Лабораторно-инструментальные маркеры прогрессирования хронической сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Напалков, Дмитрий Александрович

• Напалков, Дмитрий Александрович
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Напалков, Дмитрий Александрович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Предикторы прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

1.2. Изменения вариабельности сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточностью.

1.3. Микроальтернация зубца Т на ЭКГ у больных хронической сердечной недостаточностью.

1.4. Нарушения обмена железа при хронической сердечной недостаточности.

1.5. Признаки персистирующего некроза кардиомиоцитов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты.

3.1. Клинико-лабораторные маркеры прогрессирования хронической сердечной недостаточности (данные ретроспективного анализа).

3.2. Вариабельность сердечного ритма и микроальтернация зубца Т у пациентов с диастолической хронической сердечной недостаточностью.

3.3. Особенности обмена железа у пациентов с ХСН.

3.4. Маркеры некроза миокарда у пациентов с ХСН.

3.5. Предсказательная значимость различных факторов риска в отношении вероятности развития первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и госпитализация в связи с прогрессированием ХСН).

Глава 4. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лабораторно-инструментальные маркеры прогрессирования хронической сердечной недостаточности»

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является самым распространенным, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы. В настоящее время распространенность ХСН Ш-ГУ функционального класса (ФК) в Российской Федерации составляет 2,3% от общей популяции, а количество пациентов, имеющих 1-П ФК, достигает 9,4%, что значительно превышает аналогичные зарубежные показатели [Беленков Ю.Н., 2004]. Велико также и количество пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), которое; по некоторым-оценкам, приближается к 12% (около-16 млн. человек). На, лечение ХСН в России в год тратится от 55 до 295 млрд. рублей, а расходы на госпитализацию по поводу ухудшения состояния пациентов' с ХСН достигают 184,7 млрд. рублей [Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. и соавт., 2003]. Таким образом, данная проблема-носит не только медицинский, но и социально-экономический характер.

ХСН - это не самостоятельное заболевание, а прогрессирующий синдром, развивающийся на фоне сердечно-сосудистой патологией. Чаще всего к развитию ХСН приводят ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), кардиомиопатии и клапанные пороки сердца. Опасность заключается в том, что пациенты, которые сегодня имеют латентно протекающую ХСН (I стадия по классификации Стражеско-Василенко, I ФК по КУНА, стадии А-В по классификации Американской Коллегии Кардиологов, 2005 г.), в течение ближайших 5 лет могут перейти в группу крайне тяжелых больных, рефрактерных к проводимой терапии. Поэтому ранняя диагностика ХСН и выявление маркеров ее неблагоприятного прогноза позволит проводить более агрессивную терапию для профилактики или, что более вероятно, замедления развития проявлений ХСН. Раннее начало лечения таких больных служит залогом успеха в терапии ХСН, однако в рутинной клинической практике существует тенденция к диагностике ХСН «на глазок», по наличию клинических проявлений (одышка+отеки) и снижению фракции выброса ЛЖ. В связи с этим, например, в нашей стране не так часто происходит своевременная диагностика ХСН на ее начальных стадиях, что может приводить к недооценке потенциальной тяжести данного синдрома и проведению неполноценной терапии. Кроме того, для пациентов ХСН (в отличие от пациентов с ИБС) не разработаны индивидуальные шкалы оценки сердечно-сосудистого риска, а маркеры неблагоприятного прогноза, по данным современной кардиологической науки, выходят за рамки общеизвестных факторов, сердечно-сосудистого риска, фигурирующих в международных и отечественных рекомендациях.

Необходимость оптимизации ведения больных с ХСН на амбулаторном этапе, сложность этой работы и истинное положение дел во многом стало очевидно после завершения исследования ЭПОХА-О-ХСН [Беленков Ю.Н., 2004]. Это исследование основывалось на анализе обращений 4586 больных с признаками ХСН в медицинские учреждения-стационары и поликлиники. Исследование проводилось в ,22 регионах РФ в течение 3 месяцев. Оказалось, что лишь 1/3 пациентов с клиническими проявлениями ХСН (37%) первично обращаются в поликлинику, а 2/3 (63%) - госпитализируются в стационары. С одной стороны, это может свидетельствовать о позднем обращении пациентов за помощью лишь тогда, когда декомпенсация сердечной недостаточности требует активных действий, а, с другой стороны, врачи амбулаторного звена до сих пор неэффективно работают с пациентами, имеющими начальные стадии ХСН. Статистика исследований ЭПОХА наглядно демонстрирует то, что в нашей стране основные медицинские усилия направлены не на амбулаторное лечение начальных стадий сердечной недостаточности и профилактику ее прогрессирования и осложнений, а в сторону малоэффективного стационарного лечения уже терминальной декомпенсации. Именно это объясняет тот печальный факт, что в России имеются худшие в Европе показатели повторных госпитализаций больных с ХСН (31% в течение месяца после выписки) и длительности койко-дня для лечения декомпенсации данного состояния - 27 дней. Для сравнения, аналогичные показатели в Европе - 16% и 10-12 койко-дней соответственно.

Таким образом, не только раннее выявление и лечение, но и поиск новых предикторов прогрессирования ХСН, как с сохраненной, так и с нарушенной систолической функцией левого желудочка, позволит выявлять лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и, в первую очередь, риском развития' жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма, являющихся причиной смерти'большинства пациентов с ХСН.

Актуальность темы. В- настоящее время распространенность синдрома ХСН, развившейся на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, прогрессивно возрастает, и среди лиц старше 65 лет составляет до 10%. 5-летняя выживаемость у больных ХСН составляет менее 50%, а риск внезапной смерти у них в 5 раз выше, чем в популяции. В' этой связи представляется актуальным рассмотреть относительно недавно ставшие объектом внимания «новые» предикторы неблагоприятных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

К их числу относится анемия, патогенез которой у больных ХСН нельзя считать до конца изученным, следствием чего является отсутствие единого подхода к лечению этой группы больных. Особого внимания заслуживает возможность угнетения эритропоэза на фоне приема ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов рецепторов АТ II (БРА) -препаратов, необходимость использования которых в лечении пациентов с ХСН в настоящее время сомнений не вызывает. В этой связи представляется крайне важным более детально проанализировать обмен железа и установить доминирующий характер анемий у больных ХСН (без нарушения функций почек) для разработки подходов к их дальнейшему ведению.

Кроме того, в последние годы появляется все больше информации о персистирующем повышении уровня сердечных тропонинов (в частности, тропонина I) у данной группы пациентов, что может отражать гибель кардиомиоцитов в отсутствие острого коронарного синдрома. Поэтому в настоящее время требуется проведение дополнительных исследований, в первую очередь, клинических, для оценки значимости уровней тропонинов у больных ХСН при расчете их сердечно-сосудистого риска.

И, наконец, одним из. предикторов риска внезапной сердечной смерти- у пациентов с ХСН (даже на начальных ее стадиях) является показатель микроальтернации'Т-зубца на ЭКГ в сочетании с изменением вариабельности сердечного ритма. Изучение микроальтернации зубца Т в последние годы привлекает пристальное внимание, поскольку терминальная часть зубца Т отражает разницу продолжительности потенциалов действия М-клеток миокарда, эпикарда и эндокарда, позволяя, тем самым, отслеживать развитие аритмии на клеточном уровне.

