Лазерная фотодинамическая терапия гнойных ран с фотосенсибилизатором хлоринового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Азимшоев, Акрам Марватшоевич

• Азимшоев, Акрам Марватшоевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Азимшоев, Акрам Марватшоевич

Страницы

Введение

Глава 1. Современное состояние проблемы лечения гнойных ран (обзор литературы) 1.1 Современные представления о течении раневого процесса и основные принципы лечения гнойных ран.

1.2. Использование фото динамической терапии для лечения гнойных ран.

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследований

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений

2.2 Методы исследований

Глава 3. Эффективность лечения гнойных ран с использованием лазерной фотодинамической терапии

3.1 Результаты клинических исследований

3.2 Результаты планиметрических исследований

3.3 Результаты микробиологических исследований

3.4 Результаты морфологических исследований 65 Заключение 79 Выводы 85 Практические рекомендации 86 Указатель литературы

Сокращения (абревиатура ) ФДТ - фотодинамическая терапия ФС - фотосенсибилизатор AIF - индуцирующий апоптоз фактор. APAF - фактор 1 активации протеазы апоптоза. (d)ATP - аденозин-5 трифосфат. TNF - фактор некроза опухолей.

AIPcS4 - тетрасульфонатом алюминий (III) фталоцианита.

МФ - макрофаги

HSPs - протеины теплового шока

ДС5 - дентритные клетки

Юг - молекулярный кислород

HSPs - протеин теплового шока

CTL5 - цитотоксические Т-лимфоциты

ROS - реактивные виды кислорода

АРС5 - antigen presenting cells

AI - тетрасульфонат (III) фталоцианина тТНРС - мезо-тетрагидрокси фенилхлорин

8 - дельта

ALA - аминонолевуленовая кислота

PPIX - протопорфирин XI

АпТ - транслокатор аденинового нуклеотида

ДТТ - дитиотреитола

A\j/ - мембранный потенциал

Рс-4 - фталоцианин*

Са2+] - внутриклеточная концентрация Са2+

ER - эндоплазматическая ретикулома

Bel - семейство протеинов

Bak-Bcl - 2 антогонист киллер

Bax-Bcl-2 associated х protein

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лазерная фотодинамическая терапия гнойных ран с фотосенсибилизатором хлоринового ряда»

Лечение гнойно-воспалительных заболеваний и гнойных ран мягких тканей считается одним из важнейших направлений в современной хирургии. Несмотря на большие достижения хирургической науки, обусловленные, прежде всего, улучшением диагностики, широким применением антибиотиков и совершенствованием оперативной техники и анестезии, лечение гнойно-воспалительных заболеваний остается чрезвычайно сложной I и далеко не решенной проблемой [6, 29] раневая инфекция считается одним из самых серьёзных осложнений как по летальности, так и по материальным затратам [18, 16]. Для преодоления недостатков сложившейся ситуации в профилактической и лечебной антибактериальной терапии хирургической инфекции и правильного планирования лечебных мероприятий изучались факторы риска, менялись антибиотики и время их введения. Однако число раневых осложнений заметно не уменьшалось [1]. Увеличение частоты нагноений послеоперационных ран можно объяснить появлением штаммов микроорганизмов, устойчивых к воздействию антибактериальных препаратов, изменением иммунобиологической реактивности организма, вызванным экологическими факторами и нерациональным применением антибиотиков и химиопрепаратов. Сложившаяся ситуация требует поиска новых методов лечения.

В настоящее время во всем мире интенсивно развивается относительно новая медицинская технология - фотодинамическая терапия (ФДТ) [31, 26, 11]. Суть метода состоит в том, что многие биологические объекты (раковые клетки, микробы) накапливают определенные красители - фотосенсибилизаторы, в результате чего они становятся чувствительными к воздействию световой энергии, а также низкоинтенсивного лазерного излучения соответствующей длины волны. В клетках тканей, накопивших фотосенсибилизатор, развивается фотохимическая реакция с выделением синглентных и триплетных форм кислорода, а также свободных радикалов, высокоактивных в отношении биологических объектов и, в частности, для опухолевых клеток, и микроорганизмов и т.п. В связи с чем, ФДТ нашла довольно широкое применение для лечения доброкачественных и злокачественных новообразований [17,28,62,137].

В последние годы появились научные публикации о применении ФДТ для лечения гнойных ран, в которых отмечены преимущества ФДТ по сравнению с традиционной терапией и, в частности, выраженный антибактериальный и противовоспалительный эффект [22, 76, 11]. А именно, эфf фективность ФДТ не зависит от спектра чувствительности патогенных микроорганизмов к антибиотикам. Она оказалась губительной даже для антибиотикорезистентных штаммов золотистого стафилококка, кишечной и синегнойной палочек и других микроорганизмов [106]. В тоже время, противомикробное действие ФДТ не убывает со временем при повторном применении, при лечении хронических инфекционных процессов. У патогенных микроорганизмов не появляется устойчивости к ФДТ [106, 150]. Повреждающее действие ФДТ на микроорганизмы вызывается синглент-ным кислородом и свободными радикалами. Именно поэтому развитие резистентности к губительному действию ФДТ на микроорганизмы маловероятно. Чрезвычайно важным фактором является то обстоятельство, что бактерицидный эффект не имеет системного, губительного действия на нормальную микрофлору организма [19, 20]. При этом фото динамическое повреждение носит локальный характер, а бактерицидный эффект лимитируется зоной лазерного облучения сенсибилизированных тканей, это позволяет избежать при местной ФДТ побочного эффекта, наблюдаемого при применении антибиотиков и антисептиков для лечения хирургической инфекции.

