Лазерная фотохимическая терапия ран мягких тканей (гнойных, термических и огнестрельных) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Кулешов, Игорь Юрьевич

• Кулешов, Игорь Юрьевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кулешов, Игорь Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ............................................................................. 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Теоретические и практические аспекты заживления ран различного генеза........................................................................................................18

1.2. Современные методы лечения гнойных ран мягких тканей различного генеза..........................................................................................................20

1.3. Патогенетическое обоснование лазерной фотодинамической терапии злокачественных новообразований и гнойных ран...... 25

1.4. Применение высокоинтенсивного лазерного излучения

в лечении гнойных ран различного генеза........................ 30

1.5. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в

лечении гнойных ран....................................................... 32

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСИТКА КЛИНИЧЕСКИХ

НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ........................54

2.1 Общая характеристика исследуемых материалов

и экспериментальных животных........................................ 54

2.2. Общая характеристика клинических наблюдений.................. 68

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ результатов 1-ой серии экспериментов на модели полнослойной плоскостной гнойной раны кожи .................... 84

3.2. Результаты изучения проникающей способности

фотосенсибилизаторов в ткани ожоговых ран ..................... 88

3.3. Результаты фотохимической терапии экспериментальных

ожоговых ран .............................................................. 104

3.4. Результаты лечения огнестрельных ран с использованием фотохимической терапии с гелем фотодитазина ............. 125

ГЛАВА 4. ФОТОХИМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАН

РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА ................................... 161

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ......................................................177

ВЫВОДЫ -----204

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ-------206

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ -----208

Список обозначений и сокращений, принятых в диссертации

95% ДИ А

АЫ/В

сп^ЕЬ БешЬеи ОеКк ерке! ¥

РЬРА8+ Р1ЬЬеи gran Огап-1 Огап-П вгапЕр^ Ырег

1ех1

1пДат Kwн

КР КБ KW ЬеиРес! Ьеи81аз18 Ме1а Ме[д25о/„;075%]

мw

95% доверительный интервал

- амплитуда вазомоций

дисперсионный анализ АЖ)УА с поправкой Бонферрони на множественность сравнений

- отторжение струпа

- демаркационный лейкоцитарный вал

- срок очищения раны от детрита

- краевая эпителизация раны

- частота вазомоций

- фибробласты с ШИК-положительной цитоплазмой

- фибринозно-лейкоцитарный слой

- рост грануляций в ране

- незрелая грануляционная ткань

- зрелая грануляционная ткань

- срок появления грануляций и краевой эпителизации

- гиперемия краёв раны

- интенсивность флюоресценции снаружи струпа

- интенсивность флюоресценции внутри ткани

- срок исчезновения признаков воспаления раны

- индекс ускорения ранозаживления

- индекс проникающей способности

тест Колмогорова-Смирнова для одной выборки статистический Н-тест Краскела-Уоллиса

- лейкопедез

- лейкостаз

- очаговая метахромазия межуточного вещества медиана значений признаков, 25-й и 75-й процентили статистический и-тест Манна-Уитни

necr - некротический детрит

NecrCrust - оксифильный некротический ожоговый струп

Neulnf - нейтрофильная клеточная инфильтрация

Oedema - отёк дермы и подкожной клетчатки

Petech - кровоизлияния '

Plasmlnf - плазматическая инфильтрация

pur - гнойный экссудат

Rpr коэффициент линейной корреляции Пирсона

Rs коэффициент ранговой корреляции Спирмэна

S - площадь раны

s среднее квадратичное отклонение

serfibr - серозно-фибринозный экссудат

Sladj - сладжирование эритроцитов

Vasa - вертикальные сосуды

WH - срок заживления раны

МН - мононуклеары

МО - свободно лежащие микроорганизмы

МФ - макрофаги

НейтрДег - нейтрофильные лейкоциты в стадии дегенеративного

изменения и распада

НейтрФаг - нейтрофильные лейкоциты в стадии активного фагоцитоза

ПМ - параметр микроциркуляции

ФБ-ю - юные фибробласты

ФБ-з - зрелые фибробласты

ФХТ фотохимичнская терапия

ФС Фотосенс

ФЦ - фиброциты

ХС X олосенс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лазерная фотохимическая терапия ран мягких тканей (гнойных, термических и огнестрельных)»

Введение Актуальность проблемы.

В настоящее время во всём мире интенсивно развивается новая технология - фотодинамическая терапия (ФДТ) (10, 35, 36, 88 - 94).

Суть метода состоит в том, что многие биологические объекты (раковые клетки, микробы) накапливают определенные красители-фотосенсибилизаторы, в результате чего они становятся чувствительными к воздействию энергии низкоинтенсивного лазерного излучения соответствующей длины волны (47-50; 51, 53). В сенсибилизированных клетках и тканях развивается фотохимическая реакция с выделением синглетного кислорода и свободных радикалов - высокоактивных биологических окислителей, которые являются цитотоксичными для большинства биологических объектов и, в частности, для опухолевых клеток и некоторых микроорганизмов и т.п. (92-93;200; 201-206). В связи с чем, ФДТ нашла довольно широкое применение для лечения рака и других злокачественных опухолей (82-94,115). В последние годы появились научные предпосылки применения ФДТ для лечения гнойных ран, поскольку она имеет преимущества перед традиционными методами и, в частности, антибактериальной терапии (52, 53). А именно, эффективность ФДТ не зависит от спектра чувствительности патогенных микроорганизмов к антибиотикам (4,5). Она оказалась губительной даже для антибиотико-резистентных штаммов золотистого стафилококка, кишечной палочки и других микроорганизмов (90).

И что важно, противомикробное действие ФДТ не убывает со временем при длительном применении при лечении хирургических инфекционных процессов. У патогенных микроорганизмов, в отличии от воздействия на них антибиотиков не развивается резистентности к ФДТ. Повреждающее действие ФДТ на микроорганизмы вызывается синглетным кислородом и свободными радикалами, а кислород необходим для жизнедеятельности

большинства микроорганизмов. Именно поэтому развитие резистентности к губительному действию ФДТ на микроорганизмы маловероятно (105; 109).

В тоже время, бактерицидный эффект носит локальный характер, он не имеет губительного системногого действия на нормальную флору организма. Фотодинамическая реакция возникает только при одновременном действии этих двух факторов в присутствии кислорода. При этом фотодинамическое повреждение носит локальный характер, а бактерицидный эффект лимитируется зоной лазерного облучения фотосенсибилизированной ткани, это и позволяет избежать при местной ФДТ побочного эффекта, наблюдаемого при применении антибиотиков и антисептиков для лечения хирургической инфекции (90, 92). В то же время, несмотря на перечисленное выше, ФДТ пока не нашла применения в гнойной хирургии. В литературе имеются лишь единичные сообщения, что ФДТ не замедляет заживление ран и возможно ее применение для стимуляции заживления ран. Однако, все эти сообщения, высказанные в отдельных работах, нуждаются в экспериментальном подтверждении и клинической аргументации. Кроме того, почти все сенсибилизаторы, созданные на основе гематопорфиринов (препараты первого поколения) (фотофрин, фотогем, фотосан) имеют целый ряд серьёзных недостатков:

- относительно низкую избирательность накопления в опухолях «туморотропность» по сравнению со здоровой тканью (превышение в 2-3 раза), что является причиной возможного травмирования здоровых тканей при проведении ФДТ (110);

- относительно низкую эффективность преобразования энергии излучения в цитотоксические продукты (свободные радикалы, активные формы кислорода) при длительном времени выведения фотосенсибилизатора из организма ( от 4 до 6 недель ), что вынуждает пациента находиться в этот период в затемненном помещении для исключения ожогов кожи вследствие фотосенсибилизации (110).

Поиски решения проблем, выявившихся при использовании фотосенсибилизаторов на основе гемопорфиринов в онкологии, привели к формулированию требований к свойствам фотосенсибилизаторов второго поколения. Их можно сформулировать следующим образом: высокая туморотропность по отношению к опухолевым клеткам при незначительном накоплении в здоровых тканях; низкая токсичность и быстрое выведение из организма; устойчивость при введении в организм, а также при хранении; наличие люминисценции для надежной диагностики опухоли; максимум поглощения в области 660-900 нм при повышенном квантовом выходе синглетного кислорода как фактора наиболее эффективно воздействующего на опухоли (89, 90,91).

Перспективной основой для создания фотосенсибилизаторов второго поколения оказались хлорины и их производные, максимально удовлетворяющих приведенным требованиям. В настоящее время лучшим из известных фотосенсибилизаторов является фотодитазин - препарат отечественной разработки на основе хлорина Е-6 (патенты №2144538, №2276076). Фотодитазин фактически нетоксичен (1ЛХЮ-168 мг/кг при терапевтической дозе 0,7-1,4 мг/кг), имеет полосу поглощения 662 нм (при этом фотодинамический эффект может развиваться в тканях на глубине до 1,7-2 см) с достаточно высоким квантовым выходом синглетного кислолрода, обладает высокой туморотропностью - превышение содержания по отношению к здоровой ткани составляет от 8 до 19 раз в зависимости от локализации опухоли. При этом фотосенсибилизация кожи настолько мала, что исключает ожоги от воздействия солнечного света. Время выведения препарата из организма составляет не более 26 часов. Приведенные показатели существенно отличают фотодитазин от других фотосенсибилизаторов на основе гематопорфиринов, что является основой его высокой клинической эффективности в онкологии. По данным литературы терапевтический эффект при лечении онкобольных достигается в 62-83% случаев в зависимости от вида и стадии заболевания. При лечении

гнойно-воспалительных процессов, в том числе и ран различного генеза фармакокинетика данного препарата не изучалась.

При исследовании механизмов реакции in vivo, протекающих в организме в процессе процедуры ФДТ и после ее завершения установлено, что в дополнении к прямому повреждению мембран и других клеточных структур свободными радикалами, происходит выделение клетками воспалительных и иммунных медиаторов. Среди них идентифицированные цитокины ИЛ 6, ИЛ2, фактор некроза опухолей, гранулоцитарный колониесстимулирующий фактор, фактор роста и другие иммунорегуляторы, компоненты коскадокомплемента, вазоактивные субстанции. Они, в свою очередь, запускаясь фотохимическими процессами, ответственны за дальнейшее развитие цитотоксического эффекта при злокачественных заболеваниях и оказывают стимулирующий эффект на заживление ран. Возрастающее число фактов указывает, что полное разрушение опухоли в результате ФДТ не обходится без участия иммунной системы. Воспалительный процесс при ФДТ может послужить инициатором формирования эффективного иммунного ответа, в том числе противоопухолевого, противомикробного и противовирусного (10,100; 109; 110).

Все же одной из серьёзных проблем ФДТ при лечении новообразований остаётся повышение селективности накопления фотосенсибилизаторов (ФС) в пораженных органах и снижение терапевтической дозы вводимых препаратов. При внутривенном способе введения большинства ФС первого поколения накопление достаточной концентрации препарата в очаге поражения обычно сопровождается его высоким содержанием во всем организме, что является причиной длительного токсического эффекта и опасности экспозиции больного на свету (21 ;82;84).

В этой связи перспективным способом применения ФДТ может оказаться использование фотосенсибилизатора в виде комплексов с

низкотоксичными амфифильными полимерами. В институте химической физики имени М.Н. Семенова РАН и МГУ имени М.В. Ломоносова была предложена лекарственная форма препарата для ФДТ опухолей, гнойных и огнестрельных ран, предусматривающая локальное использование ФС, в том числе фотодитазина, иммобилизированного на амфифильном полимерном носителе (патент РФ №2314806), что позволяет значительно снизить лекарственную дозу ФС и улучшить лечебный эффект, повышая биологическую доступность препарата. Исследования показали, что ряд амфифильных полимеров (на основе простых алифатических или сложных эфиров и спиртов), образуют комплексы с порфиринами в водной и органической фазе, в которых порфириновые фотосенсибилизаторы (ПФС) находятся в виде агрегатов размерами 100-300 нм. Доказано, что использование таких комплексированных систем позволяет на порядок увеличивать эффективность ФДТ и тем самым значительно снизить концентрации используемых ФС, что ведёт к снижению терапевтической дозы препарата и побочных токсических осложнений (патенты РФ №2144538, 2276976), и, что не менее важно, - стоимости лечения.

Эксперименты in vitro на культурах опухолевых клеток человека (аденокарцинома молочной железы, HBL-100, ЛАК-фазы 22-24 часа, и карциномы яичника Skov-З, ЛАК-фаза 26-30 часов), нормальных и раковых мышечных фибробластах NIH|3T3 и лабораторных животных показали, что использование комплексов ПФС/АКП при воздействии на опухоли позволяет не только снизить концентрации используемых ФС, но и, в ряде случаев, уменьшить количество отдалённых метастазов у лабораторных животных. Было установлено, что терапевтическая эффективность комплексов при воздействии на опухоли разной природы определяются в первую очередь природой полимеров. Наиболее эффективными оказались сополимеры этиленоксидов и пропиленоксидов, полуспирты, с молекулярным весом массами 10-20 тыс. Da, а также их смеси.