В связи с вышесказанным представляется актуальным изучение и уточнение новых нейрогуморальных, биохимических и электрофизиологических механизмов прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна исследования.

Впервые прослелсена взаимосвязь между различными показателями обмена железа, включая трасферрин, ферритин, сатурацию трансферрина, растворимые рецепторы к трансферрину, и тяжестью хронической сердечной недостаточности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Впервые изучены уровни гепсидина и фактора, индуцированного гипоксией (НП7), у пациентов с ХСН.

Впервые продемонстрирована значимость микроальтернации зубца Т на ЭКГ как риска развития желудочковых нарушений ритма (пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии, желудочковая экстрасистолия высоких градаций) у пациентов с диастолической ХСН.

Впервые проведено сравнительное изучение влияния различных бета-адреноблокаторов (карведилол, метопролола тартрат) на показатели вариабельности сердечного ритма и микроальтернацию зубца Т у пациентов с диастолической ХСН.

Впервые изучены уровни биомаркеров минимального повреждения миокарда (тропонин I, миоглобин) у пациентов с различной тяжестью^ ХСН и разными клинико-инструментальными характеристиками.

Впервые показана взаимосвязь между повышенным уровнем^ циркулирующих биомаркеров минимального повреждения миокарда, развитием желудочковых нарушений сердечного, ритма у данной группы пациентов и прогрессированием ХСН.

Выявлены независимые лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза (из набора стандартного обследования больных) у пациентов с ХСН.

Впервые проведена оценка применения Сиэтлской модели оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХСН и ее прогностической значимости на отечественной популяции пациентов.

Цель исследования: изучение патогенетических аспектов электрофизиологических, биохимических и гуморальных механизмов прогрессирования хронической сердечной недостаточности с сохраненной и нарушенной систолической функцией.

Задачи исследования:

1) оценить лабораторно-инструментальные предикторы прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) на основании стандартных методов обследования у пациентов с различными функциональными классами ХСН по ЫУНА и сохраненной и нарушенной систолической функцией;

2) проанализировать взаимосвязь между микроальтернацией зубца Т на ЭКГ, показателями вариабельности сердечного ритма и вероятностью развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма у пациентов с диастолической ХСН;

3) изучить модулирующее действие терапии различными бета-адреноблокаторами на показатели вариабельности сердечного ритма и микроальтернацию Т-зубца у пациентов с диастолической ХСН;

4) изучить корреляции между отдельными показателями обмена железа и прогрессированием систолической хронической сердечной недостаточности;

5) выявить взаимосвязи между уровнями биомаркеров некроза миокарда (МВ-КФК, миоглобин, тропонин I) и прогрессированием систолической хронической .сердечной недостаточности;

6) определить вероятность возникновения желудочковых аритмий у пациентов с систолической ХСН и повышенными уровнями кардиоспецифических ферментов;

7) определить независимые лабораторные маркеры повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Напалков, Дмитрий Александрович

выводы

1. Независимыми предикторами прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) с начальных до далеко зашедших стадий из традиционного спектра лабораторных показателей являются снижение уровня лимфоцитов в периферической крови и снижение уровня альбумина плазмы.

2. Выявление признаков гиперсимпатикотонии при исследовании вариабельности сердечного ритма (ВСР) у пациентов с диастолической ХСН достоверно коррелирует с большей частотой возникновения пробежек неустойчивой желудочковой* тахикардии и желудочковой экстрасистолии высоких градаций- (р<0^01). Положительный тест на микроальтернацию зубца Т на ЭКГ сопряжен с увеличением риска развития желудочковой экстрасистолии высоких градаций в 2,2 раза.

3. Включение бета-блокаторов в среднетерапевтических дозах в схему лечения больных с диастолической ХСН приводит к достоверному улучшению показателей ВСР и достоверно снижает максимальную амплитуду микроальтернации Т-зубца (р<0,05). Влияние на данные показатели карведилола превосходит эффект от назначения метопролола тартрата (р<0,05).

4. Анемия на фоне прогрессирования ХСН сопровождается достоверным снижением уровня трансферрина и повышением уровней ферритина и гепсидина (р<0,05), при этом уровень сывороточного железа достоверно не изменяется (р>0,05). Снижение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН сопровождается повышением уровня фактора, индуцированного гипоксией (ЮТ), при повышении значения которого > 12 пг/мл ЮТ достоверно коррелирует с уровнем эритропоэтина (р=0,592, р=0,004)

5. Уровни сердечного тропонина I и миоглобина достоверно выше у пациентов с более высоким функциональным классом ХСН (Ш-1У по

КУНА), чем у пациентов с начальными стадиями ХСН (1-П ФК): 0,06 нг/мл и 0,02 нг/мл (для тропонина I); 72,20 мкг/л и 48,20 мкг/л (для миоглобина).

6. Уровень тропонина I достоверно выше у пациентов с ХСН, имеющих желудочковые нарушения ритма, по сравнению с пациентами с ХСН без желудочковых аритмий (0,06 уб. 0,02 нг/мл соответственно, р=0,001).

7. Риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН) у пациентов с ХСН повышается: а) при повышении уровня тропонина I > 0,04 нг/мл - в 3,47 раза; б) при снижении процентного содержания лимфоцитов в периферической крови < 29% - в 2,78 раза; в) при снижении уровня альбумина < 40 г/л - в 2,76 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления истинного дефицита железа у пациентов с ХСН помимо определения уровня сывороточного железа необходимо изучать уровни трансферрина и ферритина, а также рассчитывать осмолярность плазмы для исключения гемодилюции как причины пониженного уровня гемоглобина.

2. У больных с диастолической ХСН выявление микроальтернации Т-зубца и нарушений вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ целесообразно включить в комплексную оценку риска возникновения жизнеугрожающих. желудочковых нарушений сердечного ритма.

3. При снижении амплитуды основных показателей ВСР (ЗБИМ, ЭАЛЖЫ, ТШЫ) и выявлении микроальтернации зубца Т на ЭКГ добавление в схему терапии бета-адреноблокаторов в среднетерапевтических дозах (предпочтительно карведилола) позволяет снизить риск развития аритмических осложнений.

4. Выявление повышенного уровня тропонина I у пациентов с ХСН, не имеющих жалоб на перебои в работе сердца, обусловливает необходимость проведения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (возможно, пролонгированных и/или повторных исследований) для регистрации желудочковых нарушений сердечного ритма, риск которых возрастает в данной группе.

5. Определение уровня тропонина I, процентного содержания лимфоцитов в периферической крови и уровня альбумина плазмы следует включать в стратификацию риска пациентов с ХСН.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Напалков, Дмитрий Александрович, 2011 год

1. Арутюнов Т.П. Анемия у больных ХСН. Сердечная недостаточность -2006 Т.4 - №5 - с. 224-229.

2. Баевский P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем: Методические рекомендации.- М., 2002- с. 487-513.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов A.A. Эналаприл против карведилола. Сравнительное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостаточностью (ЭКСТАЗ) // Сердечная недостаточность 2001 - № 2 - с. 23-25.

