейство иммуноглобулинов объединяет такие молекулы межклеточной адгезии (Intercellular Adhesion Molecules), как ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM, NCAM, MgCAM. К этому семейству также относятся и антигеннезависимые рецепторы CD2 (LFA-2) и LFA-3.

Суперсемейство иммуноглобулинов имеет своей функцией связывание растворимых и поверхностных лигандов клеток. Молекулы иммуноглобулинов вместе с тем играют важную роль в процессах дифференцировки и активации клеток, во многом способствуют осуществлению межклеточных взаимодействий.

Остановимся более подробно лишь на некоторых молекулах этой группы.

В норме ICAM-1 и близкая к ней ICAM-2 обнаруживаются на мышечных клетках, эндотелии, кератиноцитах и фибробластах [Diamond М.С., Staunton D.E.et al., 1990; de Fougerolles A.R., Stacker S.A. et al., 1991]. ICAM-1 выявлена на клетках легкого и печени, микроглии, в эпителии красной пульпы синусов селезенки, на дендритных клетках лимфоидных фолликул, на кортикальном и медуллярном эпителии миндалин и тимуса [Abbas А.К., Lichtman А.Н. et al., 1994]. Указанные молекулы участвуют в том числе в поддержании клеточной (гомотипической) интеграции данных тканей.

Контррецептором (лигандом) этих молекул являются LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) и Мас-1 (monocyte adhesion complex) - молекулы адгезии, которые относятся к семейству лейкоцитарных интегринов.

Экспрессия ICAM-3, в отличие от ICAM-1 и ICAM-2, ограничена классом гемопоэтических клеток. Малые В- и Т-лимфоциты, все тимоциты экспрессируют ICAM-3. Последняя представляет собой Ig-подобную молекулу, гомологичную молекулам ICAM-1 и ICAM-2, и является третьим лигандом для LFA-1.

Сверхсемейство интегринов - иная группа (помимо молекул адгезии сверхсемейства иммуноглобулинов) функционально аналогичных поверхностных белков, обеспечивающих кратковременные контакты между разными клетками (гетеротипическая адгезия), а также между клеткой и экстрацеллюлярным матриксом (ЭЦМ). Молекулы интегринов выявлены на поверхности различных клеток, в том числе и лейкоцитов, способствуют прикреплению клеток, их миграции, а также участвуют в передаче сигнала от матрикса или от клетки в клетку о делении и дифференцировке.

Все белки, входящие в это крупное семейство, состоят из двух полипептидых цепей (альфа и бета), нековалентно связанных. Клеточную мембрану пронизывают обе цепи. Альфа цепь содержит 3 или 4 тандемных повтора, связывающих двухвалентные ионы Mg и Са, которые важны для

реактивности. Альфа цепи при соединении с бета цепью дают функциональный рецептор [Vogel В.Е., Tarone G. Et al., 1990]. Классифицированы интегрины в соответствии с бета цепями. В зависимости от типа ß-субъединицы группа интегринов делится на 3 семейства: ß-1 (VLA - very late activation antigens); ß-2 (лейкоцитарные интегрины); ß-3 (цитоадгезины). Они обеспечивают адгезию клеток к компонентам внеклеточного матрикса и другим клеткам [Hynes RO., 2009].

Лейкоцитарные интегрины играют ведущую роль в осуществлении важнейших функций лейкоцитов, прежде всего в миграции лейкоцитов из кровяносного русла в ткани.

В зависимости от а-субъединицы различают следующие лейкоцитарные интегрины: LFA-1 (CD 11 a/CD 18), Mac-1 (CD 1 lb/CD 18) и GP 150, 95 (CD1 lc/CD18).

Более подробно остановимся на двух из них - LFA-1 и Мас-1. Молекула LFA-1 экспрессируется преимущественно на лимфоцитах (малых Т- и B-клетках) и почти на всех лейкоцитах, в меньшей степени на незрелых В-клетках, на кортикальных и медуллярных тимоцитах. Лигандами LFA-1 являются молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 [Хаитов P.M. и др., 2011]. LFA-1 участвует в осуществлении киллинга клеток-мишеней NK-клетками и цитотоксическими лимфоцитами, опосредует взаимодействия лейкоцитов и эндотелия, агрегацию гранулоцитов и моноцитов [Roitt I., Brostoff J., 1996; Wong SY, Hynes RO., 2007].

• Молекула Mac-1 (CD 1 lb/CD 18) экспрессируется на моноцитах-макрофагах, лимфоцитах, нейтрофилах и NK-клетках. Лигандами Мас-1 являются ICAM-1, C3bi, фибриноген, фактор X. Молекула CDllb/CD18 участвует во взаимодействии миелоидных клеток и эндотелия, связывает растворимые лиганды, обеспечивает адгезию нейтрофилов к эндотелию, проникновение их сквозь клетки высокого эндотелия кровеностных сосудов

в участки воспаления, гемопоэтическую агрегацию и хемотаксис лейкоцитов [Moretta A., Bottino С. et al, 2001, Wong SY, Hynes RO., 2007].

1.1.2. Межклеточные контакты в процессе опухолевого роста

Нарушение взаимной адгезивности клеток наследственно предрасположенной к новообразованию ткани может быть результатом потери или инактивации единственного аллеля (нулевой гомозиготности, или гемизиготности) гена гликопротеина - "контактина" (вероятно, из семейства кадхеринов), тканеспецифически регулирующего межклеточные взаимодействия, поддерживающего тканевую архитектуру, отвечающего за дифференцировку и клеточный гомеостаз нормальной ткани. В нормальном онтогенезе содержание "контактина" в соответствующей ткани является максимальным при становлении взрослой функции (высокой степени дифференцированности), убывая со временем при развитии процессов старения [Бочарова О. А., Модянова Е. А., 1982; Umerava К., Asakura S. Et al., 1994; Lascombe I., Clairotte A. Et al., 2006].

Нарушение адгезии обеспечивается дефицитом сначала тканевоспецифических, а затем и -неспецифических (например, из семейства ICAM сверхсемейства иммуноглобулинов) факторов гомотипической (клетка-клетка одноименной ткани) адгезии [Kimura К., Endo Y. et al., 2000; Kato Y., Hirano T. et al., 2005; Margulis A., Zhang W. Et al., 2005; Lascombe I., Clairotte A. et al., 2006; Milrgineanu E., Cotrutz C. et al., 2008].

Дефицит тканевоспецифических факторов адгезии ограничивает, возможно, один из центральных механизмов тканевой противоопухолевой защиты, нарушая регуляцию процессов деления и дифференцировки [Модянова Е. А., Бочарова О. А., Маленков А. Г., 1983; Thedieck С., Kuczyk М. Et al., 2005; Heidemann J., Maaser С. et al., 2006; Tsanou E., Peschos D. Et al., 2008]. Дефицит гистонеспецифических молекул гомотипической адгезии возникает намного позже. Он усугубляет ослабление контактных взаимодействий клеток опухоли [Лобанов C.JL, Клименков А.А. и др., 1990;

Umerava К., Asakura S., 1994; Shin H. C., Shiozawa Т., 2004; Blank C., Brown I. et al., 2005; Mukoyama Y., Zhou S. et al., 2005; Spizzo G., Went P., 2006].