Приведенные данные по использованию фотосенсибилизатора иммобилизированного в геле на амффифильном полимере в онкологической практике позволяют рассматривать данный препарат как весьма эффективный для применения в хирургической практике. Была исследована эффективность таких систем при лечении ран у крыс. Оказалось, что гель, содержащий один из сополимеров и фотодитазин (0,1 мг на 1 мл геля), вызывает заживление гнойных ран в полтора раза быстрее по сравнению с традиционным лечением антисептиком хлоргексидином и в 1,2 раза быстрее по сравнению с коммерческим препаратом фотодитазин гель (1 мг на 1 мл геля) (209). В клинической практике гель на основе амфифильных полимеров и фотодитазина для лечения гнойных ран различного генеза по данным доступной литературы и патентной информации до настоящего времени применялись лишь в единичных случаях (109).

Таким образом, лазерная фотодинамическая терапия злокачественных новообразований с использованием фотодитазина получила теоретическое и практическое обоснование, но не ран мягких тканей различного генеза. В последние годы ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медикобиологического агентства» совместно с сотрудниками института химической физики М.Н. Семенова РАН и МГУ им. М.В. Ломоносова был разработан метод иммобилизации фотосенсибилизаторов хлоринового ряда (фотодитазин) на амфифильном полимере. Предполагают, что использование таких иммобилизованных систем позволяет на порядок снизить стоимость и эффективность лечения «патент №2144538; №2276976. В то же время, несмотря на эффективность ФДТ в онкологической практике, в лечении ран различного генеза (гнойные, термические и огнестрельные) имеются лишь единичные наблюдения. Кроме того, до настоящего времени продолжается дискуссия относительно механизма фотохимической терапии при лечении злокачественных новообразований и ран. Ясно лишь одно, что при ФДТ взаимодействие ПФС с биомолекулами (отрыв электрона или непосредственно атомов водорода), что ведет к образованию свободных

радикалов, при взаимодействии которых с молекулярным кислородом образуются радикальные формы кислорода. В реакциях второго типа происходят перенос энергии от ФС к молекулам кислорода и генерация синглетного кислорода ((Ь), являющегося активным окислителем (85-92).

На конечном этапе фотодинамического воздействия оба типа фотохимических реакций приводят к разрушению мембран клеток, внутриклеточных структур и бактериальных агентов, вызывая тем самым гибель клеток.

Вместе с этим, необходимо отметить, что механизмы действия ФДТ при онкологических заболеваниях и при раневом процессе несколько иной. При лечении ран различного генеза с точки зрения формальной логики более подходит термин фотохимическая терапия, поскольку это понятие по своему объему и содержанию несколько шире. ФДТ - это разрушение и уничтожение опухолеых клеток, ФХТ - это фотохимическая реакция, сочетающая в себе два противоположных начала - разрушение, гибель некоторых микроорганизмов и стимуляция заживления путем активации факторов роста, формирование грануляций ткани и т.д. и поэтому, мы в своем исследовании используем термин не ФДТ, а ФХТ. В клинической практике лечение гнойных ран различного генеза с использованием ФХТ с фотодитазином, комплексированном с амфифильными полимерами, по данным доступной литературы и патентной информации до настоящего времени применялось лишь в единичных случаях, поэтому данное направление нуждается в экспериментальной и клинической аргументации.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать, внедрить и дать сравнительную оценку новых методов лечения ран мягких тканей различного генеза (гнойных, термических, огнестрельных) в эксперименте и клинике с использованием лазерной фотохимической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать и обосновать на основе проведенных экспериментальных исследований новые методы лечения ран мягких тканей различного генеза с использованием лазерной фотохимической терапии с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами.

2. Дать сравнительную оценку течения раневого процесса у экспериментальных животных с гнойными, термическими и огнестрельными ранами мягких тканей при использовании лазерной фотохимической терапии с различными фотосенсибилизаторами.

3. По данным гистологических и гистохимических исследований изучить течение раневого процесса в экспериментальных гнойных, термических и огнестрельных (пулевых) ранах при воздействии на него лазерной фотохимической терапии с нативными и комплексированными с амфифильными полимерами фотосенсибилизаторами.

4. Дать сравнительную оценку течения раневого процесса у больных с гнойными и термическими ранами мягких тканей при использовании лазерной фотохимической терапии с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами.

5. Разработать и внедрить в клиническую практику эффективную программу стимуляции заживления ран мягких тканей различного генеза — гнойных, посттравматических и термических с использованием лазерной фотохимической терапии с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые разработаны новые методы лечения гнойных, термических и огнестрельных пулевых ран мягких тканей с использованием лазерной фотохимической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда —

фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами (Патенты РФ № 2460555, № 2457873, № 2413550, № 2407565 № 2396994), которые способствуют быстрому очищению ран от раневого детрита и микрофлоры, ускорению перехода раневого процесса от воспалительной фазы к регенераторной и сокращению сроков заживления их на 3,5-5,8 суток.

Впервые в эксперименте на основе клинических, морфологических, бактериологических и планиметрических исследований дана сравнительная оценка фотохимической терапии гнойных, термических и огнестрельных ран мягих тканей с использованием фотохимической терапии с различными фотосенсибилизаторами. Установлено, что при использовании лазерной фотохимической терапии с фотодитазином сокращаются сроки очищения гнойных ран от детрита на 2-3 суток быстрее по сравнению с традиционными методами лечения. При лечении экспериментальных термических ран с примением лазерной фотохимической терапии с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами, сокращаются сроки отторжения вторичного струпа в 2,6 раза по сравнению с традиционным лечением и на 6 суток по сравнению с проведением фотодинамической терапии с нативным фотодитазином и холосенсом. Сроки заживления ран различного генеза сокращаются на 3,5 - 6 суток соответственно.

Впервые по данным клинических, планиметрических и бактериологических исследований доказано, что фотохимическая терапия экспериментальных ран мягких тканей различного генеза с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами, более эффективна в регуляции воспаления и регенерации гнойных, термических и огнестрельных пулевых ран по сравнению с фотосенсибилизаторами в нативной форме.

Практическая значимость По данным клинических, гистологических, гистохимических и цитологических исследований установлено, что применение лазерной фотохимической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда -фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами,

способствует сокращению сроков очищения гнойных и термических ран мягких тканей от гнойно-некротического детрита, появлению грануляций и начала эпителизации в 1,5 - 2 раза, уменьшению микроциркуляторных нарушений, более раннему созреванию грануляционной ткани, что позволяет при гнойных и ожоговых ранах в более ранние сроки выполнить пластические операции - наложение вторичных швов или выполнять операции аутодермопластики с хорошим косметическим и функциональным результатом.

Использование лазерной фотохимической терапии с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами, является высоко эффективным методом местного лечения ран мягких тканей различного генеза (гнойных, посттравматических и термических), позволяющим уменьшить количество нарушений заживления, число повторных операций и сократить сроки лечения больных на 25% по сравнению с традиционным методом с хорошими функциональным и косметическим результатами.

Результаты проведенных экспериментальных, клинических, морфологических и бактериологических исследований показали целесообразность и эффективность применения лазерной ФХТ с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами, для лечения гнойных ран мягких тканей независимо от их генеза и локализации. Благоприятное действие лазерной ФХТ с фотодитазином, комплексированном с амфифильными полимерами, на репаративные и метаболические процессы в тканях ран позволяет рекомендовать использование данного метода в комплексном лечении больных с ранами мягких тканей различного генеза (гнойными, посттравматическими, термическими (ожоговыми) и огнестрельными).

Положения, выносимые на защиту:

1. Лазерная фотохимическая терапия экспериментальных гнойных, термических и огнестрельных ран с фотодитазином, комплексированным с

амфифильными полимерами, по сравнению с другими формами фотосенсибилизаторов (растворами холосенса и фотодитазина, а также гелем холосенса), способствует более эффективной нормализации микроциркуляции, активации пролиферации клеточных элементов макрофагального и фибропластического ряда, ангио- и коллагенеза и ускорении созревания грануляционной ткани.

2. Лазерная фотохимическая терапия ран различного генеза (гнойных, термических и огнестрельных) с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами, способствует уменьшению бактериальной обсемененности тканей, формирующими рану, увеличению фагоцитарной активности лейкоцитов, скорейшему созреванию грануляционной ткани и заживлению ран.

3. Лечение больных с гнойными ранами мягких тканей различного генеза (гнойными, посттравматическими, ожоговыми) с применением лазерной фотохимической терапии с гелем фотодитазина, комплексированного с амфифильными полимерами, высокоэффективно и патогенетически обосновано.

Апробация и реализация диссертационного исследования.

Основные результаты работы были представлены на международных и российских симпозиумах и конференциях: 18th International Laser Physics Workshop (LPHYS'09), Barcelona, Spain, July 13-17, 2009; 18th International Conference on Advanced Laser Technologies (ALT 10), Egmond aan Zee, The

¿L

Netherlands, September 11-16, 2010; 8 International Symposium on Photodynamic Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice. Brixen/Bressanone, Italy, October 6-9, 2010; II Всероссийская научная конференция с международным участием «Наноонкология», Тюмень, 26-28 сентябрь 2010 г.; на научно-практической конференции смеждународным участием «Инновационные технологии в лазерной медицине» 8-9 июля 2011г., Москва; на международной научной конференции

«Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика», Санкт-Петербург, 2011г.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы ГБУЗ «ГКБ № 51 ДЗМ» , ФБГУ «3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского» Министерства обороны Российской Федерации, МБУЗ «Видновская районная клиническая больница». Они используются также при обучении клинических ординаторов, аспирантов и врачей, проходящих обучение и усовершенствание на базе ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины ФМБА России».

Публикации по материалам диссертации

По теме диссертационного исследования опубликовано 36 печатных работ, в том числе, 15 работ в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в перечень ВАК РФ, две монографии, методические указания «Местная фотодинамическая терапия у больных с термическими ожогами кожи», Москва, 2011г., пять патентов на изобретение РФ.

Объём и структура диссертации.

Материалы диссертации представлены на 238 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Диссертационная работа содержит 53 рисунка, 27 таблиц. Список литературы включает 311 источников, из них 120 отечественных и 191 иностранных источников.

Глава I. Обзор литературы

1.1 Теоретические и практические аспекты заживления ран различного генеза.

Нормальный процесс заживления раны гнойного генеза проходит через несколько перекрывающихся во времени, но взаимосвязанных стадий: воспаления, формирование гранулёмы, эпителизации раны и др. Этот процесс требует взаимодействия различных клеток (лейкоцитов, фибробластов, эндотелиальных клеток дермы и эпидермиса) и активации различных химических медиаторов (цитокины, внутриклеточные продукты, активные формы кислорода и др.) продуцируемых лейкоцитами, фибробластами и кератиноцитами ( 7,103,104, 106, 107, 108, 111, 112).

Если химические реакции, протекающие в процессе заживления раны, воздействуют друг на друга, то можно предположить, что каждая стадия заживления раны служит необходимым предшественником следующего этапа. Это находит своё отражение в чередовании популяций различных клеток, сменяющих друг друга на разных стадиях процесса заживления раны. Каждая из популяций имеет свою конкретную задачу:

- нейтрофилы, продуцирующие большое количество прооксидантов и осуществляющие фагоцитоз для очищения раневой зоны от остатков погибших клеток;

мононуклеарные клетки, участвующие в фагоцитозе и продуцирующие большое количество цитокинов, которые в свою очередь регулируют пролиферацию клеток и формирование новых микрососудов;

- фибробласты, синтезирующие коллаген и обеспечивающие тем самым рубцевание;

- эндотелиальные клетки дермы и эпидермиса, миграция и пролиферация которых обеспечивает закрытие кожного «окна» раны (17,18, 73,107, 111).

В случае инфекционного нагноения нормальной процесс заживления раны нарушается воздействием бактериальных эндотоксинов. Происходит

ингибирование функциональной активности лейкоцитов, что задерживает заживление раны. Поэтому лечение гнойной раны должно включать в себя действия, направленные на уменьшение бактериальной обсемененности раны, снижение титра эндотоксинов, подавляющих функции лейкоцитов — нормализацию процесса заживления и очередности смены фаз процесса (113).

Процесс заживления ран, особенно стадия воспаления, идёт в условиях активации свободнорадикальных реакций (СРР), в том числе перекисного окисления липидов (ПОЛ). Регуляция свободнорадикальных реакций перекисного окисления липидов в ране определяется вкладом нескольких конкретных механизмов, которые можно свести в две основные группы:

1. инициация (образование) свободных радикалов;

2. элиминация (перехват) свободных радикалов сбалансированной эндогенной системой антиоксидантов (12).

