Лабораторные предикторы жировой дегенерации печени у лиц с абдоминальным ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Корноухова Любовь Александровна

• Корноухова Любовь Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Корноухова Любовь Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1.СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛАБОРАТОРНОЙ ОЦЕНКЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ ОЖИРЕНИИ

1.1. Ожирение и метаболическое поражение печени

1.2. Значение патологических состояний при ожирении

1.3. Роль методов лабораторной диагностики патологических состояний при ожирении

1.4. Современные возможности диагностики жировой дегенерации печени

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая организация исследования

2.1.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.1.1. Физикалъные исследования

2.2.1.2. Инструментальные исследования

2.2.2. Лабораторные исследования

2.2.2.1. Биохимические исследования

2.2.2.2. Микробиологические исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов исследований

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Лабораторная характеристика абдоминального ожирения при отсутствии метаболических нарушений

3.2. Лабораторная оценка метаболических нарушений при абдоминальном ожирении

3.3. Взаимосвязь метаболических нарушений и изменений лабораторных показателей и расчетных индексов с жировой дегенерацией печени, дисфункцией висцеральной жировой ткани, инсулинорезистентностью

3.4. Предикторы жировой дегенерации печени

3.4.1. Лабораторная статистическая модель для выявления жировой дегенерации печени

3.5. Лабораторные маркеры метаболических нарушений

3.6. Лабораторная характеристика этанол продуцирующей микробиоты при абдоминальном ожирении

3.7. Валидация лабораторных предикторов для диагностики жировой дегенерации печени при абдоминальном ожирении

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СОКРАЩЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лабораторные предикторы жировой дегенерации печени у лиц с абдоминальным ожирением»

Актуальность проблемы

В настоящее время значимым направлением развития клинической лабораторной диагностики является разработка методов лабораторных предикторов и методов ранней диагностики социально значимых заболеваний. Ожирение - актуальное социально значимое патологическое состояние, отнесенное к одной из 9-ти глобальных целей в области профилактики неинфекционных заболеваний и борьбе с ними [1], фактор риска развития «болезней цивилизации»: за период 20102016 гг. заболеваемость первичным ожирением (класс МКБ-10: E66- E67) в России выросла на 53%: с 813,2 до 1244,5 на 100 тыс. населения, а с диагнозом, установленным впервые в жизни, - на 98% [2]. Однако мета-анализ группы ученых из Канады и США в 2018 г. с обработкой информации о 54 тыс. участниках выявил 6% лиц с ожирением, но без нарушений обмена веществ [3]. Этот феномен получил признание как «метаболически здоровое ожирение» (в оригинальном тексте: "metabolically healthy obese" [4]): согласно физиологическим исследованиям показано, что у части пациентов с ожирением сохраняется относительная чувствительность к инсулину, а эпидемиологические данные указывают на низкий риск развития метаболического синдрома, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Последние данные [3, 4] позволяют переосмыслить схемы патогенеза ожирения и по-новому оценить роль лабораторных предикторов и маркеров патологических состояний. Традиционно считается, что абдоминальное ожирение (АО) является ведущим фактором в комбинации рисков, объединенных понятием метаболический синдром (МС). Прогрессирование МС инициирует развитие диабета и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5-7]. Отдельные компоненты МС могут формировать самостоятельные поражения органов - мишеней и провоцировать

развитие атеросклероза, поражений сердца (гипертрофия левого желудочка), печени (неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)) и почек. Наряду с серьезным вниманием к механизмам развития МС, диабета 2-го типа, атеросклероза, остаются недостаточно освещенными другие возможные клинико-лабораторные синдромы, в частности нарушения взаимоотношения функции и структуры печени в генезе «здорового» и «патологического» ожирения. Нерешенность проблемы подчеркивают, в частности, авторы руководства по ожирению Американской ассоциации эндокринологов (ААСЕ/АСЕ, 2016 г.), а также авторы клинических рекомендаций по диагностике, лечению и наблюдению пациентов с НАЖБП, опубликованных в 2016 г. Согласно мнению специалистов Европейских ассоциаций по изучению болезней печени (EASL), диабета (EASD) и ожирения (EASO), у пациентов с инсулинорезистентностью (ИР) и/или наличием метаболических факторов риска необходимо провести диагностику НАЖБП (степень А1) и определить стадию жировой дегенерации печени, так же как у всех лиц со стеатозом необходимо исключить компоненты метаболического синдрома (степень А1) [4, 8]. Известно о широкой распространенности людей как с патологией печени, так и с избытком массы тела. По данным эпидемиологического проекта DIREG 2 это состояние избыточного питания диагностируют у 67% амбулаторных пациентов из 50 тыс. обследованных россиян, а распространенность жировой дегенерации печени в виде неалкогольного стеатоза печени составляет 28% [9].

Таким образом, ожирение может быть как предвестником или признаком формирования МС, сахарного диабета 2-го типа и других патологических состояний, так и ассоциироваться со «здоровым» ожирением.

Разработка и использование критериев клинической лабораторной диагностики как в целях профилактики, так и диагностики поражения отдельных органов представляется крайне актуальной и корреспондирует с программой профилактики неинфекционных заболеваний - стратегическим направлением развития российского здравоохранения на ближайшие годы. На ранних этапах развития ожирения и повышенной функциональной нагрузке на печень изменение об-

раза жизни, контроль над факторами риска и терапевтические методы позволяют воздействовать на метаболические нарушения, устраняя их.

Степень разработанности темы.

Успехи научного поиска лабораторных предикторов ранней, доклинической диагностики патологических состояний обусловливают смену парадигмы здравоохранительной деятельности как профилактической медицины.

Разработка этого направления применительно к различным аспектам проблемы ожирения и его последствий определяется их значением в развитии социально значимых неинфекционных заболеваний [56, 57, 83, 88], что характеризует не только медицинскую, но и существенную медико-экономическую актуальность.

Ключевым вопросом становится выявление предикторов поражения и ранняя диагностика повреждения внутренних органов при ожирении. С учетом массового распространения ожирения в российской популяции первостепенное значение приобретает разработка методов скрининга и оценка их экономической целесообразности, а также эффективности проводимых мероприятий [9, 123, 129]. В патогенетической цепочке оценка нарушений структурно-функциональных характеристик печени как ключевого органа в реализации механизмов ожирения остается недостаточно изученной.

Все предлагаемые методы неинвазивной (МРТ, эластография, индекс ожирения печени (Fatty Liver Index (FLI), SteatoTest и пр.) и инвазивной диагностики нарушений структуры печени (пункционная биопсия печени с гистологическим исследованием) дорогостоящи и/или ориентированы на диагностику дегенерации печени в стадии фиброза [8, 83, 91, 93, 127, 128], поэтому не могут быть рекомендованы для применения в качестве скринингового метода с целью своевременной профилактики и ранней диагностики жировой дегенерации печени.

