Критерии цитологической диагностики онкогенных типов вируса папилломы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, Цидаева, Ирина Геннадьевна

• Цидаева, Ирина Геннадьевна
• 2005

Оглавление диссертации Цидаева, Ирина Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Значение папилломавирусной инфекции в возникновении и развитии заболеваний шейки матки.

1.1.1 Заболеваемость раком шейки матки.

1.1.2 Предраковые изменения эпителия шейки матки.

1.1.3 Роль цитологического скрининга в выявлении заболеваний шейки матки.

1.1.4 Вирус папилломы человека, как основной этиологический фактор в развитии рака шейки матки.

1.1.5 Динамика ВПЧ-обусловленных процессов в шейке матки.

1.1.6 Цитопатические эффекты папилломавирусной инфекции.

1.2 Молекулярные методы в выявлении папилломавирусной инфекции.

1.2.1 Сравнительная характеристика ПЦР, Hybrid Capture П и цитологического метода в выявлении вируса папилломы человека*

1.3 Интеллектуальные системы ДСМ и их практическое применение.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1 Материал исследования.

2.1.1. Сведения о пациентах.

2.1.2 Методика получения материала.

2.1.3 Окрашивание цитологических мазков.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Микроскопическое исследование.

2.2.2 Метод Hybrid Capture П.

2.2.3 Применение интеллектуальных систем типа ДСМ.

2.2.4 Методы статистического анализа.

Глава 3. ЦИТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

3.1 Характеристика цитологических признаков.

3.2 Интерпретация цитограмм.

3.3 Результаты цитологического исследования.

3.4 Резюме.

Глава 4. СОПОСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ДАННЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКОГО МЕТОДА HYBRID CAPTURE II.

4.1 Результаты Hybrid Capture II у женщин разных возрастных 65 групп.

4.2 Сравнение результатов цитологического исследования и 66 Hybrid Capture П у женщин до 30 лет.

4.2.1 Определение вируса у женщин до 30 лет с учетом изучаемых цитологических критериев.

4.3 Сравнение результатов цитологического исследования и 69 Hybrid Capture П у женщин 30-55 лет.

4.3.1 Определение вируса у женщин 30-55 лет с учетом 71 изучаемых цитологических критериев.

4.4 Сравнение результатов цитологического исследования и 73 Hybrid Capture П у женщин старше 55 лет.

4.4.1 Определение вируса у женщин старше 55 лет с учетом изучаемых цитологических критериев.

4.5 Сравнение результатов цитологического исследования 75 инфицированных женщин разных возрастных групп.

4.6 Диагностическое значение выявленных цитологических 77 признаков онкогенных типов вируса папилломы человека.

4.7 Резюме.

Глава 5. ПРИМЕНЕНИЕ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫХ СИСТЕМ

ТИПАДСМ.

5.1 Сравнение цитологических, интерактивных и Hybrid Capture П заключений о наличии вируса папилломы человека

5.2 Анализ рабочих гипотез ДСМ-метода.

5.3 Резюме. 84 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. 86 ВЫВОДЫ. 92 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 93 Список литературы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Б ДНИ - база данных с неполной информацией БЗ - база знаний

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВПЧ - вирус папилломы человека

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДСМ - Джон Стюарт Милль

3111111 - заболевания, передающиеся половым путем

ЗТ—зона трансформации

ИНТС ДСМ - интеллектуальные системы ДСМ

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РШМ - рак шейки матки

ШМ - шейка матки

ASCUS - atypical squamous cells of undetermined significance

CIN - cervical intraepithelial neoplasia

CIS - cancer in situ

НС П - Hybrid Capture П

HSIL - high grade squamous intraepithelial lesions

LSIL - low grade squamous intraepithelial lesions

Pap - Papanicolaou

SIL - squamous intraepithelial lesions

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Критерии цитологической диагностики онкогенных типов вируса папилломы человека»

Актуальность проблемы.

По данным Всемирной Организации Здравоозфанения ежегодно в мире выявляется около 370 ООО заболевших раком шейки матки. В Российской Федерации рак шейки мазки — одна из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей у женщин. Основным фактором, провоцирующим развитие рака шейки матки, является вирус папилломы человека (ВПЧ), а точнее онкогенные его типы 16,18, 31,33 и другие (Zur Hausen Н., Gissmann L., Schlehofer JJL, 1984, Zur Hausen H., 1996, Monsonego J., 1998). Вирус может присутствовать в организме в латентной, субклинической и клинической форме. В случае латентной инфекции вирус не проявляет себя на клеточном уровне. В субклиническую стадию происходят видимые в микроскоп изменения в клетках. Развитию рака шейки матки предшествуют изменения эпителиальных клеток от койлоцитарной атипии до выраженной дисплазии и Сг in situ. Цитологический скрининг на протяжении многих лет является основным и высокоэффективным методом диагностики фоновых и предраковых состояний шейки матки. Возможность своевременно, на ранних стадиях, выявлять диспластические процессы повышает эффективность лечебных мероприятий, снижает число калечащих операций и смертность (Кулаков В .И. с соавт., 1999, Syijanen KJ., 1998). Вместе с тем, цитологический скрининг, как и другие диагностические методы, имеет определенные ограничения, которые зависят от правильности получения материала, локализации патологического очага, качества препарата, интерпретации результатов исследования врачом-цитологом. Цитологическое исследование является высокоспецифичным, но малочувствительным методом выявления ВПЧ, если единственным диагностическим критерием ВПЧ служит койлоцитарная атипия (Шабалова ИЛ, 2002). В результате этого значительное количество инфицированных женщин оказывается вне врачебного наблюдения. Для улучшения выявления ВПЧ необходимо внедрение в практику дополнительных диагностических методов, позволяющих обнаружить ВПЧ даже в латентной форме. В настоящее время широко обсуждаютря сроки скрининга, а также необходимость профилактических осмотров в постменопаузе (Новик В.И., 2001). Последнее объясняется разноречивыми сведениями об инфицированности ВПЧ женщин в постменопаузе.

