ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛОЙ ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА ПУЛЬС-ТЕРАПИЕЙ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИЕЙ ПРЕДНИЗОЛОНОМ И ЦИКЛОСПОРИНОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Далматова, Анна Борисовна

• Далматова, Анна Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Далматова, Анна Борисовна

ВВЕДЕНИЕ.СТр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие инфильтративной офтальмопатии.стр.

1.2 Иммунологические механизмы развития инфильтративной офтальмопатии.стр.

1.3 Патогенез инфильтративной офтальмопатии.стр.

1.4 Клинические проявления инфильтративной офтальмопатии.стр.

1.5 Диагностика.инфильтративной офтальмопатии.стр.

1.6 Лечение инфильтративной офтальмопатии.стр.

1.6.1! Иммуносупрессивная терапия инфильтративной офтальмопатии .стр.

1.6.2 Глюкокортикоиды в лечении инфильтративной офтальмопатии.стр.

1.6.3 Орбитальная радиотерапия в лечении инфильтративной офтальмопатии.стр.

1.6.4-Циклоспорин в лечении инфильтративной офтальмопатии.стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование.стр.

2.2. Методы исследования

2.2.1 Оценка тяжести инфильтративной офтальмопатии.стр.

2.2.2 Оценка активности инфльтративной офтальмопатии.стр.

2.2.3 Оценка воспалительных изменений мягких тканей орбит.стр.

2.2.4 Определение сывороточной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), тиреоидных гормонов (св. ТЗ, св. Т4).стр.

2.2.5 Экзофтальмометрия, офтальмологическое обследование с оценкой состояния глазного дна, остроты зрения, внутриглазного давления.стр.

2.2.6 Компьютерная томография орбит.стр.

2.2.7 - 2.2.13 Методы контроля безопасности терапии.стр.

2.2.14 Оценка эффективности терапии.стр.

2.2.15 Оценка безопасности терапии .стр.

2.2.16 Статистическая обработка данных.стр.

2.3 Дизайн исследования.стр.

2.3.1 Пульс-терапия метилпреднизолоном.стр.

2.3.2 Терапия преднизолоном в комбинации с циклоспорином.стр.

2.3.3 Оценка эффективности и безопасности терапии.стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ АКТИВНОЙ ОФТАЛЬМОПАТИЕЙ ГРЕЙВСА ПУЛЬС-ТЕРАПЕШЙ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИЕЙ ПРЕДНИЗОЛОНОМ И ЦИКЛОСПОРИНОМ

3.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование.стр.

3.2 Динамика показателей активности и тяжести инфильтративной офтальмопатии при лечении пульс-терапией метилпреднизолоном, оценка эффективности терапии.стр.

3.3 Динамика показателей активности и тяжести инфильтративной офтальмопатии при лечении комбинацией преднизолона и циклоспорина, оценка эффективности терапии.стр.

3.4 Сравнение эффективности пульс - терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином в лечении инфильтративной офтальмопатии.стр.

3.5 Сравнение безопасности пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛОЙ ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА ПУЛЬС-ТЕРАПИЕЙ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИЕЙ ПРЕДНИЗОЛОНОМ И ЦИКЛОСПОРИНОМ»

Актуальность исследования. Инфильтративная офтальмопатия является наиболее частым экстратиреоидным проявлением аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Она встречается у 50% пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса, в меньшем проценте случаев у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, гипотиреозом, а также у пациентов без нарушения функции щитовидной железы (эутиреоидная болезнь Грейвса) [Мазуров В.И., Святова Л.Е., 1993; Wiersinga W.M., Prummel M.F., 2001, Burch Н.В., 1993]. У большинства пациентов определяется офтальмопатия умеренной или легкой степени выраженности, однако, в 5% случаев офтальмопатия имеет тяжелое течение. У таких пациентов нарушается трудоспособность, возникают проблемы, связанные с косметическими дефектами, что существенно снижает их качество жизни [Prummel M.F., 2001, Burch Н.В., 1993, Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C., 2000]. Учитывая аутоиммунный генез этого заболевания, в активную стадию процесса при тяжелой офтальмопатии применяют иммуносупрессивную терапию [Bartalena L., 2000, 2008, Pinchera A., Marcocci С., 2000].

Более 50 лет препаратами выбора для лечения инфильтративной офтальмопатии являются глюкокортикоиды [Бровкина А.Ф., 2004, Rrassas G.E.,2001, Bartalena L., Pinchera A., 2000]. Согласно рекомендациям Консенсуса Европейской Группы Офтальмопатии Грейвса по лечению офтальмопатии от 2008 года, методом выбора при наличии тяжелой активной офтальмопатии Грейвса является внутривенная пульс-терапия глюкокортикоидами, оказывающая быстрый положительный эффект у 70-80% пациентов [Bartalena L., 2000, 2008]. Внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном оказывает быстрый противовоспалительный эффект -уменьшает периорбитальный отек и выраженность изменений со стороны мягких тканей орбит. Также данная терапия эффективна при наличии оптической нейропатии [Свириденко Н.Ю., 2008]. В меньшей степени терапия глюкокортикоидами влияет на проптоз, объем экстраокулярных мышц, степень диплопии. Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия метилпреднизолоном) более эффективно, чем пероральная терапия преднизолоном [Магсоссп С., ВаПа1епа Ъ., 2000, КаЬа1у ах, 2005, Ч^егеи^а W.M. 2000]. Несмотря на высокую эффективность глюкокортикоидов, их отмена или уменьшение дозы приводит к ухудшению течения офтальмопатии [Ва1*а1епа Ь„ Кгазваэ О.Е., Wieгsinga W.M., 2008]. Учитывая то, что инфильтративная офтальмопатия является аутоиммунным заболеванием, склонным к рецидивированию, проблема сохранения результата лечения весьма актуальна.