Гиперпродукция в ране свободных радикалов, снижение активности эндогенных антиоксидантов сдвигают равновесие в сторону ускорения свободнорадикальных реакций перекисной деградации липидов клеточных мембран, что, с одной стороны, приводит к задержке развития раневого процесса, а с другой - является патогенетическим обоснованием применения экзогенных ингибиторов свободнорадикальных реакций в качестве препаратов, способствующих быстрейшему заживлению раны (48,102, 112).

В настоящее время широкое применение в лечении чистых послеоперационных и гнойных ран нашло низкоинтенсивное лазерное (НИЛИ). Однако применение лазеротерапии в лечении ран основано на чисто эмпирическом подходе, поскольку точно не установлены молекулярно-клеточные механизмы благотворного лечебного действия НИЛИ. В литературе эти механизмы обсуждаются только лишь на уровне гипотез, многие из которых умозрительны и не имеют экспериментальных доказательств in vitro (50, 61, 68).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кулешов, Игорь Юрьевич, 2014 год

использовании ФХТ.

Изучение микроциркуляторных нарушений в огнестрельной ране позволяют заключить, что примененные методы лечения (антисептики, ФХТ с фотодитазином в форме 0,5% и 0,1% геля) по разному влияют на течение репаративных изменений в экспериментальных огнестрельных ранах. Через сутки от нанесения огнестрельной раны при традиционном лечении в сравнении с показателями интактной кожи сохраняются выраженные воспалительные изменения, проявляющиеся повышением ПМ в два с половиной раза, возрастанием более, чем в два раза средней частоты

вазомоций и снижением амплитуды в восемь раз. В этот срок определяется резкое снижение нутритивного тканевого кровотока, обуславливавшего развитие тканевой гипоксии. Микроциркуляторные нарушения через трое суток традиционного лечения даже увеличиваются, к артериальной гиперемии в очаге раны и перифокально от него присоединялись признаки нарушения венозного оттока. Через пять суток лечения у крыс контрольной группы выявлялось статистически достоверное (Р<0,05) снижение показателя ПМ, определялся рост показателя амплитуды вазомоций и уменьшение показателя частоты, что свидетельствовало о начавшемся положительном переломе в воспалительном процессе, однако капиллярный кровоток все еще оставался сниженным и не отвечал запросам тканей.

Проведение сеанса ФХТ с 0,5% гелем фотодитазином наметило положительную динамику уже через сутки лечения, через трое суток выявляли постепенное снижение вызванных воспалением проявлений нарушения микроциркуляции, а через пять суток отмечали более выраженную положительную динамику показателей микроциркуляции, однако разница с показателями в контрольной группе была недостоверной.

После сеанса ФХТ с 0,1% гелем фотодитазина, комплексованного амфифильными полимерами обусловило возможность добиться нормализации микроциркуляторных нарушений в мягких тканях огнестрельных ран в более короткие сроки. Через сутки лечения отмечали значительное уменьшение показателя микроциркуляции и нарастание амплитуды вазомоторных колебаний кровотока в микроциркуляторном русле, что свидетельствовало об увеличении вклада вазомоций в регуляцию гемомикроциркуляции. Через 5 суток лечения в этой группе животных показатель микроциркуляции был достоверно ниже, а амплитуда вазомоции выше по сравнению с первой опытной группой, также частота вазомоции достигала показателей интактной кожи, что свидетельствовало о восстановлении автономных, активных регуляторных механизмов в системе микроциркуляции и об улучшении трофики тканей.

По результатам работы установлено, что наибольшее сокращение сроков и улучшения качества репаративного процесса достигнуты при применении ФХТ с 0,1% гелем фотодитазина. В этой группе крыс быстрее, чем в контрольных и первой опытной купировались лейкоцитарная реакция, наступала более ранняя пролиферация сосудоформирующих клеток и происходил гораздо более быстрый рост капилляров. Уже на пятые сутки наблюдений восстанавливалась структуры микроциркуляторного русла. Использование ФХТ с 0,5% гелем фотодитазина приводило к тем же результатам, но достигались они с небольшой задержкой в сроках. ФХТ с 0,1% фотодитазином, в виде геля более эффективно влияет на микроциркуляцию в огнестрельных ранах по сравнению с ФХТ с 0,5% фотодитазином, в виде геля.

Клинические исследования.

Для сравнительной оценки эффективности применения разработанного метода проведено комплексное сравнительное обследование и лечение 200 больных, которые в зависимости от использованного метода местного лечения гнойных ран была разделены на 2 группы. Контрольную группу составили 80 пациентов, получавших местную традиционную терапию. Основную группу составили 120 пациентов, которым местное традиционное лечение дополняли лазерной фотохимической терапией с 0,1% гелем фотодитазина, комплексированного с амфифильными полимерами.

Структура гнойной хирургической патологии была различной, после хирургической обработки (ХО) гнойных очагов мягких тканей было 90 пациентов, с посттравматическими гнойными ранами - 60 больных и с гнойными термическими (ожоговыми) ранами кожи III степени - 50 больных.

Генез гнойных ран мягких тканей был различным. Наибольшее количество пациентов было с гнойными ранами после ХО гнойных очагов различной локализации - 90 человек. Значительное количество - 60 пациентов были с гнойными посттравматическими ранами мягких тканей: ушибленными, скальпированными, рваными. С гнойными термическими

(ожоговыми) ранами кожи III А - В степени конечностей или туловища площадью 1 - 2% поверхности тела было 50 пациентов.

Больные в группах были в возрасте от 23 до 93 лет. Большая часть больных была в пожилом (67 (33,5%)) и зрелом (62 (31%)) возрасте. Молодых пациентов было 49 (24,5%), старческого возраста - 21 (10,5%) и 1(0,5%) долгожитель. В обеих группах преобладали женщины (56,7% в основной группе и 56,3% в контрольной). Большинство больных 111 (55,5%) относились к трудоспособному возрасту.

Площадь раневой поверхности у пациентов в начале лечения составляла от 24 см2 до 320 см2. В основной группе пациентов средняя площадь ран составляла - 97±7,3 см2, а в контрольной группе пациентов — 92,6±8,5 см2.

Локализация очагов гнойно-некротического поражения мягких тканей была различной (таблица 9). Наиболее часто гнойные раны мягких тканей в группах располагались на нижних конечностях - у 87 (43,5%) и на туловище - у 65 (32,5%) пациентов.

Помимо основного заболевания пациенты контрольной и основной групп имели компенсированные и декомпенсированные сопутствующие заболевания, нередко несколько болезней.

В основную и контрольную группы были включены пациенты обоих полов, близких возрастных групп, сопоставимых по тяжести, локализации и распространенности гнойного процесса, а также сходных по характеру и тяжести сопутствующей патологии.

На следующие сутки после операции выполняли перевязку, во время которой оценивали состояние окружающих рану тканей - разрешение гиперемии, отека, болезненности и инфильтрации стенок, характер и количество раневого отделяемого, определяли наличие некротизированных и нежизнеспособных тканей, фибринозно-гнойного детрита, сроки появление грануляций и начала эпителизации.

Показаниями к проведению ФХТ являлось гнойной раны с участками поверхностных влажных некрозов, фибринозно-гнойными наложениями и налетом фибрина в дне раны, а также выраженное перифокальное воспаление.

Противопоказаниями к выполнению ФХТ считали декомпенсирован-ные сопутствующие заболевания (дыхательная, сердечная, печеночно-почечная недостаточность), перенесенные инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее трех месяцев назад, высокие цифры артериального давления - более 160/90 мм тр.ст., вторую стадию раневого процесса (фаза регенерации и эпителизации).

Общее количество сеансов ФХТ зависело от течения репаративного процесса. При сохранении в ране влажных некрозов, фибринозно-гнойных наложений через 24 - 48 часов выполняли повторный сеанс лазерной ФХТ.

Пациентам, входящим в основную группу, на раневую поверхность наносили комплекс - 0,1% фотодитазин с водорастворимыми амфифильными полимерами, в виде геля. Рану укрывали стерильной полиэтиленовой пленкой на 40-50 минут. Затем с поверхности раны смывали остатки фотосенсибилизатора и раневую поверхность засвечивали

низкоинтенсивным лазерным излучением с длиной волны 661±0,03 нм,

2 2 плотностью мощности 1,0 Вт/см , плотностью энергии 25-30 Дж/см . Все

больные сеанс фотодинамической терапии переносили хорошо, неприятных

ощущений не отмечали. Процедуру заканчивали наложением повязки с 1%

водным раствором йодопирона или асептической повязки. Общее количество

сеансов ФХТ зависело от течения репаративного процесса.

Дополнение местного традиционного лечения лазерной ФХТ с фотодитазином, комплексованным амфифильными полимерами, в виде геля, привело к быстрому уменьшению перифокальных воспалительных проявлений, а также позволило сократить сроки очищения ран от некротических тканей и фибринозно-гнойных наложений и привело к скорейшему появлению грануляционной ткани. В среднем, очищение ран от

гнойно-некротических масс и фибрина происходило на 3,6±0,6 сутки, при традиционном лечении - 7,3±0,6 дней (р<0,05). Появление грануляционной ткани отмечено на 3,5±0,6 сутки, а краевая эпителизация выявлялась на 4,7±0,6 сутки, что достоверно лучше, чем при традиционном методе лечения - 7,4±0,5 и 8,1±0,5 сутки соответственно (р<0,05).

Следует отметить, что в основной группе пациентов получавших, помимо традиционного лечения, сеансы лазерной ФХТ с фотодитазином в комплексе с амфифильным полимером, в виде геля, повторных оперативных вмешательств не отмечено, в то время как в контрольной группе пациентов повторные хирургические вмешательства выполнены у 6 (7,5%) пациентов.

Для ускорения заживления гранулированных ран больным выполняли пластические операции. В контрольной группе пластическое закрытие раневых дефектов выполнено 27 (33,8%) больных, из них наложение вторичных швов произведено 14 (17,5%) пациентам и 13 (16,3%) произведена аутодермопластика. В основной группе пластические операции были у 48 пациентов: 26 (21,7%) больным наложены вторичные швы и 22 (18,3%) -выполнена аутодермопластика.

Сроки наложения вторичных швов на гранулирующие раны при традиционном лечении составили 8,2±0,3 дня, а выполнение аутодермопластики у больных с гранулированными ранами при традиционном лечении производили на 8,8±0,4 сутки. Использование лазерной ФХТ с фотодитазином в комплексе с амфифильным полимером в виде геля позволило сократить продолжительность времени подготовки к выполнению пластических операций, так наложение вторичных швов у больных основной группы выполняли через 4,8±0,2 дня, а аутодермопластику выполняли через 5,2±0,3 дня (Р<0,05).

Продолжительность лечения гнойных ран в группах значительно различались. В контрольной группе больных при традиционном лечении средние сроки пребывания пациентов в стационаре составили 14,8±1,2 дней, а в основной достоверно меньше 10,2±1,1 дня (р<0,05).

В контрольной группе пациентов средний срок полного заживления гнойных ран составил 26,4±3,2 дней, а в основной группе с использованием лазерной ФХТ с фотодитазином в комплексе с амфифильным полимером в виде геля - 19,8±2,9 дней. Данный показатель оказался достоверно меньше по сравнению с традиционной терапией на 6,6 суток или 25%, что убедительно свидетельствует об эффективности разработанного метода лечения гнойных ран мягких тканей.

При контрольном осмотре через 1мес., 6 мес., 1 год рубцы у всех пациентов сновной группы были мягкими, эластичными и не деформировали окружающие ткани. Тогда, как у половины пациентов контрольной группы были выявлены грубые гипертрофированные рубцы, возвышающиеся над уровнем кожи и деформирующие окружающие ткани.

Проведенный анализ результатов клинических исследований показал, что дополнение местного традиционного лечения гнойных ран мягких тканей лазерной ФХТ с фотодитазином в комплексе с амфифильным полимером в виде геля, способствует ускоренному регрессу воспалительных явлений в ране, сокращает сроки очищения ран от гнойно-некротических масс и нежизнеспособных тканей, ускоряет появление грануляционной ткани и краевой эпителизации, что, в свою очередь, приводит к быстрому заживлению раны и скорейшему выздоровлению пациента.

ВЫВОДЫ

1. Гнойные раны мягких тканей различного генеза (после вскрытия гнойных очагов, посттравматические, термические и огнестрельные), несмотря на этиологические и патологические особенности, по данным проведенных патофизиологических, бактериологических, морфологических исследований и статистического анализа при исходных числовых значениях характеризуются инфицированностью, нарушением взаимоотношений между воспалением и регенерацией, микроциркуляторными расстройствами и инфильтративно-пролиферативными реакциями, при которых использование лазерной фотохимической терапии с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами, является высокоэффективной и патогенетически обоснованной.

2. Разработаны новые методы лазерной фотохимической терапии с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами, гнойных, ожоговых и огнестрельных пулевых ран мягких тканей, которые способствуют быстрому очищению от раневого детрита и микробной обсеменности, и ускорению переходу раневого процесса от воспалительной фазы к регенераторный, сокращению в 1,5 раза сроков эпителизации и заживления.

