Краниоцеребральная гипотермия в комплексной терапии острейшего периода ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Шаринова, Ирина Анатольевна

• Шаринова, Ирина Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Шаринова, Ирина Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................................................... 5

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................. 7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 . Метод лечебной гипотермии в рамках исторического развития и современное состояние проблемы.................................................... 14

1.2 . Результаты экспериментальных исследований и практические

аспекты применения гипотермии..................................................... 22

1.3 . Сочетанное применение гипотермии в лечении ишемического инсульта....................................................................................... 41

1.4 . Проблемы расчета объема выборки для исследования.................... 44

1.5 . Применение краниоцеребральной гипотермии в неонаталогии......... 45

1.6 . Применение гипотермии в кардиохирургии................................... 45

1.7 . Применение гипотермии при черепно-мозговой травме................... 46

1.8 . Применение гипотермии при эпилептическом статусе...................... 46

1.9 . Мозговой кровоток на фоне применения гипотермии...................... 47

Заключение по обзору литературы........................................................ 48

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Структура собственных исследований......................................... 49

2.2. Краниоцеребральная гипотермия у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта: дизайн исследования..................................... 49

2.3. Общая характеристика обследованных лиц.................................... 53

2.3.1. Характеристика основной группы............................................. 53

2.3.2. Характеристика контрольной группы......................................... 55

2.3.3. Сравнительная характеристика группы гипотермии и

контрольной группы...................................................................... 57

2.4. Аппарат и методика проведения краниоцеребральной гипотермии....... 59

2.5. Особенности мониторинга неврологического статуса, температурного

и гемодинамического мониторинга............................................... 65

2.6. Транскраниальная доплерография у пациентов с ишемическим

инсультом на фоне проведения краниоцеребральной гипотермии............................65

2.7. Оценка мозгового кровотока до и после краниоцеребральной гипотермии у здоровых добровольцев..............................................................................................66

2.8. Методы математического анализа результатов работы............................................67

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..............................68

3.1. Общие результаты........................................................................................................................................68

3.2. Изучение результатов применения краниоцеребральной терапевтической гипотермии в рамках комплексной терапии ишемического инсульта..........70

3.3. Влияние краниоцеребральной гипотермии на изменение неврологического статуса у пациентов с ишемическим инсультом............................................................................................77

3.4. Влияние терапевтической краниоцеребральной гипотермии на функциональный исход и летальность................................................................................................82

3.5. Факторы, влияющие на эффективность применения

краниоцеребральной гипотермии............................................................................................................86

3.6. Изучение комплексного влияния краниоцеребральной гипотермии на элементы неврологического статуса и гемодинамические показатели....................91

3.7. Изучение наличия влияния краниоцеребральной гипотермии

на возможность развития гнойно-септических осложнений..........................................98

3.8. Влияние краниоцеребральной гипотермии на мозговой кровоток

у пациентов с инсультом..................................................................................................................................104

3.9. Влияние краниоцеребральной гипотермии на мозговой кровоток

у здоровых добровольцев................................................................................................................................111

ГЛАВА 4.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..............................117

ВЫВОДЫ........................................................................................................................................................................124

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................................................................125

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ..............................................126

ПРИЛОЖЕНИЯ........................................................................................................................................................127

Приложение 1. Шкала инсульта Национального института здоровья

National Institute of health stroke scale (NIHSS)..........................................................................127

Приложение 2. Модифицированная шкала Рэнкина..........................................................130

Приложение 3. Шкала комы Глазго..................................................................................................131

Приложение 4. Шкалы комы FOUR..................................................................................................132

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................................................134

Список основных сокращений

АД - артериальной давление

АТГ - аппарат терапевтической гипотермии

АЧТВ - активированное частичное тромбиновое время

ВБС - вертебро-базиллярная система

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЧД - внутричерепное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИИ - ишемический инсульт

КТ - компьютерная томография

КЦГ - краниоцеребральная гипотермия

ЛПМА - левая передняя мозговая артерия

ЛСМА - левая средняя мозговая артерия

МР - магнитно-резонансная

МРТ - магнитно-резонансная томография

МФИ - мультифокальный инсульт

ММП - матриксные метеллопротеиназы

НАД - неинвазивное артериальное давление

НМК - нарушение мозгового кровообращения

ОА - основная артерия

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОТГ - общая терапевтическая гипотермия