В 1986 году О.ХКаЬа1у и соавторами были опубликованы результаты контролируемого рандомизированного исследования, сравнивающего эффективность пероральной монотерапии преднизолоном и комбинации преднизолона и циклоспорина. По результатам исследования, воспалительные симптомы регрессировали в обеих группах пациентов, тогда как, уменьшение выраженности проптоза и диплопии было отмечено у пациентов, получавших комбинированную терапию. Также было отмечено сохранение более длительной ремиссии у пациентов, получавших комбинированную терапию. В клиническом исследовании, выполненном МЛ7. Ргитте1 и соавторами в 1989 году, доказано отсутствие эффекта от монотерапии циклоспорином.

В нашей стране циклоспорин давно и достаточно широко применяется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как, ревматоидный артрит, эндогенные увеиты, псориаз, атопический дерматит [Архипова Л.Т., 2006]. Однако данные об использовании его для лечения инфильтративной офтальмопатии отсутствуют. Кроме того, в мировой литературе не опубликованы результаты исследований, сравнивающих эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином, а также влияние данных схем терапии на отдаленные результаты лечения инфильтративной офтальмопатии. При использовании иммуносупрессивной терапии большой проблемой до настоящего времени остаются побочные эффекты глюкокортикоидов такие как медикаментозный синдром Кушинга, прибавка массы тела, стероидный диабет или нарушение толерантности к углеводам, обострение хронических инфекций, артериальная гипертензия, обострение или развитие гастрита и язвенной болезни, депрессия, стероидный гепатит [Marcocci С., Bartalena L., 2005, 2008, Krassas G.E., Wiersinga W.M., Kahaly G.Y., 2005]. Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия метилпреднизолоном) имеет меньшую частоту и выраженность побочных эффектов [Marcocci С., Bartalena L., 2005, 2008, Kahaly GJ, Wiersinga W.M., 2005]. Применение преднизолона в сочетании с циклоспорином позволяет снизить его дозы [Kahaly G.J., 1986] и соответственно степень выраженности побочных эффектов. Применение циклоспорина в дозе не выше 5мг/кг массы тела в сутки, четкое контролирование биохимических показателей снижают риск развития побочных эффектов [Архипова JI.T., 2006, S.Mine S., 1992]. Цель исследования: изучить влияние пульс-терапии метилпреднизолоном и терапии преднизолоном в комбинации с циклоспорином на активность и тяжесть офтальмопатии у больных болезнью Грейвса, сравнить результаты лечения с целью выбора более эффективного и безопасного способа лечения. Задачи исследования

1. Оценить динамику показателей активности и тяжести инфильтративной офтальмопатии в группе больных, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном.

2. Оценить динамику показателей активности и тяжести инфильтративной офтальмопатии в группе больных, получавших лечение преднизолоном в комбинации с циклоспорином.

3. Сравнить результаты пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином инфильтративной офтальмопатии через 6 недель от начала лечения и 36 недель после её отмены.

4. Оценить частоту развития и степень выраженности побочных эффектов пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином.

5. Разработать оптимальные подходы к лечению тяжелой активной офтальмопатии при болезни Грейвса. Научная новизна

В диссертационной работе установлено, что пульс-терапия метилпреднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином у пациентов с инфильтративной офтальмопатией болезни Грейвса через 6 недель от начала лечения одинаково эффективны в отношении снижения активности офтальмопатии, уменьшения воспалительных проявлений со стороны мягких тканей орбит. Сочетанная терапия преднизолоном и циклоспорином приводит к уменьшению выраженности проптоза. Продемонстрировано, что через 36 недель после отмены терапии достигнутый положительный эффект в виде снижения активности офтальмопатии, уменьшения воспалительных изменений мягких тканей орбит, уменьшения степени проптоза, сохранялся в группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Таким образом, добавление к терапии циклоспорина приводит к более стойкому наступлению ремиссии офтальмопатии, улучшает прогноз у пациентов с инфильтративной офтальмопатией болезни Грейвса. Практическая значимость

На основании полученных данных разработаны новые подходы к лечению пациентов с тяжелой активной офтальмопатией болезни Грейвса. Пациентам с тяжелой активной офтальмопатией при отсутствии противопоказаний оправдано назначение как пульс-терапии метилпреднизолоном, так и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Пациентам с тяжелой активной офтальмопатией, у которых проптоз является доминирующим клиническим симптомом, целесообразно назначение комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Пациентам с рецидивом офтальмопатии после отмены глюкокортикоидов также целесообразно назначение комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Установлено, что побочные эффекты терапии с одинаковой частотой встречались у пациентов, получавших как пульс-терапию метилпреднизолоном так и терапию преднизолоном и циклоспорином.