По данным ряда авторов [10, 11, 21, 22] ФДТ гнойных ран с производными гематопорфирина оказывает положительное воздействие на течение раневого процесса, что проявляется в выраженном антибактериальном действии, ускорении очищения ран от гнойно-некротического детрита и сокращении сроков заживлений раневых дефектов. Несмотря на перечисленные выше положительные эффекты, работы по ФДТ гнойных ран с использованием фотосенсибилизаторов первого поколения единичные, не использовались фотосенсибилизаторы хлоринового ряда, данное направление находится на стадии накопления клинического опыта и в настоящее время не нашло широкого применения в гнойной хирургии.

Исходя из этого, были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования: Улучшить результаты лечения больных с гнойными ранами мягких тканей путем использовании лазерной фотодинамической терапии с фотосенсиблизатором хлоринового ряда - фотоди-тазином.

Задачи исследования

1. Разработать и внедрить в хирургическую практику новый метод лечения гнойных ран мягких тканей с использованием лазерной фотодинамической терапии с фотосенсиблизатором хлоринового ряда - фотодитази-ном.

2. Дать сравнительную оценку течения раневого процесса у больных с гнойными ранами мягких тканей при использовании лазерной фотодинамической терапии с фотосенсиблизатором хлоринового ряда - фотодита-зином.

3. С помощью гистологических и цитологических методов изучить основные закономерности течения репаративного процесса в гнойных ранах при использовании лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином.

4. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных с гнойными ранами с использованием лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином.

Научная новизна

Впервые разработан новый метод лечения больных с гнойными ранами мягких тканей с применением лазерной фото динамической терапии с фотосенсиблизатором хлоринового ряда - фотодитазином (патент РФ №. 2282471 от 27.08.2006 г), который является патогенетически обоснованным и высоко эффективным.

По данным клинических, планиметрических, гистологических, гистохимических и цитологических исследований доказано, что применение лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда — фотодитазином способствует сокращению сроков очищения ран от гнойно-некротического детрита, появления грануляций и начала эпите-лизации в 1,5 — 2 раза, уменьшению микроциркуляторных нарушений, сокращению стадии альтеративно-экссудативного воспаления, стимулирует раннее созревание и фиброзирование грануляционной ткани.

Установлено, что использование лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином является высокоэффективным методом лечения гнойных ран мягких тканей, позволяющим уменьшить количество осложнений заживления и сократить сроки полного заживления гнойных ран на 20,8 % по сравнению с традиционным лечением.

Практическая значимость

Использование лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда — фотодитазином является высоко эффективным методом местного лечения гнойных ран, позволяющим уменьшить количество осложнений заживления, число повторных операций и сократить сроки полного заживления гнойных ран на 5 - 7 дней по сравнению с традиционным лечением с хорошим косметическим результатом.

Результаты проведенных клинических, морфологических и бактериологических исследований показали целесообразность и эффективность применения лазерной ФДТ с гелеобразной формой фотосенсибилизатора хлоринового ряда — фотодитазина для лечения гнойных ран, независимо от их генеза и лакализации. Благоприятное действие лазерной ФДТ с хло-риновым производным - фотодитазином на репаративные и метаболические процессы в тканях ран позволяет рекомендовать использование данного метода в комплексном лечении больных с гнойными ранами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный метод лечения больных с гнойными ранами мягких тканей с применением лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда — фотодитазином позволяет существенно снизить количество осложнений при заживлении ран и в 1,5 раза сократить средние сроки лечения данной категории больных.

2. Лечение гнойных ран с применением лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда — фотодитазином способствует сокращению альтеративно-экссудативной фазы раневого процесса, улучшению микроциркуляции в тканях раны, активации фагоцитоза, снижению микробной обсемененности тканей раны, стимулирует регенерацию и эпителизацию, создает благоприятные условия для наложения вторичных швов или выполнения аутодермопластики.

Внедрение в практику Разработанный метод лечения больных с гнойными ранами мягких тканей используется в отделении хирургической инфекции ФГУ ГНЦ лазерной медицины ФМБА России на базе Государственного Учреждения здравоохранения Городской клинической больницы № 51 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы Основные результаты исследования доложены и обсуждены на: VI-ой Всероссийской конференции с международным участием "Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины". Москва, 2003; первой научно-практической конференции Северо-Западного региона Российской Федерации с международным участием "Высокие хирургические, лазерные и информационные технологии в медицине Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона Российской Федерации: перспективы дальнейшего развития." СПб, 2003; международной научно-практической конференции «Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении Москва, 2004; IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Москва, 2005 г; VII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Москва, 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, общего заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 26 рисунками. Указатель литературы включает 168 источников литературы, в том числе 138 работ иностранных, авторов.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Азимшоев, Акрам Марватшоевич

ВЫВОДЫ.