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ППМА - правая передняя мозговая артерия

ПСМА - правая средняя мозговая артерия

РИТ - реанимация и интенсивная терапия САД - систолическое артериальное давление СМА - средняя мозговая артерия ТАП - тканевой активатор плазминогена ТКДГ- транскраниальная доплерография

ЦДС БЦА - цветовое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий

ЦПД - церебральное перфузионное давление

ЧСС - частота сердечных сокращении

ЧДД - частота дыхательных движений

ШКГ - шкала комы Глазго

ЭКГ - электрокардиография

DWI - Diffusion-weighted magnetic resonance imaging

FOUR - Full Outline of Unresponsiveness

mRS - modified Rankin scale

NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale

PI - индекс пульсативности

RI - индекс резистивности

Vd - максимальная скорость кровотока в период конечной диастолы

Vm - средняя скорость кровотока

Vs - пиковая систолическая скорость кровотока

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Краниоцеребральная гипотермия в комплексной терапии острейшего периода ишемического инсульта»

Актуальность проблемы.

Ишемический инсульт вносит весомый вклад в структуру инвалидизации и летальности во всем мире. По данным Федеральной службы государственной статистики РФ, цереброваскулярные заболевания занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и общей смертности населения [33].

Число пострадавших от ишемического инсульта в мире неуклонно растет: более 16 млн. новых случаев заболевания регистрируется каждый год. Увеличивается и нагрузка от инсульта, определяемая комплексом медицинских и социальных проблем, связанных с оказанием помощи пострадавшим и необходимостью ухода за больными, большинство из которых нуждаются в постоянной посторонней помощи [159].

Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из основных причин смертности и инвалидизации в Российской Федерации, однако благодаря развитию сети сосудистых центров по стране в период с 2010 по 2016 годы, удалось снизить летальность от острых нарушений мозгового кровообращения на 20% [29].

Несмотря на улучшение качества лечения ишемического инсульта, развитие сети первичных сосудистых центров, применения новых технологий тромболизиса и тромбэкстракции ,процент инвалидизации и летальность продолжают оставаться высокими. Летальность от инсульта в острейшем периоде, как правило, ассоциирована с развитием отека головного мозга, угнетением витальных функций, что не только ухудшает прогноз для жизни пациентов, но и уменьшает шансы больного на хороший функциональный исход. Лечение инсульта должно проводится в условиях специализированных отделений [13, 32].

Применение методов общей терапевтической гипотермии у пациентов с ишемическим инсультом ограничено в силу необходимости проведения

нейровегетативной блокады и, как следствие, невозможности оценивать в динамике неврологический статус пациентов.

Методика краниоцеребральной гипотермии (КЦГ) позволяет проводить процедуру у пациентов в сознании, что дает возможность оценивать их неврологический статус, а значит и эффективность лечения. Кроме того, процедура КЦГ является неинвазивной и не требует расходных материалов, что в свою очередь обеспечивает не только клиническую, но и экономическую эффективность.

Цель исследования.

Оптимизировать лечение ишемического инсульта включением в комплексную терапию острейшего периода метода краниоцеребральной гипотермии.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность КЦГ у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта, изучив динамику неврологического дефицита, функциональный исход и летальность.

2. Выполнить оценку терапевтической эффективности КЦГ с учетом патогенетических подтипов ишемического и других факторов, способных влиять на эффективность процедуры.

3. Исследовать степень влияния КЦГ на гемодинамические показатели и мозговой кровоток у пациентов с ишемическим инсультом и здоровых добровольцев.

4. Оценить влияние КЦГ на количество пневмоний и синуситов.

5. Разработать методику и алгоритм проведения КЦГ в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом.

Научная новизна исследования.

Впервые была оценена динамика неврологического статуса, функциональный исход и летальность у пациентов с ишемическим инсультом, которым в острейшем периоде проводилась краниоцеребральная гипотермия.