3. По данным клинических и планиметрических исследований и на основе статистического анализа взаимосвязи между группами экспериментальных животных с гнойными ранами мягких тканей, леченных традиционным методом и с использованием лазерной фотохимической терапии с различными фотосенсибилизаторами доказано, что фотохимическая терапия с раствором фотодитазина достоверно ускоряет заживление ран на 29,7% по сравнению с растворами антисептиков и на 18,5% и 19,2% при ФХТ с растворами фотосенса и холосенса соответственно.

4. Изучение распределения флюоресценции методом локальной спектроскопии (фотосенса, холосенса и фотодитазина) показало, что использование фотодитазина, комплексированного с амфифильными полимерами, обеспечивает интенсивность флюоресценции с внутренней стороны в 5 раз выше, чем с наружной стороны, что указывает на высокую диффузию вглубь тканей ожоговых ран фотодитазина, комплексированного с амфифильными полимерами.

5. По данным клинических и планиметрических исследований установлено, что применение фотохимической терапии с фотодитазином, комплексированным с амфифильными полимерами, при лечении экспериментальных ожоговых ран кожи сокращает сроки отторжения ожогового струпа в 2,17 раза по сравнению с традиционным лечением и в 1,9 раза при использовании фотохимической терапии с холосенсом и фотодитазином в растворе; ускоряя сроки заживления ожоговых ран на 42,3% по сравнению с традиционными методами.

6. Гистологические и гистохимические исследования, основанные на статистическом анализе показали, что лазерная фотохимическая терапия с использованием фотодитазина, комплексированного с амфифильными полимерами, по сравнению с другими формами фотосенсибилизаторов (растворами холосенса и фотодитазина, а также гелем холосенса) способствует более эффективной нормализации микроциркуляторных нарушений, активации пролиферации клеточных элементов макрофагального и фибропластического ряда, ангио- и коллагенеза и ускорению созревания грануляционной ткани.

7. Основываясь на результатах лазерной допплеровской флоурометрии огнестрельных пулевых ран мягких тканей у крыс отмечено, что наилучший эффект по восстановлению микроциркуляции в мягких тканях, поврежденных при огнестрельном пулевом ранении, оказывает

фотохимическая терапия с фотодитазином, комплексированным с амфимерными полимерами, в виде 0,1% геля.

8. Лечение больных с гнойными ранами мягких тканей с применением лазерной фотохимической терапии с гелем фотодитазина, комплексированного с амфифильными полимерами, является высоко эффективным и патогенетически обоснованным, приводит в образованию мягкого эластичного рубца в более краткие сроки по сравнению с традиционным лечением и может быть рекомендовано к широкому внедрению в хирургическую практику.

Практические рекомендации

Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать метод фотохимической терапии с 0,1% гелем фотодитазина, комплексированного с амфифильными полимерами, гнойных ран мягких тканей различного генеза (после вскрытия гнойных очагов, посттравматических, ожоговых).

1. Пациентам с гнойными, посттравматическими и ожоговыми ранами производится хирургическая обработка гнойного очага (удаляют фибринозно-гнойные наложения, раневой детрит. У больных с ожоговыми ранами - иссекается первичный коагуляционный струп и т.д.), а затем раневая поверхность промывается 3% раствором перекиси водорода и покрывается на сутки биологически активным раневым покрытием.

2. На следующие сутки выполнить перевязку, во время которой удалить фибринозно-гнойные наложения, детрит. При наличии участков влажных некрозов, фибрина на раневую поверхность нанести тонким слоем 0,1% гель фотодитазина, комплексированного с амфифильными полимерами. Рану укрыть стерильной полиэтиленовой пленкой и асептической повязкой на 40-50 минут.

3. После снятия повязки раневую поверхность равномерно засветить

лазерным излучением с длиной волны 661±0,03 нм, плотностью

2 2 мощности 1,0 Вт/см , плотностью энергии 25-30 Дж/см . Время

воздействия будет зависеть от площади раневой поверхности.

4. Процедуру закончить наложением повязки с антисептиком (1% водным раствором йодопирона или др.)

5. При сохранении фибринозно-гнойных наложений, участков некрозов сеанс фотохимической терапии повторить через 1-2 дня.

6. После очищения раны от гнойно-некротических масс местное лечение проводить стандартным способом (наложение швов на рану, аутодермопластика или заживление ран вторичным натяжением).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авагян A.A. Повязка «Мультиферм» в комплексном лечении больных с трофическими язвами венозного генеза // Автореф. Дисс. На соискание ученой степени канд.мед.наук - М. - 2007 - 23 с.

2. Адамян A.A.. Экспериментальное изучение специфической активности раневых покрытий с наноструктурным покрытием серебра. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии- 2009 №3 с 77-88.

3. Абдуллаев М.М., Мамедов A.M. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексном лечении больных перитонитом и механизмы его биологического действия // Лазерная медицина.- 2012. -Том 16/Выпуск 4. - С. 61 - 64.

4. Азимшоев A.M. Лазерная фотодинамическая терапия гнойных ран с фотосенсибилизатором хлоринового ряда // Автореферат дисс. на соискание уч. степени канд.мед.наук - Москва -2008 -23 с.

5. Ахметов Б.А. Оптимизация методов лечения раненых с огнестрельными переломами костей конечности // Дисс. на соискание доктора мед.наук, Санк-Петербург - 2010 -250 с.

6. Алексеев Ю.В., Мазур Е.М. и соавт. Экспериментальное подтверждение антигистаминного действия фотодинамической терапии // Лазерная медицина.- 2011. - Том 15/Выпуск 2. - С.59.

7. Байбеков И.М., Байбеков А.И. Морфологическое обоснование эффективности комплексной внутрисосудистой и локальной лазеротерапии // Лазерная медицина.- 2011. - том 15/Выпуск 2. - С. 108.

8. Берченко Г.И. и соавт. Экспериментально-морфологическое обоснование использования экзогенного монооксида азота при лечении огнестрельных ран // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2009. - № 4. - С. 49 - 54.

9. Блатун Л.А., Жуков А.О. и соавт. Местное медикаментозное лечение ран - новые отечественные технологии. Альманах Института хирургии им. A.B. Вишневского -2009. - 4: 2.- С. 11-14.

10. Брюховецкий A.C., Комфорт A.B. Возможности фотодинамической терапии с фотодитазином в комплексном лечении пролежней у больных травматической болезнью спинного мозга //Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - № 4. - С. 42 - 44.

11. Бондаренко В.М., Коновалова Г.И. и соавт. Бактерицидный эффект светодиодного облучения длиной волны 400нм на клетки стафилококков в присутствии фотосенсибилизатора димегина // Лазерная медицина.-2011.-том 15/Выпуск 2. - С.59.

12 Брискин Б.С., Прошин A.B., Лебедев В.В., Якобишвили Я.И. Инфекции в хирургии. 2003; 1 (4): 11-6.

13 Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // М., Наука - 1972

14 Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах //Соросовский образовательный журнал.- 2000.- т.6. - № 12.- С. 13-18.

15 Вишневский A.A., Брайнес С.И. Перспектива применения оптически квантовых генераторов в биологии и медицине // Экспериментальная хирургия и анестезиология. - 2004. -№ 6.- С. 3-5.

16 Волгин В.Н., Странадко Е.Ф. Изучение фармакокинетики фотодитазина при базально-клеточном раке кожи // Лазерная медицина.- 2011. - Т.15.-Вып. 1.- С. 33-37.

17 Выренков Ю.Е. и соавт. Экспериментальное обоснование возможности применения комплексного лечения огнестрельных ран с использованием монооксида азота и лимфогенной терапии //Хирург. -2009. - № 9. - С.5 - 12.

18 Гаджиев А.И. Комплексное лечение огнестрельных ран мягких тканей иммобилизированным мексидолом в сочетании с серотонином. Автореферат дис... кандидата мед. наук. М. - 2006. 21 С.

19 Гейниц A.B. Москвин С.В. Новые технологии внутривенного лазерного облучения крови ВЛОК + УФОК и ВЛОК-405. - Тверь. - 2009. - 40 С.

20 Гейниц A.B., Сорокатый А.Е. и др. Фотодинамическаятерапия. История создания метода и её механизмы // Лазерная медицина. - 2007. - Том 1. -Вып.З. - С. 44- 46

21 Гребеник С.Ф. Внутривенное лазерное облучение крови и раневые покрытия. «Фолидерм» в комплексном лечении пострадавших с термической травмой //Дисс. на соискание канд.мед.наук. - М. - 2009. -180 С.

22 Гостищев В.К. Общая хирургия / Монография. - Медицина. - 1997.

23 Гостищев В.К. Оперативная гнойная хирургия / Монография. - М., Медицина. -2003. - 415 С.

24 Гнучевский В.В., Ланин В.П., Гнучевская Ю.И. Амбулаторная фото динамическая терапия // Лазерная медицина. - 2010. - 14 (1). - С. 44 -47.

25 Гусейнов А.И. Раневые покрытия с протеолитической и антиоксидантной активностью в лечении гнойных ран //Автореферат дис.... кандидата мед. наук М.2006 -21 С

26 Гурбанов В.М. и соавт. Лазерное излучение в хирургическом лечении больных с острым гнойным воспалением эпителиально-копчиковых ходов // Лазерная медицина. - 2011. - Том 15/Выпуск 2. - С. 32.

27 Даренков С.П. и соавт. Значение фотодинамической терапии в лечении эпидидимоорхитов //Врач-аспирант. - Воронеж, 2011. - Т. 47. - № 4,4. -С. 561-570.

28 Демьянков К.Б. и соавт. Аспекты патогенеза и современные подходы к лечению огнестрельных ран конечностей //Военно-медицинский жернал. - 2007. - Т. 328. - № 6. - С. 89 - 90.

29 Демина О.М. Клинико-иммунологические показатели эффективности фотодинамической терапии у пациентов с акне //Пластическая хирургия и косметология. - М., 2011. - № 1. - С. 146 - 152.

30 Дербенев В.А. и еоавт. Теоретические и практические аспекты лазерной фотохимии для лечения гнойных ран //Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7. - № 4. - С. 20- 24.

31 Дербенев В.А. и соавт. Лазерная фотодинамическая терапия гнойных ран с фотосенсибилизатором хлоринового ряда //Хирургия. - 2010. - № 12.-С. 17-22.

32 Дербенев В.А. и соавт. Крайневысокочастотная и лазерная терапия в лечении больных с гнойными ранами мягких тканей // / Лазерная медицина. - 2010. - Том 14. Выпуск 3. - С. 8 - 11.

33 Дуванский В.А. и соавт. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки микроциркуляции гнойных ран // Инфекции в хирургии. -2010.- Т.8. - №1. - С. 24

34 Евтушенко В.А. и соавт. Решение проблемы тяжелых кожных заболеваний с помощью фотодинамической терапии. - Инновации РАН. - 2009. //Материалы ежегодной научно-практической конференции. -Томск, 2009. - С. 526 - 529.

35 Елисеенко В.И и соавт. Фотодинамическая терапия экспериментальных ожоговых ран // Лазерная медицина. - 2009. - Т. 13/3. С. 55-65.

36 Жуков А.О. и соавт. Значение граммм-положительных микроорганизмов в развитии хирургических инфекций кожи и мягких тканей // Инфекции в хирургии. - 2009. - Т.7. - С. 11.

37 Зинаттулин P.M. Совершенствование лечения больных с термическими ожогами // Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Уфа. - 2011. - 25 С.

38 Иванов А.И., Градюшко ЛИ., Ермакова И.А. и соавт. Доклиническая оценка нового фотосенсибилизатора для ФДТ "фотодитазии" // Эксперим. онкол. 2000. -Т. 22. - С. 355.

39 Исаев В.М., НаседкинА.Н., , Зенгер В.Г., Ашуров З.М. и др. Фотодинамическая терапия в лечении хронического гнойного гайморита // Лазерная медицина. - 2007. - 11 (2). - С. 34- 39.

40 Казека J1.A. и соавт. Возможность применения фотодинамической терапии для лечения эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ротовой полости // Медицинские новости. - Минск, 2012. - № 5. - С. 21-24.

41 Калинин М.Т. Энергия квантовых генераторов и новые раневые покрытия с полиферментной и антиоксидантной активностью в комплексном лечении длительно не заживающих ран и трофических язв нижних конечностей // Автореф... дис. доктора, мед. наук. - М.., 2001. -45 С.

42 Карандашев В.И., Петухов Е.Б., Зродников B.C. Фототерапия. -Москва, «Медицина». - 2007. - 390С.

43 Клебанов Г.И. и соавт. Антиоксидантная активность ингибиторов свободнорадикальных реакций, используемых в перевязочном материале для лечения ран // Биомедицинская химия. - 2006. - Т. 52. № 1. - С.69 82.

