Лазерно-флуоресцентные малоинвазивные методы дозиметрии распределения света и концентрации глюкозы в биологических тканях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.21, кандидат физико-математических наук Лощенов, Максим Викторович

• Лощенов, Максим Викторович
• кандидат физико-математических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Лощенов, Максим Викторович

Введение.

Вступление.

Актуальность темы.

Цель исследования:.

Задачи исследования.

Научная новизна исследования.

Практическая значимость.

Апробация работы.

Публикации.

Объем и структура диссертации.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Малоинвазивные методы.

1.2 Лазерно-флуоресцентная спектроскопия в медицине.

U Обзор ФДТ.

1.3.1 Положение дел в ФДТ.

1.3.2 Фотосспсибилизатор.

1.3.3 Физика фотодинамического эффекта.

1.3.4 Дозиметрия при ФДТ.

1.4 Распространение света в биологических тканях.

1.5 Малоинвазивные методики определения содержания сахара в крови человека.

1.5.1 Методики множественной пффорации и постоянного автономного мониторинга.

1.5.2 Электро-перфузия с химическим детектированием.

1.5.3 ИК-спектроскопия основанная на био-имплантантах.

1.5.4 ИК спектроскопия па поверхности кожи.

1.5.5 Определение концентрации глюкозы на основе импсдансной радио волновой спектроскопии

1.5.6 Химическое детектирование глюкозы па контактных линзах.

1.5.7 Флуоресцентные сенсоры-имплантанты.

Глава 2. Система для определения плотности мощности излучения в биологических тканях при минимальной инвазии.

2.1 Цели создания системы.

2.2 Вступление.

2 J Описание системы.

2.4 Флуорофоры.

2.5 Геометрия волокон.

2.6 Методика расчета вклада флуорофоров в конечный спектр.

2.7 Применение метода спектральных координат для декомпозиции спектра на парциальные доли.

2.8 Пример решения уравнения для четырех ЛФ.

2.8.1 Относительные спектральные координаты нулевого порядка.

2.8.2 Спектральные координаты первого порадка.

2.8.3 Спектральные координаты второго порадка.

2.8.4 Спектральные координаты третьего порядка.

Спектральные координаты четвертого порядка.

2.9 Методика декомпозиции спектров по спектральным координатам.

2.10 Оптимизация методики декомпозиции спектра по спектральным координатам.

2.11 Модификация метода введением весовых коэффициентов.

2.12 Калибровка прибора.

2.13 Оценка изотропности распределения света в калибровочной установке.

Глава 3. Измерения и валидация системы определения плотности мощности излучения в биологических тканях.

3.1 Измерение волокна с насечками без нанесения флуорофоров.

3.2 Измерение одного ЛФ.

3.3 Модельные эксперименты.

3.4 Опыты на экспериментальных животных.

Глава 4. Микроперфорация кожи с использованием лазера YAG:Er.

4.1 Введение.

4.2 Исследование взаимодействия лазерного облучения с длиной волны 2.94 мкм для получения межтканевой жидкости.

Глава 5. Измерение концентрации глюкозы в межклеточной жидкости.

5.1 Методика определения содержания глюкозы в малых объемах жидкости.

5.2 Калибровка тест полосок с помощью стандартных растворов глюкозы.

5.3 Измерение концентрации глюкозы во внутритканевой жидкости, полученной после лазерной микроперфорации кожи.

5.4 Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лазерно-флуоресцентные малоинвазивные методы дозиметрии распределения света и концентрации глюкозы в биологических тканях»

Вступление.

Лазеры и лазерные технологии за последние три десятка лет вошли во все сферы человеческой деятельности. Одной из наиболее важных для общества областей применения лазеров является медицина [1, 2 ,3]. Благодаря высокой плотности мощности излучения и низкой расходимости пучка, лазер является наилучшим источником света для работы с оптоволоконной техникой. В зависимости от длины волны, плотности мощности и времени импульса излучения, лазер может быть как скальпелем с минимальной шириной «лезвия», так и аппаратом точечного выпаривания сколь угодно малых участков биологической ткани [4]. Высокая спектральная и пространственная плотность мощности позволяет использовать лазеры для измерения, как люминесцентных свойств ткани, так и таких тонких явлений, как доплеровский сдвиг спектра при отражении луча от движущихся молекул гемоглобина в кровеносных сосудах.