Проведен корреляционный анализ, позволивший выделить сроки лечения и группы пациентов с острейшим ишемическим инсультом, у которых применение терапевтической КЦГ оказалась наиболее эффективным. Проанализирована структура изменений неврологического статуса на фоне терапевтической гипотермии, что способствовало выявлению спектра изменений, на которые в большей степени влияет этот метод лечения. Изучено влияние КЦГ на мозговой кровоток у пациентов с ишемическим инсультом, а также на группе здоровых лиц.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Впервые разработан детальный протокол применения КЦГ в рамках комплексного лечения ишемического инсульта: разработана детальная методика охлаждения пациентов, изучены оптимальные сроки и продолжительность лечения, характер и продолжительность согревания больных. В работе было изучено влияние применения в комплексном лечении пациентов с ишемическим инсультом КЦГ на гемодинамические показатели, а также соматический статус больных.

В работе было выявлено положительное влияние КЦГ на неврологический статус, функциональный исход, а также значимо снизилась летальность пациентов с ишемическим инсультом.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационная работа представляет собой открытое исследование с использованием клинических, нейровизуализационных, лабораторных, инструментальных, аналитических и статистических методов. Диссертационное исследование было разбито на несколько этапов.

На первом этапе проводился анализ отечественных и зарубежных публикаций, посвященных данной теме, завершением которого явилось написание литературного обзора. Всего было изучено 187 источников, из них 41 -отечественных и 146 - зарубежных.

На втором этапе проводилось комплексное клиническое и инструментальное обследование 107 пациентов с ишемическим инсультом в первые 72 часа от

развития первых симптомов заболевания. Основную группу составили 87 пациентов. Средний возраст пациентов основной группы составил 69,7±12,95 лет, из них мужчин 43 пациента, женщин 44 пациентки. В группу контроля были отобраны 20 пациентов, средний возраст пациентов составил 78,7± 6,7 лет из них мужчин было 9 пациентов, женщин — 11 пациенток.

На третьем этапе исследования проводилась статистическая обработка и анализ полученных цифровых данных, набор и редактирование текста диссертации, выступления на научных конференциях, написание статей и тезисов по теме диссертации, написание автореферата. Полученные результаты отражены в 1 4 публикациях (в том числе в 4 журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ) и в выступлениях на научных конференциях.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение КЦГ в комплексном лечении ишемического инсульта позволяет улучшить динамику неврологического статуса и функциональный исход, а также снижает летальность.

2. Эффективность метода КЦГ зависит от времени прошедшего от момента развития первых симптомов инсульта до индукции гипотермии: чем раньше начата гипотермия, тем лучше клинический результат.

3. Краниоцеребральная гипотермия существенно не влияет на такие гемодинамические показатели, как артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). На фоне применения КЦГ скоростные параметры кровотока в пострадавшем сосудистом бассейне увеличивается, а у здоровых добровольцев после КЦГ имеется тенденция к снижению скорости кровотока.

4. Применение КЦГ у пациентов с ишемическим инсультом не оказывает существенного влияния на количество внутрибольничных пневмоний и синуситов.

5. Разработана методика применения КЦГ у пациентов с ишемическим инсультом с учетом исходной тяжести состояния пациента и методика согревания.

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Тема диссертационного исследования утверждена на заседании Ученого совета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России (протокол №4 от 13 ноября 2018 г.).

Протокол диссертационного исследования на тему «Краниоцеребральная гипотермия в комплексной терапии острейшего периода ишемического инсульта» был одобрен комитетом по этике при ФГБУ «Клиническая больница №1» Управления делами Президента РФ (протокол № 8а от 11.07.2013 г.)

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научно -исследовательской программой кафедры нервных болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России по проблеме 26-01 -«Заболевания центральной нервной системы» (№ государственной регистрации 115112610037).

Личный вклад автора.

Методика КЦГ разработана при непосредственном участии автора работы, данный метод был внедрен в составе комплексного лечения пациентов с острейшим периодом ишемического инсульта, проходивших лечение в неврологическом отделении для больных с нарушениями мозгового кровообращения с палатами РИТ ФГБУ Клинической больнице № 1 Управления Делами Президента Российской Федерации в период с 2011 по 2018 гг., что позволило снизить показатели летальности в отделении и улучшить функциональный исход пациентов с ишемическим инсультом.

Результатом проводимой работы стал протокол проведения КЦГ у пациентов с ишемическим инсультом. При участии автора работы были разработаны методические рекомендации по применению у пациентов с ишемическим инсультом, созданного под руководством проф. О.А.Шевелёва программного аппаратного комплекса КЦГ. Также автором была проведена оценка изменений мозгового кровотока при помощи метода транскраниальной доплерографии

(ТКДГ) до и после индукции КЦГ у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта и у группы здоровых добровольцев.