44 Киршина О.В., Клименко И.Г. Физические методы в комплексном лечении гнойных заболеваний мягких тканей // Сибирское медицинское обозрение. - 2009. - Т. 59. - № 5. - С. 55 - 59.

45 Кирьянова В.В., Сергеева E.H. Обоснование возможности применения фотохромотерапии в детской комбустиологической практике //Медицина XXI век. - С.-Петербург, 2008. - № 14. - С. 42 - 45.

46 Козлов В.И. Механизмы фотобиостимуляции //Лазерная медицина. — 2010. -Т. 14. -Выпуск 4. - С. 4 - 13.

47 Козлов В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения //Регуляция кровообращения и микроциркуляции. СПб.-2006.- №1 (17).-С.84-101.

48 Коздоба A.C. и соавт. Опыт применения фотодинамической терапии в лечении острых эпидидимоорхитов // Лазерная медицина. - 2011. - Т. 15. -Выпуск 2.-С. 107.

49 Колтунов В.А. Комплексное хирургическое лечение гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы: ближайшие и отдаленные результаты //Автореф. дисс... канд.мед.наук - М. 2008- 23 С.

50 Кувшинов A.B., Сугак Н.К. Морфологическое обоснование применения метода фотодинамической терапии для лечения заболеваний периодонта //Медицинский журнал , Минск. - 2007. - № 2 (20). - С. 57 - 60.

51 Кузин М.И. Раны и раневая инфекция. 2-е изд. - М.., Медицина, 1990. -591С.

52 Кузин М.И. Хирургические инфекции. - М., Медицина, 2005. - 191 С.

53 КучеровА.Г., Лапченко A.C., Лапченко A.A. Антимикробная и противовоспалительная фотодинамическая терапия в неотложной оториноларингологии // Лазерная медицина. - 2011. - 15(2). - С.65.

54 Лаптев В.П. и соавт. Фото динамическая терапия опухолей с примением препаратов Радахлорина-Еб //Натуротерапия и гомеопатия. - С.Петербург, 2008. - №.2. - С. 39 - 43.

55 Лебедева Е.В. Фотодинамическая терапия в онкологии. Обзор литературы //Клиническая больница. - С.-Петербург, 2012. - Т. 1. - № 1. -С. 104-109.

56 Лигоненко A.B. и соавт. Прогнозирование течения заживления гнойных ран // Хирургия Украины, Киев. - 2011. - №2 (38). - С. 060 -064.

57 Лотти Т. И соавт. Применение местной фотодинамической терапи в дерматологии //Российский журнал кожных и венерических болезней. -М., 2008.-№4.-С. 55-58

58 Лукавенко A.A. Фотодинамическая терапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта. Автореф... дис. доктора мед. наук. - С.-Петербург, 2011. - 18 С.

59 Луцевич О. Э. и соавт. Стимуляция репаративных процессов при заживлении //Хирургия. - 2008. - № 6. - С. 6 - 10.

60 Луцевич О. Э. и соавт. Современные биологически активные раневые покрытия и окклюзивные повязки в комплексном лечении больных с трофическими язвами нижних конечностей венозного генеза //Хирург. — 2011.-№ 1.-С.З-18.

61 Мамедов М.М., Мамедов Н.И. Эффективность применения новых лазерных технологий при многоэтапном методе хирургического лечения больных с высокими посттравматическими свищами прямой кишки //Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -2010. - Том XX. - № 2. - С. 54-61.

62 Мамедов Н.И. Этиопатогенез, диагностика и особенности клинического течения посттравматических свищей прямой кишки //Хирургия. - 2012. - №6. - С. 36-40

63 Макоев С.Н. Лазерная фотодинамическая терапия ожоговых ран // Автореферат дисс. канд.мед.наук - Москва, 2009 - 22 С.

64 Муродов A.C., Садыков П.П. Оценка эффективности фотодинамической терапии при лечении рожистого воспаления //Хирургия Восточная Европа. - Минск, 2012. - № 3. - С. 265 - 266.

65 Мустафаев Р.Д. и соавт. Морфологическое обоснование применения фотодинамической терапии для лечения перитонита ////Лазерная медицина. - 2012. - т.16. - № 3. - С. 7 - 11.

66 Наседкин А.Н. и соавт. Антимикробная фотодинамическая терапия заболеваний уха, горла и носа //Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2013. - № 3. - С. 59 - 60.

67 Николаева Е.В. Низкоинтенсивное лазерное и некогерентное излучение в лечении стрептостафилодерми и псориаза // Дисс... канд. мед. наук. -М.., 2009. - 129 С..

68 Покровский М.П., Макарова М.С. Цитология раневого экссудата как показатель заживления ран. - М., 1942. - 43 С.

69 Пантелеев B.C. Антимикробная фотодинамическая терапия в сочетании с лазероантибиотикотерапией у больных с гнойно-

септическими осложнениями острого деструктивного панкреатита //Лазерная медицина. - 2012. - т. 16. - № 2. - С.35 - 41.

70 Пантелеев B.C. и соавт. Антимикробная фотодинамическая терапия в сочетании с лазерной активацией антибиотиков у больных с гнойным холагнитом //Медицинский Вестник Башкортостана. - 2010. - Т. 5. - № 5.-С. 42-46.

71 Поляков A.B. и соавт. Хирургическое лечение пациентов с ожогами кистей и их последствиями //Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2010. - № 4 - С. 107- 108.

72 Пыхтеева E.H. Фотодинамическая терапия в лечении хронического тонзилита // Автореф. дисс... канд.мед.наук. -М., 2008. 24 С.

73 Рубанов С.Н. и соавт. Применение CTVP-терапии в лечении пациентов с локальными глубокими ожогами, страдающих сахарным диабетом //Инфекции в хирургии. - 2011. - Т. 9. - № 3. - С. 23 - 25.

74 Русин В.И. Возможности применения фотодинамической терапии в хирургии // Новости хирургии. - Витебск, 2010. - Т. 18. - № 2. - С. 109 — 114.

75 Садыков P.P. и соавт. Роль фотодинамической терапии в лечении ожогов //Хирургия Восточная Европа. - 2012. - № 3. - 362 - 363.

76 . Сарап П.В., Винник Ю. С., Останин А. А. Влияние иммунотропной терапии на структуру системообразующих показателей у пациентов с ургентной хирургической патологией // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.-2012.-Т. 171.- №4.-С. 39^3.

77 Соколов В.В. и соавт. Эндобронхиаотная хирургия и фотодинамическая терапия при злокачественных опухолях трахеи и бронхов // Российский онкологический журнал. - М. Медицина, 2010. - №3. - С. 4 - 8.

78 Солошенко В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия в ранней дифференциальной диагностике глубины дермальных ожогов // Хирургия Украины. - Киев, 2010. - № 2 (34). - С. 040 - 043.

79 Светухин А.М., Амирасланов Ю.А. Гнойная хирургия: современное состояние проблемы //50 лекций по хирургии. - Москва 2003. - С. 335 -344.

80 Смирнов C.B. и соавт. Применение биотехнологий в лечении ожоговых ран: проблемы и перспективы (обзор литературы) //Журнал им. Н.В.Склифосовского. Неотложная медицинская помощь. - М., 2011. -№.1.-С. 32-35.

81 Смирнов C.B. и соавт. Влияние лазерной гемотерапии на эндогенную интоксикацию обожженных //Журнал им. Н.В.Склифосовского. Неотложная медицинская помощь. - М., 2012. - № 1. С. 24.- 26.

82 Соловьева А.Б. и соавт. Комплексы фотосенсибилизаторов с полимерами - современные препараты для фотодинамической терапии // Лазерная медицина. - 2012. - Том 16/выпуск 4. - С. 9 - 15.

83 Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Маркова М.В. Фотодинамическая терапия в урологии // Лазерная медицина. - 2006. - 10 (3). - С. 58 — 62.

84 Соловьева А.Б. и соавт. ФДТ обширных гнойных ран и ожогов с комплексами амфифильный полимер-порфирин, иммобилизованными на наночастицах гидроксиаппатита //Российский биотерапевтический журнал.-2011.-Т.Ю.-№ 1.-С. 81 -83.

85 Слесаревская М.Н., Соколов А.В. Фотодинамическая терапия: основные принципы и механизмы действия //Урологические ведомости. - С.Перербург, 2012. - Т. 2. - № 3. - С. 24 - 28.

86 Сорокатый А.А. // Фотодинамическая терапия гнойных ран комплексом фотодитазин-амфифильный полимер // Автореф.дисс. на соискание ученой степени к.м.н. - М.2011, С-20.

87 Соловьева А.Б и соавт. Амфифильные полимеры в фотодинамической терапии //Химическая физика. - М., 2012. - Т. 31. - № 6. - С. 71-72.

88 Соловьева А.Б и соавт. Полимеры в фотодинамической терапии: наноразмерные комплексы плюроников с фотодитазином в лечении

ожогов и гнойных ран // Альманах клинической медицины. - 2010. -Т.7.-Ч. 2.-С. 362-365.

89 Снимщикова И.А., Халилов М.А. Опыт использования локальной иммунокоррекции в лечении гнойных ран //Медицинская иммунология, Санкт-Петербург. - 2010. - Т. 12. -№ 3. - С. 227 - 234.

90 Странадко Е.Ф. Основные этапы развития и современное состояние фотодинамической терапии в России //Лазерная медицина. - 2012. - Т. 16. -Выпуск 2. - С. 4- 14.

91 Странадко Е.Ф. и соавт. Фото динамическое воздействие на паогенные микроорганизмы // Лазерная медицина. - 2010. - Т. 14. - Выпуск 2. - С. 52 - 56.

92 Странадко Е.Ф., Кулешов И.Ю., Карахан Г.И. // Фотодинамическое воздействие на патогенные микроорганизмы // Лазерная медицина - 2010. Т. 14, вып.2, стр.52-56.

93 Сушков О.И. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкопроктологии (обзор литературы) //Колопроктология. -2008.-№4.-С. 42-52.

94 Тамразова О.Б. и соавт, Фотодинамическая терапия трофических язв венозного генеза // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. — Т. 11. - № 4. - С. 62-67.

95 Творогов Д.А. и соавт. Фотодинамическая терапия гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей //Клиническая больница. — Санкт-Петербург, 2013. - № 1(04). - С.146 - 147.

96 Теоретические и практические аспекты фотодинамической терапии ран различного генеза. Пролегомены. Под редакцией Толстых П.И. -Москва, 2012.- 247 С.

97 Толстых П.И. и соавт. Теоретические и практические аспекты лазерной фотохимии для лечения гнойных ран // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т.7. -№ 7. - С. 20 - 25.

98 Толстых П.И., и соавт. Антиоксиданты и аспекты их применения в лечении ран и трофических язв. М. - 2009. - С. 237.

99 Теоретические и практические аспекты заживления ран. Под редакцией Светухина A.M. - М., 2007. - 96 С.

100 Толстых П.И. и соавт. ФДТ ожоговых ран с использованием в качестве фотосенсибилизатора фотодитазин, иммобилизованные на наночастицах гидроксиаппатита // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - № 3. - Т. 9. - С. 22.

101 Толстых М.П. и соавт. Стимуляция заживления и профилактика нигноений послеоперационных ран. - М., 2007. - 96 С.

102 Толстых П.И. и соавт. Фото динамическое воздействие на патогенные микроорганизмы // Лазерная медицина. 2010. - Т. 14. — Выпуск 3. - С. 52 -56.

103 Толстых П.И., Дербенев В.А., Азимшоев A.M., Елисеенко В.И. Теоретические и практические аспекты лазерной фотохимии для лечения гнойных ран // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - № 4. -С.20 - 24

104 Толстых П.И., Дербенев В.А., Кулешов И.Ю., Тамразова О.Б. и др. Новое в лечении гнйоных ран и язв различного генеза с использованием лазерного излучения и ФДТ // Лазерная медицина. - 2011 - 15 (2)..- С. 21

105 Толстых П.И. и соавт. Длительно не заживающие раны и язвы. - М., 2009.- 168 С.

106 Толстых П.И. и соавт. Лазерная фото динамическая терапия гнойных ран с фотосенсибилизатором хлоринового ряда // Хирургия. - 2010. - № 12.-С. 17-22.

107 Толстых П.И., Клебанов Г.И., Шехтер А.Б., Толстых М.П., Тепляшин A.C. Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв. М.: Издательский дом « Эко ». 2006 - 238 С.

108 Толстых П.И. Перспективные способы лазерной фотохимии для лечения некоторых онкологических и хирургических заболеваний. // Медицинский вестник - 2 мая 2008 - С. 15.

109 Улащик B.C. Фотодинамическая терапия - технология XXI века //Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - М., 2013. - №.1.- С. 36 -43.

110 Ушкевич AJI. и соавт. Фотодинамическая терапия в лечении острого деструктивного панкреатита, парапанкреатита в эксперименте // Новости хирургии. - 2010. - Т. 18. - № 5. - С. 12 - 19.