Ярким примером медицинского применения лазеров и флуоресцентной спектроскопии является бурно развивающаяся область фотодинамической терапии (ФДТ) [5] злокачественных новообразований. Для корректного проведения ФДТ одним из важнейших критериев является точная информация о пространственном и временном распределении света внутри биологической ткани, которое зависит от типа ткани, геометрии органа, его кровенаполненности, степени оксигенации [6], расположения сосудов [7], выгорания препарата [8, 9] и пр. и т.п. [10, 11].

Существует множество подходов, позволяющих либо в явном виде измерить, либо посредством математической модели [12 13] предсказать распределение плотности мощности внутри органа при ФДТ, однако, явное измерение зачастую неприемлемо по причине высокой степени инвазии в ткань, что недопустимо при лечении онкологических заболеваний, а модельные приближения не всегда дают точный ответ, что чревато неэффективным ходом лечения.

В настоящей работе предлагается явный и, в то же время, малоинвазивный метод дозиметрии пространственного распределения плотности мощности лазерного излучения в биологической ткани при ФДТ с использованием флуоресцентной спектроскопии [14, 15]. Низкая степень инвазии достигается за счет размещения нескольких флуоресцентных сенсоров на одном оптоволокне достаточно маленького диаметра (200мкм), чтобы не вызвать патологические процессы.

В качестве другого применения лазерно-флуоресцентной спектроскопии для малоинвазивной диагностики, в работе предлагается оригинальная методика измерения сахара в крови человека путем получения межклеточной жидкости при лазерной перфорации поверхности кожи с последующим флуоресцентным анализом капли на содержание глюкозы.

Актуальность темы

В настоящее время активно развиваются и находят широкое применение малоинвазивные лазерно-спектроскопические методы исследования и диагностики различных патологий на различных тканях [16].

Одной из наиболее важных проблем является проведение точной пространственной дозиметрии и мониторинга во времени лазерного излучения внутри биологической ткани в процессе фотодинамической терапии [17]. Связано это в том числе с тем, что в последнее время в фотодинамической терапии все больше используются фотосенсибилизаторы сосудистого типа, имеющие относительно низкий контраст накопления в опухоли относительно нормальной ткани, в частности, Тукад, Визудин, пр. В этом случае лазерное излучение должно доставляться так и в том объеме, чтобы не повредить здоровые ткани, особенно жизненно важных органов. Особенную актуальность задача приобрела при все более широком внедрении ФДТ в лечение внутритканевых глубокозалегающих опухолей, соседствующих с жизненно-важными органами. К примеру, при лечении рака предстательной железы, который в современном мире выходит на первое место по частоте встречаемости среди онкологических заболеваний, с помощью ФДТ, очень важно, чтобы лазерное излучение не повредило расположенную рядом уретру, являющуюся легко подверженным повреждению органом. С другой стороны, если доза лазерного излучения окажется ниже пороговой величины для ФДТ в какой-либо части опухоли, то раковые клетки останутся неповрежденными и с высокой вероятностью вызовут рецидив, что недопустимо.

Другой актуальной проблемой, которой посвящена вторая часть работы, является малоинвазивная диагностика и мониторинг сахара в крови человека [18]. Широкая распространенность, ранняя инвалидизация и высокая смертность больных определили сахарный диабет как острую медико-социальную проблему современного мира. По данным ВОЗ, диабетом в той или иной форме страдают до 10% населения (приблизительно 4,6 млн. чел. в России по состоянию на 2000г) [19], и это число продолжает расти. Больные диабетом должны регулярно (мин 2 раза в сутки) измерять уровень сахара в крови. В настоящее время для этого используется метод прокола пальца ланцетом и анализ полученной капли крови. Эта процедура болезненна, неудобна, может вызвать проникновение инфекции, вид крови у многих (особенно у детей) вызывает стрессовое состояние. Актуальность предлагаемого в работе малоинвазивного и бескровного метода получения и анализа малых капель межклеточной жидкости не вызывает сомнений.