Положения, выносимые на защиту

1. Пульс-терапия метилпреднизолоном и терапия преднизолоном в сочетании с циклоспорином у пациентов с болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией снижают клиническую активность офтальмопатии и выраженность воспалительных изменений мягких тканей орбит, но не оказывают значимого влияния на степень диплопии и диаметр экстраокулярных мышц.

2. В отличие от пульс-терапии метилпреднизолоном комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином приводит к уменьшению выраженности проптоза.

3. Лечение тяжелой активной инфильтративной офтальмопатии преднизолоном в сочетании с циклоспорином приводит к более длительному сохранению эффекта терапии, чем пульс-терапия метилпреднизолоном.

4. Пульс-терапия метилпреднизолоном и терапия преднизолоном в сочетании с циклоспорином сопровождаются развитием медикаментозного синдрома Кушинга, симптомы которого регрессируют после отмены лечения. Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 30 октября-2 ноября, 2006 год), IV Всероссийском Тиреодологическом конгрессе (Москва, 9-11 декабря, 2007год), представлены в виде стендового доклада на 31 съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (31 st Arnual Meeting of the European Thyroid Association, Неаполь, Италия, 2-6 сентября, 2006год). Реализация результатов работы.

Описанные методы лечения были внедрены в работу эндокринологического отделения кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, эндокринологического отделения «ФЦСКиЭ им. В.А.Алмазова».

Личный вклад автора.

Личный вклад автора состоял в обследовании, назначении пульс-терапии метилпреднизолоном и терапии преднизолоном и циклоспорином, ведении пациентов, а также статистическом анализе полученных данных. Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Далматова, Анна Борисовна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией как пульс-терапия метилпреднизолоном, так и комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином уменьшали выраженность воспалительных изменений мягких тканей орбит и клиническую активность офтальмопатии.

2. Лечение тяжелой активной офтальмопатии преднизолоном в сочетании с циклоспорином приводило к достоверному уменьшению степени выраженности проптоза, в то время как выраженность проптоза не изменялась у больных, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном.

3. Диаметр экстраокулярных мышц и степень диплопии у пациентов болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией не изменялись, как при пульс-терапии метилпреднизолоном, так и при терапии преднизолоном в сочетании с циклоспорином.

4. Через 36 недель после отмены терапии достигнутый положительный эффект сохранялся у 63,6% пациентов с офтальмопатией, получавших преднизолом в комбинации с циклоспорином, и лишь у 33,3% пациентов, получавших пульс-терапию метилреднизолоном.

5. Частота и выраженность медикаментозного синдрома Кушинга были сопоставимы в обеих группах пациентов болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией. При этом его симптомы носили преходящий характер и регрессировали после отмены лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с болезнью Грейвса при наличии тяжелой активной офтальмопатии с доминированием проптоза следует назначать комбинированную терапию преднизолоном в начальной дозе 60 мг в сутки с постепенной отменой и циклоспорином перорально по схеме: 1-ый месяц в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки; 2 -ой месяц - 2,5 мг/кг в сутки; 3-ий месяц - 1,25 мг/кг в сутки. Продолжительность терапии — 14 недель.

2. При развитии рецидива инфильтративной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса целесообразно назначение комбинированной терапии преднизолоном в начальной дозе 60 мг в сутки с постепенной отменой и циклоспорином перорально по схеме: 1-ый месяц в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки; 2 -ой месяц - 2,5 мг/кг в сутки; 3-ий месяц - 1,25 мг/кг в сутки. Продолжительность терапии — 14 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Dalmatova А.В., Grineva E.N. Methylprednisolone puls-therapy versus prednisolone and cyclosporine in thyroid-associated ophtalmopathy //31st Annual Meeting of European Thyroid Association. Abstract Book. - 2006. - P. 154

2. Далматова А.Б., Гринева E.H, Остроухова E.H. Оценка эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином в лечении инфильтративной офтальмопатии болезни Грейвса // Сб. тез. V Всероссийского Конгресса Эндокринологов « Высокие медицинские технологии в эндокринологии». -Москва, 30 октября - 2 ноября 2006 года. - М, 2006. - С. 296

3. Далматова А.Б., Гринева Е.Н. Оценка эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином в лечении инфильтративной офтальмопатии болезни Грейвса // Проблемы эндокринологии. - 2007. — Т.53, № 5. - С.27-30

4. Далматова А.Б., Гринева Е.Н. Лечение инфильтративной офтальмопатии // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2010.- Т.6, № 3. С. 1623

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Далматова, Анна Борисовна, 2011 год

1. Архипова Л. Т. Симпатическая офтальмия. М. - Тверь: Триада, 2006. -248 с.