1. Разработанный новый метод лечения больных с гнойными ранами мягких тканей с применением лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином является патогенетически обоснованным, высоко эффективным, обеспечивающим сокращение альтеративно-экссудативной фазы раневого процесса, сроков гранулирования и полного заживления гнойных ран.

2. По данным клинических и планиметрических исследований доказано, что применение лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда — фотодитазином способствует сокращению сроков очищения ран от гнойно-некротического детрита, появления грануляций, начала эпителизации в 1,5-2 раза, уменьшению количества осложнений заживления и сроков полного заживления гнойных ран на 5 - 7 дней по сравнению с традиционным лечением.

3. Морфологические исследования показали, что проведение лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином способствует быстрому купированию воспалительных проявлений, ускорению очищения ран от гнойно-некротического детрита, уменьшению микроциркуляторных расстройств, усилению фагоцитарной активности нейтрофилов, активации пролиферации клеточных элементов макрофагального и фибробластического ряда, ангио-и коллагеногенеза, ускоренному созреванию и фиброзированию грануляционной ткани.

4. Результаты микробиологических исследований показали, что лазерная ФДТ с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином более эффективно снижает бактериальную обсемененность тканей ран, чем традиционное лечение.

5. Метод лечения больных с гнойными ранами мягких тканей с применением лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином приводит к образованию мягкого эластичного рубца в более краткие сроки по сравнению с традиционным • лечением и может быть рекомендован к внедрению в широкую клиническую практику.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать в клиническую практику комплексный метод лечения гнойных ран мягких тканей с использованием лазерной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда - фотодитазином.

1. При поступлении больного в стационар в зависимости от клинической ситуации производят хирургическую обработку гнойного очага.

2. На следующие сутки после операции при наличии выраженного воспалительного процесса и гнойно-фибринозный масс выполняют сеанс фото динамической терапии. Рану промывают 3% раствором перекиси водовода и накладывают фотосенсибилизатор - фотодитазин с концентрацией 0.5% в виде геля с экспозицией на 90мин. Затем после смывания с поверхности фотосенсибилизатора рану облучают лазерным светом с длиной волны 660 нм, при плотности мощности 1.0 Вт/см2, с плотностью энергии 25 - 30 ДЖ/см2, общее время облучения зависит от площади раневой поверхности. Расстояние от торца световода до раневой поверхности составляет 1 - 2 см при отсутствии теплового дискомфорта у больного. Затем на послеоперационную рану накладывают либо биологически активное раневое покрытие, либо салфетку с 1% водным раствором йодопирона.

Противопоказаниями к проведению лазерной ФДТ является наличие злокачественных новообразований, декомпенсация сердечно-сосудистой деятельности, острое нарушение мозгового кровообращения, печеночно-почечная недостаточность.

3. После очищения раны от девитализированных тканей и появления грануляций производят либо пластическое закрытие ран вторичными швами или аутодермотрансплантацией, либо проводят лечение под мазевыми повязками до полной эпителизации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Азимшоев, Акрам Марватшоевич, 2009 год

1. Ахмедов И.В. Эндолимфатическая профилактика гнойно-септических осложнений у хирургических больных: Автореф. дис. д-ра мед. наук.-М.-1999.-37С.

2. Берченко Г.Н. Гистологические и электронно-микроскопические особенности заживления огнестрельных ран больных, леченных традиционными методами // В кн.: Современная огнестрельная травма. — Санкт-Петербург. -1998. С.28.

3. Берченко Г.Н. Морфологические аспекты заживления осложненных ран // Автореферат дисс. на соискание ученой степени докт. мед. наук. — М.- 1997.-43 с.

4. Вялов С.А., Кундоз П., Питте Б. Современные представления о регуляции процесса заживления ран // Анналы пласт, реконстр. и эстет, хир. -1999. -№1. -С.49-56.

5. Вялов С.Л., Пшениснов К.П., Куиндоз П., Монтандон Д., Питте Б. / Современные представления о регуляции процесса заживления ран // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. — 1999. №1. — С.49-67.

6. Гостищев В.К. Общая хирургия / Монография. — Медицина. 1997.

7. Гостищев В.К. Оперативная гнойная хирургия / Монография. М., Медицина. - 1996. - 415 С.

8. Дербенев В.А. Лазеры, низкочастотный ультразвук и иммобилизованные протеиназы в комплексном лечении гнойных заболеваний мягких тканей / Автореферат дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук. М., 1990.-30 С.

9. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция. — М., 1990.-С. 592.

10. Малюков А.Е. Комплексное лечение гнойных ран с применением биологически активных средств и методов. Автореферат дисс. на соискание ученой степени док. мед. наук. М., 1995.- С 31.

11. Покровская М.П., Макаров М.С. Цтология раневого экссудата как показатель заживления ран. М., 1942. - 43 С.