Цель исследования:

Основной целью диссертационной работы является развитие малоинвазивных методов дозиметрии пространственного распределения плотности мощности света при лазерном облучении биологических тканей в процессе фотодинамической терапии и малоинвазивных методов дозиметрии содержания глюкозы в крови путем лазерной перфорации кожного покрова и анализа межтканевой жидкости с помощью лазерно-флуоресцентной спектроскопии.

Задачи исследования

Для достижения поставленных целей решались следующие задачи:

1. Разработка, расчет, моделирование и экспериментальные исследования оптоволоконных флуоресцентных многосенсорных зондов с пространственно разнесенными флуорофорами для контроля пространственной плотности мощности лазерного терапевтического излучения с длиной волны 670 нм, возбуждаемых терапевтическим излучением и обеспечивающих за счет спектральных различий флуоресценции используемых флуорофоров возможность определения парциальных вкладов каждого из них.

2. Разработка физической модели (подхода) и математического алгоритма для расчета пространственного распределения плотности мощности лазерного излучения внутри биологической ткани из спектрально-флуоресцентных данных, полученных с оптоволоконных зондов.

3. Разработка многоканальной волоконно-оптической регистрирующей системы для изучения спектров излучения, выходящего из оптоволоконных зондов, и специального математического обеспечения для сбора и обработки получаемых спектральных данных. и

4. Проведение модельных и экспериментальных исследований по определению плотности мощности лазерного излучения в тканях предстательной железы экспериментальных животных в процессе ФДТ.

5. Экспериментальное исследование взаимодействия с поверхностью кожи лазерного излучения с длиной волны 2.9 мкм, имеющего различную длительность и энергию импульсов.

6. Исследование методами лазерно-флуоресцентной спектроскопии процессов, происходящих при взаимодействии глюкозы в хроматографической бумаге, пропитанной специальными химическими реагентами.

7. Спектрально-флуоресцентное определение концентрации глюкозы во внутритканевой жидкости человека, полученной при лазерной перфорации кожи.

Научная новизна исследования

• Впервые проведены исследования, показывающие принципиальную возможность определения пространственного распределения света в биологической ткани с помощью моноволоконного датчика с 4-мя разными флуорофорами путем одновременной передачи флуоресцентного сигнала от них по одному оптическому волокну с возможностью последующей дешифровки вклада каждого из флуорофоров в общий спектр при возбуждении флуоресценции флуорофоров внутри биологической ткани изучаемым при ФДТ лазерным излучением низкой интенсивности.

• Впервые метод спектральных координат применен для расшифровки спектральных данных, получаемых с флуоресцентных зондов.

• Впервые обнаружен и изучен эффект образования капли внутритканевой жидкости на поверхности кожи человека из кратера, образованного при перфорации верхних слоев кожи лазерным импульсом.

• Методами лазерно-флуоресцентного анализа была изучена кинетика протекания реакции глюкозы, содержащейся в межклеточной жидкости, с химическими реагентами (Amplex Red, кислород, глюкозоксидаза, пероксидаза), результатом которой является сильно-флуоресцирующее вещество Резоруфин.

Практическая значимость.

Результаты, полученные в процессе проведенных исследований, позволяют существенно улучшить качество дозиметрии ФДТ, тем самым, с одной стороны, уменьшить количество возникновений рецидивов, с другой стороны, не повреждать жизненно важные органы, находящиеся в непосредственной близости от опухоли. Созданная в рамках работы установка может служить прототипом системы для клинического применения.

Разработанная методика определения концентрации глюкозы во внутритканевой жидкости может послужить основой для создания клинической диагностической малоинвазивной системы измерения сахара в крови человека.