Особую методологическую проблему составляет интерпретация пороговых значений референтных интервалов лабораторных параметров, которая включает

когорту лиц, относящихся к пациентам с доклинической патологией, либо здоровых лиц, относящихся к группе риска развития патологии.

Помимо поиска новых предикторов как средств прогноза наличия или развития патологии и биомаркеров как специфических лабораторных признаков патологических состояний определение оптимальных точек отсечения пороговых значений для принятия клинического решения (decision limit - cut-off), верификация предсказательной ценности, клинической чувствительности и специфичности предикторов жировой дегенерации печени у лиц с абдоминальным ожирением является актуальной научной проблемой с учетом перехода практического здравоохранения на широкое использование клинических рекомендаций.

В отличие от референтных границ, представляющих характерный для рефе-ренсных индивидуумов диапазон значений, специфичных для использованной процедуры, пределы решения используются для принятия диагностических и терапевтических клинических решений и определяются путем консенсуса между экспертами на основе анализа результатов исследований предсказательной ценности, клинической чувствительности и специфичности теста [10]. Поэтому значения пределов референтного интервала и клинического значения могут не совпадать и часто отличаются. Пороги решения по интерпретации результатов лабораторных аналитов в схожих клинических ситуациях часто негармонизированы в клинических протоколах и стандартах. В частности, в клинических рекомендациях РФ распространены разные критерии при оценке липидного профиля по уровню холестерина липопротеинов высокой плотности (ХсЛПВП) [11-13] и индексу инсулинорезистентности HOMA-IR. Возможность применения различных индексов для оценки сердечно-сосудистого риска (например, коэффициента накопления продуктов липидов (Lipid Accumulation Product, LAP), индекса висцерального ожирения (Visceral Adiposity Index, VAI) и пр.) мало изучена для использования у пациентов в РФ.

Следует признать необходимость проведения комплексных исследований, посвященных изучению доклинической стадии патологии, ассоциированной с ожирением, поиску лабораторных предикторов для ранней диагностики заболева-

ний и определение их порогов клинического решения. Этим определяется возможность создания новых технологий превентивной лабораторной диагностики для оценки состояния организма в норме, в состоянии функциональных отклонений и патологии [14, 129].

Цель исследования

Определить информативность лабораторных показателей в качестве предикторов для диагностики жировой дегенерации печени у лиц с абдоминальным ожирением.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения биохимических показателей крови и расчетных индексов (соотношение ТГ/ХсЛПВП, HOMA-IR, QUICKI, CARO, метаболический индекс (МИ), коэффициент LAP, индекс FLI, индекс VAI) у обследованных лиц при наличии или отсутствии абдоминального ожирения.

2. Оценить взаимосвязь лабораторных показателей у здоровых людей с абдоминальным ожирением и у обследованных лиц с жировой дегенерацией печени.

3. Исследовать изменения кишечной микробиоты, в том числе этанол образующей микрофлоры, у лиц с абдоминальным ожирением и установить связь с изменениями лабораторных показателей и значениями расчетных индексов.

4. Определить связь изменений лабораторных показателей и расчетных индексов с характеристиками абдоминального ожирения (дисфункцией висцеральной жировой ткани, антропометрическими показателями).

5. Разработать статистическую модель прогнозирования выраженности жировой дегенерации печени для раннего выявления жировой дегенерации печени при абдоминальном ожирении. Установить пределы клинического решения лабораторных показателей и расчетных индексов для диагностики жировой дегенерации печени при абдоминальном ожирении.

Научная новизна

Научная новизна исследования заключается в изучении лабораторных показателей здоровых лиц с абдоминальным ожирением без клинических признаков сопутствующих ожирению патологий с целью определения эффективных предикторов и биомаркеров жировой дегенерации печени.

Установлено, что абдоминальное ожирение при отсутствии метаболических нарушений характеризуется умеренной стадией жировой дегенерации печени при отсутствии значимых изменений лабораторных показателей по сравнению с пороговыми значениями. Выбор системы оценки метаболических факторов риска достоверно влияет на оценку стадии жировой дегенерации печени. Значение ХсЛПНП как дополнительный критерий для диагностики метаболического синдрома разграничивает умеренную и выраженную стадию жировой дегенерации печени.

Изучено наличие связи метаболических нарушений функции печени при абдоминальном ожирении с особенностями метаболизма бактерий, что сопровождается увеличением продукции эндогенного алкоголя. Выявлено, что изменение внешней среды оказывает влияние культуральные свойства микроорганизмов, в том числе на изменение способности Escherichia spp. к продукции этанола (получен патент на изобретение «Способ подавления микроорганизмов и низкодиффе-ренцированных клеток человека» (№ 2673554 Федеральная служба по интеллектуальной собственности РФ, дата публикации заявки № 2017 110 360: 28.09.2018 Бюл. № 28)).

Разработана модель прогнозирования выраженной жировой дистрофии печени для ранней диагностики жировой дегенерации печени на основе расчетного индекса «Предиктор СП32» (оформлена заявка на изобретение № 2018 124 749 от 05.07.2018 г., решение о выдаче патента от 21.02.2019 г.).

Проведена оценка предсказательной ценности, клинической чувствительности и специфичности лабораторных аналитов и расчетных индексов для диагностики жировой дегенерации печени. Определена эффективность предикторов и

лабораторных биомаркеров жировой дегенерации печени, что имеет важное значение для развития превентивной медицины.

Среди изученных лабораторных параметров и расчетных индексов наибольшее значение для ранней диагностики жировой дегенерации печени у лиц с абдоминальным ожирением представляет предиктор СП32, который оптимально характеризует жировую дегенерацию печени с поражением более 32% гепатоцитов.

Теоретическое и практическое значение работы

Полученные данные расширяют представление о последовательности биохимических изменений, доступных для измерения лабораторными методами, и этапах развития сопутствующих ожирению патологий. Результаты необходимо использовать для научного развития профилактического направления превентивной медицины и внедрения в практику врачей лабораторной диагностики и специалистов по внутренним болезням с акцентом на предупреждение, раннее выявление и своевременную диагностику жировой дегенерации печени.

Установлены предсказательная ценность, клиническая чувствительность и специфичность лабораторных маркеров (триглицериды, общий холестерин, ХсЛПВП), применяемых в соответствии с клиническими рекомендациями. Показано, что необходима гармонизация пределов клинического решения для повышения чувствительности (Se) и специфичности (Sp) этих тестов при абдоминальном ожирении.

Предложен новый расчетный индекс «Предиктор СП32» для ранней диагностики жировой дегенерации печени с поражением более 32% гепатоцитов у лиц с абдоминальным ожирением, основанный на использовании 4 независимых переменных: коэффициента LAP, учитывающего окружность талии по гендерному признаку и концентрацию триглицеридов, уровней АЛТ, глюкозы натощак, ХсЛПВП. Предиктор СП32 при значениях >0,69 ед. сравним по чувствительности и специфичности с инструментально - диагностическими методами первой линии диагностики и направлен на обеспечение доступности и высокого качества диагностики этой патологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлена роль количественных лабораторных показателей в клинических индексах, позволяющих прогнозировать развитие жировой дегенерации печени.