Цель настоящей работы - повышение качества цитологического скрининга путем углубленного исследования цитологических критериев наличия вируса папилломы человека, привлечения дополнительных диагностических методов и компьютерных технологий.

Задачи исследования:

1.Изучение возможностей цитологической диагностики вируса папилломы человека на основе сопоставления результатов с молекулярно-биологическими данными.

V 2. Выделение комплекса цитологических признаков цитопатического действия онкогенных типов вируса папилломы человека.

3.Исследование диагностического значения различных цитологических признаков.

4. Анализ результатов цитологического и молекулярно-биологического исследования в разных возрастных группах.

5. Изучение возможностей интерактивных интеллектуальных систем в формировании цитологического заключения.

1 Научная новизна

• Впервые установлена связь различных цитологических признаков с онкогенными типами вируса папилломы человека.

• Установлена распространенность ВПЧ-йнфекции молекулярно-биологическим методом и выделены цитологические критерии вирусного поражения в разных возрастных группах.

• Создана компьютерная программа, способная интерпретировать цитологические признаки изменения эпителия с целью выявления ВПЧ. $

Практическое значение исследования, внедрение результатов

• Выделенные цитологические признаки наличия онкогенных типов вируса папилломы человека целесообразно использовать в клинической практике при проведении скрининга.

• Высокая эффективность метода Hybrid Capture II в выявлении ВПЧ позволяет рекомендовать его внедрение в практику, как дополнительного к цитологическому.

• Инфицированность онкогенными типами ВПЧ в разных возрастных группах должна быть учтена при определении оптимальных сроков проведения скрининга.

• Интеллектуальные системы ДСМ могут эффективно применяться для интерпретации результатов цитологического исследования.

• Результаты работы внедрены в педагогический процесс на кафедре клинической лабораторной диагностики РМАПО, используются при чтении лекций и проведении практических занятий по теме «Цитология». 1

Основные положения, выносимые на защиту

• Цитопатическое действие онкогенных типов ВПЧ в цервикальных мазках проявляется различными цитологическими признаками изменения эпителия.

• Диагностировать ВПЧ можно по различным цитологическим критериям.

• Проявления цитопатического действия онкогенных типов ВПЧ различны в разных возрастных группах.

• Интерактивные Интеллектуальные системы, основанные на методе

Джона Стюарта Милля (ИНТС ДСМ), способны делать достоверные выводы о наличии или отсутствии онкогенных типов ВПЧ.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Цидаева, Ирина Геннадьевна

ВЫВОДЫ:

1. Онкогенные типы вируса папилломы человека выявлены методом Hybrid Capture II в материале из шейки матки у 37,6% обследованных женщин. Выделенные нами цитологические признаки позволили судить о наличии вируса у 36,4% инфицированных пациенток.

2. Наиболее статистически значимая корреляция по Спирмену (р<0,01) установлена между присутствием вируса и следующими признаками: классический койлоцит с крупным дегенеративным ядром, клетки плоского эпителия с укрупненными ядрами, клеточные структуры с атипией, двухъядерные клетки с укрупненными ядрами, явные признаки дисплазии и ее степень, дискариоз в клетках плоского эпителия. Атипическая плоскоклеточная метаплазия, амфофилия цитоплазмы в клетках с укрупненными ядрами, многоядерные клетки, дискератоз и дегенеративные изменения являются менее значимыми признаками папилломавирусной инфекции (р<0,05).

3. Выделенные признаки позволили цитологически диагностировать инфекцию у женщин с реактивными и диспластическими изменениями в мазках (специфичность 84%, достоверность 68%, чувствительность 58%).

4. Методом Hybrid Capture II онкогенные типы вируса папилломы человека обнаружены у 56% обследованных женщин до 30 лет, 27% - 30-55 лет, 16% - старше 55 лет. У женщин до 30 лет инфекция чаще проявляется реактивными изменениями; умеренная и выраженная дисплазия диагностирована у 9%. У женщин старше 30 лет основным проявлением действия вируса являются признаки дисплазии; выраженные диспластические процессы определены у 31% пациенток 30-55 лет и у 20% -старше 55 лет.