Разработанное в процессе выполнения данной работы программное обеспечение по получению и разностороннему анализу и формализации спектральной информации нашло широкое применение в различных областях спектроскопии и вошло в стандартную комплектацию серийного спектрометра ЛЭСА-01-Биоспек [20], успешно функционирует в более чем 20-и лабораториях России, а также Канаде, Словакии, США, Южной Корее, Польше.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на Международной конференции «Лазерные технологии в медицине XXI века» (С.-Петербург, 2001), Международном симпозиуме по биомедицинской оптике (Сан-Хосе, США, 2001), десятом Конгрессе Европейского Фотобиологического Общества (10 Congress of the European Society for Photobiology, Vienna, Austria, September 611, 2003), Международной школе для молодых ученых и студентов по оптике, лазерной физике и биофизике (Saratov fall meeting 2005, Саратов, 2005), Международной конференции Photonics in Medicine, (Торонто, Канада, 13 - 14 сентября, 2005).

Публикации.

По результатам диссертационной работы опубликовано 14 печатных работ, включая патент РФ (№2258452 от 20.08.05 с приоритетом от 03.09.03), две статьи в рецензируемых изданиях, 3 статьи в иностранных журналах, 5 публикаций в материалах российских конференций и 3 публикации в материалах зарубежных конференций.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения и 5-и глав. Содержание диссертации изложено на 125 страницах, иллюстрировано 48-ю рисунками. Список цитируемой литературы включат 107 источников. Приводятся 2 приложения общим объемом 28 страниц, иллюстрированные 12-ю рисунками.

Заключение диссертации по теме «Лазерная физика», Лощенов, Максим Викторович

5.4 Выводы.

Полученные в результате исследования результаты дают основания полагать, что флуоресцентный метод определения концентрации глюкозы в маленьких каплях раствора с применением Amplex Red может быть применен в биологических и медицинских диагностических системах, тем не менее, 'остаются неразрешенные до конца вопросы. Использование возбуждающего излучения с длиной волны 580-590 нм должно снизить влияние перепоглощения флуоресценции. Для уменьшения минимально допустимого размера капли целесообразно воспользоваться диагностической бумагой меньшей толщины. Кроме того, метод может быть легко модифицирован для измерения концентрации холестерола в растворах путем замены глюкозоксидазы на холестеролоксидазу при приготовлении тестовых полосок.

Заключение

1. Предложена модель, проведены исследования и расчеты, на основе которых разработана методика и аппаратура для определения плотности мощности излучения внутри биологической ткани методом флуоресцентной спектроскопии пространственно разнесенных флуорофоров, нанесенных на оптические волокна:

• разработаны оптимальная конструкция волоконно-оптического зонда на основе полимерного волокна с 4-мя флуорофорными фрагментами и процедура выбора флуорофоров с наиболее подходящими спектрами флуоресценции из промышленно выпускаемых веществ;

• разработана многоканальная высокочувствительная система на основе ПЗС матрицы для одновременной регистрации спектров флуоресценции с восьми волоконно-оптических зондов, включающая систему и алгоритм калибровки зондов на основе специально модифицированной интегрирующей сферы;

• разработан математический алгоритм определения пространственного распределения плотности мощности лазерного излучения внутри биологической ткани, включающий методику калибровки и декомпозиции спектров с использованием метода спектральных координат.

2. Проведены модельные исследования и исследования на экспериментальных животных, подтвердившие эффективность системы для мониторинга параметров лазерного излучения в биологических тканях при фотодинамической терапии:

• проведены спектральные исследования, подтвердившие применимость выбранных флуоресцирующих веществ, и осуществлено численное моделирование эксперимента с целью оценки влияния шумов на сходимость используемого алгоритма;

• проведены исследования по мониторингу пространственного распределения плотности мощности лазерного излучения внутри ткани в условиях реальной процедуры ФДТ предстательной железы на экспериментальных животных; исследования показали адекватность используемой модели для интерпретации экспериментальных данных.

3. Определены оптимальные значения энергии импульса лазерного излучения с длиной волны 2.94 мкм для получения межтканевой жидкости из верхних слоев кожи человека, не приводящие к повреждению капиллярного русла, и исследован процесс взаимодействия такого излучения с кожей и другими биологическими тканями.