2. Одним из механизмов развития метаболических нарушений при абдоминальном ожирении является изменение активности этанол продуцирующей микрофлоры кишечника.

3. Для диагностики степени нарушения функции печени при абдоминальном ожирении целесообразно использовать оригинальную модель, защищенную патентом Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа основана на клиническом наблюдении 162 обследованных. Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного исследования, включающих: аналитический метод (теоретический анализ) - изучение литературы по проблеме исследования; эмпирические методы - наблюдение, сравнение, логический анализ. Работа выполнена в дизайне проспективного сравнительного исследования с использованием клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов обработки полученных данных. Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. У всех участников было получено информированное согласие перед началом исследования.

Личный вклад автора

Автором проведен анализ литературы, который позволил выявить научную проблему, разработать идею работы, сформулировать цель исследования, определить задачи и методы, разработать план исследования. Сбор и обработка клинических данных проведена совместно с д.м.н. Н.Л. Денисовым и врачом-терапевтом Е.В. Чернецовой. Получение, интерпретация, статистическая обработка, анализ, обобщение результатов исследований, формулирование выводов, обоснование

решений и практических рекомендаций, представленных в диссертации, выполнены автором лично.

Внедрение в практику

Получен патент 2673554 Российская Федерация, МПК А6^ 9/015 (2006.01) Способ подавления микроорганизмов и низкодифференцированных клеток человека / Петров В.А., Иванов А.О., Безкишкий Э. Н., Корноухова Л. А., Ерошенко А. Ю., Шатов Д. В.; - № 2017 110 360; заявл. 28.03.2017; опубл: 28.09.2018. Элек-трон.версия печ.публ. Бюл. изобр. № 28.- Доступ с сайта ФГУ ФИПС.

Результаты выполненной работы внедрены в практическую деятельность в Клинике высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», АО «Северо-Западный центр доказательной медицины», медицинский центр ФГБОУ ВО «Государственный университет морского и речного флота имени адмирала С.О.Макарова», ФГБУ «Консультативно-диагностический центр с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, СПГБУЗ «Городская больница №38 им. Н.А. Семашко» и в учебные процессы на кафедре клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава РФ.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов исследования обусловлена глубоким изучением научных публикаций согласно теме диссертационной работы, применением совокупности современных методов соответственно цели, задачам и логике исследования, качественным анализом исходных данных, достаточной мощностью выборки для проведения статистического анализа, корректными методами статистической обработки, обоснованностью научных положений и выводов, представлением основных результатов исследования в профессиональной печати и докладах на научных конференциях. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, опубликовано 5 научных статей, получен патент на изобретение.

Апробация работы осуществлялась в форме докладов, сообщений, в том числе стендовых, на научно-практических конференциях разных уровней: на Всероссийской научно-практической конференции «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» МЗ РФ, 11-12 мая 2017 г.), 19-м Международном Славянско-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2017» (1517 мая 2017 г.), Российско-китайском Конгрессе по медицинской микробиологии, эпидемиологии и клинической микологии «Кашкинские чтения» (Санкт-Петербург, ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» МЗ РФ, 14-16 июня 2017 г.), III Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, ВДНХ 11-13 октября 2017 г.), 25th United European Gastroenterology Week (October 28 - November 1, 2017 г., Barcelona, Spain, Venue: Fira Gran Via), научно-практическом Форуме «Лабораторные технологии в оценке качества жизни» (Санкт-Петербург, 6-7 июня 2018 г.).

Структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав с описанием собственных данных, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 36 таблицами. Список литературы включает 99 иностранных и 30 отечественных источников.

Выражаю особую благодарность заведующему кафедрой клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ, доктору медицинских наук, профессору Владимиру Леонидовичу Эмануэлю и врачу-гастроэнтерологу Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», доктору медицинских наук Николаю Львовичу Денисову за чуткое руководство, советы и ценные замечания, внимание и помощь, оказанные мне при выполнении этой работы.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛАБОРАТОРНОЙ ОЦЕНКЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ ОЖИРЕНИИ

(Обзор литературы)

20 декабря 2016 г. решением президиума Совета при Президенте РФ по модернизации экономики и инновационному развитию России была утверждена Национальная технологическая инициатива HealthNet («Хелснет»), одним из направлений исполнения документа является развитие превентивной медицины для управления здоровьем человека на основе индивидуальной сверхранней диагностики заболеваний и мониторинга резервов здоровья [14]. Вместе с тем вопросы доклинической лабораторной диагностики мало изучены. Так, при запросе в PubMed «Preventive medicine, biochemical markers, non-alcoholic fatty liver disease» с поиском во всех полях документа (дата обращения - 15.10.2017 г.) выявляет 32 статьи. Таким образом, рассматриваемая в рамках диссертационного исследования научная проблема является актуальной, неизученной и мало исследованной.

1.1. Ожирение и метаболическое поражение печени

Весь спектр нарушений обмена веществ в печени объединен понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» и включает неалкогольный стеатоз (НАС, жировая дистрофия, неалкогольный жировой гепатоз), неалкогольный стеатогепа-тит (НАСГ, жировая дистрофия с различной степенью фиброза печени ^0-Р4)) с дальнейшим прогрессированием в гепатоцеллюлярную карциному печени (ГЦК) [8]. Отмечено, что ГЦК может развиться при наличии метаболических факторов риска и отсутствии цирроза и гистологических признаков НАСГ [8]. К настоящему времени в перечне заболеваний МКБ 10 отсутствует единый код, отражающий полноту диагноза НАЖБП [9]. Для кодировки используется один из четырех ко-

дов, среди которых код К 76.0 - жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках, - отражает первую стадию болезни. Энциклопедический словарь медицинских терминов трактует термины «дегенерация» и «дистрофия» как синонимы, характеризующие патологический процесс нарушения обмена веществ с накоплением продуктов обмена [15].

В литературе представлено много научных работ, результаты которых оценивают НАЖБП как дополнительный компонент МС ввиду тесной патогенетической связи между этими состояниями вследствие воспалительных и метаболических процессов. Ключевым моментом в формировании концепции МС, объединяющим метаболические нарушения, можно считать работу Reaven G.M. [16], в которой была дана оценка связи нарушения толерантности к глюкозе, ИР, повышения концентрации в плазме триглицеридов и снижения липопротеидов высокой плотности, уровня общего холестерина с повышенным риском ИБС. Вполне вероятно, что висцеральное ожирение, представленное при МС, превышение портального или интраперитонеального жира способствует появлению и прогрессирова-нию НАЖБП, увеличивая количество свободных жирных кислот в печени [17]. Также отмечается тесная связь между ИР и НАЖБП [17-20].