Недостаточность гистонеспецифических молекул адгезии на мембране опухолевых клеток индуцирует, во-первых, снижение экспрессии соответствующих лигандов из семейства лейкоцитарных интегринов (например, LFA-1, Мас-1) на поверхности иммунных эффекторов [Enns А., Gassmann P. Et al., 2004; Maksan S. M., Araib P. et al., 2004], а во-вторых, -усиление на мембранах опухолевых клеток экспрессии молекул адгезии к субстрату, например антигенов поздней активации VLA и цитоадгезинов из семейства интегринов [Yoneda Т., 2002; Takatsuki Н., Komatsu S. et al., 2004; Heidemann J., Maaser C. et al., 2006]. Первое приводит к недостаточности взаимодействий молекул из семейства ICAM с их лигандами, обеспечивающими прикрепление иммунных эффекторов к клеткам-мишеням, сводя к минимуму элиминацию клеток мишеней макрофагами, нейтрофилами, натуральными киллерами, цитотоксическими лимфоцитами, что вносит существенный вклад в экранирование опухоли от механизмов противоопухолевого надзора [Zhou J., Sargiannidou I., 2000; Shirai A., Furukawa M.et al., 2003; Kawaguchi Т., 2005]. Второе способствует формированию собственной сосудистой сети опухоли (путем индукции экспрессии, например, молекул VCAM-1), ее инвазии в окружающие ткани и гетеротипической адгезии, что индуцирует усиление пролиферации и еще большее подавление апоптоза, а также по линии обратной связи — дополнительное разобщение клеток опухоли [Genda Т., Sakamoto М., 2000; Ivaska J., 2000; Zhou J., Sargiannidou I., 2000; Bouma-ter Steege J. C., Baeten C. Ir. et al., 2004; Liu K., Caldwell S. A. et al., 2005]. Так появляются метастазы, которые через новый виток адгезивных нарушений усугубляют ускользание опухоли от иммунологического надзора и контроля пролиферации, беспрепятственно "съедая" подлежащие и другие ткани, что, в конечном итоге, приводит к гибели организма.

Следовательно, нарушение адгезивных взаимодействий в ткани-мишени инициирует создание сначала местных, а потом и общих условий для развития новообразования. Иными словами, дефицит тканевоспецифического адгезивного фактора в самом начале процесса неоплазии, запуская каскад патологических реакций, приводит к более сложным нарушениям адгезии, которые в свою очередь являются критическими для "тоталитарного" поведения опухоли и "колонизации" ею других тканей и органов. Согласно данной гипотезе, нарушение адгезии играет роль ключевого механизма опухолевого процесса, поскольку обеспечивает основные свойства опухоли: потерю местного (тканевого) контроля пролиферации, анаплазию, инвазию, метастазирование и ускользание от иммунологического надзора [Бочарова О.А., Карпова Р.В., 2006].

1.1.3. Значение адгезии при злокачественном росте

В пользу данной гипотезы можно привести следующие доводы. Во-первых, сложно отыскать какой-либо иной фактор (функция апоптоза, рецепция факторов роста, экспрессия онкогенов и др.), нарушение которого объясняло бы все этапы развития опухоли. Во-вторых, опираясь на эту гипотезу, легко объяснить возникновение опухоли, как правило, в одном органе и разную агрессивность метастазирования (в связи с существованием индивидуального интегринового профиля) для опухолей разных локализаций [Gui G.P., Wells С.А., 1995; Ahmed N., Riley С. et al., 2005]. В-третьих, экспрессию молекул VLA-интегринов некоторые авторы расценивают как наиболее существенный (по сравнению со всем комплексом используемых параметров — клинических, гистологических, биохимических и др.) маркер для прогноза опухолевого процесса [Takatsuki H., Komatsu S. et al., 2004]. B-четвертых, ослабление межклеточной адгезии в ткани является специфическим свойством именно опухолевого процесса (патологии с увеличением клеточной массы ткани). Патологии другого рода, с потерей клеточной массы органа (воспаления, деструктивные процессы),

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вершинская, Анна Аркадьевна, 2015 год

Список литературы

1. Барышников А.Ю, Демидов JI.B, Кадагидзе З.Г, Михайлова И.Н, и др. Современные проблемы биотерапии злокачественных опухолей. // Вестник московского онкологического общества. - 2008. - № 1.-е. 6-10.

2. Бочаров Е.В, Кучеряну В.Г, Крыжановский Г.Н., Бочарова O.A., Кудрин B.C., Белорусцева С.А. Влияние комплексного фитоадаптогена на МФТП-индуцированный паркинсонический синдром у мышей. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2006. - Том 141, №5. - С. 495-499.

3. Бочаров Е.В.. Кучеряну В.Г, Бочарова O.A., Карпова Р.В. Нейропротекторные свойства фитоадаптогенов. // Вестник РАМН. -2008. - № 4. - С. 47-50.

4. Бочаров Е.В, Иванова-Смоленская И.А, Полещук В.В, Кучеряну В.Г, Ильенко В.А, Бочарова O.A. Возможности фитоадаптогена-нейропротектора при лечении нейродегенеративного заболевания (на примере болезни Паркинсона). // Бюлл экспер биол и медицины. - 2010. -Т. 149.-№6.-С. 619-621.

5. Бочаров Е.В, Карпова Р.В, Казеев И.В, Кучеряну В.Г, Бочарова О А. Исследование радиозащитной активности мультифитоадаптогена в эксперименте на мышах // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013.- № 3. - С. 55-58.

6. Бочарова О. А, Модянова Е. А. Изменение межклеточных контактов гепатоцитов в онтогенезе у мышей инбредных линий с высокой и низкой частотой спонтанных гепатом. // Онтогенез. - 1982. - № 4. - С. 427-429.

7. Бочарова O.A., Модянова Е.А., Маленков А.Г. Профилактическое действие контактинов-кейлонов на спонтанный канцерогенез у линейных мышей. Экспериментальная онкология, 1983, т.5, №3. - с. 54-58.

8. Бочарова O.A., Куренная О.Н., Серебрякова Р.В. и др. Новый способ биологического тестирования препаратов адаптогенов // Биотехнология. -

1993.-№8.-С. 28-34.

9. Бочарова O.A., Серебрякова Р.В., Голубева В.А., Фигурин K.M., Бухаркин Б.В., Бодрова Н.Б., Матвеев Б.П., Барышников А.Ю. Изменение механической интеграции клеток переходного эпителия и иммунного статуса больных с опухолями мочевого пузыря. Урология и нефрология,

1994, №3.-с. 76-80.

10. Бочарова O.A., Матвеев Б.П., Барышников А.Ю., Фигурин K.M., Серебрякова Р.В., Бодрова Н.Б. Влияние экстракта Rhodiola rosea на частоту рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря у людей. // Урология и нефрология. - 1995. - № 2. - с. 34-38.

11. Бочарова O.A., Фигурин K.M., Серебрякова Р.В., Филиппова Т.Г., Барышников А.Ю. Коррекция препаратом Rhodiola rosea адгезии клеток уротелия и иммунного статуса у больных поверхностным раком мочевого пузыря. // Иммунология. - 1997. - №1. - с. 51-55.

12. Бочарова O.A. Композиция ингредиентов для препарата Фитомикс-40. // Патент РФ N 2099410, 1998 г.

13. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Голубева В.А., Филиппова Т.Г., Касаткина H.H., Барышников А.Ю. Оценка антиметастатической и иммуномодулирующей активности препарата Фитомикс-40 в эксперименте in vivo. // Бюлл.эксперим.биол. и медицины. - 1999а - Том 128. -№ 10, с.403-407.

14. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Голубева В.А., Филиппова Т.Г., Касаткина H.H., Барышников А.Ю. Оценка антиметастатической и иммуномодулирующей активности препарата Фитомикс-40 в эксперименте in vivo. // Бюлл.эксперим.биол. и медицины. - 19996 - Том 128.-№ 10, с.403-407.

15. Бочарова O.A. Адаптогены как средства профилактической онкологии. // Вестник РАМН, 1999, № 5, с. 49-53.

16. Бочарова O.A. Адгезионные взаимодействия в биологии рака. // Вестник РАМН. - 2002.- №1. - с. 22-25.