4. Методом лазерно-флуоресцентной спектроскопии исследованы кинетика реакции взаимодействия глюкозы с группой специальных реагентов на хроматографической бумаге. На основе проведенных исследований разработан алгоритм для количественного определения глюкозы с концентрациями физиологического диапазона 3-20 [мМ] в малых объемах жидкости.

5. Проведены калибровка метода для количественного определения содержания глюкозы в межклеточной жидкости кожи человека и исследования на пациентах, подтвердившие применимость метода для мониторинга монотонных изменений уровня сахара в крови человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Лощенов, Максим Викторович, 2006 год

1. Щербаков И.А., Конов В.И., Осико В.В. Возможности применения фундаментальных достижений физики в разработке новых лечебно-диагностических методов // Труды IV Международной конференции по реабилитологии. Москва, 4-6 октября(2002)

2. Тучин В.В. «Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях». Саратов: Изд-во Сарат. Ун-та, 1998. - 384с.: ил.

3. Руководство для врачей. Лазеры в клинической медицине Под ред. Проф. С.Д. Плетнева. М: изд."Медицина", с.53-54 (1996)

4. Прикладная лазерная медицина. Учебное и справочное пособие. / Под */ред. Х.-П. Берлинеа и Г.И. Мюллера: Сокр. Пер. с нем. Под ред. Н.И. Коротеева и О.С.Медведева, М: изд-во Интерэкспорт, 1997. 356с. - ил.

5. Dougehrty T.J. PDT of malignant tumors // in press in: "CRC Critical Reviews in oncology/Hemathology" CRC Press, Boca Raton, Florida, p. 184(1984)

6. Киселев Г.Л., Лощенов В.Б. Распределение лазерного излучения в биологической ткани при фотодинамической терапии и диагностике // Российский химический журнал, №5,т. XLII. стр. 53. (1998)

7. Stratonnikov А.А., Douplik A.Yu., Loschenov V.B. Oxygen Consumption and Photobleaching in Whole Blood Incubated with Photosensitizer Induced by Laser Irradiation // Laser Physics, V.13, 1, p. 1-21 (2003)

8. Stratonnikov A.A., Meerovich G.A., Loschenov V.B. Photobleaching of Photosensitizers applied for Photodynamic Therapy // Proc. SPIE, 3909, p.81-91 (2000)

9. Ishimara A. Wave propagation and scattering in random media // Academic press , New York (1978)

10. Mitra S., Foster Т.Н. Carbogen breathing significantly enhances the penetration of red light in murine tumors in vivo // Physics in Medicine and Biology, 49, p. 1891-1904 (2004)

11. Тучин B.B. Исследование биотканей методами светорассеяния // Успехи физ. Наук. г. Т. 167, №5. С.517-539 (1997)

12. Welch A., Gardner С., Richards-Kortum R., Chan Е., Criswell G., Pfefer J., Warren S. Propagation of fluorescent light // Lasers in surgery and medicine, Vol. 21, p.166-178 (1997)

13. Lilge L., Molpus K., Hasan Т., Wilson B.C. Light Dosimetry for Intraperitoneal Photodynamic Therapy in a Murine Xenograft Model of Human Epithelial Ovarian Carcinoma // Photochemistry and Photobiology, 68 (3), p.281-288 (1998)

14. Lilge L., Flotte T.J., Kochevar I.E., Jacques S.L., Hillenkamp F. Photoactivable Fluorophores for the Measurement ofFluence in Turbid Media // Photochemistry and Photobiology, 58(1), p.37-44 (1993)

15. Loschenov V.B., Kuzin, M. I., Artjushenko V.G., Konov, Vitaly I. Study of tissue fluorescence spectra in situ // SPIE Proc., vol.1066, 271-274, (1989)

16. Gross weiner L.I. PDT Light Dosimetry Revised //Journal for Photochemistry and Photobiology, B:Biology 38, p.258-268 (1997)

17. Baba J., Cameron В., Gerard S. Effect of temperature,PH, and corneal birefringence on polarimetric glucose monitoring in the eye // Journal of Biomedical Optics. Vol7(3). P.321-328 (2002)