Степень достоверности исследования.

Достоверность исследования подтверждена:

1. Достаточной выборкой пациентов. Общее количество обследованных пациентов (107 человек) было разделено на 2 группы (основная и контрольная), в каждой из которых количество пациентов было допустимым для последующей статистической обработки.

2. Статистической обработкой материала. Для оценки достоверности различий показателей между группами использован t - критерий Стъюдента, с предварительной оценкой нормальности распределения. Различия считали значимыми при р < 0,05. При необходимости использовались методики параметрического и непараметрического анализа данных.

Апробация работы.

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на расширенном заседании кафедры неврологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России 16.11.2018 г (протокол №10).

Обсуждение основных положений диссертации.

Материалы диссертационного исследования были представлены и обсуждены на заседании Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов (МНОАР), 2012 г.; Конгрессе «Безопасность в анестезиологии и реаниматологии», г. Санкт-Петербург 2012 г.; Научно-практической конференции «Инновационные технологии в области неврологии и смежных специальностей», 2012г.; Конференции молодых ученых «Виноградовские чтения» Российского Университета Дружбы Народов (1 место), Москва, 2016 г.; 2-м Московском съезде анестезиологов и реаниматологов в 2017 г.; на конгрессах European Neurological Society, Прага, Чехия, 2012 г.; EFNS-ENS Joint Congress of European Neurology, Стамбул, Турция, 2014г.; European Academy of Neurology, Берлин, Германия, 2015 г.; семинаре Open Medical Institute Neurology, Зальцбург, Австрия, 2018 г.; 70th Annual Meeting American Academy of Neurology, Лос-Анжелес, США,

2018 г (International scholarship award winner), 4th European Stroke Organisation Conference, г.Гетебург, Швеция, 2018 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе: 4 работы в отечественных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 3 — в зарубежной печати, 1— методические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Область диссертационного исследования «Краниоцеребральная гипотермия в комплексной терапии острейшего периода ишемического инсульта» включает разработку протокола применения терапевтической гипотермии при ишемическом инсульте. Такая методика может способствовать улучшению результатов лечения пациентов с острым ишемическим инсультом, а также снижать летальность от этого заболевания. Работа соответствует паспорту специальности 14.01.11 - «нервные болезни».

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 35 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Метод лечебной гипотермии в рамках исторического развития и современное состояние проблемы

Первыми упоминаниями о применении гипотермии как лечебного метода являются рекомендации Гиппократа (460-377 гг. до н.э.) обкладывать раненых солдат льдом и снегом. Военный хирург Доминик Ларрей (1766-1842 гг.) письменно свидетельствовал, что раненые офицеры, которых держали ближе к огню, реже выживали после тяжелых ранений, нежели пехотинцы, не получавшие согревания. Влияние холодной воды на организм человека впервые было изучено Дж. Карри в 1798 г. Для выяснения причин смерти моряков, потерпевших кораблекрушение в зимний период, он погружал добровольцев в воду температуры 9-10 °С и изучал эффекты искусственной гипотермии. В 1950-е годы глубокую гипотермию с температурой тела 20-25 °С применяли для создания бескровного хирургического поля при операциях на сердце. В 1968 г. в Институте хирургии им. А.В. Вишневского группа ученых под руководством академика А.А. Вишневского доказала, что при быстром охлаждении после смерти теплокровных животных возможность возвращения к жизни измеряется часами, в то время как без охлаждения она измеряется минутами [10].

На данный момент умеренная терапевтическая гипотермия, применяемая с целью нейропротекции, обладает наиболее основательной доказательной базой. В течение последних 20 лет было доказано, что, замедляя метаболические механизмы повреждения ткани мозга, гипотермия оказывает выраженный нейропротективный эффект [2;3].

Цель краниоцеребральной гипотермии в остром периоде ишемического инсульта — ограничение вторичного повреждения нейронов (подавление реакции эксайтотоксичности), купирование гипертермии, ограничение развития воспалительной реакции [8].

Уменьшение скорости метаболизма [41] при проведении умеренной гипотермии тормозит развитие ишемического каскада. При этом умеренная

гипотермия лишена побочных эффектов, присущих глубокой гипотермии, кроме этого ею проще управлять.