17. Бочарова O.A., Лыженкова М.А, Куренная О.Н, Княжев В.А. Способ биологического контроля комплексного фитоадаптогена // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2003. - Т.136. - № 12. - С. 694-699.

18. Бочарова O.A., Чекалина Т.Л, Пожарицкая М.М, Карпова Р.В. Механизмы патогенеза лейкоплакии и возможности их коррекции комплексным фитоадаптогеном. Коллективная монография «Экспериментальная онкология на рубеже веков» п/ред. Барышникова А.Ю, Давыдова М.И, 2003г. - с. 349-381.

19. Бочарова O.A., Карпова Р.В, Матвеев В.Б, Аксенов A.A., Лыженкова М.А, Ершов Ф.И, Мезенцева М.В, Семернина В.В. Иммуномодулирующий и интерфероногенный эффекты комплексного фитоадаптогена при доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2004а.- Т.З. - №1. -с.90-95.

20. Бочарова O.A., Пожарицкая М.М, Чекалина Т.Л, Мезенцева М.В, Карпова Р.В, Семернина В.В, Княжев В.А. Роль адгезионных нарушений в патогенезе лейкоплакии и возможности их коррекции неспецифическим иммуномодулятором. // Иммунология. - 20046. - Т. 25. - №1. - С. 36-43.

21. Бочарова O.A., Пожарицкая М.М, Чекалина Т.Л, Лыженкова М.А, Карпова Р.В, Мезенцева М.В, Ершов Ф.И. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта: патогенез и возможности коррекции фитоадаптогеном. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2004в. - Т. 138. - № 12. -С. 652-657.

22. Бочарова O.A., Карпова Р.В. Адгезия в биологии рака (аналитический обзор). Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5. - № 3. - с. 55-60.

23. Бочарова O.A., Матвеев В.Б, Карпова Р.В, Аксенов A.A., Горожанская Э.Г, Чеботарев А.Н, Катосова Л.Д, Платонова В.И, Бочков Н.П.

Коррекция клинических и иммунобиологических показателей у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы фитоадаптогеном. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2006. - Том 141. - №5. -С. 555-559.

24. Бочарова O.A.,Барышников А.Ю., Давыдов М.И. Фитоадаптогены в онкологии и геронтологии (на примере изучения Фитомикса-40). - М.: МИА.-2008. -218 с.

25. Бочарова O.A. Профилактическая онкология и фитоадаптогены. Вестник РАМН. - 2009. - № 7. - с. 41-45.

26. Бочарова O.A., Давыдов М.И., Клименков A.A. и др. Перспективы применения фитоадаптогена в лечении распространенного рака желудка. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2009. - Т. 148. - № 7. - С. 96-99.

27. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Ильенко В.А., Бочаров Е.В., Казеев И.В. Экспрессия лейкоцитарных интегринов и некоторых цитокинов при использовании фитоадаптогена у высокораковых мышей. // Технологии живых систем. - 2012. - № 3. - с. 13-17.

28. Бочарова O.A., Барышников А.Ю., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Ильенко В.А., Шевченко В.Е., Шейченко О.П., Давыдов М.И. Способ лечения экспериментальных животных с высокой частотой спонтанного опухолеобразования. Патент РФ №2481849 от 20.05.2013.

29. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Ильенко В.А., Бочаров Е.В., Казеев И.В. Лейкоцитарные интегрины при гепатоканцерогенезе мышей высокораковой линии СВА. // Российский биотерапевтический журнал. -

2013.-Т. 12. -№3.-с. 53-56.

30. Бочарова O.A. Адгезионная концепция в биологии злокачественного роста (обзор). // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -

2014. - №2.-с. 87-90.

31. Бочарова O.A., Барышников А.Ю., Карпова Р.В., Бочаров Е.В., Ильенко В.А., Шевченко В.Е., Шейченко О.П., Давыдов М.И. Способ профилактики развития опухолей у экспериментальных животных с высокой частотой спонтанного опухолеобразования. Патент РФ на изобретение № 2507599 от 20.02.2014

32. Бочарова O.A., Бочаров E.B, Карпова P.B, Ильенко В.А, Казеев И.В, Барышников А.Ю. LFA-1, Мас-1 интегрины и IL-6, -10 цитокины у высокораковых мышей под воздействием фитоадаптогена. // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 2014а). - Т. 157. - № 2. - с. 223-226.

33. Бочарова O.A., Бочаров Е.В, Карпова Р.В, Вершинская A.A., Соловьев Ю.Н. Снижение возникновения гепатом при воздействии фитоадаптогена у высокораковых мышей СВА. // Российский биотерапевтический журнал. - 20146).-Том 13, № 2. - С. 73-76.

34. Бочков Н.П, Бочарова O.A., Аксенов A.A., Горожанская Э.Г, Матвеев В.Б, Карпова Р.В, Катосова Л.Д, Косякова Н.В, Платонова В.И, Чеботарев А.Н. // Частота хромосомных аберраций в лимфоцитах пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. -Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4. - № 1. - С. 15-19.

35. Брехман И.И. Элеутерококк. - Ленинград: Наука, 1968. - 185 с.

36. Гольдберг Е.Д, Разина Т.Г, Зуева Е.П, Амосова Е.Н, Крылова С.Г, Гольдберг В.Е. Растения в комплексной терапии опухолей. М. - Изд-во РАМН. - 2008. - 432 с.

37. Дар дымов И.В. Женьшень, элеутерококк (к механизму биологического действия). - Москва: Наука, 1976. - 184 с.

38. Карпова Р.В, Бочаров Е.В, Казеев И.В, Кучеряну В.Г, Бочарова O.A. Радиозащитная эффективность мультифитоадаптогена в опытах на собаках. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2013.-№4.-с. 51-54.

39. Кетлинский С.А, Симбирцев A.C. Цитокины. //Фолиант, Санкт-Петербург. - 2008. - 550 с.

40. Ковальчук Л.В, Ганковская Л.В, Хорева М.Е, Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. // М.: РГМУ. - 2001. - 158 с.

41. Колодняк О.Л, Кропотов A.B., Колдаев В.М. Профилактика глюкокортикоидного остеопороза экстрактом родиолы розовой. // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2002. - № 1-2. - С. 56-57.

42. Куренная О.Н., Карпова Р.В., Бочарова O.A., Казеев И.В., Бочаров Е.В., Королев В.Г. Антимутагенез мультифитоадаптогена в клетках дрожжей-сахаромицетов. // Генетика. - 2013. - Т. 49. - № 12.-е. 1-6.

43. Лобанов С.Л., Клименков A.A., Патютко Ю.И. и др. Прочность межклеточного сцепления при раке желудка // Вопр. онкол. - 1990. - № 4. -С. 451-454.

44. Ломакин М. С. Иммунобиологический надзор. - М., Медицина. - 1990. -256 С.

45. Маленков А.Г. Бочарова O.A., Модянова Е.А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. // Открытие № 330, зарегистрир. в гос. реестре открытий СССР 19 фев. 1987 г.

46. Медведев H.H. Линейные мыши. // Л.: Медицина. - 1964. - 230с.

47. Модянова Е. А., Бочарова О. А., Маленков А. Г. Профилактическое действие контактинов-кейлонов на спонтанный канцерогенез у линейных мышей. // Экспер. онкол. - 1983. - № 3. - С. 39-42.

48. Саратиков A.C. Краснов Е.А. Родиола розовая (золотой корень). // Томск:

Изд-во Томского ун-таю - 2004. - 292 с.

49. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиология естественных киллеров. М., Медицина - Здоровье. - 2005. - 455с.

50. Фактор В.М., Шипова Л.Я. и др. Уровень клеточной ДНК в спонтанных гепатомах мышей линии СВА. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1984. - Т.97. - №6. - С. 710-713.

51. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. // М.: ВИНИТИ РАН. -2005.-428 с.

52. Чулкова C.B., Бочарова O.A., Клименков A.A., Карпова Р.В., Беневский А.И., Горожанская Э.Г. Возможности повышения эффективности комплексного лечения распространенного рака желудка фитоадаптогеном // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - № 2. - С. 85-92.

53. Шейченко В.И., Бочарова O.A., Шейченко О.П., Бочаров Е.В., Быков В.А. Аналитические возможности метода ЯМР для определения компонентов

препарата Фитомикс-40. // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. - 2006. - Том 72, № 8. - С. 15-23.

54. Шейченко О. П, Бочарова О. А, Шейченко В. И. и др. Возможности использования электронных спектров поглощения для стандартизации многокомпонентного препарата «Фитомикс-40» // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2007. - № 2. -С. 20-25.

55. Шейченко О.П, Бочарова O.A., Крапивкин Б.А, Уютова Е.В, Толкачёв О.Н, Бочаров Е.В, Быков В.А. Определение химического состава летучих соединений фитоадаптогена Фитомикса-40 методом хромато-мас-спектрометрии. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 5. - С. 18-28.

56. Шейченко О.П, Бочарова O.A., Крапивкин Б.А. и др. Исследование комплексного фитоадаптогена методом ВЭЖХ. // Вопр. биол. мед. фарм. химии. - 2012. - № 10. С. 52-59.

57. Шевченко В.Е, Шейченко О.П, Бочарова O.A., Уютова Е.В, Казеев И.В, Бочаров Е.В, Быков В.А. Идентификация и определение содержания гинзенозидов в фитоэкстрактах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. - 2013. - № 11.-е. 1218

58. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины. -Томск: изд-во Томского ун-та, 1990. - 92 с.

59. Яременко К.В, Пашинский В.Г. Злокачественные опухоли: лечение и лекарственная профилактика. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. - 166 С.

60. Abbas A.K, Lichtman А.Н, Pober J.S. Cellular and molecular immunology. // USA: W.B. Saunders company. - 1994. - 457 p.

61. Ahmed N, Riley C, Rice G, Quinn M. Role of integrin receptors for fibronectin, collagen and laminin in the regulation of ovarian carcinoma functions in response to a matrix microenvironment. // Clin Exp Metastasis. -2005. - Vol. 22, № 5. - P. 391-402.

62. Ahn J.Y., Choi I.S., Shim J.Y., Yun E.K., Yun Y.S., Jeong G., Song J.Y. The immunomodulator ginsan induces resistance to experimental sepsis by inhibiting Toll-like receptor-mediated inflammatory signals. // Eur J Immunol. - 2006. - Vol. 36. - № 1. - P. 37-45.

63. Attele A.S., Wu J.A., Yuan C.S. Ginseng pharmacology: multiple constituents and multiple actions. // Biochem Pharmacol. 1999. - Vol. 58. № 11. p. 16851693.

64. Attele A., Zhou Y., Xie J. et al. Antidiabetic effects of Panax ginseng berry extract and the identification of an effective component // Diabetes. - 2002. -Vol. 51, №6.-P. 1851-1858.

65. Bae E.A., Han M.J., Shin Y.W., Kim D.H. Inhibitory effects of Korean red ginseng and its genuine constituents ginsenosides Rg3, Rf, and Rh2 in mouse passive cutaneous anaphylaxis reaction and contact dermatitis models. // Biol Pharm Bull. - 2006. - Vol. 29. - № 9. - P. 1862-1867.

66. Balkwill F. Tumor necrosis factor or tumor promoting factor? // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol. 13. - № 2. - p. 135-41.

67. Bao HY, Zhang J, Yeo SJ, Myung CS, Kim HM, Kim JM, Park JH, Cho J, Kang JS. Memory enhancing and neuroprotective effects of selected ginsenosides. // Arch Pharm Res. - 2005. - Vol. 28. - № 3. - p. 335-342.

68. Bartke A. Aging: All in the Head? - Cell Metabolism. - 2007. - № 6. - pi 53154.

69. Beatty PL., Cascio S., Lutz E. Tumor immunology: basic and clinical advances. // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71. - № 13. - p. 4338-4343.

70. Bhattacharya S. K., Muruganandam A. V. Adaptogenic activity of Withania somnifera: an experimental study using a rat model of chronic stress. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2003. - 75 -P. 547- 555.

71. Bilger A., Bennett L., Carabeo R. et al. A potent modifier of liver cancer risk on distal mouse chromosome 1: linkage analysis and characterization of congenic lines. // Genetics. - 2004. - T. 167. - № 2. - P. 859-66.

72. Biswas S., Pinson D., Bronshteyn I.G., LeVine S. IL-6 deficiency allows for enhanced therapeutic value after bone marrow transplantation across a minor

histocompatibility barrier in the twitcher (globoid cell leukodystrophy) mouse. // J. Neurosci. Res. - 2001. - Vol. 65. - № 4. - p. 298-307.

73. Blagosklonny M, Campisi J, Sinclair D, Bartke A, Blasco M, Bonner W, Bohr V. Et al. Impact papers on aging in 2009. // AGING. - 2010. - Vol. 2. -№ 3. - p. 111-121.

74. Blank C, Brown I, Kacha A. K, Markiewicz M. A, Gajewski T. F. ICAM-1 contributes to but is not essential for tumor antigen cross-priming and CD8+ T cell-mediated tumor rejection in vivo. // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174, № 6. -P. 3416-3420.

75. Bogenrieder T, Herlyn M. Axis of evil: molecular mechanisms of cancer metastasis.// Oncogene.- 2003 - Vol. 22, № 42. - P.6524-6536.

76. Bouma-ter Steege J. C, Baeten C. Ir, Thijssen V. L, Satijn S. A, Verhoeven

I. C, Hillen H. F, Wagstaff J, Griffloen A. W. Angiogenic profile of breast carcinoma determines leukocyte infiltration. // Clin. Cancer. Res. - 2004. -Vol. 10, №21.-P. 7171-7178.

77. Brady J, Carotta S, Thong R, Chan C. Et al. The interactions of multiple cytokines control NK cell maturation. // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185. - №

II.-p. 6679-6688.

78. Catalano V, Turdo A, Franco S, Dieli F, Torado M, Stassi G. Tumor and its microenvironment: a synergistic interplay. // Semin Cancer Biol (2013) 23: 522-532.

79. Chae S, Kang KA, Youn U, Park JS, Hyun JW. A Comparative Study of the Potential Antioxidant Activities of Ginsenosides. // J Food Biochem. - 2010. -Vol. 34.-p. 31^3.

80. Chan A.S, Yip E.C, Yung L.Y, Pang H. et al. Immuno-regulatory effects of CKBM on the activities of mitogen-activated protein kinases and the release of cytokines in THP-1 monocytic cells. // Biol Pharm Bull. - 2005. - Vol 28. - № 9.-p. 1645-1650.

81. Chen ZY, Lu TT, Yue XY, Wei N, Jiang YJ, Chen MG, Ni GZ, Liu XF, Xu GL. Neuroprotective effect of ginsenoside Rbl on glutamate-induced neurotoxicity: With emphasis on autophagy. // Neurosci Lett. 2010. - Vol. 482. - № 3. - p. 264-268.

82. Chiou SH, Sheu BC, Chang WC, Huang SC, Hong-Nerng H. Current concepts of tumor-infiltrating lymphocytes in human malignancies. // Reprod Immunol. - 2005. - Vol. 67. - № 1-2. - p. 35-50.