12. Светухин A.M., Земляной А.Б. Комплексное хирургическое лечение гнойно-некротических форм диабетической стопы. В кн.: Избранныйкурс лекций по гнойной хирургии. Ред. В.Д.Федорова, А.М.Светухина. Москва2003.-С. 153 172.

13. Светухин A.M., Матасов В.М., Истратов В.Г. Клинико-лабораторная оценка течения раневого процесса // Мед. журнал России.-1998.-№ 1-2.-С.38-43.

14. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В. Общая и местная гнойная инфекция // Вестн. АМН CCCP.-1983.-№8.-C.3-7.

15. Странадко Е.Ф., Маркичев Н.А., Рябов М.В. Роль фотодинамической терапии в лечении злокачественных опухолей головы и шеи // Фотодинамическая терапия / Материалы III Всероссийского симпозиума. — Москва.-1999. -С.92-95.

16. Корабоев У.М., Толстых М.П., Дуванский В.А Изучение антибактериальной активности ФДТ на заживление ран // Лазерная медицина. -2001. Том .5. -Вып.2. -С.23-27.

17. Толстых М.П. Комплексная оценка нового раневого покрытия даль-цекс-трипсин-серебро в лечении экспериментальных гнойных ран // Дисс. на соискание учёной степени кандидата мед. наук. -М. -1999. -С.131.

18. Толстых П.И., Иванян А.Н., Дербенев В.А., Рябов В.И., Луцевич Э.В.Практика эффективного использования лазерного излучения в медицине//-М. 1995. - 78 с.

19. Толстых П.И., Клебанов Г.И., Шехтер А.Б., Толстых М.П., Тепляшин А.С. Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв. М.: Издательский дом « Эко ». 2006 238 С.

20. Чиссов В.И., Скобелкин O.K., Миронов А.Ф., Смирнов В.В. и др. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика злокачественных опухолей препаратом фотогем // Хирургия. -1994. -№ 12. -С.3-6.

21. Клебанов Г.И., Сташкевич И.В, Чичук Т.В., Модестова Т.М., Владимиров Ю.А. // Влияние эндогенных фотосенсибилизаторов на лазер индуцированный прайминг лейкоцитов крови // Биол.мембраны. — 1998. — Т. 15.-№3.-С273-285.

22. Шехтер А.Б., Кабисов Р.К., Пекшев А.В., Козлов Н.П., Перов Ю.Л. Экспериментально-клиническое обоснование плазмодинамической терапии ран оксидом азота // Бюллетень экспериментальной биологии медицины. -1998. -Т. 126. -№8. -С.210-215.

23. The first experience of Photodithazine clinical application for photody-namic therapy of malignant tumors // Proceedings of SPIE- Vol.3909. -2000. -p.138-144. (With Stranadko E.F, Ponomarev G.N., Meshkov V.M. etk.).

24. Agarwal M.L, Clay M,E., Harvey E.J., Evans H.H., Antunez A.R., Olenick N,L: Potodynamic terapiy induces rapid cell death by apoptosis in L5178 mouse lymphoma cells. Cancer res 51: 5993 (1991).

25. Agawal R., Athar M,m Bickers D.R., Mukhtar H: Evdence for the involvement of singlef oxygen in the fhtodestruction by chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate. Biocytm biophys res commun 173:34-41 (1990)

26. Ahmad N, gupt S, Feyes D.K, Mukhtar H: Involvement of Fas (APO-l/CD-95) during photodynamic-therapy-mediated apoptosis in human epidermoid carcinoma A431 cells. J Invest Dermatol 115: 1041-1046 (2000).

27. Antonsson В., Martinou J.C.: The BCL-2 protein family. Exp cell res 256:50-57 (2000).

28. Augustin W., Gellerich F., Wiswedel I., Evtodienko Y., Zinchenko V.: Inhibition of cation efflux bu antioxidants during oscillatory ion transport in mitochondria. Febs lett 107A (1979).

29. Barr H, Macrobert A.J, Tralau C.J, Boulos P.B, Bown S.G: The significan-cance of the nature of the photosensitizer for photodynamic therapy: quantitative and biological studies in the colon. Br J Cancer 62: 730-735 (1990)

30. Belzacq A.S, Vieira HL, Kroemer G, Brenner C: The adenine nucleotide translocator in apoptosis. Biochimie 84: 167-176(2002).

31. Bernardi P: Modulation of the Mitochondrial cyclosporine A-sensitive permeability transition pore by the proton electrochemical gradient. Evidence that the pore can be opened by membrane depolarization. J Biol Chem 267: 8834-8839 (1992).

32. Bernardi P, Scorrand L, Colonna R, Petronilli V, Di Lisa F: Mitochondria and cell death. Mechanistic aspects and methodological issues. Eur J Biochem 264: 687-701 (1999).

33. Bertoloni G., Sacchetto R., Jori G., Vemon D.I. and Brown S.B. Protoporphyrin photosensitisation offinterococcus hirae and Candida albicans cells. Lasers Life Sci. -1993. -V.5. -N4. -P.267-275.