2. Бровкина А.Ф. Эндокринная офтальмопатия. М. Гоэтар-Мед, 2004. -176 с.

3. Бровкина А.Ф., Павлова Т.Л. Эндокринная офтальмопатия с позиций офтальмолога и эндокринолога // Клиническая офтальмология. 2000. - Т. 1. -№1. - С. 11-13

4. Бровкина А.Ф., Стоюхина A.C. Классификация эндокринной офтальмопатии // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52. - №5. - С. 11-14

5. Герасимов Г.А., Петунина H.A. и др. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагноститке и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - №4. - С. 38-40

6. Гилман А. Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М. Практика, 2006. -т. 4. - С.1169-1616

7. Катаргина Л. А., Архипова Л. Т. Увеиты: патогенетическая иммуносупрессивная терапия. М., 2004. - 99 с.

8. Мазуров В.И., Святова Л.Е. и др. Дифференциальный подход к лечению аутоиммунной офтальмопатии // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т. 39. -№1. - С. 24-27

9. Мартиросова Н. И., Полунин Г. С. Эффективность сандиммуна неорала в лечении тяжелых форм аутоиммунных увеитов. // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2003. - Т. 3. - №1. - С. 82-87

10. Пантелеева О.Г. Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии: диссертация на соискание звания доктора медицинских наук:14.00.08 М. - 2007,168 с.

11. Потехин Н., Пшенникова И., Захаров А. Лучевая диагностика эндокринной офтальмопатии // Врач. 2006. - №11. - С. 14-15

12. Свириденко Н.Ю., Табеева К.И., Беловалова И.М. Оптическая нейропатия; диагностика излечение // Проблемы эндокринологии. 2008. - Т. 3. - №6. - С. 3842

13. Свириденко Н.Ю., Беловалова И.М., Шеремета М.С. Радиойод терапия болезни Грейвса как фактор риска эндокринной офтальмопатии // Проблемы эндокринологии. 2009. - Т. 1. - №2. - С. 19-22

14. Святова Л.Е. Кпинико-иммунологические варианты эндокринной офтальмопатии, особенности диагностики и лечения: автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук : 14.00.03 // 1993. 25 с. -Библиогр.: с. 23-25.

15. Фридман Ф.Е., Коган М.А. УЗД в офтальмологии: принципы, методы, аппаратура I В кн.: Применение, ультразвука в офтальмологии: Научн. тр.-М., 1978.- Вып.23.-С.4-14

16. Фридман Ф.Е., Фишкин Ю.Г. Эхографическое исследование в диагностике эндокринной офтальмопатии // Офтальмологический журнал. 1985. - №5. - С. 38-42

17. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. - 430 с.

18. Ширшиков Ю.К., Харлап С.И. Акустическое B-сканирование глаза с серой шкалой // Вестн. офтальмол,-1987.2.-С.40-42.

19. Balazs С., Kiss Е., Vamos A., Molnar I, Fand N.R. 1998 Beneficial effect of pentoxyfilline on thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 82:1999-2002.

20. Balazs C., Kiss E., Vamos A., et al. Beneficial effect of pentoxyfilline onthyroid-associated ophtalmopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - №82. -P. 1999-2002

21. Balazs C., Kiss E., Farid N.R. Inhibitory effect of pentoxyfilline on HLA-DR and glycosaminoglycan synthesis of retrobulbar fibroblasts induced by interleukin-1, tumor necrosis factor. // Horm. Metab. Res. 1998. № 30. P. 496-499.

22. Bartalena L., Bogazzi F., Tanda M.L. Cigarette smoking and thyroid. // Eur. J. Endocrinol. 1995. - № 133.- P. 507-512

23. Bartalena L., Marcocci C., Chiovato L., et al. Orbital cobalt irradiation combined with systemic corticosteroids alone. I I J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. -№56.-P. 1139-1144.

24. Bartalena L., Marcocci C., Bogazzi F., Bruno-Bossio G., Pinchera A. Glucocorticoid therapy of Graves" ophthalmopathy. // Exp. Clin. Endocrinol. 1991. - №97. - P. 320-328.

25. Bartalena L., Marcocci C., Pinchera A. Cytokine antagonists: new ideas for the management of Graves' ophthalmopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. -№81. - P. 446-448.

26. Bartalena L., Marcocci C., Pinchera A. Treating severe Graves" ophtalmopathy. // Bailliere s Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - №11. - P. 521-553.