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASO) (2016 г.) у пациентов с ИР и/или наличием метаболических факторов риска необходимо провести диагностику НАЖБП (степень А1), так же как у всех лиц со стеатозом необходимо исключить компоненты МС (степень А1) [8], им вторит и руководство по медицинской помощи больным ожирением Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ)/Американского колледжа эндокринологии (ACE) [4], признавшее наличие «метаболически здорового ожирения». Предположительно, для подтверждения «метаболически здорового ожирения» отсутствие внутрипеченочного стеато-за важнее, чем наличие абдоминального ожирения [21].

По данным исследования S.L. Appleton и соавт., только 4% метаболически здоровых лиц с ожирением имеют повышенный риск развития СД2 и ССЗ, при

этом при ожирении с МС риски возрастают до 14 и 11% соответственно [22]. А 30-летнее когортное исследование женщин продемонстрировало, что вероятность развития ССЗ по сравнению с участницами с нормальной массой тела и отсутствием метаболических нарушений среди участниц с «метаболически здоровым ожирением» была выше на 39%, а при метаболически нездоровом ожирении - в 3 раза [6]. Поэтому определение четких критериев, выявляющих наличие МС, является особенно актуальным.

Вместе с тем до настоящего времени консенсус не достигнут и единая концепция МС не утверждена (табл. 1).

Таблица 1

Эволюция подходов для диагностики метаболического синдрома [11, 23-27]

Эксперт Источ Основной кри- Дополнительный критерий

ник терий Кол-во Параметр

Всемирная организация здравоохранения [23] ИР, определенная прямыми или косвенными методами 2 - наличие АО по отношению окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ): более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин, -или ИМТ 30 кг/м ; - артериальная гипертензия (АД 140/90 мм рт. ст.); - дислипидемия (уровень триглицери-дов (ТГ) > 1,7 ммоль/л, ХсЛПВП (<0,9 ммоль/л для мужчин, <1,0 ммоль/л для женщин); - микроальбуминурия.

EGIR [24] инсулинорези-стентность 2 АО по ОТ (для мужчин >94 см, для женщин >80 см), артериальной гипертензии (выше 140/90 мм рт. ст.), дислипидемии (ТГ>2,9 ммоль/л; ХсЛПВП <1,0 ммоль/л), повышения глюкозы натощак (6,1 ммоль/л).

NCEP-ATP III [25] нет 3 ГП натощак более 6,1 ммоль/л , окружность талии (ОТмуж>102 см, ОТжен>88 см), ТГ более 1,7 ммоль/л, снижение ХсЛПВП (у мужчин <1,0 ммоль/л, у женщин <1,3 ммоль/л), уровень АД от 130/85 мм рт. ст.

Продолжение таблицы 1

Эксперт Источ ник Основной критерий Дополнительный критерий

Количество Параметр

AACE [26] - Наличие ИР или АО (ОТмуж. >102 см, ОТжен. >88 см); - Дислипидемия (ХсЛПВП: <1,3 ммоль/л для женщин и <1,0 ммоль/л для мужчин; ТГ> 1,7 ммоль/л; - АД более 130/85 мм рт. ст.; - Уровень ГП натощак более 6,16,9 ммоль/л или уровень 7,8-11,0 ммоль/л через 2 часа после приема 75 г глюкозы. гиперурикемия, гиперкоагуляция, синдром поликистозных яичников, микроальбуминурия.

AHA / IDF/ NHLBI/I AS/WH F / IASO [27] 3 - Наличие АО (ОТмуж. >94 см, ОТжен. >80 см); - Повышенный уровень АД более 130/85 мм рт. ст. или прием антигипертен-зивной терапии пациентом с артериальной гипертензией в анамнезе; - Уровень ТГ более 1,7 ммоль/л или проводимая медикаментозная терапия ги-пертриглицеридемии; - концентрация ХсЛПВПмуж ниже 1,0 ммоль/л, для ХсЛПВПжен. менее 1,3 ммоль/л или медикаментозная терапия дис-липидемии; - уровень ГН >5,6 ммоль/л или сахаропонижающая терапия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Корноухова Любовь Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. ВОЗ. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень N°311. [В Интернете] Январь 2015. [Цитировано: 18 Август 2016 ] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/ .

2. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России. 2017. - М. : Росстат, 2017. - 170 с.

3. Kuk, J. L. Metabolic healthy obesity and mortality risk [Электронный ресурс] / Kuk J. L., Rotondi M., Sui X., Blair S. N., Ardern C. I. // Clinical Obesity - 2018. - Режим доступа: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/cob.12263 [В Интернете] 15 августа 2018 г. doi: 10.1111/cob.12263.

4. Garvey, W.T. Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines / Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M., Garber A.J., Hurley D.L., Jastreboff A.M., Nadolsky K., Pollack P., Plodkowski R.// Endocr Pract. - 2016 . - Vol. 22, 3. - Р.1-203.

5. Hinnouho, G.M. Metabolically healthy obesity and the risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes: the Whitehall II cohort study / Hinnouho G.M., Czernichow S., Dugravot A. et al. // Eur Heart J. - 2015 . - Vol. 36. - Р.551-559.

6. Eckel, N. Transition from metabolic healthy to unhealthy phenotypes and association with cardiovascular disease risk across BMI categories in 90 257 women (the Nurses' Health Study): 30 year follow-up from a prospective cohort study / Eckel N., Li Y., Kuxhaus O., Stefan N., Hu F.B., Schulze M.B. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2018. -Vol. 6 (9).- Р. 714-724.

7. Caleyachetty, R. Metabolically healthy obese and incident cardiovascular disease events among 3.5 million men and women / Caleyachetty R., Thomas G.N., Toulis K.A. et al. // J Am Coll Cardiol. - 2017 . - Vol. 70. - Р. 1429-1437.

8. EASL-EASD-EASO. Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease / EASL-EASD-EASO // Journal of Hepatology. - 2016 . -Vol. 64. - С.1388-1402.

9. Ивашкин, В.Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2/ Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов A.C., Блинов Д.В., Пальгова Л.К., Цуканов В.В., Ушакова Т.И. // РЖГГК Гепатология. - 2015. - Т. 6. - С.31-41.

10. Меньшиков, В.В. Лабораторный специалист и клиническая интерпретация лабораторных результатов / Меньшиков В.В. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014 . - Т.5. - С.60-64.

11. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом Щацио-нальные клинические рекомендации). - М. : Министерство здравоохранения РФ, 2013 . - 43 с.

12. Шляхто, Е.В. Концепция новых национальных клинических рекомендаций по ожирению / Шляхто Е.В., Шдогода С.В., Конради A^., Баранова Е.И., Фомин В.В., Верткин A^., Чумакова ГА. // Российский кардиологический журнал. -2016 . -Т. 4. - С.7-13.

13. Ивашкин, В. Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С. и др. // РЖГГК. - 2016 . - Т.2. - С.24-42.

14. О «дорожной карте» «Хелснет» (HealthNet) Шциональной технологической инициативы. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://static.government.ru/media/files/tEwp4HClZvf5inBVMABbds3ow1AFXvwH.pdf . http://government.ru/. [В Интернете] 2S 12 2016 г. [Цитировано: 15 10 2017 г.]