18. WILD S., ROGLIC G., GREEN A., SICREE R, KING H. Global Prevalence of Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030 // DIABETES CARE, 27(5), (2004)

19. Лощенов В.Б., Стратонников А.А., Волкова А.И., Прохоров A.M. Портативная спектроскопическая система для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией // Росс. Хим. Журнал;т.ХЫ1(5) с.50-53 (1998)

20. Invasive: medical // Интернет энциклопедия Wikipedia, Адрес в Интернет: en.wikipedia.org/wiki/Invasive%28medical%29

21. Minimally invasive // Интернет энциклопедия Wikipedia, Адрес в Интернет: en.wikipedia.org/wiki/Minimallyinvasive

22. Борсуков А. В., Лемешко 3. А., Сергеев И. E., Момджян Б. К. Под общ. ред. Харченко В. П. «Малоинвазивные вмешательства под ультразвуковым контролем в клинике внутренних болезней. Учебно-методическое пособие», Смоленск. 2005. - 121 с - ил.

23. И. В. Кудряшова, А.В. Борсуков., «Оценка возможностей ультразвуковой томографии и малоинвазивных вмешательств в ранней диагностике хронического панкреатита» // тезисы X российской гастроэнтерологической недели, 25-28 октября 2004 года, Москва.

24. МНИОИ им. П.А. Герцена Торако-абдоминальное отделение, Адрес в Интернет: www. mnioi .ru/clinic/134/136

25. В.Б. Лощенов, А.А. Стратонников, А.И. Волкова, A.M. Прохоров Портативная спектроскопическая система для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля за фото динамической терапией" // Российский химический журнал, том XLII, N5 стр. 50-53 (1998).

26. Линьков К.Г., Березин A.H., Лощенов В.Б. Аппаратура для ФД и ФДТ // Российский биотерапевтический журнал; (2), стр.54 (2004)

27. Stratonnikov A.A., Loschenov V.B. Evaluation of blood oxygen saturation in vivo from diffuse reflectance spectra // Journal of Biomedical Optics, 6(4), p.457-467 (2001)

28. Dickey D.J., Partridge K., Moore В., Tulip J. Light dosimetry for multiple cylindrical diffusing sources for use in photodynamic theraphy // Physics in Medicine and Biology, 49, 3197 3208 (2004)

29. Kessel D Photodynamics theraphy: from the beginning // Photodiagnosis and photodynamic theraphy, 1, 3-7 (2004)

30. Barr H Photodynamic theraphy for dysplastic Barrett's oesophagus and early cancer // Photodiagnosis and photodynamic theraphy, 1, 195-201 (2004)

31. Allison R et. Al. Photosensitizers in clinical PDT// Photodiagnosis and photodynamic theraphy, 1, 27 42 (2004)

32. Mang T.S. Lasers and light sources for PDT: past, present and future // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 1, p.43-48 (2004)

33. Лощенов В.Б., Стратонников А.А. Физические основы флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии // Сборник трудов МИФИ, том 4, стр. 53-54 (2000)

34. Stewart, F., Baas, P. & Star, W. 1998, 'Review article: What does photodynamic therapy have to offer radiation oncologists (or their cancer patients)?' // Radiotherapy and Oncology, vol. 48, pp. 233-248 (1998)

35. Dougherty, T.J., Gomer, C.J., Henderson, B.W., & Jori, G. 1998, 'Photodynamic Therapy' // Journal of the National Cancer Institute, vol. 90(12), pp.889-905 (1998)

36. Wilson, B.C. 2002, 'Photodynamic Therapy for Cancer: Principles' // Canadian Journal of Gastroenterology, vol. 16(6), pp. 393-396 (2002)

37. Dougherty, T.J. & Marcus, S.L. 1992, 'Photodynamic Therapy' // European• Journal of Cancer, vol. 28A(10), pp. 1734-42 (1992)

38. Ackroyd, R., Kelty, C., Brown, N., & Reed, M., 'The History of Photodetection and Photodynamic Therapy' // Photochemistry and Photobiology, vol.• 74(5), pp. 656-669.(2001) Г