27. Bartalena L., Marcocci C., Tanda M. L., et al. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves" ophtalmopathy. // Ann. Intern. Med. 1998. - №129. - P. 632635

28. Bartalena L., Marcocci C., Tanda M. L., et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves" ophtalmopathy. //N. Engl. J. Med. 1998. -№338.-P. 73-78

29. Bartalena L., Marcocci C., Manetti L., Tanda M. L., et al. Orbital radiotherapy for Graves" ophtalmopathy. // Thyroid. 1998. - №8. - P. 439-441

30. Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C. Management of Graves" ophtalmopathy: reality and perspectives. //Endocr. Rev. 2000. - №21. - P. 168-199

31. Bartalena L., Marcocci C., Pinchera A. Graves" ophtalmopathy: a preventable disease? 2002. - №146. - P. 457-461

32. Bartalena L., Marcocci C., Tanda M. L., et al. Orbital radiotherapy for Graves' ophtalmopathy. // Thyroid. 2002. - №12. - P. 245-250

33. Bartalena L. Glucocorticoids for Graves" ophtalmopathy: how and when. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - №90. - P. 5497-5499

34. Bartalena L., Baldeschi L., Dickinson A. J., et al. Consensus statement of the European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves' orbitopathy. // Thyroid. 2008. - V. 18, №3. - P. 333-345

35. Borel J. F., Ryfel B. The mechanism of action of cyclosporin: a continuing puzzle. // Schindler R. (ed) Cyclosporin in autoimmune disease. Springer Verlag, Berlin.- 1985.-P. 25-32

36. Burch H. B., Warfolsky L. Graves' ophtalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management. // Endocr. Rev. 1993. - №14. - P. 747-793

37. Byrne S. F., Gendron E. K., Glaser J. S., et al. Diameter of normal extraocular recti muscles with echography. // J. Ophtalomol. 1991. - №112. - P. 706-713

38. Chang T. C., Kao S. C. S., Huang K. M. Octreotide and Graves' ophtalmopathy and pretibal myxoedema. // Br. Med. 1992. - №304. - P. 580

39. Dandona P. Methylprednisolone and Graves' ophtalmopathy. // Br. Med. J. -1989. №298. - P. 830

40. DeGroot L. J., Gorman C. A., Pinchera A., et al. Therapeutic controversies. Retroorbital radiation and radioactive iodide ablation of the thyroid may be good for Graves' ophtalmopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - №80. - P. 339-340

41. Dickinson A. J., Perros P. Controversies in the clinical evaluation of activethyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2001. - №55. - P. 283-303

42. Eckstein A., Quadbeck В., Mueller G., et al. Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophtalmopathy. // Br. J. Ophtalmol. -2004. №87. - P. 773-776

43. Editorial: Cyclosporin in autoimmune disease. // Lancet. 1985. - №1. - P. 909911 ' ■.',;'".

44. Erickson B. A;, Harris G. J., Lewandowski M. F., et al. Echographic monitoring of response of extraocular muscles to irradiation in Graves' ophtalmopathy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - №31. - P. 651-600

45. Forbes G., Gorman C. A., Gehring D., Baker H. L. Jr. Computer analysis of orbital fat and muscle volumes in Graves" ophtalmopathy. // AJNR J. Neuroradiol. -1983. -№4. -P. 737-740

46. Forbes G., Gehring D., Gorman C. A., et al. Volume measurements of normal orbital structures by computed tomographic analysis. // AJNR J. Neuroradiol. 1985: - №6. - P. 419-424

47. Gallenga P. E. Cyclosporin A therapy in ophthalmology: a national multicenter study. // Int. Congress on Immunointervention. Rome. Italy. 1966. - P. 84

48. Gerding M. N., Prummel M. F., Wiersinga W. M. Assesment of diseaseactivity in Graves' ophtalmopathy by orbital ultrasonography and clinical parameters. // Clin. Endocrinol. 2000. - №52. - P. 641-646

49. Gerding M. N., van der Meer J. W., Broenink M., et al. Association of thyrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophtalmopathy. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2000. - №52. - P. 267-271

50. Gorman CA 1999 Double-blind prospective controlled study of orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy: results at one year. J Endocrinol Invest 22 (Suppl to issue 6): 102 (Abstract)

51. Guy J., Fagien S., Donovan J. P., Rubin M. L. Methylprednisolone pulse therapy in severe dysthyroid optic neuropathy. // Ophthalmology. 1989. - №96. - P. 1048-1052

52. Hagg E., Asplund K. Is endocrine ophthalmopathy related to smoking? // Br. Med. 1987. - №295. - P. 634-635

53. Hansen C., Rouhi R., Forster G., Kahaly G. J. Uncreased sulfatation of orbital glycosaminglycans in Graves'ophthalmopathy . // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -№84.-P. 1409-1413

54. Hart Frantzco R.H., Kendall-Taylor Pi, Crombie A., Perros P. Early response to intravenous glucocorticoids for severe thyroid-associated ophthalmopathy predicts treatment outcome. // J. Ocular .Pharmacol. Therap. 2005. - № 21.- P. 328-336

55. Hiromatsu Y., Kojima K., Ishisaka N., et al. Role of magnetic resonance imaging in thyroid-associated ophtalmopathy: its predictive value for therapeutic outcime of immunosuppressive therapy. // Thyroid. 1992. - №2. - P. 299-305

56. Hiromatsu Y., Tanaka K., Sato M., et al. Intravenous methylprednisolone pulse therapy of Graves' ophthalmopathy. // Endoer. J. 1993. - №40. - P. 63-72

57. Jarhult J., Rudberg C., Larsson E., Selvander H., et al. Graves' desease with moderate-severe endocrine ophthalmopathy — long term results of a prospective,randomozed study of total or subtotal thyroid resektion. // Thyroid. 2005. -№15. -P. 1157-1164