111 Фисталь H.H., Солошенко В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия при лечении ожогов //Хирургия. - 2008. - № 11. - С. 53 - 57.

112 Фотодинамическая терапия в дерматологии. Методические рекомендации (Министерство обороны РФ). Под редакцией Волгина В.Н. и соавт. -М., 2011.-67 С.

ИЗ Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. / Руководство под редакцией B.C. Савельева. М. - 2009. - 89 С.

114 Ханенко О.Н., Римжа М.И. Факторы, влияющие на продолжительность стационарного лечения пациентов с ожогами // Военная медицина. - 2013. - № 3 (28). - С. 70 - 73.

115 Цыб А.Ф. и соавт. Фото динамическая терапия. - М., 2009. - 192 С.

116 Чадаев А.П., Зверев A.A., Алексеев М.С. Современные принципы лечения гнойных заболеваний мягких тканей //50 лекций по хирургии -Москва. 2009. - с. 361-368

117 Чмырев И.В. и соавт. Использование ультразвука при оперативном лечении глубоких ожогов //Вестник Санкт-Петербургского университета. - Серия 11: Медицина. - 2011. - № 2. - С. 52 - 67.

118 Шин Ф.Е. и соавт. Новое в лечении гнойных ран //Московский хирургический журнал. - 2011. - № 5. - С. 51 - 54.

119 Шапкин Ю.Г. и соавт. Целесообразна ли антибактериальная терапия

у больных с гнойными заболеваниями мягких тканей I - II уровня //Анналы хирургии. - 2010. - № 4. - С. 72 - 76.

120 Шаповалов В.М., Овденко А.Г. Патогенез, клиника, диагностика и лечение хирургической инфекции при огнестрельных повреждениях опорно-двигательного аппарата //Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. - № 2. - С. 60 - 65.

121 Abbas AK, Lichtman АН, Pober JS. Effector mechanisms of cell-mediated immunity. In: Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS (eds). Cellular and Molecular Immunology, Fourth Edition. Philadelphia, PA: WB Saunders Company, 2000;(13):291-308.

122 Abd-El-Aleem SA, Ferguson MWJ, Appleton I, et al. Expression of nitric oxide synthase isoforms and arginase in normal human skin and chronic venous leg ulcers. J Pathol 2000; 191(4): 434-42.

123 Aiello A.E., Marshall В., Lewy S.B. et al. Relationship between triclosan and susceptibilities of bacteria isolated from hands in the community \\ J. Antimicrob Agents Chemother. - 2004; 48: 8: 2973-2979.

124 Adili F., StatinsVan Eps R.G., Karp SJ., Watkins M.T. et al. Diferential modulation of vascular endothelial and smooth muscle celi function by photodynamic therapy of extracellular matrix. //J.Vasc.Surg.-1996-V23.-P.698-705

125 Agarwal M.L et al. Potodynamic terapiy induces rapid cell death by apoptosis in L5178 mouse lymphoma cells. Cancer res 51: 5993 (1991).

126 Agawal R., Athar M,m Bickers D.R., Mukhtar H: Evdence for the involvement of singlef oxygen in the fhtodestruction by chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate. Biocytm biophys res commun 173:34-41 (1990)

127 Agren MS, Eaglstein WH, Ferguson MW, et al. Causes and effects of the chronic inflammation in venous leg ulcers. Acta Derm Venereol (Stockh) 2000;210(Suppl):3-17.

128 Agren MS, Steenfos HH, Dabelsteen S, et al. Proliferation and mitogenic response to PDGF-BB of fibroblasts isolated from chronic leg ulcers is ulcer-age dependent. J Invest Dermatol 1999; 112:463-9.

129 Ahmad N, gupt S, Feyes D.K, Mukhtar H: Involvement of Fas (APO-l/CD-95) during photodynamic-therapy-mediated apoptosis in human epidermoid carcinoma A431 cells. J Invest Dermatol 115: 1041-1046 (2000).

130 Altavilla D, Saitta A, Cucinotta D, et al. Inhibition of lipid peroxidation restores impaired vascular endothelial growth factor expression and stimulates wound healing and angiogenesis in the genetically diabetic mouse. Diabetes 2001;50(3):667-74.

131 Alendorf J.D., Bessler M., Huang J. et al. Helium - Neon laser irradiation at fluencies of 1,2 and 4 J \ cm2 failed to accelerate wound healing as assessed both wound contracture rate and tensile strength. - Laser Surg Med, 1997, v.20, №3.

132 Alteres WV. Debriding enzymes. J Enterostam Ther 1984;11:122-3.

133 Altman MI, Goldstein L, Horowitz S. Collagenase: An adjunct to healing trophic ulcerations in the diabetic patient. J Am Podiatry Assoc 1978;68( 1): 11-5.

134 Antonsson B., Martinou J.C.: The BCL-2 protein family. Exp cell res 256:50-57 (2000).

135 Azizuddin K, Kaklka K, Chiu S.M, Ahmad N, Mukhtar H, Separovic D: Recombinant human tumor necrosis factor alpha does not potentiate cell killing after photodynamic therapy with a silicon fhthalocyanine in A431 human epidermoid carcinoma cells. Int J Oncol 18:411-415(2001).

136 Baharestani M. The clinical relevance of debridement. In: Baharestani M, Gottrup F, Holstein P, Vanscheidt W (eds). The Clinical Relevance of Debridement. Heidelberg: Springer-Verlag, 1999.

137 Barber A.E. Cell damage after shock/A.E.Barber, G.T.Shires//NewHoris.-1996.Vol.4-P161

138 Basu S, Binder R.J, Suto R, Anderson K.M, Srivastava P.K: Ntcrotic but not apoptotic ctll death releases heat shock proteins, which deliver a partial maturation signal to dendritic cells and activate the NF-kappa B pathway. Int Immunol 12: 1539-1546 (2000).

139 Belzacq A.S, Vieira HL, Kroemer G, Brenner C: The adenine nucleotide translocator inapoptosis. Biochimie 84: 167-176(2002).

140 Bernardi P: Modulation of the Mitochondrial cyclosporine A-sensitive permeability transition pore by the proton electrochemical gradient. Evidence that the pore can be opened by membrane depolarization. J Biol Chem 267: 8834-8839 (1992).

141 Bernardi P, Scorrand L, Colonna R, Petronilli V, Di Lisa F: Mitochondria and cell death. Mechanistic aspects and methodological issues. Eur J Biochem 264: 687-701 (1999).

142 Barone EJ, Yager DR, Pozez AL, et al. Interleukin-1 alpha and collagenase activity are elevated in chronic wounds. Plast Reconstr Surg 1998; 102(4): 1023-7.

143 Barrett D, Klibanski A. Collagenase debridement. Am J Nurs 1973;73(5):849-51.

144 Beddwell J., Holton J., Vaira D., MacRobert A.J. Bown S.G., In vitro killing of Helicobacter pylori with photodynamic therapy // The Lancet. - 1990. -Vol.335.-p.1287-1291.

145 Bennett NT, Schultz GS. Growth factors and wound healing: Biochemical properties of growth factors and their receptors. Am J Surg 1993a; 165:728-37.

146 Bertoloni G., Rossi F., Valduga G., Jori G. J.E. Van Lier, Photosensitizing activity of water and lipid soluble phthalocyanines on Escherichia coli. // FEMS Microbiol. Lett. -1990. - Vol.7, -p. 149-156.

147 Bertoloni G., Rossi F., Valduga G., Jori G., Ali H. J.F. Van Lier. Photosensitising activity of water- and lipid-soluble phthalocyanine on

prokaryotic and eukaryotic microbial cells // Microbios. - 1992. -Vol.71, -p.33-46.

148 Bertoloni G., Sacchetto R., Jon G., Vernon D.I. and Brown S.B., Protoporphyrin photosensitisation of Enterococcus hirae and Candida albicans cells //Lasers Life Sei. -1993. -Vol.5. - №4. -p.267-275.

149 Bertoloni G., Salvato B., M. Dall'Acqua. Vazzoler M. Jori G., Hematoporphyrin-sensitised photoinactivation of Streptococcus faecalis // Photochem. Photobiol. -1984. -Vol.39, -p.811-816.

150 Bishop JB, Philips LG, Mustoe TA, et al. A prospective randomised evaluator-blinded trial of two potential wound healing agents for the treatment of venous stasis ulcers. J Vase Surg 1992; 16(2):251-7.

151 Brown N.M. et al. Delute betadine lavage before closure for the prevention of acute postoperative deep periprosthetic joint infection. // J. Arthroplasty. - 2012. - 27(1). - 27-30.

152 Boegheim J.P, Dubbelman T.M, Mullenders L.H, Van Stevenninck J: Photodynamic effects of haematoporphyrin derivative on DNA repair in murine L929 Fibroblasts. Bio ehem. J 244: 711-715 (1987).

153 Boegheim J.P, Schölte H, Dubbelman T.M, Beems E, Raap A.K, Van Steveninck J: Photodynamic effects of hematoporphyrin-derivative on enzyme activities of murine L929 fibroblasts. J Photochem Photobiol B 1: 6173 (1987).

154 Boyle R.W, Dolphin D: Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers. Photochem Photobiol 64: 469-485(1996)

155 Brenner C, Cadiou H, Vieiera HL, Zamzami N, Marzo I, Xie Z, Leber B, Andrews D, Duclohier H, Reed J.C, Kroemer G: Bcl-2 and Bax regulate the channel activity of the mitochondrial adenine nucleotide translocator. Oncogene 19: 329-336 (2000).

156 Buja L.M, Eeigenbrodt M.L, Eigenbrodt E.H: Apoptosis and necrosis. Basic types and mechanisms of cell death. Arch Patholl Lab Med 117: 1208-1214(1993).

157 Byrne A.M, Lemasters J.J, Nieminen A.L: Contribution of increased mitochondrial free Ca2+to the mitochondrial permeability transition induced by tert-butylhydroperoxide in rat hepatocytes. Htpatology 29: 1523-1531

158 Bourre L., Rousset N., Thibant S. et al. PDT effects of m-THPC and ALA, phototoxicity and apoptosis // Apoptosis. - 2002. -V. 7. -P. 221-230.

159 Bown S.G. New techniques in laser therapy // Brit. Med. J. -1998. - V. 316. -P. 754- 757.

160 Bown S.G. Photodynamic therapy - current status and future prospects // Endoscopy - 1993. - V. 25. - P. 693-695.

161 Brand S., Stepp H.. Ochsenknehn T. et al. Detection of colonic dysplasia by light - induced fluorescence endoscopy: a pilot study // Int. Colored. Dis. -1999. -V. 14. -P. 63-68.

162 Brouwer P.A. Van der Verlen F.W. et al. // Lazers Med.Pci.-2000.-Vol. 15.-P.31-34

163 Consensus Statement. - ZFW 2009. - P. 20-26.

164 Christoph J. et al. Antibiotic coating of abdominal closure sutures and wound infection. // Surgery. - 2009. - 145:3. - P. 330 - 334.

165 Cal J, Yang J, Jonts D.P: Mitochondrial control of apoptosis: the role of cytochrome c. Biochim Biophys Acta 1366: 139-149 (1998)

166 Castedo M, Ferri K, Roumier T, Metivier D, Zamzami N, Kroemer G: Quantitation of mitochondrial alterations associated with apoptosis. J Immunol Methods 265: 39-47 (2002).

167 Cecic I, Parkins C.S, Korbelik M: Induction of systemic neutrophil response in mice by photodynamic therapy of solid tumors. Photochem Photobiol 74: 712-720 (2001).

168 Chernjak B.V, Dedov V.N, Chernjak V: Ca(2+)- triggered membrane permeability transition in deenergized mitochondria from rat liver. FEBS Lett 365: 75-78 (1995).

169 Costantini P. Belzacq A.S, Vieira H.L, Larochette N, Depablo M.A, Zamzami N, Susin S.A, Brenner C, Kroemer G: Oxidation of a critikal thiol residuae of the adenine nucleotide translocatorenforces Bcl-2-independent permeability transition pore opening and apoptosis. Oncogene 19: 307-314 (2000).

170 Costantini P, Colonna R, Bernardi P: Induction of the mitochondrial permeability transition by N-ethylmaleimide depends on secondary oxidation of critical thiol groups. Potentiation by copper-ortho-phenanthroline without dimerization of the adenine nucleotide translocase. Biochim Biophys Acta 1365: 385-392 (1998).

171 Christoph M. Seiler et al Interrupted or Continuous Slowly Absorbable Sutures For Closure of Primary Elective Midline Abdominal Incisions. // Annals of Surgery. - 2009. - 249. - 4. - P. 576-582.

172 Campbell G.A., Bartels K.E., Arnold C. et al. Tissue levels, histological changes and plasma pharmacokinetics of chlorin (m THPC) in the cat // Lasers Med. Sci. - 2002. -V. 17. -P. 79-85.