34. Bertoloni G., Salvato В., M. DallAcqua, Vazzoler M. and Jori G. Hema-toporphyrin-sensitised photoinactivation of Streptococcus faecalis. Photochem. Photobiol. -1984. -V.39. -P.811-816.

35. Bertoloni G., Rossi F., Valduga G., Jori G. et al. Photosensitising activity of water- and lipid-soluble phthalocyanine on prokaryotic and eukaryotic microbial cells. Microbios. -1992. -V.71. -P.33-46.

36. Boegheim J.P, Dubbelman T.M, Mullenders L.H, Van Stevenninck J: Photodynamic effects of haematoporphyrin derivative on DNA repair in murine L929 Fibroblasts. Bio chem. J 244: 711-715 (1987).

37. Boegheim J.P, Scholte H, Dubbelman T.M, Beems E, Raap A.K, Van Ste-veninck J: Photodynamic effects of hematoporphyrin-derivative on enzyme activities of murine L929 fibroblasts. J Photochem Photobiol В 1: 61-73 (1987).

38. Boyle R.W, Dolphin D: Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers. Photochem Photobiol 64: 469-485(1996)

39. Brenner C, Cadiou H, Vieiera HL, Zamzami N, Marzo I, Xie Z, Leber B, Andrews D, Duclohier H, Reed J.C, Kroemer G: Bcl-2 and Bax regulate the channel activity of the mitochondrial adenine nucleotide translocator. Oncogene 19: 329-336 (2000).

40. Buja L.M, Eeigenbrodt M.L, Eigenbrodt E.H: Apoptosis and necrosis. Basic types and mechanisms of cell death. Arch Patholl Lab Med 117: 1208-1214 (1993).

41. Byrne A.M, Lemasters J.J, Nieminen A.L: Contribution of increased mitochondrial free Ca2+to the mitochondrial permeability transition induced by tert-butylhydroperoxide in rat hepatocytes. Htpatology 29: 1523-1531 (1999).

42. Cal J, Yang J, Jonts D.P: Mitochondrial control of apoptosis: the role of cytochrome c. Biochim Biophys Acta 1366: 139-149 (1998)

43. Cappugi P, Campolmi P, Mavilia L, Prignano F, Rossi R: Topical 5-aminolevulinic therapy in dermatology: a minireview. J Chemother 13: 494502 (2001).

44. Castedo M, Ferri K, Roumier T, Metivier D, Zamzami N, Kroemer G: Quantitation of mitochondrial alterations associated with apoptosis. J Immunol Methods 265: 39-47 (2002).

45. Cecic I, Parkins C.S, Korbelik M: Induction of systemic neutrophil response in mice by photodynamic therapy of solid tumors. Photochem Photobiol 74:712-720 (2001).

46. Chernjak B.V, Dedov V.N, Chernjak V: Ca(2+)- triggered membrane permeability transition in deenergized mitochondria from rat liver. FEBS Lett 365:75-78 (1995).

47. Grosserode M.H., Wenzel R.P. The continuing importance of staphylococci as major hospital pathogens. J. Hosp. Infect. -1991. -V.l9. -P.3-17.

48. Daugas E, Nochy D, Ravagnan L, Loeffler M, Susin SA, Zamzami N, Kroemer G: Apoptosis-inducing factor (AIF): a ubiquitous mitochondrial oxi-doreductase involved in apoptosis. FEBS Lett 476: 118-123 (2000).

49. Dougerty T.J: Photodynamic therapy. Photochem Photobiol 58: 895-900(1993).

50. Dougherty TJ: An update on photodynamic therapy applications. J Clin Laser Med Surg 20: 3-7 (20002).

51. Dougherty T.J. Haematoporphyrin as a photosensitiser of tumours. Photochem Photobiol. -1983. -V.38. -P377-379.

52. Earnshaw W.C, Martins L.M, Kaufmann S.H: Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis. Annu Rev Bio-chem 68: 383-424 (1999).

53. Fabris C, Valduga G, MiottoG, Borsetto L, Jori G, Garbisa S, Reddi E, Photosensitization with zinc (II) phthalocyanine as a switch in the decision between apoptosis and necrosis. Cancer Res 61: 7495-750 (2001).

54. Fadok V.A, Bratton D.L, Rose D.M, Pearson A, Ezekewitz RA, Henson PM: A receptor for phosphatidylserine-specific clearance of apoptotic cells. Nature 405: 85-90 (2000)

55. Fadoc V.A, Xue D, Henson P: IF phosphatidylserine is the death knell, a new phosphatidylserine-specific receptor is the bellringer. Cell Death Differ 8: 582-587 (2001).

56. Fu Y.F, Fan T.J: Bcl-2family proteins and apoptosis. Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai)34: 389-394 (2002).

57. Glantz J., Gom A The use of the carbon dioxide laser in general surgery. // Proc. Of the 2 nd intern. Sump. On laser surgery. Ierusalem, 1978. P.9-14.