4. Беленков Ю.Н. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев. М.: Инсайт, 1997. 142 с.

5. Белов, Ю. В. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка / Ю. В. Белов, В. А. Вараксин // Кардиология. 2003. № 1. С. 19 23.

6. Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю., Серова М.К., Ющук E.H. Вариабельность сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза при ХСН. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2006 - т. 2 - с. 61-66.

7. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович П. Суточное мониторирование ЭКГ. М., Медпрактика, 1998. 208 с.

8. Ибатов А.Д., Полтавская М.Г., Сыркин А.Л. Вариабельность ритма сердца и показатели центральной гемодинамики у больных с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал 2004 - № 2 - с. 26-30.

9. Казюкова Т.В., Левина A.A., Цветаева Н.В., Мамукова Ю.И., Цыбульская М.М. Регуляция метаболизма железа. Педиатрия. 2006. №6. С.94-98.

10. Калинин Л. А., Макаров Л.Н., Чупрова С.Н. Диагностические возможности тестов с физической нагрузкой при синдроме удлиненного интервала QT. Вестник аритмологии 2001 - т. 23 - с.28.

11. Ким И.Р., Мельник М.В., Ретивых О.Н., Шилов A.M. Коррекция железодефицитной анемии при хронической сердечной, недостаточности. Русский медицинский журнал. 2005- Т. 13. №19. С.1254-58.

12. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В., Милованова Л.Ю. Кардиоренальный анемический синдром: клиническое значение и принципы терапии. Тер. Архив. 2005. №6. С.82-87.

13. Левина A.A., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В., Сергеева А.И., Мамукова . Ю.Л., Романова Е.А., Цыбульская М'.М. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия. 2008. Т.87. №1. С.67-74.

14. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Агеев Ф;Т., Фомин И.В. и др. Первые результаты российского эпидемиологического исследования по ХСН. Сердечная недостаточность 2003 - Т. 4 - № 1 (17) - с. 17-18.

15. Михайлов В.М. Вариабельность сердечного ритма. Опыт практического применения. Иваново, 2000 200 с.

16. Мухин H.A. Избранные лекции по внутренним болезням. М.:Литтера, 2006. - 240 с.

17. Национальные Рекомендации ВНОК И OCGH по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). «Сердечная Недостаточность». 2007 Т.8 - №2 - С.1-35.

18. Преображенский Д.В., Воробьев П.А., Некрасова Н.И., Ермакова Т.А., Тарыкина Е.В. Анемия у больных с хронической сердечной недостаточностью: распространенность и клиническое значение. Клиническая геронтология 2005. №10. С.40-43.

19. Серебровская Т.В. Гипоксия-индуцибельный фактор: роль в патофизиологии дыхания (обзор). Украшський пульмонолопчний журнал. 2005. № 3 (додаток). С.77-81.

20. Степура О.Б., Томаева Ф.Э., Гаджиев А.Н. Вариабельность сердечного ритма // Российский кардиологический журнал 2001 - №2.

21. Флейшман А.Н. Медленные колебания гемодинамики. Новосибирск, 1999-264 с.

22. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращении // Кардиология 1997 -№ 5 - с. 63 - 67.

23. Шалаев С.В., Семухин М.В., Панин А.В. Определение компонентов тропонинового комплекса кардиомиоцитов: значение для клинической практики. // Кардиология. — 2001. — № 3. С. 84—89.

24. Шахматова О.О. Коррекция анемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью методом нутритивной поддержки. Вестник РГМУ. 2005. №3(42). С.30-31.

25. Шейман Д.А. Патофизиология почки/Пер. с англ. М.: «Издательство БИНОМ», 2007. С. 14.

26. Якуш Н.А., Шанцило Э.Ч., Адзерихо И.Э. Сердечные тропонины в-клинической практике. // Медицинские новости 2007 - № 10 - с. 7-10.

27. Abe Y.; Muta К.; Nishimura J.; Nawata.H. Regulation of transferrin receptors by iron in human erythroblasts. Am J Hematol. 1992; 40(4): 270-5.

28. Adams JE III. The use of biomarkers to provide diagnostic and prognostic information following cardiac surgery. In: Wu AHB, editor. Cardiac markers. 2nd ed. Totowa (NJ): Humana Press Inc.; 2003; p. 111-21.

29. Al-Ahmad A, Rand' WM, Manjunath G, Konstam MA, Salem DN, Levey AS, Sarnak MJ. Reduced Kidney Function and Anemia as Risk Factors for Mortality in Patients With Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol, 2001;38:955-962.

30. Albitar, S., Genin, R., Fen-Chong, M., Serveaux, M.-O., Bourgeon, B. High dose enalapril impairs the response to erythropoietin treatment in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13: 1206-1210.

31. Allan JJ, Feld RD, Russell AA et al. Cardiac troponin I levels are normal or minimally elevated after transthoracic cardioversion. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1052-6.

32. Allen J., Backstrom K.R., Cooper J.A., Cooper M.C., Detwiler T.C., Essex D.W., Fritz R.P., Means R.T.Jr., Meier P.B., Pearlman S.R., Roitman

33. Johnson B., Seligman P.A. Measurement of soluble transferrin receptor in serum of healthy adults. Clin Chem.1998; 44(1): 35-39.

34. Anand I.S.; McMurray JJ; Whitmore J; Warren M; Pham A; McCamish MA; Burton PB. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation. 2004; 110(2): 149-54.

35. Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J. Clin. Invest. 2004; 113: 1251-1253.

36. Androne A-S; Katz SD; Lund L; LaManca J; Hudaihed A; Hryniewicz K; Mancini DM. Hemodilution Is Common in Patients With Advanced Heart Failure. Circulation. 2003: 107; 226-229:

37. Apple F. S., Murakami M.M., Pearce L.A. et al. Predictive value of cardiac troponin I and T for subsequent death in end stage renal disease.// Circulation. 2002. - V. 106. — P. 2941-2945.

38. Australia/New Zeland Heart Failure Reserch Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997; 349: 375-80.

39. Babuin L, Jaffe AS. Troponin: the biomarker of choice for the detection of cardiac injury. Canadian Medical Journal, November 8, 2005; 173 (10).

40. Bahlmann F.H., de Groot K., Spandau J.-M., Landry A.L., Hertel B., Duckert T., Boehm S.M., Menne J., Haller H., Fliser D. Erythropoietin regulates endothelial progenitor cells. Blood. 2004; 103: 921-926.

41. Battin DL, Shahbaz AU, Massie JD et al. Hypoalbuminemia and lymphocytopenia in patients with decompensated biventricular failure. Am J Med Sei 2010; 339(1): 31-5.

42. Beltrami CA, Finato N, Rocco M, Feruglio GA, Puricelli C, Cigola E, Quaini F, Sonnenblick EH, Olivetti G, Anversa P. Structural basis of endstage failure in ischemic cardiomyopathy in humans. Circulation. 1994; 89: 151-163.

43. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006;355 (3):260-269.