В исследованиях удалось продемонстрировать, что умеренная терапевтическая гипотермия приводит к значимому снижению смертности и нарушению неврологических функций после остановки сердца [28]. Несмотря на то, что крупных клинических исследований терапевтической гипотермии при ишемическом инсульте (ИИ) до настоящего времени не проводилось, этот метод нейропротекции является одним из наиболее перспективных [24]. Применение гипотермии у пациентов с ИИ имеет ряд трудностей, несмотря на то, что окно терапевтических возможностей этой методики подходит для данной категории пациентов. Проблемы связаны с организационными сложностями, особенностями ведения пациентов в состоянии гипотермии и связанными с ней нежелательными явлениями. В пилотных исследованиях была продемонстрирована возможность применения гипотермии у пациентов в течение 12 ч от начала инсульта, длительность охлаждения составила 24 ч. На данный момент установлено, что ключевым моментом является быстрое достижение целевой температуры [25]. Статистически значимых различий при сравнении клинических исходов в случае применения краниоцеребральной и общей гипотермии выявлено не было. По результатам многоцентровых рандомизированных исследований метод доказал свою безопасность у пациентов с нейротравмой и ишемическим инсультом [41;42].

По результатам анализа Copenhagen Stroke Study Registry [84] было выявлено, что увеличение температуры тела у пациентов в остром периоде инсульта увеличивает неблагоприятный исход в 2,2 раза. Такие результаты послужили толчком для развитие обратной теории о том, что снижение температуры должно уменьшать размер очага инсульта и улучшать прогноз [77].

Умеренное снижение температуры головного мозга угнетает церебральный метаболизм, что в свою очередь, может приводить к уменьшению мозгового

кровотока, внутричерепного объема крови и внутричерепного давления (ВЧД). Используют режимы мягкой гипотермии (до 32-35 °С) [9].

Исследования Schwab et al. [151] у пациентов c тяжелым ишемическим инсультом, которым гипотермия была индуцирована введением охлажденного физиологического раствора и охлаждающими криоаппликаторами, показали безопасность применения гипотермии у пациентов с инсультом (не отмечалось увеличения смертности и инфекционных осложнений в группе гипотермии). Во время проведения гипотермии проводилось мониторирование ВЧД: было отмечено снижение внутричерепной гипертензии. Однако при быстром согревании пациентов отмечалось нарастание ВЧД. Для купирование мышечной дрожи исследователями применялся меперидин (димедрол).

В исследовании Wang H, Olivero W et al. [169] для охлаждения пациентов с инсультом применялся охлаждающий шлем: исследовалась температурная реакция и переносимость процедуры. Исследователи мониторировали температуру коры головного мозга 0.8 см под поверхностью коры головного мозга (применялась система Neurotrend, т.е. прямое измерение температуры мозга). Уже через 2-6 ч отмечалось снижение температуры коры головного мозга до 34 и менее 0С, через 6-7 ч наступала мягкая общая гипотермия. Учитывая патогенез развития ишемических повреждений головного мозга, результаты исследований, нейрозащитную терапию необходимо начинать в максимально ранние сроки от начала острой ишемической патологии. Поскольку медикаментозные методы нейропротекции, применяемые на догоспитальном этапе, не доказали своего влияния на исход заболевания, необходимо рассмотреть вопрос о применении новых методик, одной из которых может стать краниоцеребральная гипотермия [8].

Виды лечебной гипотермии и их особенности.

Терапевтическая гипотермия — это снижение температуры тела или органа (ткани) с лечебной целью. По степени охлаждения гипотермию можно разделить на мягкую, умеренную и глубокую (табл. 1).

Таблица 1

Виды гипотермии по глубине охлаждения

Глубина гипотермии Достигнутая температура, °С

Мягкая От 32.2 до 35 °С

Умеренная От 28 до32.2 °С

Глубокая < 28 °С

Гипотермию разделяют на общую и локальную. Общая гипотермия — это наружное отведение тепла от больших поверхностей тела, внутриполостное охлаждение, охлаждение крови (эндоваскулярное введение холодных растворов). Локальная гипотермия — это наружное отведение тепла (краниоцеребральная и абдоминальная гипотермия) и внутриполостное охлаждение (гипотермия внутренних органов). Методы гипотермии можно подразделить также на инвазивные и неинвазивные (рис.1).