173 Cook H, Davies KJ, Harding KG, Thomas DW. Defective extracellular matrix reorganization by chronic wound fibroblasts is associated with alterations in TIMP-1, TIMP-2, and MMP-2 activity. J Invest Dermatol 2000; 115:225-33.

174 Cooper ML, Laxer JA, Hansbrough JF. The cytotoxic effects of commonly used topical anti-microbial agents on human fibroblasts and keratinocytes. J Trauma 1991;31(6):775-84.

175 Curtis R, Blache C, Johnston K, et al. Accuzyme papain urea ointment versus collagenase Santyl ointment in the treatment of partial thickness burn wounds. Proceedings: Am Burn Assoc Meeting, 1999.

176 Cutting KF, Harding KG. Criteria for identifying wound infection. J Wound Care 1994;3(4): 198-201.

177 Danielsen L, Cherry GW, Harding K, Rollman O. Cadexomer iodine in ulcers colonised by Pseudomonas aeruginosa. J Wound Care 1997;6(4): 16972.

178 Daugas E, Nochy D, Ravagnan L, Loeffler M, Susin SA, Zamzami N, Kroemer G: Apoptosis-inducing factor (AIF): a ubiquitous mitochondrial oxidoreductase involved in apoptosis. FEBS Lett 476: 118-123 (2000).

179 Davey ME, O'Toole GA. Microbial biofilms: From ecology and molecular genetics. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64:847-67.

180 Davies CE, Wilson MJ, Harding KG, et al. Use of molecular techniques to study microbial diversity in the skin: Chronic wounds reevaluated. Wound Rep Reg 2001;9:332-40.

181 De Haan B, Ellis H, Wilks M. The role of infection in wound healing. Surg Gynecol Obstet 1974;138:693-700.

182 DeFranzo AJ, Argenta LC, Marks MW, et al. The use of vacuum-assisted closure therapy for the treatment of lower-extremity wounds with exposed bone. Plast Reconstr Surg 2001; 108(5): 1184-91.

183 Deresinski S. Infections in the diabetic patient: Strategies for the clinician. Infectious Disease reports. 1995; 1:1.

184 Dhingra U, Schauerhammer RR, Wangensteen OW. Peripheral dissemination of bacteria in contaminated wounds; role of devitalised tissue: Evaluation of therapeutic measures. Surgery 1976;80(5):535-43.

185 Di Peppe RS, Mangoni A, Zambruno MA, et al. Adenovirus-mediated VEGF (165) gene transfer enhances wound healing by promoting angiogenesis in CD1 diabetic mice. Gene Ther 2002;9( 19): 1271-7.

186 Dive C., Hickman J.A. Drug-target interactions: only the first step in the commitment to a programmed cell death (apoptosis)? // Br. J. Cancer -1991. -V. 64. -P. 192-196.

187 Dougerty T.J: Photodynamic therapy. Photochem Photobiol 58: 895-900(1993).

188 Dougherty TJ: An update on photodynamic therapy applications. J Clin Laser Med Surg 20: 3-7 (2002).

189 Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb F., Weishaupt K., Boyle D., Mitt leman A. Photo radiation therapy for the treatment of malignant tumors. Cancer Res.., 1978, V.3. - P. 2628-2635.

190 Dougherty T.J. Haematoporphyrin as a photosensitiser of tumours // Photochem Photobiol. -1983. -Vol.38, -p.377-379.

191 Dougherty T.J., Gower C.J., Henderson G. et al. Photodynamic therapy // J. Nat. Cancer Inst. -1998. -V. 90. -P. 889-905.

192 Dougherty T.J., Kaufmun J.E., Goldfarb A., Weishaupt K., Boyle D., Mittleman A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Cancer Res. -1978. -Vol.3 -p.2628-2635.

193 Dow G, Browne A, Sibbald RG. Infection in chronic wounds: Controversies in diagnosis and treatment. Ost Wound Manag 1999;45:23-40.

194 Drosou A, Falabella A, Kirsner R. Antiseptics on wounds: An area of controversy. WOUNDS 2003; 15(5): 149-66.

195 Eaglstein WH, Falanga V. Chronic wounds. Surg Clin North Am 1997;77:689-700.

196 Earnshaw W.C, Martins L.M, Kaufmann S.H: Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis. Annu Rev Biochem 68: 383-424 (1999).

197 Edlich RF, Panek PH, Rodeheaver GT, et al. Physical and chemical configuration of sutures in the development of surgical infection. Ann Surg 1973;177:679-88.

198 Ehrenberg B., Malik Z., Nitzan Y. Fluorescense spectral changes of hematoporphirin derivative upon binding to lipid vesicles Staphylococcus

aureus and Escherichia coli cells // Photochem Photobiol. -1985. -Vol.41. -p.429-435.

199 Edmiston C.E. et al. Bacterial adherence to surgical sutures: can antibacterial-coated sutures reduce the risk of microbial contamination? //J Am Coll Surg. - 2006. - 203. - P. 481-498.

200 El-Sharabasy M.M., El-Wasset A.M., Hafez M.M. Porphyrin metabolism in some malignant diseases //Br. J. Cancer. -1992. -V. 65. -P. 409-412.

201 Gomez-Alonso A. et al. Study of the efficacy of coated VICRYL Plus Antibacterial suture in two animal models of general surgery.// J Infect. — 2007. -54: l.-P. 82-88.

202 Granville D.J., Jiang H., Ana M. et al. Bcl-2 overexpression blocks caspase activation and downstream apoptotic events instigated by photodynamic therapy // Br. J. Cancer. -1999. -V. 75. -P. 95-100

203 Harb HJ., Dinsti K. Grundlangen der Laser Chirurgie // Chir. Paraxis. -1981. - N28.-P. 209-216.

204 Hacker G. The morphology of apaptosis // Cell Tissue Res 301;5-17(2000)

205 Henderson B.W. and Dougherty T.J. (Eds.) Photodynamic Therapy: Basic Principles and Clinical Applications.- Marcell Dekker, New York, 1992.

206 Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochem Photobiol. -1992. -Vol.55, -p.145-157.

207 Hopper G.P. et al. Enhancing patient recovery following lower limb arthroplasty with a modern wound dressing: a prospective, comparative audit // J.Wound Care. -2012. - 21(4): 200-203.

208 Jodlbauer A.H. von Tappeiner. Uber die Wirkung photodynamischer (fluorescierender) Stoffe auf Bakterien // Munch. Med. Wochenschr. -1904. -Bd.51. -S.1096-1097.

209 Jako J. Lasers in medicine and surgery// Laser. Bologna, 1986.- P. 5-16.

210 Jamamoto H., Ooya K., Mansuda K. JAG Laser effect on acid resistance of tooth enamel // Laser. Dent. Res. 1984. - №53. - P. 1093-1098.

211 Jory G., Roncucci G., Phthalocyanines as PDT agents for the treatment of infections diseases. // 9-th World Congress of the International Photodynamic Association. - 20-23 May 2003. - Miyazaki.- Japan.- p.27.

212 Jori G., Tonlorenzi D. Photodynamic therapy for the treatment of microbial infections // Photodynamic News. -1999. -Vol.2. -№1. -p.2-3.

213 Jude E.B. et al. Prospective randomised controlled study of Hydrofiber® dressing containing ionic silver or calcium alginate dressings in non-ischaemic diabetic foot ulcers.// Diabet Med.- 2007. - 24: p. 280-288

214 Kessel D, Luo Y: Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis. J Photochem Photobiol B 42: 89-95 (1998).

215 Kessel D. and Luo Y. Intracellular sites of photodamage as a factor in apoptic cell death // J. Porphyrin Phtalocianius. -2001. -V. 5. -P. 181 - 184.

216 Kessel D., Luo Y., Deng Y. et al. The role of subcelluar localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol B. -1997.-V. 65.-P. 422-426.

217 Kessel D., Luo Y., Mathien P. et al. Determinants of the apoptotic response to lysosomal photodamage // Photochem. Photobiol. -2000. -V. 71. -P. 196200.

218 Kim H.R., Luo Y., Li G. et al. Enhanced apoptotic response to photodynamic therapy after Bcl-2 transfection // Cancer Res. -1999. -V. 59. -P. 3429-3432.

219 Kloth LC, McCulloch JM. Promotion of wound healing with electrical stimulation. Adv Wound Care 1996;9(5):42-5.

220 Kluck. R, Esposti M., Pezkins G. et al. The pro-apoptotic proteins, Bid and Bax, cause a limited permeabilization of the mitochondrial outer membrane that is enchanced by cytosol // J. Cell. Biol. 1999. -V. 147. -P. 809-822.

221 Kozlov R.S. et al. Etiology of Nosocomial Bacterial Infections in Russia. . Rosnet Study Group. Proceedings of the 48th Interscience Conference on

Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25-28; Washington, DC, USA; P. 572, abst. K-4108.

222 Kroemer G., Reed J.: Mitochondrial control of cell death. Nat Med 6: 513-519(2000).

223 Laato M, Niinikoski J, Lundberg C, Gerdin B. Inflammatory reaction in blood flow and experimental wounds inoculated with Staphylococcus aureus. Eur Surg Res 1988;20:33-8.

224 Lacev J., Oldham T.C., Phillips D. The mechanism of the photodynamic action of disulphonated aluminium phtalocyanine and toluidine blue on bacterial cells // Abstr. 7th Biennial Congress International Photodynamic Association. -Nantes-France. -1998. -p. 138.

225 Lam J., Hildebrandt J., Schutze E., Wenzel A.F. Membrane-disorganizing property of Polymixin B nonapeplide // J. Antimicrob. Chemother. - 1986. -Vol. 18. -p.9-15.

226 Lam M.,01einick N., Nieminem A.,L.: Photodynamic therapy-induced apoptosis in epidermoid carcinoma cells. Reactive oxygen species and mitochondrial inner membrane permeabilization. J Biol Chem 276: 47379A7386 (2001).

227 Lauer G, Solberg S, Cole M, et al. Expression and proteolysis of vascular endothelial growth factor is increased in chronic wounds. J Invest Dermatol 2000; 115(l):12-23.

228 Liu X., Kim C.N., Yang J., Jemmerson R., Wang X,: Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c Cell 86: 147-157 (1996).

229 Luo Y., Chang C.K., Kessel D,: Rapid initiation of apoptosis by photodynamic therapy. Photochem Photobiol 63: 528-534(1996)

230 Luo Y., Kessel D, Initiation of apoptosis versus necrosis by photodynamic therapy with chloroaluminum phthalocya-nine. Photochem Photobiol 66: 479A83 (1997).

231 Lyons AS, Petrucelli RJ. Medicine: An Illustrated History. New York, NY: Henry A. Abrams Publications, 1987.

232 Ma L.W., Moan J., Peng Q., Int. J. Cancer, 1992; 52:120-123

233 MacRobert A.J., Bown S.G., Philips D. What are the. ideal properties of a photosensitiser? In: Dougherty T.J., ed. "Photosensitizing Compounds: Their Chemistry, Biology and Clinical Use." Chichester: Wiley. -1989. -P.4-16.

234 McConkey D.: Biochemical determinants of apoptosis and necrosis. Toxicol Lett 99: 157-168 (1998).

235 Maker V., Kaplan R. Contact neodyrmum-yttrium-aliiminium garnet laser acts as a sterilizing scalpel // Surg. Gynecol. Obstetr. - 1990. - Vol. 170. -№1. - P. 17-20.

236 Malik Z., Hanania J. and Nitzan Y. Bactericidal effects of photoactivated porphyrins. An alternative approach to antimicrobial drugs // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. -1990. -Vol.5, -p.281-293.

237 Malik Z., Ladan H., Ehrenberg B., Nitzan Y. Bacterial and viral photodvnamic inactivation / In " Photodvnamic therapy - medical applications". Ed. B.W. Henderson and T.J. Dougherty. Buffalo, Marcel Dekker Inc. N.Y. -1992 -p.97- 113.

238 Malik Z., Ladan H., Nitzan Y., Smetana Z., Antimicrobial and antiviral activity of porphyrin photosensitization. In Photodynamic therapy of cancer. G. Jori, J. Moan, W. Star, Editors, Proc. SPIE. 2078. -1994 -p.305-312.

239 Merchat M., Bertoloni G., Giacomini P., Villanucva A., Jori G. Meso-substituted cationic porphyrins as efficient photosensitizers of Gram-positive and Gram-negative bacteria // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. -1996. -Vol.32, -p.153-157.

240 Mester E. Laser applications in promotions of arrant fueling. Laser in medicine. Chichester. - 1980. - №91. - P. 83-85.

241 Mertz PM, Davis SC, Brewer L, et al. Can antimicrobials be effective without impairing wound healing? The evaluation of cadexomer iodine ointment WOUNDS 1994;6:184-93.

242 Michael A. West Contemporary Guide to Surgical Infections. - 2008. -381 P.

243 Miller JM, Howard F. The interaction of papain, urea, and water-soluble chlorophyll in a proteolytic ointment for infected wounds. Surgery 1958;43:939-48.