44. Bigger T.J., Fleiss J.L., Steinman R.C. Heart rate variability in healthy middle-aged persons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction// Circulation.-1995.-№21.-C.245-311

45. Bilge A.R., Jobin E., Jerard et al. Circadian variation of autonomic tone assessed by heart rate variability analysis in healthy subjects and in patients with chronic heart failure // Eur Heart J. 1998; 19(Suppl.): 369.

46. Bing OH. Hypothesis: apoptosis may be a mechanism for the transition to heart failure with chronic pressure overload. J Mol Cell Cardiol. 1994; 26: 943-948.

47. Bloomfield D.M., Bigger JT, Steinman RC, et al. Microvolt T-wave alternans and the risk of death or sustained ventricular arrhythmias in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 456463.

48. Bodor GS, Porterfield D, Voss EM et al. Cardiac troponin-I is not expressed in fetal and healthy or diseased adult human skeletal muscle tissue. Clin Chem 1995; 41: 1710-5.

49. Bodor GS, Survant L, Voss EM et al. Cardiac troponin T composition in normal and regenerating human skeletal muscle. Clin Chem 1997; 43: 47684.

50. Boehringer P.A., Darden I.L. The quest for the normal hemoglobin concentration. Blood. 2006; 108(2): 777.

51. Bolger AP, Bartlett FR, Pension HS, O'Leary J, Pollock N, Kaprielian R,' Chapman CM. Intravenous iron alone for the treatment of anemia in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006 Sep; 48(6): 1225-7.

52. Bonaduce D., Petretta M., Marciano F. Independent and incremental prognostic value of heart rate variability in patients with heart failure// Am Heart J 1999; 8: 138-145.

53. Breithardt G. Foreword //Eur. Heart J.-2002.-№4.- p. 1-2.

54. Brunner-La Rocca H.P., Esler M.D., Jennings G.L., et al. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death in congestive heart failure. Eur Heart J 2001; 22: 1136-43.

55. Cadet E., Gadenne M., Capront D., Rochette J. Donnes recentes sur metabolisme du fer: un état de transition. La revue de medecine interne 2005;26:315-324.

56. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation 2004; 109: 2749-54.

57. Carlos H. Del Carlo CH, O'Connor CM. Cardiac Troponins in Congestive HeartFailure. Am Heart J 1999; 138(4): 646-653.

58. Charach G., Grosskopf I., Roth A. et al. Usefulness of total lymphocyte count as predictor of outcome in patients, with chronic heart failure. Am J Cardiol 2011 (in print).

59. Charytan, C., Goldfarb-Rumyantzev, A., Wang, Y.F., Schwenk, M.H., Spinowitz, B.S. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on response to erythropoietin therapy in chronic dialysis patients. Am. J. Nephrol. 1998; 18: 498-503.

60. Chatterjee B.; Nydegger U.E.; Mohacsi P. Serum erythropoietin in heart failure patients treated with ACE-inhibitors or. AT. antagonists. Eur J Heart Fail. 2000; 2(4): 393-8.

61. Chemnitz G, Schmidt E, Schmidt FW, Gahl K, Lobers J. Determination of creatine kinase and CK-MB in heart failure. Med Klin 1978; 73: 1809-11.

62. Chew C.G., Weise M.D. and Disney A.P. The effect of angiotensin II receptor antagonist, on the exogenous erythropoietin requirement of haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14: 2047-2049.

63. Chow T, Kereiakes DJ, Bartone C, et al. Microvolt T-wave alternans identifies patients with ischemic cardiomyopathy who benefit from implantable cardioverter-defibrillator therapy. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 50-58.

64. Chow T, Kereiakes DJ, Onufer J, et al. Primary results from the Microvolt T Wave Alternans Testing for Risk Stratification of Post MI Patients (MASTER I) trial. Circulation 2007; 116: 2631.

65. Chua E., Clague J.E., Sharma A.K., Horan M.A., Lombard M- Serum transferrin receptor assay in iron deficiency anaemia and anaemia of chx°nic disease in the elderly. Q J Med. 1999; 92: 587-594.

66. Clark A.L., Cleland J.G.F. Anemia and Chronic Heart Failure Me We Asking the Right Questions? Circulation 2005; 112: 1681-1683.

67. Coats A.J.S. Anaemia and heart failure. Heart 2004; 90: 977-979.1. J jj-g

68. Cohn JN. Structural basis for heart failure. Ventricular remodeling arl pharmacological inhibition. Circulation 1995; 91: 2504-7.

69. Colucci WS. Apoptosis in the heart. N Engl J Med 1996; 335: 1224-6.

70. Colucci WS. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failur6-J Cardiol 1997; 80: 15L-25L.

71. COMET: principial results. F. Hoffman La Roche Ltd., Bazel.-2003.-5 p

72. Conlon, P.J., Farrell, J., Donohoe, J., Walshe, J.J. The beneficial eff&ot °f enalapril on erythrocytosis after renal transplantation. Transplantation- 1993, 56:217-219.

73. Conway RS, Natelson BH, Chen WH, Ting W. Enhanced cor^ary vasoconstriction in the Syrian myopathic hamster supports the microva-^°u*ar spasm hypothesis. Cardiovasc Res 1994; 28: 320-4.

74. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J.S. et al. Incidence and aetiology of" l*eart failure. A population-based study. Eur Heart J 1999; 20: 421-28.

75. Dallalio G., Law E., Means R.T. Jr. Hepcidin inhibits in vitro eryti^-01-i 07colony formation at reduced erythropoietin concentrations. Blood 2006; 2702-2704.

76. Demir M., Kanadasi M., Akpinar O. et al. Cardiac troponin T as a prognostic marker in patients with heart failure: a 3-year outcome study. Angiology 2007; 58 (5): 603-9.

77. Dierkes J., DomroseU., Westphal S. et al. Cardiac troponin T predicts mortality in patients with end-stage renal diseas// Circulation. 2000. — V. 102.-P. 1964—1969.

78. Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA, et al. Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins. Lancet 2003; 361: 1787-9.

79. Doughty R., Whalley G., MacMAhon S. et al. Carvedilol reduces left ventricular volumes in patients with heart failure of ischaemic origin. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1762-8.

80. Dunlay S.M., Weston S.A., Redfield M.M., Killian J.M, Roger V.L. Anemia and Heart Failure: A Community Study. Am J Med 2008; 121: 726732.

81. Exner, D.V., et al., Noninvasive Assessment of Sudden Death Risk After Myocardial Infarction Results of the REFINE Study. Heart Rhythm 2007; 4(5): 94.

82. Ezekowitz JA; McAlister FA; Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation 2003; 107 (2): 223-5.

83. Falk K., Swedberg K., Gaston-Johansson F., Ekman I. Fatigue and anaemia in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2006; 8: 744—749.

84. Felker G.M., Adams K.F. JR., Gattis W.A., O'Connor C.M. Anemia as a Risk Factor and Therapeutic Target in Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44: 959-966.

85. Felker GM, Shaw LK, O'Connor CM. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. J. Am. Coll. Cardiol. 39, 210218 (2002).

86. Felker G.M.; Shaw L.K.; Stough W.G.; O'Connor C.M. Anemia in patients with heart failure and preserved systolic function. Am Heart J. 2006i.,151(2): 457-62.