г д е

Рис.1. Методы гипотермии; а - охлаждение погружением в ванну с холодной водой; б, е - поверхностное охлаждение с применением

криоаппликаторов на тело; г-краниоцеребральная гипотермия (шлем-криоапплекатор); д - эндоваскулярное охлаждение; е - охлаждение при помощи наложения криоаппликатора на тело.

Физиологические изменения в организме во время гипотермии зависят от её глубины. Данные изменения представлены в табл.2 и рис.2.

Таблица 2

Физиологические изменения в организме человека при различной глубине

общей гипотермии

Мягкая гипотермия Умеренная гипотермия Глубокая гипотермия

Центральная нервная система

Линейная депрессия метаболизма мозга; сонливость; снижение скорости ответных реакций; угнетение электрической активности мозга на ЭЭГ Более глубокая седация, отрешенность, более глубокая депрессия электрической активности мозга по ЭЭГ, расширение зрачков Нарушение цереброваскулярной регуляции, угнетение мозгового кровотока, утрата сухожильных рефлексов, реакции зрачков на свет, угенетение ЭЭГ вплоть до изоэлектрического молчания

Нервно-мышечная система

Увеличение мышечного тонуса, с дальнейшим появлением дрожи, легкая атаксия Гипорефлексия, снижение дрожательного термогенеза. Мышечная ригидность Падение нервно-мышечной передачи, арефлексия

Продолжение таблицы 2

Мягкая гипотермия Умеренная гипотермия Глубокая гипотермия

Сердечно-сосудистая система

Тахикардия, затем брадикардия, удлинение сердечного цикла, вазоконстрикция, увеличение сердечного выброса и АД Прогрессивное угнетение ЧСС, нарастание числа предсердных и желудочковых аритмий, появление на ЭКГ J-волны, удлинение систолы Прогрессивная депрессия АД, ЧСС и сердечного выброса, дисритмии по типу re-entry, дальнейшее нарастание нарушений ритма с появлением желудочковых аритмий, при дальнейшем углублении гипотермии происходит переход в асистолию

Система дыхания

Тахипноэ, затем прогрессивное снижение минутного объема вентиляции, снижение потребления кислорода Гиповентиляция, снижение выработки CO2, дальнейшее снижение потребления кислорода Застой в легких с переходом в отёк, снижение потребления кислорода на 75% от исходного, при дальнейшем углублении переход в апноэ

Система мочевыделения

Увеличение диуреза (холодовой диурез) Снижение кровотока в почках на 50%, снижение диуреза, сохранная ауторегуляция Дальнейшее снижение почечного кровотока, экстремальная олигурия

Продолжение таблицы 2

Мягкая гипотермия Умеренная гипотермия Глубокая гипотермия

Эндокринная система

Увеличение уровня Снижение активности Снижение метаболизма на

катехоламинов, инсулина, нарастание 80%

трийодтиронина, толерантности тканей

тироксина, к инсулину

увеличение

метаболизма

в результате дрожи

Рис. 2 J-волна («Osborne Waves») на ЭКГ при гипотермии Источник: https://www.healio.com/cardiology

Как видно из табл.2 физиологические изменения в организме при гипотермии зависят от ее глубины. Количество и выраженность побочных эффектов, нарастают вместе со степенью охлаждения [2].

Именно поэтому идеальный метод охлаждения должен обладать селективностью воздействия.

Особенности методики краниоцеребральной гипотермии.

В фундаментальных исследованиях выявлены следующие механизмы защиты мозга при гипотермии: уменьшение свободнорадикальных процессов, уменьшение отека мозга и снижение ВЧД, уменьшение воспалительного ответа, снижение метаболизма нейронов, подавление нейротрансмиссии глутамата и ограничение эксайтотоксичности, ограничение активации апоптоза. Гипотермия способствует гипокоагуляции. Таким образом, гипотермия воздействует на звенья ишемического каскада, способствует замедлению и снижению уровня метаболических процессов, уменьшает отёк мозга и снижает свертываемость крови [8].