15. Покровский, В.И. Энциклопедический словарь медицинских терминов / Покровский В.И. - M.: Медицина, 2005. — 1592 с.

16. Reaven, G.M. The role of insulin resistance in human disease / Reaven G.M. // Diabetes. - 19SS . - Vol. 37, 12. - Р.1595-1607.

17. Utzschneider, K.M. Review: The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease / Utzschneider K.M., Kahn S.E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009 . - Vol. 91, 12. - Р.4753-4761.

18. Yki-Jarvinen, H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome / Yki-Jarvinen H. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2014 . - Vol. 2, 11. - Р.901-910.

19. Marchesini, G. Nonalcoholic fatty liver disease: A feature of the metabolic syndrome / Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Bugianesi E., Lenzi M., McCullough A.J., Natale S., Forlani G., Melchionda N. // Diabetes. - 2001 . - Vol. 50, 8. - Р.1844-1850.

20. Pagano, G. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: Further evidence for an etiologic association / Pagano G., Pacini G., Musso G., Gambino С., Mecca F., Depetris N., Cassader M., David E., Cavallo-Perin P., Rizzetto M. // Hepatology. - 2002 . - Vol. 35, 2. - Р.367-372.

21. Чумакова, Г.А. Метаболический синдром: сложные и нерешенные проблемы/ Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Гриценко О.В., Отт А.В. // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 107, 3. - С.63-71.

22. Appleton, S.L. Diabetes and cardiovascular disease outcomes in the metabolically healthy obese phenotype a cohort study / Appleton S.L., Seaborn C.J., Visvanathan R. et al. // Diabetes Care. - 2013 . - Vol. 36. - Р.2388 - 2394.

23. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity.- Geneva : б.н., 1998.

24. Balkau, В. European Group For The Study Of Insulin Resistance (EGIR). Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome / Balkau В., Charles M.A., Drivsholm T. et al.// Diabet Med.- 2002 . - Vol. 28, 5. - Р.364 - 376.

25. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the NCEP (National Сholesterol Education Program), Adult Тrеаtmеnt Panel III (Expert Раш! on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood ^lesteral in Adults)// JAMA. - 2001 . - Vol .285. -P.2486-2583.

26. Bloomgarden, Z.T. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Consensus Conference on the Insulin Resistance Syndrome / Bloomgarden Z.T. // Diabetes Care. - 2003 . - Vol. 26, 3. - P.933-939.

27. Alberti, K.G. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement / Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. // Circulation. - 2009 . - Vol. 120. -P.1640-1645.

28. Kaplan, N.M. The Deadly Quartet./ Kaplan N.M. // Arch Intern Med. - 1989 . - Vol. 149. - P.1514-1520.

29. Kuk, J.L. Are metabolically normal but obese individuals at lower risk for all-cause mortality? / Kuk J.L., Ardern C.I. // Diabetes Care - 2009 . - Vol. 32. - P.2297- 2299.

30. Vrieze, A. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome / Vrieze A., Van Nood E., Holleman F., Salojarvi J., Kootte R.S., Bartelsman J.F., Dallinga-Thie G.M., Ackermans M.T., Serlie M.J., Oozeer R., Derrien M., Druesne A., et al. // Gastroenterology.- 2012 . - Vol. 143, 4. - P.913-916.e7.

31. Backhed, F. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / Backhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A., Semenkovich C.F., Gordon J.I. //Proc Natl Acad Sci USA.- 2004 . - Vol. 101. - P. 15718-15723.

32. Aron-Wisnewsky, J. Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease: new insights / Aron-Wisnewsky J., Gaborit B., Dutour A., Clement K. // Clin Microbiol Infect. - 2013 . - Vol. 19. - P.338-348.

33. Zhu, L. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH / Zhu L., Baker S.S., Gill C., Liu W., Alkhouri R., Baker R.D., Gill S.R. // Hepatology. - 2013 . -Vol. 57, 2. - P.601-609.

34. Nair, S. Obesity and female gender increase breath ethanol concentration: potential implications for the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / Nair S., Cope K., Risby T.H., Diehl A.M. // Am J Gastroenterol. - 2001 . - Vol. 96. - P.1200-1204.

35. Forsyth, C.B. Role of snail activation in alcohol-induced iNOS-mediated disruption of intestinal epithelial cell permeability / Forsyth C.B., Tang Y., Shaikh M., Zhang L., Keshavarzian A. // Alcohol Clin Exp Res. - 2011 . - Vol. 35. - Р.1635-1643.

36. Титов, В. Н. Функциональное различие висцеральных жировых клеток и подкожных адипоцитов / Титов В. Н. // Клин. Мед- 2015 . - Т. 93, 2. - С. 14-23.

37. Титов, В. Н. Становление патогенеза атеросклероза в филогенезе / Титов В. Н. // Клин. Мед. - 2014 . - Т. 92, 10. - С.5-14.

38. Aguilar-Salinas, C.A. High adiponectin concentrations are associated with the meta-bolically healthy obese phenotype / Aguilar-Salinas C.A., Garcia E.G., Robles L. et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism - 2008 . - Vol. 93, 10. - Р.4075-4079.

39. Бутрова, С. А. Современные возможности и перспективы терапии метаболического синдрома / Бутрова С. А. // Трудный пациент. - 2007 . - Т. 6, 7. - С.31-34.

40. Morgan, N.G. The cytoprotective actions of long-chain mono-unsaturated fatty acids in pancreatic beta-cells / Morgan N.G., Dhayal S., Diakogiannaki E., Welters H. J. // Biochem. Soc. Trans.- 2008 . - Vol. 36, 5. - Р.905-908.

41. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report // Obes Re.- 1998 . - Vol. 6. - Р.51-210.

42. Недогода, С. В. Ожирение и коморбидная патология в практике поликлинического врача. Часть I: определение, диагностика. / Недогода С. В., Вёрткин А. Л., Наумов А. В., Барыкина И. Н., Саласюк А.С.// Амбулаторный прием. - 2016. - 2. Т. 1 (4) - С. 21-32.

43. Stefan, N. Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies [Электронный ресурс] / Stefan N., Haring H.-U., Cusi K. // Lancet Diabetes Endocrinol- 2018. - Режим доступа: https://www.thelancet.com/pdfs/journals/landia/PIIS2213-8587(18)30154-2.pdf [В Интернете] 30 августа 2018 г. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30154-2

44. Musso, G. Meta-analysis: Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity /

Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G. // Annals of Medicine. -2011 . - Vol. 43, 8. - Р.617- 649.

45. Tsochatzis, E. A. Liver cirrhosis / Tsochatzis E. A., Bosch J., Burroughs A. K. // The Lancet. - 2014 . - Vol. 383, 9930. - Р.1749-1761.

46. Wu, H.-Y. Cirrhosis patients' stroke risks and adverse outcomes: Two nationwide studies / Wu H.-Y., Lin C.-S., Yeh C.-C. et al. //Atherosclerosis. - 2017 . - Vol. 263. -Р.29-35.