87. Fyhrquist F.; Karppinen K.; Honkanen T.; Saijonmaa O.; Rosenlof K. High serum erythropoietin levels are normalized during treatment of congestive heart failure with enalapril. J Intern Med. 1989; 226(4): 257-60.

88. Galinier M., Eourcade J., Androdias Ch. et al. Depressed frequency domain« measures of heart rate variability as a independent predictor of sudden death in chronic heart failure // Eur Heart J. 1999; 20(Suppl.): 117.

89. Galinier M., Pathak A., Fourcade J. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure// Eur Heart J 2000; 6: 475-482.

90. Ganote C, Armstrong S. Ischemia and the myocyte cytoskeleton: review and speculation. Cardiovasc Res. 1995; 27: 1387-1403.

91. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003; 102(3): 783-788.

92. Gene S.; Erten N.; Karan M.A.; Besisik S.K.; Saka B.; Tascioglu C.; Sivas A. Soluble Transferrin Receptor and Soluble Transferrin Receptor-Ferritin Index for Evaluation of the Iron Status in Elderly Patients. Tohokxi J Exp Med 2004; 202: 135-142.

93. Gheorghiade M, Bonow RO. Chronic heart failure in the United States. A manifestation of coronary artery disease. Circulation 1998; 97: 282-9195

94. Giannitsis E., Muller-Bardorff M., Kurowski V. et al. Release Kinetics of Cardiac Troponin T in Survivors of Confirmed Severe Pulmonary Embolism // Circulation. 2000. - V. 102.-P. 211—217.

95. Goldberg J., Kadish A. Influence of sympathetic and" parasympathetic maneuvers on heart rate variability. In: Noninvasive Electrocardiol'ogy. Clinical Aspects of Holter Monitoring. Moss A., Stern S. 1997: 207-223.

96. Gopal DM, Kalogeropoulos AP, Georgiopoulou W et el. Serum albumin concentration and heart failure risk. The Health, Aging and Body Composition Study. Am Heart J 2010; 160 (2): 279-85.

97. Gossmann, J. et al. Mechanism of angiotensin converting enzyme inhibitor-related anemia in renal transplant recipients. Kidney Int. 1996; 50: 973-978.

98. Grzeslo A., Jankowska E.A., Witkowski T., et al. Iron deficiency frequently occurs in heart failure and predicts exercise intolerance Eur Heart J. 2007; 28 (abstr.suppl):167.

99. Gruberg L. The Use of T-Wave Alternans to Assess Risk in Patients With Nonischemic Heart Failure Medscape Cardiology 05/01/2007.

100. Guzzetti S., La Rovere M.T., Pinna G.D. Different spectral components of 24 h heart rate variability are related to different modes of death in chronic heart failure // Eur Heart J 2004; 26: 357-362.

101. Hein S, Scheffold T, Schaper J. Ischemia induces early changes to cytoskeletal and contractile proteins in diseased human myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995; 110: 89-98.

102. Hennersdorf M.G., Niebch V., Perings C.T. Wave alternans and ventricular arrhythmias in arterial hypertension. Hypertension 2001; 37: 199.

103. Henry D.H., Bowers P., Romano M.T., Provenzano R. Epoetin Alfa. Clinical Evolution of a Pleiotropic Cytokine. Arch Intern Med. 2004; 164: 262-276.

104. Herrera-Garza EH, Stetson SJ, Cubillos-Garzon A et al. Tumor necrosis factor. A mediator of disease progression in the failing human heart. Chest 1999; 115: 1170-4.

105. Ho C.H. The Diagnostic Role of Serum Transferrin Receptor in Patients with Various Anemia Chin Med J (Taipei) 2002; 65: 55-60.

106. Hohnloser S.H., Klingenheben T., et al. T-wave alternans as a predictor» of recurrent ventricular arrhythmias in ICD recipients: prospective comparison with conventional risk markers. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 12581268.

107. Huebers H.A., Beguin Y., Pootrakul P., Einspahr D., Finch C.A. Intact Transferrin Receptors in Human Plasma and Their Relation to Erythropoiesis. Blood. 1990 Jan; 75(1): 102-107.

108. Huebers H.A., Finch CA. The physiology of transferrin and transferrin receptors. Physiol Rev 1987; 67:520.

109. Iyengar S., Abraham W.T. Anemia in chronic heart failure: Can EPO reduce deaths? Cleveland Clinic J Med 2005; 72(11): 1027-32.

110. Jaffe A. Use of cardiac biomarkers for detection of myocarditis. In: Cooper LT, editor. Myocarditis: from bench to bedside. Totowa (NJ): Humana Press Inc.; 2002. p. 283-94.

111. Jaffe A. Caveat emptor. Am J Med 2003; 115: 241-4.

112. Jensen JD.; Eiskjaer H.; Bagger JP.; Pedersen EB. Elevated level of erythropoietin in congestive heart failure relationship to renal perfusion and plasma renin. J Intern Med. 1993; 233(2): 125-30.

113. Julian, B.A., et al. Erythropoiesis after withdrawal of enalapril in post-transplant erythrocytosis. Kidney Int. 1994; 46: 1397-1403.

114. Kamper A.-L., Nielsen O.J. Effect of enalapril on haemoglobin and serum erythropoietin in patients with chronic nephropathy. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1990; 50: 611-618.

115. Kannel WB, D'Agostino RB, Silbershatz H et al. Profile for Estimating Risk of Heart Failure Arch Intern. Med. 1999; 159 (11): 1197-1204.

116. Katritsis D, Hossein-Nia M, Anastasakis A et al. Use of troponin-T concentration and kinase isoforms for quantitation of myocardial injury induced by radiofrequency catheter ablation. Eur Heart J 1997; 18: 1007-13.

117. Katz AM. Cell death in the failing heart: role of an unnatural growth response to overload. Clin Cardiol. 1995; 18: 36-44.

118. Keeley E.C., Page R.L., Lange R.A. Influence of metoprolol on heart rate variability in survivors of remote myocardial infarction// Am J Cardiol -1996; 77: 557-560.

119. Kenchaiah S, Narula J, Vasan RS. Risk factors for heart failure. Med. Clin. N.Am. 88, 1145-1172 (2004).

120. Khumalo H., Gomo Z.A.R., Moyo V.M., Gordeuk V.R., Saungweme T., Rouault T.A., Gangaidzo I.T. Serum transferrin receptors are decreased in the presence of iron overload. Clin Chem. 1998; 44(1): 40^44.

121. King D, Smith ML, Chapman TJ. Fat malabsorhtion in elderly patients with cardiac cachexia. Age Ageing 1996; 25: 144-9.

122. Klingenheben, T, Gronefeld, G, Li, YG, et al. Effect of metoprolol and d,l-sotalol on microvolt-level T-wave alteraans. Results of a prospective, double-blind, randomized study. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2013.

123. Kobayashi S, Tanaka M, Tamura N et al. Serum cardiac troponin T in polymyositis/dermatomyositis letter. Lancet 1992; 340: 726.