58. Gibson S.L, Hilf R: Interdependence of fluence, drug dose and oxygen on hematoporphyrin derivative induced photosensitization of tumor mitochondria. Photochem Photobiol 42: 367-373 (1985).

59. Girrotti A.W: photodynamic lipid peroxidation in biological systems. Photochem Photobiol 51: 497-509 (1990).

60. Gomer C.J, LunaM, Ferrarrio A, Wong S, Fisher AM, Rucker N: Cellular targets and molecular responses associated with photodynamic therapy. J Clin Laser Med Surg 14: 315-321 (1996).

61. Cottlieb R.A: Mitochondria: execution central. FEBS Lett 482: 6-12 (2000).

62. Gough M.J, Melcher A.A, Ahmed A, Crittenden M.R, Riddle D.S, Linar-dakis E, Ruchatz AN, Emiliusen L.M, Vile R.G: Macrophages orchestrate the immune response to tumor cell death. Cancer Res 61: 7240-7247 (2001).

63. Gravestein L.A, Borst J: Tumor necrosis factor receptor family members in the immune systems. Semin Immunol 10: 423-434 (1998).

64. Green D.R, Reed J.C: Mitochondria and apoptosis. Science 281: 1309-1312 (1998).

65. Gross A, McDonnell J.M, Korsmeyer SJ: BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes Dev 13: 1899-1911 (1999).

66. Grosserode M.H., Wenzel R.P. The continuing importance of staphylococci as major hospital pathogens. J. Hosp. Infect. -1991. -V.19. -P.3-17.

67. Hackers G: The morphology of apoptosis. Cell Tissue Res 301: 5-17 (2000).

68. Halestrap A.P, McStay G.P, Clarke S J: The permeability transition pore complex: another view. Biochimie 84: 153-166 (2002).

69. Halliwell B, Gutteridge J.M: Free radicls, lipid peroxidation, and cell damage. Lancet 2: 1095 (1984).

70. Heier SK, Heier L.M: Tissue sensitizers. Gastrointest Endosc Clin N Am 4: 327-352 (1994).

71. Henderson B.W, Bellinier D.A: Tissue localization of photosenitizers and the mechanism of photodynamic tissue destruction. Ciba Found Symp 146: 112-125; discussion 125-130 (1989).

72. Henderson B.W, Dougherty TJ: How does photodynamic therapy work? Photochem Photobiol 55: 145-157 (1992).

73. Hengartner M.O: The biochemistry of apoptosis. Nature 407: 770-776 (2000).

74. Henry F, Boisteau O, Bretaudeau L, Lieubeau B, Meflah K, Gregoire M: Antigen-presenting cells that phagocytose apoptotic tumor-derived cells are potent tumor vaccines. Cancer Res 59: 3329-3332 (1999).

75. Hoffmann T.K, Meidenbauer N, Dworacki G, Kanaya H, Whiteside TL: Generation of tumor-specific T-lymphocytes by cross-priming with human dendritic cells ingesting apoptotic tumor cells. Cancer Res 60: 3542-3549 (2000).

76. Hsi R.A, Rosenthal D.I, Glatstein E: Photodynamic therapy in the treatment of cancer: current state of the art. Drugs 57: 725-734 (1999).

77. Kass G.E, Eriksson J.E, Orrenius S, Chow S.C: Chromatin condensation during apoptosis requires ATR. Biochem J 318 (Pt 3): 749-752 (1996).

78. Kessel D, Luo Y: Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis. J Photochem Photobiol В 42: 89-95 (1998).

79. Kirby B, Griffiths CE: Psoriasis: Br J Dermatol 144 Suppl 58: 37-43 (2001)

80. Korbelik M: Induction of tumor immunity by photodynamic therapy. J Clin Laser Med Surg 14: 329-334 (1996).

81. Koorbelik M., Naraparaju V.R., Yamamoto N: Macrophage-directed immunotherapy as adjuvant to photodynamic therapy of cancer. Br J Cancer 75: 202-207(1997).

82. Kowaltoswki A.J., Castilho F: Ca acting at the external side of the inner mitochondrial membrane can stimulate mitochondria! permeability transition induced by phcnylarsine oxide. Biochim Biophys Acta 1322: 221-229 (1997).

83. Kowaltowski A.J., Castilho R.F., Vercesi A.F.: Ca(2+)-induced mitochondrial membrane permeabilization: role of coenzyme Q redox state. Am J Physiol 269 (1 Pt 1): C141-147 (1995).

84. Kowaltowski A.J., Castilho R.F., Vercesi A.F.Mitochondrial permeability transition and oxidative stress. FEBS Lett 495: 12-15(2001).

85. Kroemer G., Reed J.: Mitochondrial control of cell death. Nat Med 6: 513-519(2000).

86. Levenson M.D., Dorinne Kan-Cruber, Charies Cruber et al. Wound healing asselerated by staphylococcus aureus // Arch Surg.-1983.-N.il 8.-p.310-320.

87. Lam M.,01einick N., Nieminem A.,L.: Photodynamic therapy-induced apoptosis in epidermoid carcinoma cells. Reactive oxygen species and mitochondrial inner membrane permeabilization. J Biol Chem 276: 47379л7386 (2001).