47. Komaki, Y. Risk of colorectal cancer in chronic liver diseases; a systematic review and meta-analysis [Электронный ресурс] / Y.Komaki, F.Komaki, D.Micic, A.Ido, A.Sakuraba. // Gastrointestinal Endoscopy. - 2017 .- Режим доступа: doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.gie.2016.12.009 .

48. Jarvis, D. Mendelian randomisation analysis strongly implicatesadiposity with risk of developing colorectal cancer / Jarvis D., Mitchell J.S., Law P.J., Palin K., Tuupanen S. et al. // Br J Cancer- 2016 . - Vol. 115, 2. - Р.266-272.

49. Seidell, J.C. Assessment of intra-abdominal and subcutaneous abdominal fat: relation between anthropometry and computed tomography / Seidell J.C., Oosterlee A., Thijssen MAO, Burema J. // Am. J. Clin. Nutr. - 1987 . - Vol .45. - Р.7-13.

50. ESC/EAS Guidelines for the Management. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // European Heart Journal. - 2016 . - Vol. 37. - Р.2999-3058.

51. Heiat, A. An evidence-based assessment of federal guidelines for overweight and obesity as they apply to elderly persons / Heiat A., Vaccarino V., Krumholz H.M. // Arch Intern Med. - 2001 . - Vol. 161, 9. - Р.1194-1203.

52. Janssen, I. Waist circumference and not body mass index explains obesity-related health risk / Janssen I., Katzmarzyk P.T., Ross R. // Am J Clin Nutr.- 2004 . - Vol. 3, 79. - Р.379-384.

53. Ardern, C.I. Discrimination of health risk by combined body mass index and waist circumference / Ardern C.I., Katzmarzyk P.T., Janssen I., Ross R. // Obes Res. - 2003 . -Vol . 11. - Р.135-142.

54. Janssen, I. Body mass index, waist circumference, and health risk: evidence in support of current National Institutes of Health guidelines / Janssen I., Katzmarzyk P.T., Ross R. // Arch Intern Med.- 2002 . - Vol .162. - P.2074-2079.

55. Roriz, A.K. Evaluation of the accuracy of anthropometric clinical indicators of visceral fat in adults and elderly / Roriz A.K., Passos L.C., de Oliveira C.C. et al. // PLoS ONE. - 2014 . - Vol . 9. - C.e103499.

56. Ashwell, M. Waist-to-height ratio as an indicator of 'early health risk': simpler and more predictive than using a 'matrix' based on BMI and waist circumference / Ashwell M., Gibson S. // BMJ Open. - 2016 . - Vol. 6. - P.e010159.

57. Hosseinpanah, F. Lipid accumulation product and incident cardiovascular events in a normal weight population: Tehran Lipid and Glucose Study / Hosseinpanah F., Barzin M., Mirbolouk M., Abtahi H., Cheraghi L. // European Journal of Preventive Cardiology. - 2016 . - Vol .23. - P.2187-2193.

58. Sampaio, L. Validity and Reliability of the Sagittal Abdominal Diameter as a Predictor of Visceral Abdominal Fat / Sampaio L., R. Simoes E.J., Assis AMO, Ramos L.R. // Arq Bras Endocrinol Metab. - 2007 . - Vol .51. - P.980-986.

59. Demura, S. Prediction of visceral fat area in Japanese adults: proposal of prediction method applicable in a field setting / Demura S., Sato S. // Eur J Clin Nutr. - 2007 . -Vol. 61, 6. - P.727-735.

60. Amato, M.C. Visceral Adiposity Index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk / Amato M.C., Giordano C., Galia M., Criscimanna A., Vitabile S. et al. // Diabetes Care. - 2010 . - Vol .33. - P.920-922.

61. Li, Y. Simple steatosis is a more relevant source of serum inflammatory markers than omental adipose tissue / Li Y., Liu L., Wang B., Chen D. // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology.- 2014 . - Vol. 38, 1. - P.46-54.

62. Li, Y. Letter: is visceral adiposity index a predictor of liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease? / Li Y., Liu L., Wang B., Chen D. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2013 . - Vol. 37, 5. - P.583.

63. Musso, G. Nonalcoholic steatohepatitis versus steatosis: adipose tissue insulin resistance and dysfunctional response to fat ingestion predict liver injury and altered glu-

cose and lipoprotein metabolism / Musso G., Cassader M., F. de Michieli, Rosina F., Orlandi F., Gambino R. // Hepatology.- 2012 . - Vol. 56, 3. - Р.933-942.

64. Vongsuvanh, R. Visceral adiposity index is not a predictor of liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease / Vongsuvanh R., George J., McLeod D., D. van der Poorten. // Journal of Hepatology.- 2012 . - Vol. 57, 2. - Р.392-398.

65. Petta, S. Visceral adiposity index is associated with significant fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / Petta S., Amato M. C., Di Marco V. et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics.- 2012 . - Vol. 35, 2. - Р.238-247.

66. Amato, M.C. Clinical indications and proper use of visceral adiposity index / Amato M.C., Giordano C. //Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases.- 2013 . - Vol. 23, 8. - P.e31-e32.

67. Alberti, G. Metabolic syndrome - a new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation / Alberti G., Zimmet P., Shaw J. // Diabet Med. - 2006 . - Vol. 23. - Р.469-480.

68. Matthews, D.R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man / Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. // Diabetologia.-1985 . - Vol. 28. - Р.412-419.

69. Katz, A. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index: A Simple, Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity In Humans / Katz A., Nambi S., Mather K., Baron A., Follmann D., Sullivan G. and Quon M. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000 . - Vol. 85, 7. - Р.2402-2410.

70. McLaughlin, T. Use of metabolic markers to identif yover -weight individuals who are insulin resistant / McLaughlin T., Abbasi F,Cheal K.,Chu J.et al. // Ann.Intern.Med. - 2003 . - Vol. 139, 10. - Р.802-809.

71. Ройтберг, Г. Е. Новый метаболический индекс в диагностике инсулинорези-стентности у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / Ройтберг Г. Е., Шархун О. О., Дорош Ж. В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2014 . - Т. 112, 12. - С.13-19.

72. Pais, R. Prognostic value of liver fibrosis and steatosis biomarkers in type-2 diabetes and dyslipidaemia / Pais R., Rusu E., Zilisteanu D., Circiumaru A., Micu L., Voiculescu M., Poynard T., Ratziu V. // World J Gastroenterol - Ноябрь 2014 . - Vol. 40, 9. -Р.1081-1093.

73. Grattagliano, I. Utility of noninvasive methods for the characterization of nonalcoholic liver steatosis in the family practice. The "VARES" Italian multicenter study / Grattagliano I., Ubaldi E., Napoli L., Marulli CF., Nebiacolombo C., Cottone C., Portincasa P.// Ann Hepatol. -2013. - Vol. 12, 1.- Р.70-77.