124. Komajda M. Prevalence of anemia in patients with chronic heart failure and their clinical characteristics. J Card Fail. 2004; 10(1 Suppl): SI-4.

125. Kop W.J. et al. Effects of acute mental stress and exercise on T-wave alteraans in patients with implantable cardioverter defibrillators and controls. Circulation 2004; 109(15): 1864-9.

126. Kosiborod M; Curtis JP; Wang Y; Smith GL; Masoudi FA; Foody JM; Havranek EP; Krumholz HM. Anemia and outcomes in patients with heart failure: a study from the National Heart Care Project. Arch Intern Med. 2005; 165(19): 2237-44.

127. Kruger C., Lahm T., Zugek C. et al. Heart rate variability enhances the prognostic value of established parameters in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1999; 20(Suppl.): 90.

128. La Vecchia L, MezzenaG, Zanolla L et al. Cardiac troponin I as diagnostic and prognostic marker in severe heart failure. J Heart Lung Transplant.2000; 19(7): 644-652.

129. La Vecchia L, Mezzena G, Ometto R et al. Detectable serum troponin I in patients with heart failure of nonmyocardial ischemic origin. Am J Cardiol 1997; 80: 88-9.

130. Laftah A.H., Ramesh B., Simpson R.J., Solanky N., Bahram S., Schümann K., Debnam E.S., Srai S.K.S. Effect of hepcidin on intestinal iron absorption in mice. Blood. 2004; 103: 3940-3944.

131. Leong W-I., Lönnerdal B. Hepcidin, the Recently Identified Peptide that Appears to Regulate Iron Absorption. J. Nutr. 2004; 134: 1-4.

132. Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation. 2006 Mar 21; 113(11): '1424-33.

133. Lin L., Valore E.V., Nemeth E., Goodnough J.B., Gabayan V., Ganz T. Iron transferrin regulates hepcidin synthesis in primary hepatocyte culture through hemojuvelin and BMP2/4. Blood. 2007; 110: 2182-2189.

134. Lipinski M.J., Abbate A., Fuster V., Vetrovec G.W. Drug Insight: Statins for Nonischemic Heart Failure Evidence and Potential Mechanisms. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4(4): 196-205.

135. Lubby P, Bonow RO, Zipes DP et al. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed. New York; 2007 - 2400 p.

136. Lubinski A., Kornacewicz-Jach Z., Wnuk-Wojnar A.M. et al. The terminal portion of the T-wave: a new electrocardiographic marker of risk of ventricular arrhythmias. // Pacing Clin Electrophysiol, 2000 Nov; 23(1 lPt 2): 1957-9.

137. Maggioni AP; Opasich C; Anand I; Barlera S; Carbonieri E; Gonzini L; Tavazzi L; Latini R; Cohn J. Anemia in patients with heart failure: prevalence and prognostic role in a controlled trial and in clinical practice. J Card Fail. 2005: 11(2): 91-98.

138. Malik M., Hnatkova K., Camm A.J. et al. Predictive power of depressed heart rate variability and increased heart rate in post infarction patients with redused left ventricular ejection fraction. Eur Heart J 1997; 18(Suppl.): 90.

139. Mancini DM, Katz SD, Lang CC, LaManca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation. 2003; 107(2): 294-9.

140. Maraldi C; Volpato S; Cesari M; Onder G; Pedone C; Woodman RC; Fellin R; Pahor M. Anemia, physical disability, and survival in older patients with heart failure. J Card Fail. 2006; 12(7): 533-9.

141. Margaret B. Harvey Characterization of T Wave Alternans With Ambulatory Electrocardiography Biological Research For Nursing 2008; 9 (3): 223-230.

142. McMurray J., Dargie H., Ford I. et al. Carvedilol reduces supraventricular and ventricular arrhythmias after myocardial infarction: evidence from the CAPRICORN study. Circulation 2001; 104:11-717.

143. Means R.TJr. Use of recombinant erythropoietins for the treatment of anemia of chronic disease. In: G. Molineux G., Foote M.A., Elliott S.G., eds.

144. Erythropoietins and Erythropoiesis Molecular, Cellular, Preclinical, and Clinical Biology. Switzerland: Birkhauser Verlag; 2003: 185-196.

145. Means R.T.Jr.; Allen J.; Sears D.A.; Schuster S.J. Serum soluble transferrin receptor and the prediction of marrow aspirate iron results in a heterogeneous group of patients. Clin Lab Haemat 1999; 21(3): 161-8.

146. MERIT-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart' failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001-2007.

147. Merle U., Fein E.,' Gehrke S.G., Stremmel W., Kulaksiz H. The iron regulatory peptide hepcidin is- expressed in the heart and regulated by hypoxia and inflammation. Endocrinology. 2007 Jun; 148(6): 2663-8.

148. Metra M., Nodari S., Boldi E. et al. Selective or nonselective, beta-adrenergic blockade in parients with congestive heart failure. Curr Cardiol Rep 2000; 2:252-7.

149. Miller WL, Wright RS, McGregor CG, et al. Troponin levels in patients with amyloid cardiomyopathy undergoing cardiac transplantation. Am J Cardiol 2001; 88: 813-5.

150. Milo-Cotter O., Teerlink JR, Metra M et al. Low lymphocyte ratio as a novel prognostic factor in acute heart failure: Results from the Pre-RELAX-AHF study. Cardiology 2010: 117 (3); 190-196

151. Mishra TK, Mishra SK, Mohanty NK, Rath PK. Prevalence, prognostic importance and therapeutic implications of anemia in heart failure. Indian Heart J. 2005 Nov-Dec; 57(6): 670-4.

152. Missov E, Calzolari C. Elevated cardiac troponin I in some patients with severe congestive heart failure abstract. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: A-405.

153. Missov E, Calzolari C; Pau B. Circulating Cardiac Troponin I in Severe Congestive Heart Failure. Circulation. 1997; 96: 2953-2958.

154. Missov E, Calzolari, Pau B. High circulating levels of cardiac troponin I in human congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27 (Suppl A): 338A.

155. Missov E, Mair J. A Novel Biochemical Approach to Congestive Heart Failure: Cardiac Troponin T. Am Heart J 1999; 138 (1): 95-99.

156. Mladenovic J., Adamson J.W. Adrenergic modulation of erythropoiesis: in vitro studies of colony-forming cells in normal and polycythaemic man. Br J Haematol. 1984; 56: 323-332;

157. Momiyama Y., Hartikainen J.E.K., Nagayoshi H. et al. Exercise-induced T-wave alternans as a marker of high risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy; Jpn Circulat J 1997; 61: 650-656.

158. Mortara A., Sleight P., Pinna G;D. Abnormal awake respiratory patterns are common in chronic heart failure and may prevent evaluation of autonomic tone by measures of heart rate variability// Circulation 1997; 96: 246-252.

159. Mozaffarian D; Nye R; Levy WC. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE). J Am Coll Cardiol. 2003; 41(11): 1933-9.

160. MyerburgRJ, Mitrani R, Interian A, et al. Interpretation of outcomes of antiarrhythmic clinical trials: design features and population impact. Circulation 1998; 97: 1514-152.

161. Narula J, Haider N, Virmani R, et al. Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N Engl J Med 1996; 335: 1182-9.