88. Lenaz G.: Role of mitochondria in oxidative stress and ageing. Biochim Biophys Acta 1366: 53-67 (1998).

89. Lewy J.G., Obochi M.: New applications in photodynamic therapy. Introduction. Photochem Photobiol 64: 737-739 (1996).

90. LIN. C.P., Lynch M.C., Kochevar I.E.: Reactive oxidizing species produced near the plasma membrane induce apoptosis in bovine aorta endothelial cells. Exp Cell Res 259: 351-359(2000).

91. Liu X., Kim C.N., Yang J., Jemmerson R., Wang X,: Induction of apop-totic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome с Cell 86: 147-157(1996).

92. Luo Y., Chang C.K., Kessel D,: Rapid initiation of apoptosis by photodynamic therapy. Photochem Photobiol 63:528-534(1996)

93. Luo Y., Kessel D, Initiation of apoptosis versus necrosis by photodynamic therapy with chloroaluminum phthalocya-nine. Photochem Photobiol 66: 479A83 (1997).

94. Malik Z., Hanania J. and Nitzan Y., Bactericidal effects of photoactivated porphyrins. An alternative approach to antimicrobial drugs. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. -1990. -V5. -P.281-293.

95. MacMillan J.D., Maxwell W.A., Chichester CO. Lethal photosensitiza-tion of microorganisms with light from a continuous-wave gas laser. Photochev. Photobiol. -1966. -V.5. -P.555-65.

96. MacRobert A.J., Bown S.G., Pblllips D. What are the. ideal properties of a photosensitiser? In: Dougherty T J., ed. "Photosensitizing Compounds: Their Chemistry, Biology and Clinical Use." Chichester: Wiley. -1989. -P.4-16.

97. McConkey D.: Biochemical determinants of apoptosis and necrosis. Toxicol Lett 99: 157-168 (1998).

98. Merchat M., Bertolini G., Giacomini P., Villanueva A. et al. Meso-substituted cationic porphyrins as efficient photosensitizers of Gram-positive and Gram-negative bacteria. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. -1996. -V.32. -P.153-157.

99. Mills J.C., Stone N.L., Pitman R.N.: Extranuclear apoptosis. The role of the cytoplasm in the execution phase. J Cell Biol 146:703-708(1999).

100. Moan J.:Properties for optimal PDT sensitizers. J Photochem Photobiol В 5: 521-524 (1990).

101. Moor J.V., West C.M., Whitehurst C.: The biology of photodynamic therapy. Phys Med Biol 42: 913-935 (1997).

102. Morton C.A.: The emerging role of 5-ALA-PDT in dermatology: is PDT superior to standard treatments? J Derma-tolog Treat 13 Suppl 1: 25-29 (2002).

103. Nagy В., Chiu S.M., Separovic D.: Fumonisin B1 does not prevent apoptosis in A431 human epidermoid carcinoma cells after photosensitization with a silicon phthalocyanine. J Photochem Photobiol В 57: 132-141 (2000).

104. Nitzan Y., Shainberg B.and Malik Z. Photodynamic effects of deuteroporphyrin on Gram positive bacteria. Curr. Microbiol. -1987. -V.15. —P.251-258.

105. Nitzan Y., Shainberg В., Malik Z. The mechanism of photodynamic inac-tivation of Staphylococcus aureus by deuteroporphyrin. Curr. Microbiol. — 1989. -V.19. -P.265-269.

106. Noodt B.B., Berg K., Stokke Т., Peng Q., Nesland J.M.: Apoptosis and necrosis induced with light and 5-aminolaevulin-ic acid-derived protoporphyrin IX. Br J Cancer 74: 22-29 (1996).

107. Oberdanner C.B., Kiesslicht Т., Krammer В., Plaetzer K.: Glucose is required to maintain high ATP-levels for the energy-utilizing steps during PDT-induced apoptosis. Photochem Photobiol 76: 695-703 (2002).

108. Oleinick N.L., Evans H.Y.: The photobiology of photodynamic therapy: cellular targets and mechanisms. Radiat Res 150 (5 Suppl): 146-156(1998).

109. Peng Q., Moan J., Nesland J.M.: Correlation of subcellular and intratu-moral photosensitizer localization with ultrastructural features after photodynamic therapy. Ultrastruct Pathol 20: 109-129 (1996).

110. Peng Q., Warloe Т., Berg K., Moan J., Kongshaug M., Giercksky K.E., Nesland J.M.: 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy. Clinical research and future challenges. Cancer 79: 2282-2308 (1997).

111. Penning L.C., Dubbelman T.M.: Fundamentals of photodynamic therapy: cellular and biochemical aspects. Anti-cancer Drugs 5: 139-1.46 (1994).

112. Plaetzer K., Kiesslicht Т., Krammer В., Hammerl P.: Characterization of the cell death modes and the associated changes in cellular energy supply in response to AlPcS4-PDT. Photochem Photobiol Sci 1: 172-177 (2002).