83. Choi K., Kim M., Ryu J., Choi C. Ginsenosides compound K and Rh(2) inhibit tumor necrosis factor-alpha-induced activation of the NF-kappaB and INK pathways in human astroglial cells. // Neurosci Lett - 2007. - Vol. 421. - № 1. -p. 37-41.

84. Cohen S., Bigassi P., Yoshida T. Similarities of T-cell function in cellmediated immunity abd antibody production. // Cell. Immunol. - 1974. - V.12. -P. 150-159.

85. Colombo M., Trinchieri G. Interleukin-12 in anti-tumor immunity and immunotherapy // Cytokine Groth Factor Rev - 2002. - V. 13. - P. 155-168.

86. Coman D.R. Decreased mutual adhesiveness, a property of cells from squamous cell carcinomas. // Cancer Res. - 1944. - Vol. 4, № 10. - P. 625-629.

87. Coussens LM, Werb Z. Inflammatory cells and cancer: think different! // J Exp Med. 2001.-Vol. 193.-№ 6.-p 23-26.

88. Danese S., Semeraro S., Marini M., Roberto I., Armuzzi A., Papa A., Gasbarrini A. Adhesion molecules in inflammatory bowel disease: therapeutic implications for gut inflammation. // Dig Liver Dis. - 2005. - Vol. 37, № 11.-P. 811-818.

89. Deans D., Tan B., Ross J. et al. Cancer cachexia is associated with the IL10-1082 gene promoter polimorphism in patients with gastroesophageal malignancy. // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 89. - № 4. - p. 1164-1172.

90. Diamond M.C., Staunton D.E., de Fougerolles A.R. et al. ICAM-1 (CD54) - a counter-receptor for Mac-1 (CD1 lb/CD18). // J. Cell Biol. - 1990. - Vol. 111. -p. 3129-3139.

91. Dummer W, Becker JC, Schwaaf A, et al. Elevated serum levels of interleukin-10 in patients with metastatic malignant melanoma // Melanoma Res. - 1995. -№5.-p. 67-68.

92. Dunn G., Koebel K., Schreiber R. Interferons, immunity and cancer immunoediting. // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - V. 6. - P. 836-848.

93. Edelman G.M. Cell adhesion molecules in the regulation of animal form and tissure pattern // Ann. Rev. Cell Biol. - 1986. - Vol. 2. - P. 81-116.

94. Edelman G.M. Topobiology // Sci. American. - 1989. - № 7. - P. 24-32.

95. Enns A, Gassmann P, Schliter K, Korb T, Spiegel H, Senninger N, Haier J. Integrins can directly mediate metastatic tumor cell adhesion within the liver sinusoids. //J. Gastrointest. Surg. - 2004. - Vol. 8, № 8. - P. 1049-1059.

96. Eukaszewicz M, Mroczko B, Szmitkowski M. Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) as a prognostic factor of cancer disease. // Pol Arch Med Wewn. - 2007. - Vol. 117. - № 5-6. - p. 247-251.

97. Flavel RA, Sanjaby S, Wrzesinski SH, Licona Limon P. The polarization of immune cells in the tumour environment by TGF-|3. // Nat Rev Immunol. -2010. - Vol. 10. - № 8. - p. 554-567.

98. de Fougerolles A.R, Stacker S.A, Schwaiting R, Springer T.A. Characterization of ICAM-2 and evidence for a third counterreceptors for

LFA-1. // J. Exp. Med. - 1991. - Vol. 174. - p. 253-264.

i

99. Gattinoni L, Powell DJ, Jr, Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. // Nat Rev Immunol. - 2006. -Vol. 6.-№ 5,-p. : 383-393.

100. Genda T, Sakamoto M, Ichida T. et al. Loss of cell-cell contact is induced by integrin-mediated cell-substratum adhesion in highly-motile and highly-metastatic hepatocellular carcinoma cells // Lab. Invest. - 2000. - Vol. 80, № 3. -P. 387-394.

101. Gooden M.J, de Bock G.H, Leffers N, Daemen T, Nijman H.W. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis. Br J Cancer. - 2011. Vol. 105. - № 1. - p. 93-103.

102. Griffin GD, Charron D, Al-Daccak R. Post-traumatic stress disorder: revisiting adrenergics, glucocorticoids, immune system effects and homeostasis. // Clin Transl Immunology. - 2014. - Vol. 3. - № 11. - p. 113-117

103. Guan YY, Zhou JG, Zhang Z, Wang GL, Cai BX, Hong L, Qiu QY, He H. Ginsenoside-Rd from panax notoginseng blocks Ca2+ influx through receptor-and store-operated Ca2+ channels in vascular smooth muscle cells. // Eur J Pharmacol. - 2006. - Vol. 548. - № 1-3. - p. 129-136.

104. Gui G.P., Wells C.A., Browne P.D. Integrin expression in primary breast cancer and its relation to axillary nodal status. // Surgery. - 1995. - Vol. 117, № 1.- P. 102-108.

105. Guo L., Song L., Wang Z. et al. Panaxydol inhibits the proliferation and induces the differentiation of human hepatocarcinoma cell line HepG2. // ChemBiol Interact. - 2009. - Vol. 181.-№ 1. - p. 138-143.

106. Hacham M., White R., Argov S., Segal S., Apte R. Interleukin-6 and interleukin-10 are expressed in organs of normal young and old mice. // Eur Cytokine Netw. - 2004. - Vol. 15. - № 1 - p. 37-46.

107. Hasegawa H., Suzuki R., Nagaoka T. et al. Prevention of the growth and metactasis of murine melanoma through enhanced natural-killer cytotoxity by fatty acid-conjugate of protopanaxatriol // Biol. Pham. Bull. - 2002. - Vol. 25, №7.-P. 861-866.

108. Harrison D.E., Strong R., Sharp Z.D. et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. // Nature. - 2009. - Vol. 460. - № 7253.-p. 392-395

109. Heidemann J., Maaser C., Ljgering A., Spahn T., Zimmer K., Herbst H., Rafiee P., Domschke W., Krieglstein C., Binion D., Kucharzik T. Expression of vascular cell adhesion molecule-1 (CD 106) in normal and neoplastic human Esophageal squamous epithelium. // Int. J. Oncol. - 2006. -Vol. 28, № 1, P. 77-85.

110. Horvathova M., Ferencik M. Adhesion molecules as the strategic goal of immunotherapy. // Lec Listy. - 2000. - Vol. 101, №3. - P. 146-151.

111. Hurst S., Wilkinson T., McLoughlin R. et al. IL-6 and its soluble receptor orchestrate a temporal switch in the pattern of leukocyte recruitment seen during acute inflammation. // Immunity - 2001. - V. 11. - P. 705-714.

112. Hynes R.O. The extracellular matrix: not just pretty fibrils. // Science. - 2009. -Vol. 326.-p. 1216-1219.

113. Ichikawa H., Takada Y., Shishodia S., Jayaprakasam B., Nair M.G., Aggarwal B.B. Withanolides potentiate apoptosis, inhibit invasion, and abolish osteoclastogenesis through suppression of nuclear factor-kappaB (NF-kappaB)

activation and NF-kappaB-regulated gene expression. // Mol. Cancer Ther. -2006. - Vol. - № 6. - P. 1434-1445.

114. Isaack A, Lindemann J, Virus interference. I. The Interferon // Proc. Roy. Soc. Series B. - 1957. - V. 147. - P. 258-267.

115. Ivaska J. Adhesion receptors and cell invasion: mechanisms of integrin-guided degradation of extracellular matrix. // Cell Mol. Life Sci. - 2000. - Vol. 57, № 1. -P. 16-24.

116. Jewett A, Bonavida B. MHC-Class I antigens regulate both the function and the survival of human peripheral blood NK cells role of endogenously secretedTNF-alpha. // Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 96. - p. 19-28.