162. Nieminen, T., et al., T-wave alternans predicts mortality in a population undergoing a clinically indicated exercise test. Eur Heart J, 2007.

163. Nishio Y, Sato Y, Taniguchi R et al. Cardiac troponin T vs other biochemical markers in patients with congestive heart failure. Circ J 2007; 71 (5): 631-5.

164. Nolan J., Batin P.D., Andrews R. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure// Circulation 1998; 98: 1510-1516.

165. Oguz A., Uzunlulu M., Hekim N. Hepcidin is not a marker of chronic inflammation in atherosclerosis. Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 239-42.

166. Okonko D.O., Anker S.D. Anemia in chronic heart failure: pathogenetic mechanisms. J Card Fail. 2004; 10(1 Suppl): S5-9.

167. Olivetti G, Abbi R, Quaini F, et al. Apoptosis in the failing human heart. N Engl J Med 1997; 336: 1131-41.

168. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 248-54.

169. Packer M. Current role of beta-adrenergic blockers in the management of chronic heart failure. Am J Med 2001; 110:81S-94S.

170. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of Carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334:1349-55

171. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of Carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J med 2001; 344:1651-1658.

172. Panteghini M, Gerhardt W, Apple FS, et al. Quality specifications for cardiac troponin assays. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 175-9.

173. Pastore JM, Girouard SD, Laurita KR,et al. Mechanism linking T-wave alternans to the genesis of cardiac fibrillation. Circulation. 1999; 99: 13851394.

174. Pathak A., Fourecade J., Castel A. et al. Approach of theautonomic nervouse system in chronic heart failure: is QT dynamicity better than heart rate variability? Eur Heart J 2000; 21 (Suppl.): 331.

175. Peacock WF IV, De Marco T, Fonarow GC, et al. Cardiac troponin and outcome in acute heart failure. New England Journal of Medicine 2008; 358: 2117-2126.

176. Perazella, M., et al. Enalapril treatment of posttransplant erythrocytosis: efficacy independent of circulating erythropoietin levels. Am. J. Kidney Dis. 1995;26:495-500.

177. Perna E., Macin S., Canella J., Augier N., et al. Ongoing myocardial injury in stable severe heart failure: value of cardiac troponin T monitoring for high-risk patient identifiation. Circulation. 2004; 110: 2376-2382.

178. Peyssonnaux C., Zinkernagel A.S., Schuepbach R.A., Rankin E., Vaulont S., Haase V.H., Nizet V., Johnson R.S. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) J. Clin. Invest. 2007; 117: 1926-1932.

179. Piper HM, Schwartz P, Spahr R et al. Early enzyme release from myocardial cells is not due to irreversible cell damage. J Mol Cell Cardiol 1984; 16: 385-8.

180. Ponikovski P., Anker S.D., Chua T.P. et al. Depressed heart rate variability is an independent predictor of death in patients with chronic heart failure // Eur Heart J 1997; 18(Suppl.): 577.

181. Predescu D., Mitrut P., Giuca A. Microvolt T wave alternans (MTWA) a new non-invasive predictor of sudden cardiac death. Rom J Intern Med 2004; 42 (3): 647-656.

182. Przala F., Gross D.M., Beckman B., Fisher J.W. Influence of albuterol on erythropoietin production and erythroid progenitor cell activation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1979; 236: H422-H426.

183. Punnonen R.; Irjala R.; Rajam A. Iron-Deficiency Anemia Is Associated with High Concentrations of Transferrin Receptor in Serum. Clin Chem 1994; 40(5): 774-6.

184. Punnonen K.; Irjala K.; Rajamaki A. Serum Transferrin Receptor and Its Ratio to Serum Ferritin in the Diagnosis of Iron Deficiency. Blood 1997; 89(3): 1052-7.

185. Raatikainen M.J., Jokinen V., Virtanen V. Microvolt T-wave alternans during exercise and pacing in patients with acute myocardial infarction. Pacing Clin Electrophysiol 2005; 28: Suppl 1: S193-S197.

186. Radoi N, Ionescu DD. Microvolt T wave alternans may be used as a risk stratifier in post myocardial infarction patients without left ventricular systolic dysfunction (abstract). Europace. 2008; 10(Suppl 1): il6.

187. Ralli S; Horwich TB; Fonarow GC. Relationship Between Anemia, Cardiac Troponin I, and B-type Natriuretic Peptide Levels and Mortality in Patients With Advanced Heart Failure Am Heart J. 2005; 150(6): 1220-1227.

188. Rashba E.J., Osman A.F., MacMurdy K. Exercise is superior to pacing for T wave alternans measurement in subjects with chronic coronary artery disease and left ventricular dysfunction. // J Cardiovasc Electrophysiol, 2002 Sep; 13(9): 845-50.

189. Remppis A, Scheffold T, Greten J et al. Intracellular compartmentation of troponin T: release kinetics after global ischemia and calcium paradox in isolated reperfused rat heart. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 793-803.

190. Reunanen A., Karjalainen J., Ristola P. et al. Heart rate and mortality // Eur Heart J. 1997; 18(Suppl.): 595.j

191. Rosenbaum D.S., Jackson L.E., Smith J.M. et al. Electrical alternans and vulnerability to ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1994;330:235-241.

192. Rottbauer W, Greten T, Muller-Bardorff M et al. Troponin T: a diagnostic marker for myocardial infarction and minor cardiac cell damage. Eur Heart J 1996; 17(Suppl F): 3-8.

193. R'zik S, Beguin Y. Serum soluble transferrin receptor concentration is an accurate estimate of the mass of tissue receptors. Exp Hematol 2001; 29: 677-85.

194. Saggin L, Gorza L, Ausoni S et al. Troponin I switching in the developing heart. J Biol Chem 1989; 264: 16299-302.

195. Sales AL; Villacorta H; Reis L; Mesquita ET. Anemia as a prognostic factor in a population hospitalized due to decompensated heart failure. Arq Bras Cardiol 2005; 84 (3): 237-40.

196. Salim A, Velmahos GC, Jindal A et al. Clinically significant blunt cardiac trauma: role of serum troponin levels combined with electrocardiographic findings. J Trauma 2001; 50: 237-43.

197. Sato Y, Taniguchi R, Makiyama T, Nagai K, Okada H, Yamada T, Matsumori A, Takatsu Y. Serum cardiac troponin T and plasma brain natriuretic peptide in patients with cardiac decompensation. Heart 2002 December; 88(6): 647-648.

198. Schaper JS, Froede R, Hein S, Buck A, Hashizume H, Speiser B, Friedl A, Bleese N. Impairment of the myocardial ultrastructure of the cytoskeleton in dilated cardiomyopathy. Circulation. 1991; 83: 504-514.

199. Schreier T, Kedes L, Gahlmann R. Cloning, structural analysis and expression of the human slow twitch skeletal muscle/cardiac troponin C gene. J Biol Chem 1990; 265: 21247-53.

200. Schwengel RH, Gottlieb SS, Fisher ML. Protein-energy malnutrition in patients with ischemic and nonischemic dilated cardiomyopathy and congestive heart failure. Am* J Cardiol 1994; 73: 908-10.