74. Pradhan, A.D. C-reactive protein is independently associated with fasting insulin in nondiabetic women / Pradhan A.D., Cook N.R., Buring J.E., Manson J.E., Ridker P.M. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2003 . - Vol. 23, 4. - Р.650-655.

75. Shaharyar, S. Obesity and мetabolic рhenotypes аге significantly аssociated with рrevalence of еlevated С-reactive рrotein and hepatic steatosis in a large healthy вrazilian рopulation / Shaharyar S., Roberson L.L., Jamal O. et al. // Journal of Obesity. - 2015 . - Р. 1-6.

76. Cao, Y. Relationship of non-alcoholic steatohepatitis with arterial endothelial function and atherosclerosis / Cao Y., Li L. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2014 . -Vol. 22, 3. - Р.205-208.

77. Perticone, M. Additive Effect of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease on Metabolic Syndrome-Related Endothelial Dysfunction in Hypertensive Patients / Perticone M., Cimellaro A.,Maio R., Caroleo B., Sciacqua A., Sesti G., Perticone F. // Int J Mol Sci. -2016 . - Vol. 17, 4. - Р.456-467.

78. Polyzos, S.A. Necessity for timely noninvasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease / Polyzos S.A., Mantzoros C.S. // Metabolism. - 2014 . - Vol. 63. - Р.161-167.

79. Polyzos, S.A. Serum homocysteine levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Polyzos S.A., Kountouras J., Patsiaoura K., Katsiki E., Zafeiriadou E., Deretzi G., Zavos C., Gavalas E., Katsinelos P., Mane V., Slavakis A. // Ann Hepatol- 2012 . -Vol. 11, 1. - Р.68-76.

80. Polyzos, S.A. A novel noninvasive index for nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study / Polyzos S.A., Kountouras J., Slavakis A. et al. // Biomarkers. - 2013 . - Vol. 18, 7. - Р.607-613.

81. Лазебник, Л. Б. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2 версия) / Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Голованова Е. В., Звенигородская Л. А., Конев Ю. В., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Авалуева Е. Б., Айламазян Э. К., Власов Н. Н., Гриневич В. Б., Корниенко Е. А., Новикова В. П., Хорошинина Л. П., Жесткова Н. В., Орешко Л. С.,Дуданова О. П., Добрица В. П., Турьева Л. В., Тирикова О. В., Козлова Н. М., Елисеев С. М., Гумеров Р. Р., Венцак Е. В., Алешина Е. И., Гурова М. М., Го-рячеваЛ. Г.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. -Т.138, 2. - С. 22 - 37.

82. Sayiner, M. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States / Sayiner M., Koenig A., Henry L., Younossi Z.M. // Rest of the World. Hepatology. - 2016 . - Vol. 10, 1. - Р.63-71.

83. Chalasani, N. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology / Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. // Hepatology. - 2012 . - Vol. 55. - Р.2005-2023.

84. Fan, J.G. Guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: update 2010: (published in Chinese on Chinese Journal of Hepatology 2010; 18:163-166) / Fan J.G., Jia J.D., Li Y.M. et al. // J Dig Dis - 2011 . - Vol. 12. - Р.38-44.

85. Ratziu, V. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference / Ratziu V., Bellentani S., Cortez-Pinto H. et al. // J Hepatol. - 2010 . - Vol. 53. - Р.372-384.

86. Sporea, I. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases / Sporea I., Popescu A., Sirli R. // World J Gastroenterol. - 2008 . - Vol. 14. - Р.3396-3402.

87. Ratziu, V. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease /Ratziu V., Charlotte F., Heurtier A. et al. // Gastroenterology.- 2005 . - Vol. 128. -Р.1898-1906.

88. EASL-ALEH. Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis/ EASL-ALEH // Journal of Hepatology. - 2015 . - Vol. 63. - Р. 237-264

89. Bedogni, G. The Fatty Liver Index: A simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population / Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., Masutti F., Passalacqua M., Castiglione A., Tiribelli C. // BMC Gastroenterol. -2006 . - Vol. 6. -Р.1-7.

90. Poynard, T. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis / Poynard T., Ratziu V., Naveau S., Thabut D., Charlotte F., Messous D. et al. // Comp Hepatol.- 2005 . - Vol. 4. - Р.1-10.

91. Poynard, T. Performance of biomarkers FibroTest, ActiTest, SteatoTest, and NashTest in patients with severe obesity: meta analysis of individual patient data / Poynard T., Lassailly G., Diaz E., Clement K., Cai'azzo . - Tordjman J., Munteanu M. et al. // PLoS One.- 2012 . - Vol. 7, 3. - P.e30325.

92. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma // Journal of Hepatology. - 2018 . - Vol. 69. - Р.182-236.

93. Crossan, C. Cost-effectiveness of non-invasive methods for assessment and monitoring of liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic liver disease: systematic review and economic evaluation / Crossan C., Tsochatzis E. A., Longworth L. et al. // Health Technology Assessment. - 2015 . - Vol. 19, 9. - Р.1-409.

94. Мурик, С. Э. Оценка функционального состояния организма человека в 2 ч. Ч. 1. Теоретические основы : учеб. пособие/ Мурик С. Э. - Иркутск : Изд-во ИГУ, 2013. - 159 с.

95. Kahn, H. The "lipid accumulation product" performs better than the body mass i n-dex for recognizing cardiovascular risk: a population-based comparison / Kahn H.// BMC Cardiovascular Disorders. - 2005 . - Vol. 5. - Р.26.

96. Amato, M.C. Cut-off points of the visceral adiposity index (VAI) identifying a visceral adipose dysfunction associated with cardiometabolic risk in a Caucasian Sicilian / Amato M.C., Giordano C., Pitrone M., Galluzzo A. // Lipids in Health and Disease. -2011 . - Vol. 10, 183. - Р.1-8.

97. Huang, P. L. A comprehensive definition for metabolic syndrome / Huang P. L. // Disease Models & Mechanisms. - 2009 . - Vol. 2, 5-6. - Р.231-237.

98. Bedossa, P. Pathology of non-alcoholic fatty liver disease / Bedossa P. // Liver International. - 2017. - Vol. 37, 1.- Р. 85-89.

99. Кардиология. Национальное руководство: краткое издание / под ред. Беленко-ва Ю. Н., Оганова Р. Г. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 848 с.

100. Naqvi, T.Z. Carotid intima-media thickness and plaque in cardiovascular risk assessment / Naqvi T.Z., Lee M.S. // JACC Cardiovasc Imaging. - 2014 . - Vol. 7, 10. -Р.1025-1038.

101. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики / Кишкун А.А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 800 с.

102. Hafez, E.M. Auto-brewery syndrome: Ethanol pseudo-toxicity in diabetic and hepatic patients / Hafez E.M., Hamad M.A., Fouad M., Abdel-Lateff A. // Hum Exp Toxicol. - 2017. - Vol. 36, 5. - Р. 445-450

103. Bluher, M. Are metabolically healthy obese individuals really healthy? / Bluher M. // Eur J Endocrino. - 2014. - Vol. 171, 6. - Р.209-219.