5. Совпадение заключений Интерактивной Интеллектуальной системы, основанной на методе Джона Стюарта Милля (ИНТС ДСМ), с мнением цитолога отмечено в 98% наблюдений. Подтверждение большинства (82%) положительных результатов методом Hybrid Capture II указывает на возможность привлечения

ИНТС ДСМ к формированию цитологических заключений о папилломавирусной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Целесообразно использовать выявленные критерии при проведении скрининга для диагностики онкогенных типов ВПЧ.

2. Цитологическое исследование следует выполнять с учетом различия цитологических проявлений вируса у женщин разных возрастных групп.

3. При необходимости диагностики вируса в любой форме, включая латентную, целесообразно использовать Hybrid Capture II метод.

4. Для устранения субъективизма при проведении исследования и разночтения цитограмм, желательно дальнейшее привлечение ИНТС ДСМ к формированию цитологических заключений.

Список литературы диссертационного исследования Цидаева, Ирина Геннадьевна, 2005 год

1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем, руководство для врачей,- Москва.- Медицинская книга.- 1999,- С. 219-231.

2. Балаховский И.С. Компьютерные программы в клинической лаборатории // Клиническая лабораторная диагностика.- 1997.-№ 1.- С. 17-19.

3. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки (обзор литературы) // Гинекология,- 2001.- № 3.-С. 77-81.

4. Горбенко К.Е. Разработка и практическая значимость дифференциально-диагностических алгоритмов при цитологической диагностике онкологической патологии эндометрия //Дисс.канд. мед. наук.- Москва-1992.

5. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология.- Москва.- Мир,- 1990.- Т.1.- С. 28-29.

6. Киселев Ф. Молекулярные механизмы рака шейки матки // Врач.-1997.-Т.8.- С.32-34.

7. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Современная онкология,- 2000.- т.2.-№2.

8. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Атлас вирусных, хламидийных заболеваний гениталий и цитопатологии.- Москва, Авиценна, ЮНИТИ.-1996.- С. 8992.

9. Кондаков Н.И. Введение в логику.- Москва, Наука.- 1967.- С. 73, 146, 171-173.

10. Ю.Коновалов О.Е., Баев М.В. Состояние и проблемы активного выявления больных заболеваниями, передаваемыми половым путем // Здравоохранение Российской Федерации.- Медицина.- 1999,- № 2.- С. 47-49.

11. П.Королев B.C., Горбунов В.Я., Слюсарь Н.Н. Особенности заболеваемости и смертности женщин трудоспособного возраста от рака шейки матки // Здравоохранение Российской Федерации.- Медицина.1999.- №1.- С. 29-30.

12. Минто В. Дедуктивная и индуктивная логика. Учебник.- Екатеринбург, Деловая книга.- 1997.- С. 253-359.

13. Новик В.И. Проблемы цитологического скрининга рака шейки матки // Новости клинической цитологии России.- 2001,- т.5.-№1-2.-с.93.

14. Новикова Е.Г., Гладунова З.Д., Славнова Е.Н., Ермолаева А.Г., Грачева З.А. Цитологические изменения шейки матки и бактериальный вагиноз // Клиническая лабораторная диагностика.- 1998.- М.- № 9.- с. 48»

15. Панкратова Е.С. Разработка представлений данных, знаний и алгоритмических средств прогнозирования канцерогенности химических веществ // Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук.- Москва.-1997.

16. Петрова А.С., Агамова К.А., Ермолаева А.Г. Роль и место цитологической диагностики в клинической практике // Клиническая лабораторная диагностика.- 1994.-№ 4.- С.4-7.

17. Прилепская В.Н., Н.И.Кондриков, Т.Н.Бебнева. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки // Гинекология.- 2000.- т.2.-№ 3.

18. Роговская С.И. Бактериальный вагиноз у женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий // Гинекология.- 2001,- № 3.- С. 82-85.

19. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий. Клиника илечение. Заболевания шейки матки. Клинические лекции.- М.-1997.- С. 46-51.

20. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Костава М.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин // Вестник дерматологии и венерологии.- 1998.- № 6.- С. 48-52.

21. Славнова Е.Н. Цитологические критерии дисплазии и рака шейки матки, установленные методами математического распознавания.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.-Москва.-1989.

22. Соловьев В.И., Новикова Н.В., Большакова Г.А. Цитологический скрининг женского населения Смоленской области по данным проведения профилактических осмотров за 5 лет // Клиническая лабораторная диагностика.- М.- 1998.- № 9.- с. 48.

23. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Онкологическая заболеваемость и смертность населения России и стран СНГ в 1998 г.- Москва. 2000.

24. Туманян А.Г., Шахнес И.Е. Лечение вульгарных и подошвенных бородавок однократным обкалыванием пирогеналом // Российский журнал кожных и венерических болезней,- М.- 1999.- № 1.- С. 49-50.