117. Jian H, Schiffer E, Song S, Wang J, Zurbic P, Thedieck K, Moes S. Et al. Proteins induced by telomere dysfunction and DNA damage represent biomarkers of human aging and disease. // PNAS. - 2008. - Vol. 105. - № 32. -p. 11299-11304.

118. Jin Y, Kotakadi VS, Ying L, Hofseth AB, Cui XL, Wood PA, Windust A, Matesic LE, Pena EA, Chiuzan C, Singh NP, Nagarkatti M, Nagarkatti PS, Wargovich MJ, Hofseth LJ. American ginseng suppresses inflammation and DNA damage associated with mouse colitis. // Carcinogenesis. - 2008. - Vol. 29. -№ 12.-p. 2351-2359.

119. Jones S, Richards P, Scheller J, Rose-John S. IL-6 trans-signalling: the in vivo consequences. // J. Interferon Cytokine Res. - 2005. - V. 25. - P.241-253.

120. Kadioglu A, De Filippo K, Bangert M, Fernandes V. Et al. The integrins Mac-1 and alpha4betal perform crucial roles in neutrophil and T cell recruitment to lungs during Streptococcus pneumoniae infection. // J Immunol. -2011.-Vol. 186.-№ 10. -p. 5907-5915.

121. Kaplanski G, Marin V, Montero-Julián F. et al. IL-6: a regulator of the transition from neutrofil to monocyte recruitment during inflammation. // Trends Immunol. - 2003. - V.24. - P. 25-29.

122. Kato Y, Hirano T., Yoshida K, Yashima K, Akimoto Sr., Tsuji K, Ohira T, Tsuboi M, Ikeda N, Ebihara Y, Kato H. Frequent loss of E-cadherin and/or catenins in intrabronchial lesions during carcinogenesis of the bronchial epithelium. // Lung Cancer. - 2005. - Vol. 48, № 3. - P. 323-330.

123. Kawaguchi T. Cancer metastasis: characterization and identification of the behavior of metastatic tumor cell and the adhesion molecules, including carbohydrates. // Curr. Drug. Targets. Cardiovasc. Haematol. Disord. - 2005. -Vol. 5, № 1. -P. 39-64.

124. Kemik O., Kemik A., Begenik H., Erdur F. Et al. The relationship among acute phase responce proteins, cytokines and hormones in various gastrointestinal cancer types patients with cachectic. // Hum. Exp. Toxicol. - 2011. - Vol. 25. -№9.-p. 117-121.

125. Kim D., Oh S., Kwon H., Lee S. et al. Clinical significance of preoperative serum interleukin-6 and C-reactive protein level in operable gastric cancer. // Cancer. - 2009. - Vol. 20. - № 9. - p. 155-161.

126. Kim SW, Kwon H, Chi DW, Shim JH, Park JD, Lee YH, Pyo S, Rhee DK. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by ginsenoside Rg(3). // Biochem Pharmacol. 2003. - Vol. 65. - № 1. p. 75-82.

127. Kimura K., Endo Y., Yonemura Y. et al. Clinical significance of S100A4 and E-cadherin-related adhesion molecules in non-small cell lung cancer // Int. J. Oncol. - 2000. - Vol. 16 - № 6. - P. 1125-1131.

128. Kioukia-Fougia N., Antoniou K., Bekris S., Liapi C., Christofidis I., Papadopoulos-Diafoti Z. The effects of stress exposure on hypothalamic-pituitary-adrenal axis, thymus, thyroid hormones and glucose levels. // Prog Neuropharmacol Biol Psychiatry. - 2002. - Vol. 26. - P. 823-830.

129. Kitagawa S, Takahashi T, Nabekura T, Tachikawa E, Hasegawa H. Inhibitory effects of ginsenosides and their hydrolyzed metabolites on daunorubicin transport in KB-C2 cells. // Biol Pharm Bull. - 2007. - Vol. 30. - № 10. - p. 1979-1981.

130. Kovalovich K., Li W., DeAngelis R. et al. Interleukin-6 protects against Fasmediated death by establishing a critical level of anti-apoptotic hepatic proteins FLIP, Bcl-2 and Bcl-x,. // J. Biol. Chem.. - 2001. - V.276. - P. 26605-26613.

131. Krzystek-Korpacka M., Matusiewicz M., Diakowska D., Grabowski K. Et al. Acute-phase response proteins are related to cachexia and accelerated angiogenesis in gastroesophageal cancers. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. -Vol. 46.-№3.-p. 359-364.

132. Kucinskaite A, Briedis V, Savickas A. Experimental analysis of therapeutic properties of Rhodioia rosea L and its possible application In medicine. // Medicina, 2004. - 40 (7). - P. 614-619.

133. Ladiges W, Van Remen H, Strong R, Ikeno Y, Treuting P, Rabinovitch P, Richardson A. Lifespan extension in genetically modified mice. // Aging Cell -2009.-№ 8.-p. 346-352.

134. Lascombe I, Clairotte A, Fauconnet S, Bernardini S, Wallerand H, Kantelip B, Bittard H. N-cadherin as a novel prognostic marker of progression in superficial urothelial tumors. // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12, № 9. - P. 2780-2787.

135. Lattanzio G, Libert C, Aquilina M, Cappelletti M, Ciliberto G, Musiani P, Poli V. Defective development of pristane-oil-induced plasmacytomas in interleukin-6-deficient BALB/c mice. // Am J Pathol. 1997. - Vol. 151. - № 3. -p. 689-96.

136. Lee D.C, Lau A.S. Effects of Panax ginseng on Tumor Necrosis Factor-0±-Mediated inflammation: A Mini-Review. // Molecules. 2011. - Vol. 16. - № 4. -p. 2802-2816.

137. Lee TK, O'Brien KF, Wang WD, Johnke RM, Sheng C, Benhabib SM, Wang T, Allison RR. Radioprotective effect of American ginseng on human lymphocytes at 90 minutes postirradiation: A study of 40 cases. // J Altern Complement Med. 2010. - Vol. 16. - № 5. - p. 561-567.

138. Levenson D. Physicians should increase knowledge of herbal remedies // Rep. Med. Guidel Outcomes Res. - 2001. - Vol. 12, № 15. - P. 7-9.

139. Li BH, Wang CZ, He TC, Yuan CS, Du W. Antioxidants potentiate American ginseng-induced killing of colorectal cancer cells. // Cancer Lett. 2010. - Vol. -№ l.-p. 62-70.

140. Li JQ, Ichikawa T, Jin Y, Hofseth LJ, Nagarkatti P, Nagarkatti M, Windust A, Cui TX. An essential role of Nrf2 in American ginseng-mediated anti-oxidative actions in cardiomyocytes. // J Ethnopharmacol. - 2010. - Vol. 130. - № 2. - p. 222-230.

141. Lian-Wen Qi., Chong-Zhi Wang, Chun-Su Yan Ginsenosides from American ginseng: chemical and pharmacological diversity. // Pphytochemistry. -2011. -Vol. 72.-№8.-p. 689-699.

142. Licato L.L., Grimm E.A. Multiple inteleukin-2 signaling pathways differentially regulated by microgravity. // Immunopharmacol. - 1999. - Vol. 44.-p. 273-279.

143. Lin S.H., Pu Y.S. Function and therapeutic implication of C-CAM cell adhesion molecules in prostate cancer. // Oncol. - 1999. - Vol. 26, № 2. -P. 227-233.

144. Liu K., Caldwell S. A., Abrahams S. I. Cooperative disengagement of Fas and itercellular adhesion molecule-1 function in neoplastic cells confers enhanced colonization efficiency. // Cancer. Res. - 2005. - Vol. 65, № 3. - P. 1045-1054.Mocellin S., Panelli M.C., Wang E., Nagorsen D., Marincola F.M. The dual role of IL-10 // Trends Immunol - 2003. - V.24. - P.36-43.