201. Semenza G.L., Wang G.L. A nuclear factor, induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol.Cell.Biol 1992; 12: 5447-5454.

202. Setsuta K, Ohtsuka T, Ogawa T et al. Prognostic value of second generation cardiac troponin T in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 31 (Suppl A): 249A.

203. Setsuta K, Seino Y, Ogawa T, Arao M, Miyatake Y, Takano T. Use of cytosolic and myofibril markers in the detection of ongoing myocardial damage in patients with chronic heart failure. Am J Med. 2002; 113: 717— 722.

204. Setsuta K, Seino Y, Takahashi N, Ogawa T, Sasaki K, Harada A, Takano T, Kishida H, Hayakawa H. Clinical significance of elevated levels of cardiac troponin T in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 1999; 84: 608-611.

205. Sharma R; Francis DP; Pitt B; Poole-Wilson PA; Coats AJ; Anker SD. Haemoglobin predicts survival in patients with chronic heart failure: a substudy of the ELITE II trial. Eur Heart J. 2004:25(12): 1021-8.

206. Silverberg D.S., Wexler D., Blum B., Iaina A. Anemia in Chronic Kidney Disease and Congestive Heart Failure. Blood Purif 2003; 21: 124-130.

207. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Iaina A, Sheps D, Keren G, Scherhag A, Schwartz D. Effects of treatment with epoetin Beta on outcomes in patients with anaemia and chronic heart failure. Kidney Blood Press Res. 2005; 28(1): 41-7.

208. Skikne B.S. Circulating Transferrin Receptor Assay—Coming of Age. Clinical Chemistry 1998; 44(1): 7-9.

209. Sosnovski M., Latif S., Clark E. et al. A new index of heart rate variability. Eur Heart J 1999; 20(Suppl.): 335.

210. Steinborn W; Doehner W; Anker SD. Anemia in chronic heart failure-frequency and prognostic impact. Clin Nephrol. 2003: 60(Suppl 1): S103-7.

211. Stelow EB, Johari VP, Smith SA, et al. Propofol-associated rhabdomyolysis with cardiac involvement in adults: chemical and anatomic findings. Clin Chem 2000; 46:577-81.

212. Suominen P., Punnonen K., Rajamaki A., Irjala K. Serum Transferrin Receptor and Transferrin Receptor-Ferritin Index Identify Healthy Subjects With Subclinical Iron Deficits. Blood. 1998; 92(8): 2934-2939.

213. Tang Yi-Da, Katz S.D. Anemia in Chronic Heart Failure: Prevalence, Etiology, Clinical Correlates, and Treatment Options. Circulation 2006; 113; 2454-2461.

214. Tanner H; Moschovitis G; Kuster GM; Hullin R; Pfiiffner D; Hess OM; Mohacsi P. The prevalence of anemia in chronic heart failure. Int J Cardiol. 2002: 86m: 115-21.

215. Tygesen H., Eisenhofer G., Elam M. et al. Heart rate variability measurements correlates with sympathetic nerve activity in congestive heart failure. Eur Heart J 1997; 18 (Suppl.): 592.

216. Uthamalingam S, Kandala J, Daley M et al. Serum albumin and mortality in acutely decompensated heart failure. Am Heart J 2010; 160 (6): 1149-55

217. Uthamalingam S, Patvadrhan EA, Subramanian S et al. Utility of the neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long-term outcomes in acute decompensated heart failure. Am J Cardiol 2010; 107 (3): 433-438.

218. Van der Meer P., Voors A.A., Lipsic E., Smilde T.D.J., van Gilst W.H., van Veldhuisen D.J. Prognostic Value of Plasma Erythropoietin on Mortality in Patients With Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 63-67.

219. Van Der Meer P., Voors A.A., Lipsic E., van Gilst W.H., van Veldhuisen D.J. Erythropoietin in cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2004; 25: 285291.

220. Van Veldhuisen DJ. Are erythropoietin stimulating proteins safe and efficacious in heart failure? Why we need an adequately powered randomised outcome trial. Eur. J. Heart Fail. 2007; 9: 110-112.

221. Varonesckas G., Zemaityte D. Autonomic heart rate control and JT interval during night sleep stages in coronary disease patients with congestive heart failure failure. Eur Heart J 1999; 20 (Suppl.): 201.

222. Vazquez R, Bayes-Genis A, Cygankiewicz I et al. The MUSIC risk score: a simple method for predicting mortality in ambulatory patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2009: 30; 1088-1096.

223. Vatner SF, Hittinger L. Coronary vascular mechanisms involved in decompensation from hypertrophy to heart failure. J Am Coll Cardiol 1993; 22 (Supplement A): 34A-40A.

224. Verrier R.L. et al. Ambulatory electrocardiogram-based tracking of T wave alternans in postmyocardial infarction patients to assess risk of cardiac arrest or arrhythmic death. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14(7): 705-11.

225. Vreede-Swagemakers JJ, Gorgels AP, Dubois-Arbouw WI, et al. Out-of-hospital cardiac arrest in the 1990s: a population-based study in the Maastricht area on incidence, characteristics and survival. J Am Coll Cardiol. 1997;30:1500-1505.

226. Wang Q., Chen Q., Towbin J.A. Genetics, molecular mechanisms and management of Long QT syndrome. Ann Med 1998;30:58-65.

227. Weil J, Colin JD, Langman M et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic • ulcer bleeding. Br Med J 1995; 310: 827-30.

228. Wilhelmsen L, Rosengren A, Eriksson H, Lappas G. Heart failure in the general population of men-morbidity, risk factors and prognosis. J. Intern. Med. 249,253-261 (2001).

229. Witte KK; Desilva R; Chattopadhyay S; Ghosh J; Cleland JG; Clark AL. Are hematinic deficiencies the cause of anemia in chronic heart failure? Am Heart J. 2004; 147(5): 924-30.

230. Woo M.A., Stevenson W.G. Patterns of beat-to-beat heart rate variability inadvanced heart failure// Amer J Cardiol 1992; 123: 704-710.

231. Yildiz A; Cine N; Akkaya V; Sahin S; Ismailoglu V; Türk S; Bozfakioglu S;

232. Sever MS. Comparison of the effects of enalapril and losartan onposttransplantation erythrocytosis in renal transplant recipients: prospectiverandomized study. Transplantation. 2001; 72(3): 542-4.

233. Yoon D., Pastore Y.D., Divoky V., Liu E., Mlodnicka A.E., Rainey R.,

234. Ponka P., Semenza G.L., Schumacher A., Prchal J.T. Hypoxia-inducible

235. Factor-1 Deficiency Results in Dysregulated Erythropoiesis Signaling and1.on Homeostasis in Mouse Development. J Biol Chem. 2006 Sep; 281(35):25703-25711.

236. Yukiko N., Yukihito S., et al.- Cardiac troponin T vs other biochemical markers in patients with congestive heart failure. Japanese Circulation Society. Vol. 71, №5 (20070420): pp 631-635.

237. Zhang Y.H., Song Y.C., Zhu J. Effects of enalapril on heart rate variability in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1995; 76: 10451048.