25. Финн В.К. Синтез познавательных процедур и проблема индукции // НТИ.-1999.-Сер.2.-№ 1-2.-С. 8-44.

26. Черенков В.Г., Локтионова М.А., Иванченко О.Г., Субботина О.Ю. Готовы ли мы к угрозе онкогенной папилломавирусной инфекции и эффективному цитологическому скринингу // Новости клинической цитологии России.- 2001.- т.5.-№1-2.- С. 38-40.

27. Шабалова И.П. Цитологическая диагностика заболеваний половых органов. // Итоги науки и техники, серия патологическая анатомия.-1991,- Т.9. Цитологическая диагностика.- С. 110-112.

28. Шабалова И.П., Чемерис Г.Ю. Вирус папилломы человека — роль в возникновении рака шейки матки, цитологическая диагностика // Лаборатория.- 1997.- № 6.- С. 10-11.

29. Шабалова И.П. Интерактивные программы и молекулярные исследования для оптимизации цитологической диагностики // Дисс. доктора мед. наук.- Москва.- 2002.

30. Adam Е., Kaufman R.H., Berkova Z. et al. Is human papilomavirus testing an effective triage metod for detection of high-grade (grade 2 or 3) cervical intraepithelial neoplasia? // Am.J.Obstet.Gynecol.-1998.- V.178.-P.1235-1244.

31. Anagnostopoulou I. and Rammou-Kinia R. Human papilloma virus DNA screening and typing on cervical smears by non-isotopic in situ Hybridisation, // Cytopathology.- 1998.- V.9.- № 1p. 35.

32. Autillo-Teuati A., Joannes M., d'Ercole C., Robaglia-Schlupp A., Lambert A., Mazzella E., Blanc В., Seite R. HPV-Typing by in Situ Hybridization on Cervical Cytologic Smears with ASCUS // Acta Cytologica.- 1998.- V.42.-№ 3.-P. 631-639.

33. Bistoletti P., Zellbi A., Morenno-Lopez J., Hjerpe A. Genital papilomavirus infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN III) // Cancer.-1988.- V.62.- P.2056-2059.

34. Bocklage Т., Herzon F. Fine needle aspiration of Inverted Schneiderian Papilloma // Acta Cytologica.- 1994.- V.38.- № 5.-P. 772-776.

35. Branca M., Migliore G., Rossi E., Leoncini L., Cedri C. Cervical Cytopathology in HIV-positive and HTV-negative women: Dianaids HIV-HPV-SIL Study // Cytopathology.- 1998.- V.9.- Ad.l.- p.40.

36. Branca M. Number of koilocytes predicts HTV serostatus in women with HPV-associated SIL, 27th European Congress of Cytology // Cytopathology.-2000.-V.ll.-№5.- p. 380.

37. Burghardt E., Ostor A.G. Site and origin of squamous cervical cancer: a hystomorphologic study // Obst.Gynec.-1983.- V.62.- P. 117-27.

38. Butler D., Kay E.W., Валу С., Leader M. FHIT gene loss of heterozygosity is a feature of preinvasive and microinvasive lesions in squamous cervical cancer// Cytopathology.- 1998.- V.9.- Ad.l.- P. 20-21.

39. Carpenter A.B., Davey D.D. Thin Prep Pap test: performance and biopsy follow-up in a university hospital // Cancer.- 1999.-V.87.- P. 105-112.

40. Chang C.L., Wang S.Y., Wu C.C., Su Т.Н., Wang K.L., Chen H.S., Yang Y.C. Microsatellite alterations in exfoliated cervical epithelia desoxyribonucleic acid as a marker for high-grade dysplasia // AmJ.ObstetGynecol.- 2001.- V.185.- P.108-115.

41. Chesebro M.J., Everett W.D., Lorincz A. High-risk human papillomavirus testing of women with cytological low-grade squamous intraepithelial lesions // J.Lower Genital Tract Dis.- 1997.- V.l.- P. 234-239.

42. Chieng D.C., Talley L.I., Roberson J., Gatscha R.M., Jhala N.C., Elgert P. Interobserver variability: comparison between liquid-based and conventional preparations in gynecologic cytology // Cancer.- 2002.- V. 96.- P.67-73.

43. Chua K.L., Hjerpe A. Human papillomavirus analysis as a prognostic marker following conization of cervix uteri // Gynecol.Oncol.-1997.- V.66.- P. 108113.

44. Coppleson M., Atkinson K.H., Dalrymple J.C. Cervical squamous and glandular intraepithelial neoplasia: clinical features and review of management // In: Comppleson M, ed. Gynecologic. Oncology.- Churchill Livingston, Edin burg.-1992.- P.571-608.

45. Coppolillo E.F., Peluffo M. HTV-Seropositive Pregnant Women: A High-Risk Group for Cervical SIL // Acta Cytologica.- 1998- V.42.- № 4.- P. 10581060.

46. Coutlee F., Mayrand M.N., Provencher D. The future of HPV testing in clinical laboratories and applied virology research // Clinical and Diagnostical Virology.-1997.-№ 8.- P. 123-41.