39. Ershova E. Yu., Karimova L. N., Kharnas S. S., Kuzmin S. G., Loschenov

40. V. B. Photodynamic therapy of acne vulgaris. // Proc. SPIE; 4949, p. 62-67 (2003)

41. Lilge, L., O'Carroll, C., & Wilson, B.C. 1997, 'A solubilization technique for photosensitiser quantification in ex vivo tissue samples' // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, vol. 39, pp. 229-235 ( 1997)

42. Muller, P.J. & Wilson, B.C. 1993, 'Photodynamic Therapy for Brain Tumours', in A Clinical Manual: Photodynamic Therapy of Malignancy, ed. J.S. McCaughan, Jr., R.G. Landes Co., Austin, pp. 201-211 (1993)

43. Lilge, L., & Wilson, B.C. 1998, 'Photodynamic Therapy of Intracranial Tissues: A Preclinical Comparative Study of Four Different Photosensitisers' // Journal of Clinical Laser Medicine & Surgery, vol. 16(2), pp. 81-91(1998)

44. Fernandez J.M., Bilgin M.D., Grossweiner L.I. Singlet oxygen generation by photodynamic agents. //J. Photochem. Photobiol. B: Biology. 37. pp. 131-140 (1997)

45. Niedre, M., Patterson, M.S., & Wilson, B.C. 2002, 'Direct Near-infrared Luminescence Detection of Singlet Oxygen Generated by Photodynamic Therapy in Cells In Vitro and Tissues In Vivo' // Photochemistry and Photobiology, vol. 75(4), pp. 382-391 (2002)

46. DeRosa M.C., Crutchley R.J. Photosensitized singlet oxygen and its applications // Coord. Chem. Rev. Vol.233-234, p.351-371(2002)

47. Красновский A.A. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения // Итоги науки и техники .т.З. с.63-132(1992)

48. Chaplin, D.J., 'The effect of therapy on tumour vascular function' // International Journal of Radiation Biology, vol. 60(1-2), pp.311-325.(1991)

49. Moore, J.V., West, C.M., & Haylett, A.K. 1992, 'Vascular function and tissue injury in murine skin following hyperthermia and photodynamic therapy, alone and in combination' //British Journal of Cancer, vol. 66(6), pp. 1037-1043 (1992)

50. Chen, W., Huang, Z., Chen, H., Shapiro, H., Beckers, J., & Hetzel, F.W. 2002, 'Improvement of Tumour Response by Manipulation of Tumour Oxygenation During Photodynamic Therapy' // Photochemistry and Photobiology, vol. 76(2), pp. 197-203.(2002)

51. McMahon, K.S., Wieman, T.J., Moore, P.H., & Fingar, V.H. 1994, 'Effects of photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin e6 on vessel constriction, vessel leakage and tumour response' // Cancer Research, vol. 54(20), pp. 5374-5379. (1994)

52. Mitra S., Finaly J.C., McNeill D., Conover D.L., Foster Т.Н. Photochemical Oxygen Consumption, Oxygen Evolution, and Spectral Changes During UVA Irradiation of EMT6 Spheroids // Photochemistry and Photobiology, 73(6), p.703-708 (2001)

53. Farrell, T.J., Wilson, B.C., Patterson, M.C., & Chow, R. 1991, 'The dependence of photodynamic threshold dose on treatment parameters in normal rat liver in vivo' //Proceedings of the SPIE, vol. 1426, pp. 146-155(1991)

54. Chen, Q., Chopp, M., Dereski, M., Wilson, B.C., Patterson, M., Kessel, D., Heads, L., & Hetzel, F. 1993, 'Treatment parameters affecting the response of normal brain to photodynamic therapy' // Proceedings of the SPIE, vol. 1881, pp. 141-147(1993)

55. Patterson, M.S., Wilson, B.C., & Wyman, D.R. 1990b, 'The Propagation of ® Optical Radiation in Tissue. II: Optical Properties of Tissues and Resulting Fluence

56. Distributions' // Lasers in Medical Science, vol. 6, pp. 379-390. (1990)

57. Wilson, B.C., Patterson, M.S., & Lilge, L. 1997, 'Review Article: Implicit and Explicit Dosimetry in Photodynamic Therapy: A New Paradigm' // Lasers in• Medical Science, vol. 12, pp. 182-199. (1997)

58. Stratonnikov A.A., G.A. Meerovich and V. B. Loschenov "Photobleaching of photosensitizers applied for photodynamic therapy" // Proc. SPIE 3909, p.81-91 (2000).