58. Just M.,Kahaly G., Higer H. P., et al. Graves' ophthalmopathy: role of MR imaging in radiation therapy. //Radiology. 1991. - №179. - P. 187-190

59. Kauppinen-Makelin R., Karmi A., Leinonen E., et al. High dose intravenous methylprednisolone pulse therapy versus oral prednisone for thyroidassociated ophthalmopathy. // Acta Ophtalmol. Scand. 2002. - №80. - P. 316-321

60. Kahaly G., Schrezenmeir J., Krauze U., et al. Ciclosporin and prednisone vs. Prednisone in treatment of Graves' ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study. //Eur. J. Clin. Invest. 1986. - №16. - P. 415-422

61. Kahaly G., Beyer J. Immunosuppressant therapy of thyroid eye disease. //Klin. Wochenschr. 1988. - №66. - P. 1049-1059

62. Kahaly G., Diaz M., Just M., et al. Role of ostreoscan and correlation with MR imaging in Graves' ophtalmopathy. // Thyroid. 1995. - №5. - P. 107-111

63. Kahaly G. J., Pitz S, Muller-Forell W, Hommel G. 1996 Randomized trial of intravenous immunoglobulins versus prednisoione in Graves' ophthalmopathy. // Clin. Exp.' Immunon. 1996. -№ 106.- P. 197-202

64. Kahaly G. J., Rosier H. P., Pitz S., Hommel* G. Low-versus high-dose radiotherapy for Graves' ophtalmopathy: a randomized, single dlind trial. // J. Clin Endocrinol. Metab. 2000. - №85. - P. 102-108

65. Kahaly G. Imaging in TAO. // Eur. J. Endocrinol. 2001. - №145. - P. 109-118

66. Kahaly G. J., Pitz S., Hommel G., Dittmar M. Randomized, single-blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves' ophtalmopathy. // J. Endocrinol. Metab. 2005. - №90. - P. 5234-5240

67. Kendall-Taylor P., Crombie A. L., Stephenson A. M., et al. Intravenous methylprednisolone in the treatment of Graves' ophtalmopathy. // Br. Med. J. 1988. -№297.-P. 1574- 1578

68. Kendall-Taylor P., Perros P. Clinical presentation of thyroid associated orbitopathy. // Thyroid. 1998. №8. - P. 427-428

69. Klein S., Friedrich R., Fricke B., et al. Cyclosporin A in therapy of chronicuveitis. // Ophtalmologie. 1992. - V. 89,№5.-P. 411-415

70. Kloppage S., Kowal L., Wall J., Frauman A. G. The clinicopathologic basis of Graves" ophtalmopathy: a review. // Eur. J. Ophtalmol. 2005. - №15(3). - P. 315323

71. Koshiyma H., Toshikiyo K., Kazuhisa F., Katsumi H., Shin-Ichiro S., Takashi M. Therapy of Graves" ophtalmopathy with intravenous high-dose steroid followed by orbital irradiation. // Thyroid. 1994. - №4. - P. 409-413

72. Krassas G. E., Heufelder A. E. Immunosupressive therapy in patients with thyroid eye disease: an overview of curent concepts. // Eur. J. Endocrinol. 2001. -№144.-P. 311-318

73. Krassas G. E., Kahaly G. J. The role of ostreoscan in thyroid eye disease. // Eur. J. Endocrinol. 1999. - №140. - P. 373-375

74. Krassas G. E., Dumas A., Pontikides N., Kaltsas T. Somatostatin receptor scintigraphy andoctreotide treatment in patients with thyroid eye disease. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1995. - №42. - P. 571-580

75. Krassas G. E., Kaltsas T., Dumas A., Pontikides N., Tolis G. Lanreotide in the treatment of patients with thyroid eye disease . // Eur. J. Endocrinol. 1997. - №136. -P. 416-422

76. Krassas G. E., Wiersinga W. M. Modern conceptions of diagnostic and management of TAO. // Thyroid Int. 2005. - №4. - P. 1-20

77. Krassas G. E. Somatostatin analogs: a new tool for the management of Graves" ophtalmopathy. //J. Endocrinol. Invest. 2004. - №27. - P. 281-287

78. Kung A. W. C., Michon J., Tai K. S., Chan F. L. The effect of somatostatin vs. Corticosteroid in the treatment of Graves' ophtalmopathy. // Thyroid. 1996. - №6. -P. 283-288

79. Le Moli R., Baldeschi L., Seed P., et al. Determinants of liver damage associated with intravenous methylprednisolone pulse therapy in Graves" ophtalmopathy. // Thyroid. 2007. - №12. - P. 357-362

80. Lehmann G. M., Feldon S. E. Immune Mechanisms in Thyroid Eye Disease. // Thyroid. 2008. - V. 18, №18. - P. 959-965

81. Lennenstrand G., Tian S., Isberg B., et al. Magnetic resonance imaging and ultrasound measurements of extraocular muscles in thyroid associated ophtalmopathy at different stages of the disease. //Acta. Ophtalmol. Scand. 2007. -№85(2).-P. 192-201