47. Crum C.P. Contemporary theories of cervical carcinogenesis: the virus, the host, and the stem cell // Mod.Pathol.- 2000.- V.13.- P.243-251.

48. Cuzick J. HPV testing in cervical screening // Pharmacoepidemiol.Drug.Saf.-2001.-V.10.-P. 33-36.

49. Davey D.D., Armenti C.A. HPV primary screening for cervical cancer: more pain than protection // Diagn.Cytopathol.- 2000.- V.22.- P. 333-335.

50. Davey D.D., Naryshkin S., Neilsen M.L., Kline T.S. Atypical squamous cells of undetermined significance: interlaboratoiy comparison and quality assurance monitors // Diagn.Cytopathol.-1994.-V.l 1.- P. 390-396.

51. Dhurandhar N.R., Sullivan D., Rai J., Degefu S. Utility of HPV-DNA Detection in the Management of Women with Cytologic Abnormalities on Papanicolaou Smears // Acta Cytologica.- 1994.- V.38.- № 5.- p.809.

52. Dillner J. Trends over time in the incidence of cervical neoplasia in comparison to trends over time in human papillomavirus infection // Clin. Virol.- 2000.- V.19.- P. 7-23.

53. Enomoto Т., Haba Т., Fujita M. et al. Clonal analysis of high-grade squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix // InterJ.Cancer.-1997.-V.73.- P. 339-344.

54. EUROGIN and the WHO, Geneva 1996 Cervical cancer control: general statements and guidelines // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.I.--№ 6. P. 20-22.

55. European HPV Clinical Summit Meeting, Vienna. European perspectives on cervical cancer prevention: prognosis and management // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.I.-№ 6.-P. 14-15.

56. Fahey M.T., Irwing L., Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy // AmJ.Epidemiol.- 1995.- V.141.- P. 680-689.

57. Ferenczy A. Cervical intraepithelial neoplasia in women infected with human immunodeficiency virus: prevalense, risk factors, and validity of Pap smears // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.I.- P. 24-25.

58. Ferenczy A. Management of the atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) smear: what are the options? // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.I.- № 6.- P. 12-13.

59. Ferenczy A., Franco E. Persistent human papillomavirus infection andcervical neoplasia // Lancet.0ncol.-2002.- V.3.- P.l 1-16.

60. Ferris D.G., Wright T.CJr., Litaker M.S., Richart R.M., Lorincs A.T., Sun X.W., Woodward L. Comparison of two tests for detection carcinogenic HPV in women with Papanicolaou smear reports of ASCUS and LSIL // J.Fam.Pract.- 1998.- V.46.- P. 136-141.

61. Flading K., Mahood L., Kanbour A.I., Nath M.E. Significance of Hyperkeratosis, Orangeophilia, Dyskeratosis and Reactive Atypia in Cervico-Vaginal Smears and Correlation with Follow-up Cervical Biopsy // Acta Cytologica.-1994.- V.38.- № 5.- p. 793.

62. Gastronomo V., Guirguis R., Al Saleh W., Delvenne P. Detection of Human Papillomavirus DNA in Uterine Cervical Cells Using in Situ Hybridization on Monolayers Prepared with the CDI-Cyto Shuttle // Acta Cytologica.- 1994.-V.38.-№5.-p. 813.

63. Giannoudis A., Herrington C.S. Human papillomavirus variants and squamous neoplasia of the cervix // J.Pathol.- 2001.- V.193.- P.295-301.

64. Gomousa- Michael M., Gomoosas N., Gotia-Kafetzi F., Gialama E., Gialama G. HPV lesions and PIN in HTV infected males. Cytological -immunocytochemical — in situ hybridization study // Cytopathology.- 1998.-V.9.- Ad.l.- P. 27-28.

65. Gray W., edt. Diagnostic Cytopathology.- Churchill Livingstone, Edinburg, London, Madrid, Melbourn, New York and Tokyo.- 1995.- P. 667-672, 688698.

66. Guo Z., Wilander E., Sallatrom J., Ponten J. Deletion of chromosome 3p is an early event in malignant progression of cervical cancer // Anticancer Res.-1998.- V.18.- P.707-712.

67. Gupta P.K., Baloch Z.W., Cobbs C., Bibbo M. Processing liquid-based gynecologic specimens: comparison of the available techniques // Acta Cytol.- 2001.- V.45.- P. 995-998.

68. Hammond R. Recurrent cervical smear abnormalities following treatment // Hospital Med.- 1999.- V.60.- P.250-253.

69. Heatley M.K., Wilson G.E., Ismail S.M., Fiander A.N. How should we grade CIN? // Histopathology.- 2002.- V.40.- P. 377-390.

70. Herbst A.L., Pickett K.E., Follen M., Noller K.L. The managment of ASCUS cervical cytologic abnormalities and HPV testing: a cautionary note // Obstet. Gynecol.- 2001.- V.98.- P.849-851.

71. Herrington C.S. Does HPV testing have a role in primary cervical screening? J J Cytopathology.- 2001.- V.12.- P.71-74.