113. Reiter I., Krammer В., Schwamberger G.:Cutting edge: differential effect of apoptotic versus necrotic tumor cells on macrophage antitumor activities. J Immunol 163: 1730-1732 (1999).

114. Scheffer S.R, Nave H., Korangy F., Schlote K., Pabst R., Jaffee E.M., Mannss M.P., Greten T.F.: Apoptotic, but not necrotic, tumor cell vaccines induce a potent immune response in vivo. Int J Cancer 103: 205-211 (2003).

115. Schendel S.L., Montal M., Reed J.: Bcl-2 family proteins as ion-channels. Cell Death Differ 5: 372-380 (1998).

116. Schlegel R.A., Williamson P.: Phosphatidylserine, a death knell. Cell Death Differ 8: 551-563 (2001).

117. Separovic D., He J., Oleinick N.L.: Ceramide generation in response to photodynamic treatment of L5178Y mouse lym-phoma cells. Cancer Res 57: 1717-1721 (1997).

118. Sibata C.H., Colussi V.C., Oleinic N.L., Kinsella T.J.: Photodynamic therapy in oncology. Expert Opin Pharmaco-ther2: 917-927 (2001).

119. Skulachev V.P.: Mitochondrial physiology and pathology; concepts of programmed death of organelles, cells and organisms. Mol Aspects Med 20: 139-184(1999).

120. Somersan S., Larsson M., Fonteneau J.F., Basu S., Srivas-tava P., Bhard-waj N.: Primary tumor tissue lysates are enriched in heat shock proteins andinduce the maturation of human dendritic cells. J Immunol 167: 4844л1852 (2001).

121. Specht K.G., Rodgers M.A.: Depolarization of mouse myeloma cell membranes during photodynamic action. Photochem Photobiol 51: 319-324 (1990).

122. Spikes J.D., Jori G. Photodynamic therapy of tumours and other diseases using porphyrins. Lasers Med. Sci. -1987. -V.2. -P.3-15.

123. Spikes J.D.: Chlorins as photosensitizers in biology and medicine. J Photochem Photobiol В 6: 259-274 (1990).

124. Stegh A.H., Peter M.E.: Apoptosis and caspases. Cardiol Clin 19: 13-29(2001).

125. Stennicke H.R., Salvesen G.S.: Properties of the caspases. Biochim Bio-phys Acta 1387: 17-31 (1998).

126. Stewart F., Baas P., Star W.: What does photodynamic therapy have to offer radiation oncologists (or their cancer patients)? Radiother Oncol 48: 233-248(1998)

127. Tadjiri H., Hayakawa A., Matsumoto Y., Yokoyama I., Yoshi-Da S.: Changes in intracellular Ca concentrations related to PDT-induced apoptosis in photosensitized human cancer cells. Cancer Lett 128: 205-210 (1998).

128. Thornberry N.A., Lazebnik Y.: Caspases: enemies within. Science 281: 1312-1316(1998).

129. Tsujimoto Y., Shimizu S.: Bcl-2 family: life-or-death switch. FEBS Lett 466: 6-10 (2000).

130. Vander Heiden M.G., Thompson C.B.: Bcl-2 proteins: regulators of apoptosis or of mitochondrial homeosta-sis? Nat Cell Biol 1: E209-216 (1999).

131. Weishaupt K.R., Gomer C.J., Dougherty T.J.: Identification of singlet oxygen as the cytotoxic agent in pho-toinactivation of a murine tumor. Cancer Res 36 (7 PT1): 2326-2329 (1976).

132. Wilson M, Pratten J. Sensitisation of Staphylococcus aureus to killing by low-power laser light. J. Antimicrob. Chemother. -1994. -V.33. -P.619-624.

133. Wilson B.C.: Photodynamic therapy for cancer: principles. Can J Gastroenterol 16: 393-396 (2002).

134. Wyld L., Reed M.W., Brown N.J.: Differential cell death response to photodynamic therapy is dependent on dose and cell type. Br J Cancer 84: 1384-1386 (2001).

135. Zue L.Y., Chiu S.M., Oleinick N.L.: Photochemical destruction of the Bcl-2 oncoprotein during photodynamic therapy with the phthalocyanine pho-tosensitiz-er Pc 4. Oncogene 20: 3420-3427 (2001).

136. Yasuhara N., Eguchi Y., Nachibana Т., Imamoto N., Yoneda Y., Tsuji-moto Y.: Essential role of active nuclear transport in apoptosis. Genes Cells 2: 55-64 (1997).

137. Zhou C.N.: Mechanisms of tumor necrosis induced by photodynamic therapy. J Photochem Photobiol В 3: 299-318(1989).

138. Zimmermann K.C, Bonzon C, Green D.R: The machinery of programmed cell death. Pharmacol Ther 92:57-70(2001).

139. Zimmermann K.C., Greend D.R.: How cells die: apoptosis pathways. J Allergy Clin Immunol 108 (4 Sup-pi): 99-103 (2001).

140. Zou H., Li Y., Liy X., Wang X.: An APAF-l.cy-tochrome с multimeric complex is a functional apop-tosome that activates procaspase-9. J Biol Chem 274: 11549-11556(1999).