59. Johanson J., Fluorescence Spectroscopy for Medical and Environmental Diagnostics // Dissertation thesis, Lund Institute of Technology, Lund, Sweeden (1993)

60. Star, W.M. 1997, 'Light dosimetry in vivo' // Physics in Medicine and• Biology, vol. 42, pp.763-787 (1997)

61. Foster, Т.Н., Hartley, D.F., Nichols, M.G., & Hilf, R. 1993, 'Fluence rate effects in photodynamic therapy of multicell tumour spheroids' // Cancer Research, vol. 53(6), pp. 1249-1254(1993)

62. Henderson, B.W., Busch, T.M., Vaughan, L.A., Frawley, N.P., Babich, D., у Sosa, T.A., Zollo, J.D., Dee, A.S., Cooper, M.T., Bellnier, D.A., Greco, W.R., &

63. Oseroff, A.R. 2000, 'Photofrin Photodynamic Therapy Can Significantly Deplete or Preserve Oxygenation in Human Basal Cell Carcinomas During Treatment, Depending on Fluence Rate' // Cancer Research, vol. 60, pp. 525-529 (1992)

64. Lilge, L., Haw, Т., & Wilson, B.C. 1993, 'Miniature isotropic optical fibre probes for quantitative light dosimetry in tissue' // Physics in Medicine and Biology, vol. 38, pp. 215-230.(1993)

65. Arnfield, M.R., Tulip, J., & McPhee, M.S., 'Optical propagation in tissue with anisotropic scattering' IEEE Trans Biomed Eng, vol. 35(5), pp. 372-81 (1998)

66. Компания Спект-ЭрИкс, США, Адрес в Интернет: www.spectrx.com/

67. Harry Delcher et all "Continuous Measurement of Glucose in Interstitial Fluid for Extended Time Periods" // SpectRX corporate publication (2000).

68. Компания Сигнус, Великобритания, Адрес в Интернет: www.glucowatch.com/uk

69. Eastman RC, Chase HP, Buckingham B, Hathout E, Tamada J, Ginsberg B. "How should we interpret "real life" conditions." // Pediatric Diabetes; 4, 59 (2003)

70. Kulcu E, Tamada JA, Reach G, et al. Physiological differences between interstitial glucose and blood glucose measured in human subjects. // Diab Care. 26(8);2405-2409 (2003)

71. Компания Энимас, США, Адрес в Интернет: www.animascorp.com

72. Компания Инлайт солюшнз, США, Адрес в Интернет: www.inlightsolutions.com/

73. Компания Пендрагон Медикал, Швейцария, Адрес в Интернет: www.pendragonmedical.com/

74. Компания Сиба Вижн, Швейцария, США, в Интернет: www.cibavision.com/

75. Компания Биотекс, США, Адрес в Интернет: www.biotexmedical.com

76. McNichols R.J., Cote G.L., "Optical glucouse sensing in biological fluids: an overview"//J. Biomed. Opt. 5, 5-16 (2000).

77. Abdel-Latif M.S., Guilbault G.G., "Fiber-optic sensor for the determination of glucose using micellar enhanced chemiluminescence of the peroxylate reaction" // Anal. Chem. 60, 2671-4 (1988).

78. Moreno-Bondi M.C., Wolfbeis O.S., Leiner M.J., Schaffar B.P., "Oxygen optrode for use in a fiber optics glucose biosensor" // Anal. Chem 62, 2377-80 (1990).

79. Bol'shakov E.N., Dolgikh R.A., Zazulevskaya L.Ya., Zubov B.V., Lobachev V.A., Murina T.M., Prokhorov A.M. Experimental grounds for YAG:Er laser application to dentistry // SPIE, 1353, 160-169 (1989)