82. Leznoif A., Shea M., Binkley K. E. et al. Cyclosporin in the treatment of nonmicrobial inflammatory ophthalmic disease. // Can. J. Ophthamol. 1992. - V. 27, №6. - P. 302-306

83. Ludgate M., Baker G. Unlocking the immunological mechanisms of orbital inflammation in thyroid eye disease. Review. // Clin. Exp; Immunol. 2002. - №127. -P. 193-198 ■

84. Macchia P. E., Bagattini M., Lupoli G., et al. High-dose intravenous corticosteroid therapy for Graves" ophtalmopathy. // J. Endocrinol. Invest. 2001. -№24. - P. 152-158

85. Marcocci C., Bartalena L., Bogazzi F., Bruno-Bossio G.,Pinchera A. Role of orbital radiotherapy in the treatment of Graves" ophthalmopathy. // Exp. Clin. Endocrinol -1991-№ 97.-P. 332-337

86. Marino M., Morabito E., Brunetto M R., et al. Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves" ophtalmopathy. // Thyroid. 2000. - №14. - P. 403-406

87. Marquez S. D., Lum B. L., McDougall I. R., et al. Long-term results of irradiation for patients with Graves" ophtalmopathy. // Int. J. Rad. Oncol: Biol; Phys.-2001.-№51.-P. 766-774

88. Mateija G., Verges B., Vaillant G., et al. Intravenous mehylprednisolone pulse therapy in the treatment of Graves' ophtalmopathy. // Horm. Metab. Res. 1998. -№30.-P. 93-98

89. Metcalfe R. A., Weetman A. P. Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia, possible role in thyroid associated ophtalmopathy. // Clin. Endocrinol. 1996. - №40. - P. 67-72

90. Mori S., Yoshikawa N., Horimoto M., et al. Thyroid stimulating antibody in sera of Graves' ophtalmopathypatients as a possible marker for predicting the efficacy of methylprednisolone pulse therapy. // Endocr. J. 1995. - №42. - P. 442448

91. Mourits M. P., Prummel M. F., Wiersinga W. M., Koorneef L., et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves' ophtalmopathy: a novel approach. // Br. J. Ophtalmol. 1989. - №73. - P. 639-644

92. Mourits M. P., Prummel M. F., Wiersina W. M., Koorneef L. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves' ophtalmopathy. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1997. - №47. - P. 9-14

93. Nabipour I., Burger A., Moharreri M. Avicenna, the First to Discribe Thyroid-Related Orbitopathy. // Thyroi.- 2009. V.19. - № 1. - P. 7-8

94. Nagayama Y., Izumi M., Kiriyama T., et al. Treatment of Graves' ophtalmopathy with high-dose intravennous methylprednisolone pulse therapy. // Acta. Endocrinol. (Copenh.). 1987. -№116. -P. 513-518

95. Nagy E. V., Toth J., Kaldi I. Graves' ophtalmopathy: eye muscle involvement in patients with diplopia. Clinical study. // Eur. J. Endocrinology. 2000. - №142. -P. 591-597

96. Nakahara H., Noguchi S., Murakami N., et al. Graves' ophtalmopathy: MRevaluation of 10 Gy vs. 24 Gy irradiation combined with systemic corticosteroids. // Radiology. 1995. - №196. - P. 857-867

97. Nussenblatt R. B., Palestine A. G., Chan C. C. Cyclosporine A therapy in the treatment of intraokular inflammatory disease. // Am. J. Ophthalmol. 1983. - V. 96. - P. 275-282

98. Pappa A., Jackson P., Stone J., et al. An ultrastructural and systemic analysis of glycosaminoglycans in Graves' ophthalmopathy in thyroid-associated ophthalmopathy. // Eye. 1998. - №12 (Pt. 2). - P. 237-244

99. Paridaens D., van den Bosch W.A., van der Loos T.L., Krenning E.P.,van Hagen P.M. 2005 The effect of etanercept on Graves' ophthalmopathy: a pilot study . Eye 19:1286-1289

100. Pinchera A., Bartalena L., Chiovato L., Marcocci C. Radiotherapy of Graves'ophthalmopathy. //

101. Prummel M. F., Wiersinga W. M. Immunomodulatory treatment of Graves' ophtalmopathy. // Thyroid. 1998. - №8. - P. 543-546

102. Prummel M. F., Wiersinga W. M. Smoking and risk of Graves' disease. // JAMA. 1993. - № 269. - P. 479- 482

103. Prummel M. F., Suttorp-Schulten M. S. A. A new ultrasonographic method todetect disease activity and predict response to immunosuppressive treatment in Graves' ophtalmopathy. //J. Ophtalmol. 1993. - V. 100, №4. - P. 556561

104. Prummel M. F., Gerding M. N., et al. The usefulness of quantitative orbital magnetic resonance imaging in Graves' ophtalmopathy. // Clin. Endocrinol. 2001. -№54.-P. 205-209