145. Lo Presti E., Dieli F., Meraviglia S. Tumor-Infiltrating y8 T Lymfocites: Pathogenic Role, Clinical Significance and differential Programming in the Tumor Microinvironment. // Front Immunol. - 2014. - Nov 24;5: 607-621

146. Lu P, Zhu XQ, Xu ZL, Zhou Q, Zhang J, Wu F. Increased infiltration of activated tumor-infiltrating lymphocytes after high intensity focused ultrasound ablation of human breast cancer. // Surgery. - 2009. - Vol. 145. - № 3. - p. 286-293.

147. Maksan S. M., Araib P. M., Ryschin E., Gebhard M. M., Schimidt J. Immune escape mechanism: defective resting and stimulated leukocyte-endotelium interaction in hepatocellular carcinoma of the rat. // Dig. Dis. Sci. -2004. -Vol. 49, № 5.-p. 859-865.

148. Margulis A., Zhang W., Alt-Holland A., Crawford H. C., Fusening N. E., Garlik J. A. E-cadherin suppression accelerates squamous progression in threedimensional, human tissue constructs. // Cancer. Res. - 2005. - Vol. 65, № 5.-P. 1783-1791.

149. Meydani M. Antioxidants in the prevention of chronic diseases. // Nutr Clin Care. - 2002. - Vol. 5/ - № 2. - P. 47-49.

150. Miller R.A, Harrison D.E, Astle C.M. et al. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. // J. Gerontol A Biol Med Sci. - 2011. - Vol. 66. - № 2. - p. 191-201.

151. Milrgineanu E, Cotrutz CE, Cotrutz C.Correlation between E-cadherin abnormal expressions in different types of cancer and the process of metastasis. // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. - 2008. - Apr-Jun;l 12(2):432-6.

152. Mocellin S, Panelli M, Wang E. The dual role of IL-10. // Trends. Immunol. -2003.-Vol. 24.-p. 36-43.

153. Moore K.W, Malefyt R.W, Coffman R.L, O'Garra A. Interleukin-10 and the Interleukin-10 receptor // Annu Rev Immunol - 2001. - V.19. - P.683-765. Sun F, Sun Y, Yu Z. Et al. Interleukin-10 gene polimorphisms influence susceptibility to cachexia in patients with low-third gastric cancer in a Chinese population. // Mol Diagn Ther. - 2010. - Vol. 14. - № 2. - p. 95-100.

154. Moretta A, Bottino C, Vitale M. Et al. Activating receptors and coreceptors involved in human natural killer cell-mediated cytolysis. // Annu. Rev. Immunol.-2001.-Vol. 19.-P. 197-223.

155. Morgan D.A, Ruscetti F.W, Gallo R.C. Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows // Science - 1976. -V.193, N4257. - P.1007-1008.

156. Moscona A. Rotation-mediated histogenetic aggregation of dissociated cells. Exp. Cell. Res, 1961. - Vol. 22. -p. 445-450.

157. Mukoyama Y, Zhou S, Miyachi Y, Matsuyoshi N. T-cadherin negatively regulates the proliferation of cutaneous squamous carcinoma cells. // J Invest Dermatol. - 2005 - Vol. 124. - № 4. - p.833-8.

158. Nah SY, Kim DH, Rhim H. Ginsenosides: are any of them candidates for drugs acting on the central nervous system? // CNS Drug Rev. 2007. - Vol. 13. - № 4.-p. 381-404.

159. Nakaya Y, Mawatari K, Takahashi A, Harada N, Hata A, Yasui S. The phytoestrogen ginsensoside Re activates potassium channels of vascular smooth muscle cells through PI3K/Akt and nitric oxide pathways. // J Med Invest. -2007. - Vol. 54. - № 3-4. - p. 381-384.

160. Narimatsu M., Maeda H., Itoh S. et al. Tissue-specific autoregulation of the STAT3 gene and its role in interleukin-6-induced survival signals in T-cell. //Moll. Cell. Biol. - 2001. - V. 21. - P. 6615-6625.

161. Ni W, Zhang X, Wang B, Chen Y, Han H, Fan Y, Zhou Y, Tai G. Antitumor activities and immunomodulatory effects of ginseng neutral polysaccharides in combination with 5-fluorouracil. // J Med Food. - 2010. - Vol. 13. - №k> 2. - p. 270-277.

162. Oble D., Loewe R., Yu P., Mihm M, Focus on TILs: Prognostic significance of tumor infiltrating lymphocytes in human melanoma // Cancer Immun. - 2009. -Vol.9.-№3.-p. 245-251.

163. Oh G.S., Pae H.O., Choi B.M., Seo E.A., Kim D.H., Shin M.K, Kim J.D, Kim J.B., Chung H.T. 20(S)-Protopanaxatriol, one of ginsenoside metabolites, inhibits inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expressions through inactivation of nuclear factor-kappaB in RAW 264.7 macrophages stimulated with lipopolysaccharide. // Cancer Lett. - 2005. - Vol. 205. - № 1. -P. 23-29.

164. Oshita F., Kameda Y., Hamanaka N., Saito H., Yamada K., Noda K., Mitsuda A. High expression of integrin betal and p53 is a greater poor prognostic factor than clinical stage in small-cell lung cancer. // Am. J. Clin. Oncol. - 2004. -Vol. 27, №3.-P. 215-219.

165. Ota T., Fujikawa-yamamoto K., Zong Z.P. et al. Plant-glycoside modulation of cell surface related to control of differentiation in cultured B16 melanoma cells. // Cancer Res. - 1987. - Vol. 15. - № 14. - P. 3863-3867.

166. Park SC, Yoo HS, Park C, Cho CK, Kim GY, Kim WJ, Lee YW, Choi YH. Induction of apoptosis in human lung carcinoma cells by the water extract of Panax notoginseng is associated with the activation of caspase-3 through downregulation of Akt. // Int J Oncol. 2009. - Vol. 35. - № 1. - p. 121-127.

167. Patel L., Parker B., Yang D., Zhang W. Translational genomics in cancer research: converting profiles into personalized cancermedicine. // Cancer Biol Med. 2013 Dec;10(4):214-220.

168. Patella V, Incorvaia C, Ricciardi L, Florio G, Saija A, Frati F, Gangemi S. The adhesion molecule ICAM-1 is overexpressed in patients with Hymenoptera

venom allergy and decreases after ultrarush venom immunotherapy. // J Biol Regul Homeost Agents. - 2011, - Vol. 25. - № 3. - p. 465-468.

169. Peppa D, Micco L, Javaid A. Et al. Blockade of immunosupressive cytokines restores NK cell antiviral function in chronic hepatitis В virus infection. // PloS Pathol. - 2010. - Vol. 16. - № 2. - p. 101-107.

170. Peralta EA, Murphy LL, Minnis J, Louis S, Dunnington GL. American ginseng inhibits induced COX-2 and NFKB activation in breast cancer cells. // J Surg Res. - 2009. - Vol. 157. № 2. - p: 261-267.

171. Portielje J. Et al. IL-12: a promising adjuvant for cancer vaccination. // cancer Immunol. Immunother. - 2003. - V. 52. - P. 133-144.

172. Oh G.S, Рае H.O, Choi B.M, Seo E.A., Kim D.H., Shin M.K, Kim J.D, Kim J.B, Chung H.T. 20(S)-Protopanaxatriol, one of ginsenoside metabolites, inhibits inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expressions through inactivation of nuclear factor-kappaB in RAW 264.7 macrophages stimulated with lipopolysaccharide. // Cancer Lett. - 2005. - Vol. 205. - № 1. -P. 23-29.