72. Ho G., Burk R., Klein S. et al. Persistent genital papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia // J.NatLCancer Inst-1995.-V.87.- P.1365-1371.

73. International Agency for Research on Cancer (IARC). Human papillomaviruses. Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans.- Lion: IARC.- 1995.- V.64.

74. Karwinski В., Tomic-Cica A., Lisaeth Т., Myking A. Retrospective evaluation of the 5- year review of benign and LSIL cervical smears in women with HSIL, 27th European Congress of Cytology // Cytopathology.-2000.- V.l 1.- № 5.- P. 407-408.

75. Kaufinan R.H. Atypical squamous cells of undetermined significance and low-grade squamous intraepithelial lesion: diagnostic criteria and management // Am.J.Obstet.Gynecol.-1996.- V.175.- P.l 120-1128.

76. Kaufinan R.H., Adam E. Is human papillomavirus testing of value in clinicalpractice? // Am. J.Obstet.Gynecol.-1999.- V.180.- P.l 049-1053.

77. Kearns M., Sheils L., Wilbur D.C. Koilocytotic Atypia: a five year follow-up study // Acta Cytologica.- 1994.- V.38.- № 5. p. 794.

78. Kenny-Moynihan M.B., Allen K.A., Shaw B.W., Markin R.S. Gynecologic Pathology after Orthotopic Liver Transplantation // Acta Cytologica.- 1994.-V.38.- № 5.- p. 807.

79. Kieswetter C., Hernandez E., Anderson L., Heller P.B. Evaluation of a cervical cytology device (cell-sweep) based on comparison to colposcopic findings// J.NatMed.Assoc.-2001.-V.93.-P. 436-439.

80. Knutsen E., Jenkins A., Majak В., Kristiansen B.E. Cytopathology of the cervix in relation to HPV typing by PCR // Cytopathology.- 1998.- V.9.-Ad.l.- p.35.

81. Kock K.F., Ejersbo D., Holund B. Follow-up of HPV changes in cervical smears // Cytopathology.- 1998.- V.9.- Ad. 1.- p.35.

82. Koss L.G., Durfee G.R. Unusual patterns of squamous epithelium of the uterine cervix; cytologic and pathologic study of koilocytotic atypia // Ann. NY Acad. Shi.- 1956.- V.63.- P.1245-1261.

83. Koutsky L. Epidemiology of Genital Human Papillomavirus Infection // American Journal of Medicine.- 1997.-V.102.-P. 3-8.

84. Kreider J., Howett M., Wolfe S.A., Bartlett G., Zaino R., Sedlacek Т., Mortel R. // Morphological transformation in vivo of human uterine cervix with papillomavirus from condylomata acuminata // Nature.-1985.- V. 317.- P.639-641.

85. Lehmann U., Poche-de Vos F., Poche-Blohm I. Detection of HPV DNA in Archival, Papanicolaou-Stained Cervical Smears Using PCR // Acta Cytologica.- 1998- V.42.-№4.- P. 1051-1053.

86. Levine A., Harper J., Hilborne L. et al. HPV DNA and the risk of squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix in young women // Am.J.Clin.Pathol.- 1993.- V.100.- P. 6-11.

87. Ley C., Bauer H., Reingold A. et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in young women // J.Natl.Cancer Inst.-1991.- V.83.-P.997-1003.

88. Linder J. Evaluation of the Thin Prep Pap test in clinical practice. A seven month, 16,314 - case experience in northern Vermont // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.I.- № 6.- p. 23.

89. Linder J. The ThinPrep Pap Test Spring 1998 Update // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.l.- № 6.- P. 16-17.

90. Llewellyn H. Observer variation, dysplasia grading, and HPV typing: a review // Am.J.Clin.Pathol.-2000.- V.l 14 (suppl).- P. 21-35.

91. Lorincz A., Davies P.O. The Hybrid Cupture II Assay for the detection of human papillomavirus // Genital Infectious and Neoplasia.- 1998.- V.l.- P. 18-19.

92. Lutzner M.A., Blanchet-Bardon С. Epidermodysplasia verruciformis // Curr. Probl. Dermatol.- 1985.- V.13.- P.164-185.

93. Lutzner M.A., Blanchet-Bardon C., Orth G. Clinical observations, virologic studies and treatment trials in patients with epidermodysplasia verruciformis, a disease induced by specific papillomaviruses // J. Invest Dermatol.- 1984.- V.83.- P. 185-255.

94. Manos M.M., Kinney W.K., Hurley L.B. et al. Indentifying women with cervical neoplasia. Using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results // JAMA.-1999.- V.281.- P.1605-1610.

95. Matsuura Y., Kawagoe Т., Toki N., Sugihara K., Kashimura M. Low grade cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus infection. Longterm follow-up // Acta Cytol.-1998.- V.42.- P.625-630.