104. Драпкина, О.М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903) / Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. // РЖГГК Гепатология. - 2014 . - Т 4. - С.32-38.

105. Сердюков, Д.Ю. Печень как орган-мишень при метаболическом синдроме и липидном дистресс-синдроме / Сердюков Д.Ю., Гордиенко А.В., Сайфуллин Р.Ф., Сапожникова Т.В., Ефимов О.И. // Здоровье. Медицинская экология. Наука-2016.- Т 4 (67). - С.37-44.

106. Ойноткинова, О.Ш. Дислипидемия и ассоциированные метаболические заболевания / Ойноткинова О.Ш., Дедов Е.И. // Архив внутренней медицины. - 2011. -Т.10.- С.67-73.

107. Лутов, Ю.В. Взаимосвязь метаболического синдрома и его компонентов с инсулинорезистентностью и дисфункцией висцеральной жировой ткани у мужчин / Лутов Ю.В., Васильева О.В., Новикова Е.Г., Селятицкая В.Г. // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - Т. 3.; URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26479 (дата обращения: 04.02.2018).

108. Либис, Р.А. Возможность применения индекса висцерального ожирения в диагностике метаболического синдрома и прогнозировании риска его осложнений / Либис Р.А., Исаева Е.Н. // Российский кардиологический журнал. - 2014 . - Т. 9. - С.48-53.

109. Sookoian., S.Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review / Sookoian. S., Pirola C.J. // J Hepatol. - 2008 . -Vol. 49. - Р.600-607.

110. Holt, S. Combat Syndrome X, Y and Z..../ Holt S. - NJ: Wellness Publishing, Newark, 2002.

111. Савельев, В.С. Липидный дистресс-синдром в хирургии / Савельев В.С. // Вестн. Рос. воен.-мед. Академии. - 1999 . - Т. 1. - С. 36-39.

112. Титов, В.Н. Иной взгляд на диагностику гиперлипопротеинемии, холестерин липопротеинов низкой плотности и действие статинов (лекция) / Титов В.Н., Амелюшкина В.А., Рожкова Т.А. // Клиническая лабораторная диагностика. -2015. - Т. 1. - С.27-38.

113. Меситов, М.В. Индукция стресса эндоплазматического ретикулума в условиях окислительно-восстановительного дисбаланса в клетках Т-лимфобластах лейкемии человека / Меситов М.В., Игнашкова Т.И., Мещерский М.Е. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 2012 . - Т. 3. - С.87-93.

114. Kaneko, H. Human C-reactive protein exa cerbates metabolic disorders in association with adipose tissue remodeling / Kaneko H., Anzai T., Nagai T. et al. // Cardiovasc. Res.- 2011 . - Vol. 91, 3. - Р.546-555.

115. Alexopoulos, N. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis / Alexopoulos N., Katritsis D., Raggi P. // Atherosclerosis. - 2014 . -Vol. 233. - Р.104 - 112.

116. Ference, B.A. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic and clinical studies. A Consensus Statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel / Ference B.A., Ginsberg H.N., Graham I., Ray K.K., Packard C.J., Bruckert E., Hegele R.A. et al. // European Heart Journal. - 2017 . - Vol. 38, 32. - Р.2459-2472,

117. Roriz, A.K. Evaluation of the accuracy of anthropometric clinical indicators of visceral fat in adults and elderly / Roriz A.K., Passos L.C., de Oliveira C.C. et al. // PLoS ONE. - 2014 . - Vol .9. - Р^103499.

118. Ashwell, M. Waist-to-height ratio as an indicator of 'early health risk': simpler and more predictive than using a 'matrix' based on BMI and waist circumference / Ashwell M., Gibson S. // BMJ Open. -2016 . - Vol. 6. - Р^010159.

119. Leach, N.V. Serum homocysteine levels, oxidative stress and cardiovascular risk in non-alcoholic steatohepatitis / Leach N.V., Dronca E., Vesa S.C., Sampelean D.P., Craciun E.C., Lupsor M. et al . // Eur J Intern Med. - 2014. - Vol. 25. - Р. 762-767.

120. Obeid, R. Homocysteine and lipids: S-adenosyl methionine as a key intermediate / Obeid R., Herrmann W. // FEBS Lett. - 2009. - Vol. 583. - Р. 1215-1225.

121. Noll, C. Early reduction of circulating homocysteine levels in Goto-Kakizaki rat, a spontaneous nonobese model of type 2 diabetes / Noll C., Lacraz G., Ehses J., Coulaud J., Bailbe D., Paul J.L., Portha B., et al. // Biochim Biophys Acta. - 2011 .- Т Vol. 1812. - Р. 699-702.

122. Саркисов, Д.С. Общая патология человека/ Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. - М.: Медицина, 1997.- 608 с.

123. Пальгова, Л.К. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в Cеверо-Западном регионе России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования DIREG 2) / Пальгова Л.К., Барановский А.Ю., Ушакова Т.И., Юркина А.С., Блинов Д.В. // Вестник СПбГУ. Медицина-2017.-Т. 12, 2. - С. 118-135.

124. Sasso, M. The controlled attenuation parameter (CAP): a novel tool for the noninvasive evaluation of steatosis using Fibroscan / Sasso M., Miette V., Sandrin L., Beaugrand M. // Clin Res Hepatol Gastroenterol.- 2012.- Vol.36.- Р. 13-20.

125. Karlas, T. Non-Invasive Assessment of Hepatic Steatosis in Patients with NAFLD Using Controlled Attenuation Parameter and 1H-MR Spectroscopy [Электронный ресурс] / Karlas T., Petroff D., Gamov N., Böhm S., Tenckhoff H., Wittekind C., et al.// PLoS ONE.- 2014. - Vol. 9 (3).- Р. e91987. Режим доступа: https://iournals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/iournal.pone.0091987 [В Интернете] 12 ноября 2018 г. https: //doi.org/ 10.1371/j ournal. pone .0091987.

126. Bohte, A.E. The diagnostic accuracy of US, CT, MRI and 1H-MRS for the evaluation of hepatic steatosis compared with liver biopsy: a meta-analysis / Bohte A.E., van Werven J.R., Bipat S. et al. // Eur Radiol.-2011.- Vol. 21.- Р. 87-97.

127. Dulai, P.S. MRI and MRE for non-invasive quantitative assessment of hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD and NASH: Clinical trials to clinical practice / Dulai P.S., Sirlin C.B., Loomba R.// J Hepatol.- 2016.- Vol. 65.- Р.1006-1016.

128. Li, Q. Current status of imaging in nonalcoholic fatty liver disease / Li Q. , Dhyani M., Grajo J. R., Sirlin C., Samir A.E. // World J Hepatol. -2018.- Т. 10.-С. 530-542.

129. Медведев, Д. А. Россия-2024: Стратегия социально-экономического развития / Медведев Д. А. // Вопросы экономики.- 2018. -Т. 10. - С. 5-28.