105. Prummel M. F., Mourits M. P., Berghout A. , Krenning E. P., et al. Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe Graves' ophtalmopathy. // N. Engl. J. Med. 1989. -№321. - P. 1353-1359

106. Prummel M. F., Wiersinga W. M., Mourits M. P., et al. Amelioration of eye changes of Graves' ophtalmopathy by achieving euthyroidism. // Acta. Endocrinol. (Copenh.). 1989. -№121 (Suppl. 2). - P. 185- 189

107. Prummel M. F., Wiersinga W. M., Mourits M. P., et al. Effect of abnormal thyroid function on the severity of Graves' ophtalmopathy. // Arch. Intern. Med. -1990.-№150.-P. 1098-1101

108. Prummel M. F., Mourits M. P., Blank L., et al. Randomised double-blind trial of prednisone versus radiotherapy in Graves' ophtalmopathy. // Lancet. 1993. - №342. - P. 949-954

109. Raza A. Anti-TNF theraputies in rheumatoid arthritis, Crohn's disease, sepsis and myelodysplatic syndromes. //Microsc. Res. Tech. 2000. - №50. - P. 229-235

110. Reiner S. L. Development in motion: helper T cells at work. // Cell. 2007. -№129. - P. 33-36

111. Smith T. J., Hoa N. Immunoglobulins from patients with Graves' disease induce hyaluronan synthesis in their orbital fibroblasts through the self-antigen, insulin-like growth factor-I receptor. // J. Clin. Endocrinol Metab. 2004. - №89. - P. 5076-5080

112. Smith T. J. The putative role of fibroblasts in the pathogenesis of Graves'disease: evidence for the involvement of the insulin-like growth factor-1 receptor in fibroblast activation. // Autoimmunity. 2003. - №36. - P. 409-415

113. Smith T. J. Dexamethasone regulation of glycosaminoglycan synthesis in cultured human fibroblasts: similar effects of glucocorticoid and thyroid hormone therapy J/J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. -№64. - P. 2157-2163

114. Smith T. J., Bahn R. S., Gorman C. A. Hormonal regulation of hyaluronate synthesis in cultured fibroblasts; evidence for differences between retroocular and dermal fibroblasts. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - №69. - P. 1019-1023

115. Shine B., Fells P., Edwards O. M., Weetman A. P. Association between Graves" ophtalmopathy and smoking. // Lancet. 1990. - №335. - P. 1261-1263

116. Shine B., Fells P., Edwards O. M., Weetman O. P. Association between Graves" ophtalmopathy and smoking. // Lancet. 1990. - №335. - P. 1261-1264

117. Tagami T., Tanaka K., Sugawa H., Miyoshi Y., Mori T., Nakao K. High-dose intravenous steroid pulse therapy in thyroid-associated ophtalmopathy. // Endocr. J. -1996.-№43.-P. 689-699

118. Trautmann A., Krohne G., Brocker E.-B., Klein C. E. Human mast cells augment fibroblast profileration by heterotypic cell-cell adhesion and action of IL-4. // J. Immunol. 1997. - №160. - P. 5053-5057

119. Wakelkamp I. M., Tan. H., Saeed P., et al. Orbital irradiation for Graves" ophtalmopathy: is it safe? A long-term follow-up study. // Ophtalmology. 2004. -№111.-P. 1557-1562

120. Wattes K., Groenvold M., Rasmussen A. K., Bonnema S. J., et al. Quality of life in patients with benign thyroid disorders. A review. // Eur. J. Endocrinol. 2006. -№154(4).-P. 501-510

121. Weetman A. P., Ludagte M., Mills P. V., et al. Cyclosporine improves Graves" ophtalmopathy. Lancet. - 1983. - №3. - P. 486-489

122. Weissel M., Hauff W. Fatal liver failure after high-dose glucocorticoid pulse therapy in a patient with severe eye disease. // Thyroid. 2000. - №10. - P. 521

123. Wiersinga W. M., Prummel M. F. Pathogenesis of Graves" ophtalmopathy — current understanding. // J. Glin Endocrinol Metab. 2001. - №86. - P. 501-503

124. Wiersinga W. M. Graves" ophtalmopathy. // Thyroid international. 1997. - №3. -P. 1-15

125. Wiersinga W. M., Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves" ophtalmopathy. // Thyroid. 2002. - №12. - P. 855-860

126. Wiesinga W. M., Prummel M.F. 1995 Retrobulbar radiation in Gravels' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Melab 80:345-347

127. Wiersinga W. M., 1990 Immunosupperessive treatment of Gravels' ophthalmopathy. Trends Endocrinol Metab 1:377-381

128. Winsa B., Mandahl A., Karlsson F. A. Graves" disease, endocrine ophtalmopathy and smoking. // Acta. Endocrinol. (Copenh.) 1993. - №128. - P. 156160

129. Yin D., Zhang L., Wang R., Radvanyi L., Haudenschild C., Fang Q., Kehry M. R., Shi Y. Ligation of CD28 in vivo induces CD40 ligand expression and ptomotes B cell survival. // J. Immunol. 1999. - №163. - P. 4328-4334