244 Minnock A., Vernon D.I., Schofield J., Griffiths J., Parish J.H., Brown S.B., Photoinactivation of bacteria. Use of a cationic water-soluble zinc phthalocyanine to photoinactivate both Gram-negative and Gram-positive bacteria//J. Photochem. Photobiol. B: Biol. -1996. -Vol.32, -p. 159-164.

245 Moan J., Beng K. Photochemotherapy of cancer. Experimental research // Photochem. Photobiol. -1992. -Vol.55, -p.931-948.

246 Moan J., Beng K., Kvam E., Evensen J.F., Malik Z., Ruck A., Schneckenburger H. Intracellular localisation of photosensitizers / In: "Photosensitizing Compounds: Their Chemistry. Biology and Clinical Use". Wilev, Chichester. -1989. -p.95-111.

247 Moan J., Peng Q., Evensen J.F., Berg K., Western A., Rimington C. Photosensitizing efficiencies, tumor - and cellular uptake of different photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer // Photochem. Photobiol. -1987. -Vol.46, -p.713-721.

248 Molan PC. Potential of honey in the treatment of wounds and burns. Am J Clin Dermatol 2001;2(1): 13-9.

249 Molan PC. Re-introducing honey in the management of wounds and ulcers-theory and practice. Ost Wound Manag 2002;48(11):28-40.

250 Mosher BA, Cuddigan J, Thomas DR, Boudreau DM. Outcomes of 4 methods of debridement using a decision analysis methodology. Adv Wound Care 1999;12(2):81-8.

251 Mumcuoglu KY, Ingber A, Gilead L, et al. Maggot therapy for the treatment of intractable wounds. Int J Dermatol 1999;38(8):623-7.

252 Nemeth AJ, Eaglstein WH. Wound dressings and local treatment in leg ulcers: Diagnosis and treatment. In: Westerhof W (ed). Leg Ulcers: Diagnosis and Treatment. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1993:325-33.

253 Nitzan Y., Salman-Divon M., Shporen E., Malik Z. // Photochem, Photobiol, - 2004. -vol. 3 - № 5. - p.430-435

254 Nitzan Y., Shainberg B. and Malik Z. Photodynamic effects of deuteroporphyrin on Gram positive bacteria. Curr. Microbiol. -1987. -V.15. -P.251-258.

255 Nitzan Y., Shainberg B., Malik Z. The mechanism of photodynamic inactivation of Staphylococcus aureus by deuteroporphyrin. Curr. Microbiol. -1989. -V.19. -P.265-269.

256 Nitzan Y., Gozhansky S., Malik Z. Effect of photoactivated hematoporphyrin derivative on the viability of Staphylococcus aureus // Curr. Microbiol. -1983. -Vol.8, -p.279-284.

257 Nitzan Y., Gutterman M., Malik Z. and Ehrenberg B. Inactivation of Gramnegative bacteria by photosensitized porphyrins // Photochem. Photobiol. -1992. -Vol.55, -p.89-96.

258 Nitzan Y., Salman-Divon M., Shporen E., Malik Z. // Photochem, Photobiol, - 2004. -vol. 3 - № 5. - p.430-435

259 Nitzan Y., Shainberg B. and Malik Z. Photodynamic effects of deuteroporphyrin on Gram-positive bacteria // Curr. Microbiol. -1987. -Vol.25. -p.261-268.

260 Nitzan Y., Shainberg B., Malik Z. The mechanism of photodynamic inactivation of Staphylococcus aureus by deuteroporphyrin. Curr. Microbiol. -1989.-V. 19.-P.265-269.

261 Nyamekye I. Vascular and Other Non- tumor Applications of Photodynamic therapy. Laser. Med. Sci. 1996. - Vol.11.- N.l-P. 3-10.

262 Oberdanner C.B., Kiesslicht T., Krammer B., Plaetzer K.: Glucose is required to maintain high ATP-levels for the energy-utilizing steps during PDT-induced apoptosis. Photochem Photobiol 76: 695-703 (2002).

263 Oleinick N.L., Evans H.Y.: The photobiology of photodynamic therapy: cellular targets and mechanisms. Radiat Res 150 (5 Suppl): 146-156(1998).

264 Passow A., Rimpau W., Untersuchungen uber photodynamische Wirkungen aufBakterien//Munch. Med. Wochenschr. -1924. - Vol.23, -p.733-737.

265 Phillips TJ, al-Amoudi HO, Leverkus M, Park HY. Effect of chronic wound fluid on fibroblasts. J Wound Care 1998;7(10):527-32.

266 Peng Q., Warloe T., Berg K., Moan J., Kongshaug M., Giercksky K.E., Nesland J.M.: 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy. Clinical research and future challenges. Cancer 79: 2282-2308 (1997).

267 Penning L.C., Dubbelman T.M.: Fundamentals of photodynamic therapy: cellular and biochemical aspects. Anti-cancer Drugs 5: 139-146 (1994).

268 Plaetzer K., Kiesslicht T., Krammer B., Hammerl P.: Characterization of the cell death modes and the associated changes in cellular energy supply in response to AlPcS4-PDT. Photochem Photobiol Sci 1: 172-177 (2002).

269 Pulgar S. et al. The epidemiology of hospitalised cases of skin and soft tissue infection in Europe. 18th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2008, Barcelona, Spain, Abstr. P. 821.

270 Potter R., Kennedy J.C. J. Photo hem. Photobiol. B: Biol, 1990, 8:1-16.

271 Paddock H.N. et al. A silver-impregnated antimicrobial dressing reduces hospital costs for pediatric burn patients. // J Pediatr Surg. - 2007. - 42[1]. P. 211-213.

272 Reiter I., Krammer B., Schwamberger G.:Cutting edge: differential effect of apoptotic versus necrotic tumor cells on macrophage antitumor activities. J Immunol 163: 1730-1732(1999).

273 Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997;386:671-4.

274 Rutkowski ER, Lozano DD, Hansbrough JF. A comparison of the debridement of full thickness burns in mice treated with collagenase versus papain-urea ointment. Proceedings: Wound Healing Society meeting, 1999.

275 Schendel S.L., Montal M., Reed J.: Bcl-2 family proteins as ion-channels. Cell Death Differ 5: 372-380 (1998).

276 Separovic D., He J., Oleinick N.L.: Ceramide generation in response to photodynamic treatment of L5178Y mouse lym-phoma cells. Cancer Res 57: 1717-1721 (1997).

277 Sherman RA. Maggot versus conservative debridement therapy for the treatment of pressure ulcers. Wound Repair Regen. - 2002. - 10(4). - P. 208214.

278 Sibbald RG, Williamson D, Orsted HL, et al. Preparing the wound bed-debridement, bacterial balance, and moisture balance. Ost Wound Manag 2000a;46:14-35.

279 Rozzelle Curtis J., Jody Leonardo, Veetai Li. Antimicrobial suture wound closure for cerebrospinal fluid shunt surgery: a prospective, double-blinded, randomized controlled trial. // Journal of Neurosurgery: Pediatrics. - 2008. -2:2. - P. 111-117.

280 Sinclair RD, Ryan TJ. Types of chronic wounds: Indications for enzymatic debridement. In: Westerhof W, Vanscheidt W (eds). Proteolytic Enzymes and Wound Healing. New York, NY: Springer-Verlag, 1994:7-20.

281 Spikes J.D., Jori G. Photodynamic therapy of tumours and other diseases using porphyrins. Lasers Med. Sci. -1987. -V.2. -P.3-15.

282 Spikes J.D., Jory G. Photodynamic therapy of tumors and other diseases using porphyrins. Lasers Med. Sci. 1987; 2:3-15.

283 Spikes J.D.: Chlorins as photosensitizers in biology and medicine. J Photochem Photobiol B 6: 259-274 (1990).

284 Steon A.H., Peter M.E.: Apoptosis and caspases. Cardiol Clin 19: 13-29(2001).

285 Stennicke H.R., Salvesen G.S.: Properties of the caspases. Biochim Biophys Acta 1387: 17-31 (1998).

286 Sterner N., Feuersteein O. // J med. Microbiol. - 2005, - vol. 54, № 12. -p. 1225-1229

287 Susin S.A., Zamzami N., Kroemer G.: Mitochondria as regulators of apoptosis: doubt no more. Biochim Biophys Acta 1366: 151-165(1998).

288 Tarnuzzer RW, Schultz GS. Biochemical analysis of acute and chronic wound environments. Wound Repair Regen 1996;4:321-5.

289 Fleck Tatjana et al. Triclosan-Coated Sutures for the Reduction of Sternal Wound Infections: Economic Considerations. // The Annals of Thoracic Surgery. - 2007. - 84. - P. 232-237.

290 Thomas S. Sterile maggots and the preparation of the wound bed. In: Cherry GW, Harding KG, Ryan TJ (eds). Wound bed preparation. Proceedings of a symposium sponsored by the European Tissue Repair Society; 2000 Nov 2425; Oxford UK. International Congress and Symposium Series 250. Royal Society of Medicine Press Limited, 2001:59-66.

291 Thomson PD. Immunology, microbiology, and the recalcitrant wound. Ost Wound Manag 2000;46(Suppl 1 A): 77S-82S.

292 Thomson PD. What is the role of bacteria in chronic wound exudates? In: Cherry G, Harding KG (eds). Management of wound exudate. Proceedings of a joint meeting of the European Wound Management Association and the European Tissue Repair Society. London, England. Churchill Communications Limited, 1997:35-8.

293 Tonks A, Cooper RA, Price AJ, et al. Stimulation of TNF-alpha release in monocytes by honey. Cytokine 2001; 14(4):240-2.

294 Trengove NJ, Bielefeldt-Ohmann H, Stacey MC. Mitogenic activity and cytokine levels in non-healing and healing chronic leg ulcers. Wound Repair Regen 2000;8(1): 13-25.

295 Vaara M. and Vaara T. Sensitisation of Gram-negative bacteria to antibiotics and complement by a nontoxic oligopeptide // Nature. -1983. -Vol.303, -p.526-528.

296 Verma A., Nye J. and Shyder S. Porphyrins are endogenous ligands for the mitochondrial (peripheral-type) benzodiazepine receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. -V. 84. -P. 2256-2260.

297 Vetra H, Whittaker D. Hydrotherapy and topical collagenase for decubitus ulcers. Geriatrics 1975;30:53-8.

298 Villanueva A., The cationic meso-substituted porphyrins: an interesting group of photosensitizers // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. -1993. -Vol.18. -p.295-298.

299 Vistnes LM, Lee R, Ksander GA. Proteolytic activity of blowfly larvae secretions in experimental burns. Surgery 1981;90:835-41.

300 Voinchet V, Magalon G. Vacuum assisted closure. Wound healing by negative pressure. Ann Chir Plast Esthet 1996;41(5):583-9.

301 Vrabec R, Moserova J, Konickova Z, et al. Clinical experience with enzymatic debridement of burned skin with the use of collagenase. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 1974;18(4):496-8.

302 Webb LX. New techniques in wound management: Vacuum-assisted wound closure. J Am Acad Orthop Surg 2002; 10(5):303-11.

303 Wilson M. Pratten J. Lethal photosensitisation of Staphylococcus aureus in vitro: effect of growth phase, sesum, and pre-irradiation time // Laser in Surgery and Medicine. -1995. -Vol.16, -p.272-276.

304 Wilson M. Pratten J. Sensitisation of Staphylococcus aureus to killing by low-power laser light // J Antimicrob. Chemother. -1994. -Vol.33, -p.619-624.

305 Wilson M., Dobson J. and Harvey W. Sensitisation of oral bacteria to killing by low-power laser radiation // Curr. Microbiol. -1992. -Vol.25, -p.77-81.

306 Wilson B.C.: Photodynamic therapy for cancer: principles. Can J Gastroenterol 16: 393-396 (2002).

307 Wyld L., Reed M.W., Brown N.J.: Differential cell death response to photodynamic therapy is dependent on dose and cell type. Br J Cancer 84: 1384-1386 (2001).

308 Ziegler UE. Enzymatic debridement. In: Cherry GW, Harding KG, Ryan TJ (eds). Wound bed preparation. Proceedings of a symposium sponsored by the European Tissue Repair Society; 2000 Nov 24-25; Oxford UK. International Congress and Symposium Series 250. Royal Society of Medicine Press Limited, 2001:99-103.

309 Zhou C.N.: Mechanisms of tumor necrosis induced by photodynamic therapy. J Photochem Photobiol B 3: 299-318(1989).

310 Zimmermann K.C., Greend D.R.: How cells die: apoptosis pathways. J Allergy Clin Immunol 108 (4 Sup-pi): 99-103 (2001).

311 Zou H., Li Y., Liy X., Wang X.: An APAF-l.cy-tochrome c multimeric complex is a functional apop-tosome that activates procaspase-9. J Biol Chem 274: 11549-11556(1999).