173. Qi F, Li A, Inagak Y, Gao J, Li J, Kokudo N, Li X, Tang W. Chinese herbal medicines as adjuvant treatment during chemo- or radio-therapy for cancer. // Biosci Trends. 2010. - Vol. 4. - № 6. - p. 297-307

174. Rausch WD, Liu S, Gille G, Radad K. Neuroprotective effects of ginsenosides. // Acta Neurobiol Exp. 2006. - Vol. 66. - p. 369-375.

175. Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology. // London: Mosby. - 1996. - 414 p.

176. Sasada T, Suekane S. Variation of tumor-infiltrating lymphocytes in human cancers: controversy on clinical significance. // Immunotherapy. - 2011. - Vol. 3. -№ 10.-p. 1235-1251.

177. Schumacher B, van der Pluijm I, Moorhouse M, Kosteas T. et al. Delayed and accelerated aging share common longevity assurance mechanisms. - PLoS Genet. - 2008. -Vol. 4. - № 8. - p. 1050-1061.

178. Sharp J.G, Riches A.C, Littlewood V, Thomas D.B. The incidence, pathology and transplantation of hepatomas in CBAmice. // J. Pathol. - 1976. - Vol. 119. -№4.-p. 211-220

179. Shin H. C., Shiozawa T., Miyamoto T., Kashima H., Kurai M., Konishi I. Immunohistochemical expression of E-cadherin and beta-catenin in the normal and malignant human endometrium: an inverse correlation between E-cadherin and nuclear beta-catenin expression. // Anticancer. Res. - 2004. - Vol. 24, № 6.-P. 3843-3850.

180. Shirai A., Furukawa M., Yoshizaki T. Expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-l in adenoid cystic carcinoma of the head and neck. // Laryngoscope. - 2003. - Vol. 113, № 11. - P. 1955-1960.

181. Smith M.J., Dunn G.P., Schreiber R.D. Cancer immunosurveilance and immunoediting: the roles of immunity in suppressing tumor development and shaping tumor immunogenicity. // Adv immunol. - 2006. 90:1-50.

182. Spizzo G., Went P., Dirnhofer S., Obrist P., Moch H., Baeuerle P., Mueller-Holzner E., Marth C., Gastl G., Zeimet A. Overexpression of epithelial cell adhesion molecule (Ep-CAM) is an independent prognostic marker for reduced survival of patients with epithelial ovarian cancer. // Gynecol Oncol. - 2006. -Vol. 5. - P. 1287-1292.

183. Strengell M., Maticainen S., Siren J. et al. IL-21 in synergy with IL-15 or IL-18 enhances IFN-gamma production in human NK and T cell. // Immunol. - 2003. -Vol. 170.-p. 5464-5469.

184. Sumagin R., Prizant H., Lomakina E., Waugh R., Sarelius I. LFA-1 and Mac-1 define characteristically different intralumenal crawling and emigration patterns for monocytes and neutrophils in situ. // J Immunol. - 2010. - Vol. 185. -№ 11.-p. 7057-7066.

185. Sun F., Sun Y., Yu Z. Et al. Interleukin-10 gene polimorphisms influence susceptibility to cachexia in patients with low-third gastric cancer in a Chinese population. // Mol Diagn Ther. - 2010. - Vol. 14. - № 2. - p. 95-100.

186. Takatsuki H., Komatsu S., Sano R., Takada Y., Tsuji T. Adhesion of gastric carcinoma cells to peritoneum mediated by alpha3betal integrin (VLA-3). // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, № 17. - P. 6065-6070.

187. Tanaka H., Yashiro M., Sunami T., Sakate Y., Kosaka K., Hirakawa K. ICAM-2 gene therapy for peritoneal dissemination of scirrhous gastric carcinoma. // Clin. Cancer. Res. - 2004. - Vol 10, № 14. -P. 4885-4892.

188. Thedieck C, Kuczyk M, Klingel K, Steiert I, Mijller C. A, Klein G. Expression of Ksp-cadherin during kidney development and in renal cell carcinoma. // Br. J. Cancer - 2005. - Vol. 92, № 11. - P. 2010-2017.

189. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity // Nature Rev Immunol - 2003. - V. 3. - p. 133-148.

190. Tsanou E, Peschos D, Batistatou A, Charalabopoulos A, Charalabopoulos K.The E-cadherin adhesion molecule and colorectal cancer. A global literature approach. // Anticancer Res. - 2008. - Vol. 28. - № 6A. - p. 3815-3826.

191.Umerava K, Asakura S., Jim Y.M. et al. Localization of vitronectin- and fibronectin-receptors on cultured human glioma cells. // Brain Res. - 1994. -Vol. 659, № 1-2. - P. 23-32.

192. Van der Horst P.H, Wang Y, Vandenput I. et al. Progesterone inhibits epithelial-to-mesenchymal transition in endometrial cancer. // PLos One. -2012.-7(1): e30840.

193. Vogel B.E, Tarone G, Giancotti F.G, Gailit J, Ruoslahti E. A novel fibronectin receptor with an unexpected subunit composition (alpha v beta 1). // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - № 11. - p. 5934-5937.

194. Wakita D, Sumida K, Iwakura Y. et al. Tumor-infiltrating IL-17 producing yd T cells support the progression of tumor by promoting angiogenesis. // Eur J Immunol (2010) 40:1927-1937.

195. Wang N, Wan JB, Chan SW, Deng YH, Yu N, Zhang QW, Wang YT, Lee SM. Comparative study on saponin fractions from Panax notoginseng inhibiting inflammation-induced endothelial adhesion molecule expression and monocyte adhesion. // Chin. Met. 2011. - Oct 13. - p. 6-37.

196. Weber GF, Bjerke MA, Desimone DW. Integrins and cadherins join forces to form adhesive networks.// J Cell Sci. - 2011. - 124(Pt 8): 1183-1193.

197. Wesch D, Glatzel A, Kabelitz D. Differentiation of resting human peripheral blood y5 T cells toward Thl- or Th2-phenotype. // Cell Immunol. - 2001. -Vol. 212.-№ 2.-p. :110-117.

198. Wong SY, Hynes RO. Tumor-lymphatic interactions in an activated stromal microenvironment. //J. Cell. Biochem. - 2007;101(4):840-50.

199. Yan Z, Yang R, Jiang Y, Yang Z, Yang J, Zhao Q, Lu Y. Induction of apoptosis in human promyelocytic leukemia HL60 cells by panaxynol and panaxydol. // Molecules. - 2011. Vol. 16. - № 7. - p. 5561-5573.

200. Yoneda T. Role of cell adhesion molecules in metastasis. // Clin. Calcium. -2002. - Vol. 12. № 5. -P. 620-625.

201. Yoshimuda A. Signal transduction of inflammatory cytokines and tumor development. // Cancer Sci. - 2006. - VoL 97. - № 6. - p. 439-447

202. Yu M., Kissling S., Freyschmidt-Paul P. et al. Interleukin-6 cytokine family member oncostain M is a hair-follicle-expressed factor with hair growth inhibitory properties. // Exp. Dermatol. - 2008. - Vol. 17. - № 1. - p. 12-19.

203. Zeng X. L., Tu Z. G. Induction of differentiation by ginsenoside Rh2 in hepatocarcinoma cell SMNIC-7721// Ai. Zheng. - 2004. - Vol. 23. - № 8. - P. 879- 884.

204. Zhang HM, Chen SW, Xie CG et al. Effects and mechanism of ShenQi compound recipe on inflammation maker in GK rats. // Zhong Yao Cai. -2006. - Vol. 29. - № 3. - p:249-253.

205. Zhou J., Sargiannidou I., Tuszynski G. The role of adhesive proteins in the hematogenous spread of cancer. // In Vivo. - 2000 - Vol. 14, № 1. - P. 199-208.