96. Meijer C.J., Walboomers J.M. Cervical cytology after 2000: where to go? // J.Clin.Pathol.- 2000.- V.53.- P.41-43.

97. Meisels A., Fortin R. Condylomatous lesions of the cervix and vagina. Cytologic patterns // Acta Cytol. -1976. V. 20- P.505-509.

98. Meisels A., Morin C. Human Papillomavirus and cancer of uterine cervix // Gynecol. Oncol.-1983.- V.12.- P. 111-123.

99. Mild-Langosch K., Riethdorf S., Park T.W. Natural coursen of HPV infection. Usefulness of HPV analysis in cervix diagnosis // Pathology.-1999.-V.20.-P.15-24.

100. Milde-Langosch K., Riethdorf S., Loning T. Association of humanpapillomavirus infection with carcinoma of the cervix uteri and its precursor lesions: theoretical and practical implications // Virchows Arch.-2000.-V.437.- P.227-233.

101. Monsonego J. Cervical cancer screening realities and perspectives // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.I.- № 6.- P. 7-10.

102. Moss T.R. Cervical Cytology and colposcopy in young patients attending genitourinary medicine clinics: invalid intrusion or preventive opportunity and definitive audit?// Cytopathology.- 1999.- V.l0.-№ 1.- P. 2-7.

103. Mueller G.B. Cervical dysplasia in Adolescent Females // Acta Cytologica.- 1994.- V.38.- № 5.- p. 793.

104. National Cancer Institute Workshop. The 1988 Bethesda system for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses // J.Amer.Med.Assoc.- 1989.-V.262.-P. 931-34.

105. Nindl I., Greinke C., Zahm D.M., Stoockfleth E., Hoyer H., Schneider A. Human papillomavirus distribution in cervical tissues of different morphology as determined by hybrid capture assay and PCR // IntJ.GynecoLPathol.-1997.-V.16.-P. 197-204.

106. Nold J.L. Cervical neoplasia. History-screening-diagnosis-treatment // SDJ.Med.- 1998.- V.51.- P.l 13-119.

107. Nuovo G.J., Moritz J., Kowalik A., Chalas E., Kaplan В., Mann W. Human papillomavirus types and cervical squamous intraepithelial lesions that recur afther coldOknife conization // Gynecol.Oncol.-1992 V.46.-P.304-308.

108. Nygard J.F., Sauer Т., Skare G.B., Thoresen S.Q. Follow-up of unsatisfactory and ASCUS/LSLL pap smears, 27th European Congress of Cytology // Cytopathology.- 2000.- V. 11.- № 5.- p. 426.

109. CTRourke D.M., Maxwell A.P., Caughley L.M. Cervical Intraepithelial Neoplasia in Renal Transplant patients a northern Ireland perspective // Cytopathology.- 1999.- V. 10.- Ad. 1.- p. 12.

110. Paraskevaidis E., Koliopoulos G., Alamanos Y., Malamou-Mitsi V., Lolis E.D., Kitchener H.C. Human papillomavirus testing and the outcome of treatment for cervical intraepithelial neoplasia // Obstet Gynecol.- 2001.-V.98.-P. 833-836.

111. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985 // Intern.J.Cancer.-1993.- V.54.- P. 594-606.

112. Perlman S.E. Pap smears: screening, interpretation, and treatment // Adolesc.Med.-1999.-№ 10.- P.243-254.

113. Pinion S.B., Kennedy J.H., Miller R.W., Maclean A.B. Oncogene expression in cervical intraepithelial neoplasia and invasive cancer of cervix // Lancet.- 1991.-V.l.- P.819-820.

114. Ponten J., Adami H-O., Bergstrom R. et al. Strategies for Global control of cervical cancer // IntJ.Cancer.- 1995. V.60. - P. 1-26.

115. Pragasam P.J., Rice D.K., Pierotti K. ASCUS Papanicolaou Smears with HSIL Biopsies: Can They Be Predicted? // Acta Cytologica.- 1994. V.38.-№5- p. 811.

116. Purola E., Savia E. Cytology of gynecologic condyloma acuminatum // Acta Cytologica.- 1977- V. 21.- P.26-31.

117. Quddus M.R., Sung C.J., Steinhoff M.M. et al. Atypical squamous metaplastic cells: reproducibility, outcome and diagnostic features on ThinPrep Pap test // Cancer.- 2001.- V.93.- P.16-22.

118. Reagan J.W., Seidemand I.L., Saracusa Y. The cellular morphology of carcinoma in situ and dysplasia or typical hyperplasia of the uterine cervix // Cancer.- 1953. -V. 6.- P.224-235.

119. Richart R. The AutoPap system for primary screening in cervical cytology. Comparing the results of a prospective, intended use study with routine manual practice // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.I.- № 6.-p.24.

120. Richart R.M. Cervical intraepithelial neoplasia // Pathol.Ann.- 1973.-V.8.- P.301-328.

121. Rihet S., Lorenzato M., Clavel C. Oncogenic human papillomaviruses and ploidy in cervical lesions // J.Clin. Pathol.- 1996.- V.49.- P.892-896.

122. Rinas A.C. The gynecological Pap test // Clin.Lab.Sci.- 1999.- V.12.-P.239-245.

123. Ruffle A.E. How long will screening myth survive? // Lancet.- 1999.-V.354.- p. 431.

124. Schiffinan M.H., Liaw K.L., Herrero R., Sherman M.E., Hildesheim A. Epidemiologic support for a simplified view of cervical carcinogenesis // Genital infectious and Neoplasia.- 1998.- V.I.- № 6.- P. 2-6.

125. Schneider A., Hotz M., Gissmann L. Prevalence of genital HPV infections in pregnant women // Meeting abstracts, Cold Spring Harbor Symposium onpapillomaviruses, September, 1986.

126. Scully R., Bonfiglio T. WHO classification of tumors of the female genital tract // New York.- Springer-Verlag.- 1994.

127. Sedlacek T.V. Advances in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infection // Clin.Obstet.Gynecol.- 1999.- V.42.- P. 206-220.

128. Sellors J. et al. Abstract // 16th International Papillomavirus Conference.-University of Siena.-1997.

129. Shafi M.I., Dunn J.A., Buxton E.J., Finn C.B., Jordan J.A., Luesley D.M. Abnormal cervical cytology following large loop excision of the transformation zone: a case controlled study // Br.J.Obstet.Gynecol.-1999.-V.100.-P. 145-148.

130. Sherman M.E., Solomon D., Schiffman M. Qualification of ASCUS: a comparison of equivocal LSIL and equivocal HSIL cervical cytology in the ASCUS LSIL. Triage study // AmJ.Clin.Pathol.- 2001.- V.l 16.- P. 386-394.

131. Singh A.K. Can the Human Papillomavirus DNA Detection Test be Utilized to check the Accuracy of a Papanicolaou Smear? // Acta Cytologica.-1994.- V.38.- № 5.- p. 820.

132. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System. Terminology for reporting results of cervical cytology // JAMA.-2002.-V.287.- P. 2114-2119.

133. Solomon D., Schiffinan M., Tarone R. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undeterminedsignificance: baseline results from a randomized trial // J.Nat.Cancer Inst.-2001.-№93.-P. 293-299.

134. Stewart C.J.R., Livingstone D., Mutch A.F. Bordeline nuclear abnormality in cervical smears: a cytological review of 200 cases with histological corellation // Cytopathology.- 1993.- V.4.- № 6.- P. 339-345.

135. Stoler M.H., Schiffinan M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS — LSIL. Triage study // JAMA.- 2001.- № 285.- P. 1500-1505.

136. Storm H.H., Manders Т., Friis S., Bang S. Cancer incidence in Denmark.-Danish cancer society.- Copenhagen.- 1989.

137. Syijanen K., Gissman L., Koss L.G. Papillomaviruses and Human Desease.- Springer-Verlag.- 1987.

138. Syijanen K.J. Current means to predict disease progression in cervical Carcinogenesis // Cytopathology.- 1998.- V.9.-Ad. 1.- P. 5-6.

139. Syijanen K.J., Syijanen S.M. Human papillomavirus (HPV) typing as an adjunct to cervical cancer screening // Cytopathology.- 1999.- V.10.- № 1.-P. 8-15.

140. Teleman S., Minailovici M-S., Dauciu M., Ferariu D. Cytopathological cervical changes, associated with HPV infection, 27th European Congress of Cytology // Cytopathology.- 2000.- V. 11.- № 5.- p. 454.

141. Tyring S.K. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis, and host immune response // J.Am.Acad.Dermatol.-2000.-V.43.- P. 18-26.

142. Usman F. and Hammond R. Cervical screening: management of patients referred for colposcopy with smear abnormalities less severe than dyscaiyosis //Cytopathology.- 1998.-V.9.-№2.- P. 100-106.

143. Van Aspert Van Erp A.J.M. Cytomorphological characteristics of cervical columnar cell neoplasia and combined lesions, 27th European Congress of Cytology // Cytopathology.- 2000.- V.l 1.- № 5.- P. 434-435.

144. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J.Pathol.-1999.-V.189.- P.12-19.

145. Wistuba I.I., Montellano F.D., Milchgrab S. et al. Deletion of chromosome 3p are frequented early events in the pathogenesis of uterine cervical carcinoma // Cancer Res.-1997.- V.57.- P.3154-3158.

146. Wrigth T.C. Jr., Cox J.T., Massad L.S., Twiggs L.B., Wilkinson E.J. 2001 Consensus guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities // JAMA.- 2002.- V.287.- P. 2120-2129.

147. Yajima A., Sato A., Mori T. et al. Progression to malignancy of severe dysplasia of the uterine cervix // Tohoku J.Exp.Med.- 1982.- V.136.- P. 433438.

148. Zur Hausen H. Papillomavirus infections a major cause of human cancer // BiochirruBiophys. Acta.-1996.- V.1288: F55-78.

149. Zur Hansen H., Gissmann L., Schlehofer J.R. Viruses in etiology of human genital cancer // Prog.Med.Virol.-1984.-V.30.- P.170-186.