Мягкая общетерапевтическая гипотермия (ОТГ) (в пределах +32 °С - 35 °С) — это важнейшая часть протокола сердечно-легочной реанимации [34] (Нормативы Европейского совета по реанимации, "Reanimation-2010"). Рекомендовано применение мягкой ОТГ для защиты мозга у больных после остановки сердца (Рекомендации Американской ассоциации кардиологов-2010 ("American Heart Association-2010") [50, 75]. Мягкая ОТГ (+32 °С-35 °С) при нарушениях мозгового кровообращения и нейротравме показана при лечении наравне с контролем ВЧД и респираторной поддержкой.

Краниоцеребральная гипотермия (КЦГ) - метод локальной гипотермии тканей головы и головного мозга, она способствует замедлению и снижению уровня метаболических процессов в мозге и является вспомогательным мероприятием при лечении отека. Для её проведения используются специальные аппараты-шлемы [9].

Дозируемое охлаждение проводится до снижения температуры в наружном слуховом проходе до 33 - 35 °С. В последующем температура поддерживается на указанном уровне. Длительность гипотермии может достигать 8 - 24 ч при условии отсутствия осложнений. При этом после 8 ч непрерывного охлаждения индуцируется мягкая общая гипотермия.

В исследовании метода краниоцеребральной гипотермии на лабораторных животных отмечалось преимущественное охлаждение корковых структур головного мозга, наличие температурного градиента между корковыми и подкорковыми [144].

Преимуществом методики является значительное снижение количества осложнений, характерных для общей гипотермии (аритмии, гипокоагуляция, холодовой стресс, гнойно-септические осложнения), отсутствие необходимости глубокой седации пациента, а значит возможность мониторинга неврологического статуса пациента, хорошая переносимость процедуры у пациентов в сознании.

Тромболизис используется во всех случаях своевременного поступления больного в стационар: не более 4,5 ч от начала заболевания при отсутствии противопоказаний к его проведению [35, 39]. В последние годы для лечения ишемических инсультов в острейшей стадии активно исследуется сочетание системного тромболизиса и гипотермии [5] .

Еще один положительный эффект гипотермии реализуется в случае развития реперфузии. Резкий приток кислорода ускоряет окислительные реакции в живых клетках, что приводит к усилению ацидоза и еще большему накоплению свободных радикалов. Мембраностабилизирующий эффект, замедление иммунных реакций, снижение ВЧД - все это может служить механизмом борьбы с развитием реперфузионного синдрома [22].

1.2 Результаты экспериментальных исследований и практические аспекты применения гипотермии

Терапевтическая гипотермия (ТГ) — одна из наиболее перспективных методик лечения острого ишемического инсульта по нескольким причинам. Это единственная нейропротекторная методика лечения, подтвержденная в исследованиях у пациентов с острым повреждением головного мозга. В том числе эта эффективность подтверждается в исследованиях у пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой [130]. Исследования на животных показали

достоверную эффективность гипотермии после фокальной церебральной ишемии [175].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шаринова, Ирина Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверина, Т.Б. Искусственное кровообращение / Т.Б.Аверина // Анналы хирургии. — 2013.— № 2.— С. 28-32.

2. Алябьев, Ф.В. Функционально-морфологические изменения сердца при гипотермии / Ф.В.Алябьев, А.М. Парфирьева, Н.П.Чесалов, Ю.А.Шамарин, А.И. Осипов // Сибирский медицинский журнал. — 1996. — № 1. — С. 68-69.

3. Амчеславский В.Г. Особенности мониторинга и интенсивной терапии критических состояний при острых церебральных повреждениях/ В.Г. Амчеславский // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. — 2009. — №7. — С. 43-56.

4. Антонов, А.Г. Методика проведения лечебной гипотермии детям, родившимся в состоянии асфиксии/ А.Г.Антонов, О.В.Ионов, А.Р. Киртбая // Анестезиология и реаниматология. — 2014. — №6. — С. 76-77.

5. Бакулев, А.Н. О хирургии сердца / Бакулев А.Н., — Москва: Молодая гвардия, 1958. —70 с.

6. Бендов, Д.В. Одномоментная каротидная эндартерэктомия и коронарное шунтирование у пациентов с двусторонним поражением сонных артерий / Д.В.Бендов, А.В.Наймушин, А.Ю.Баканов, М.Л.Гордеев // Артериальная гипертензия.— 2009.— № 4.— С. 502-506.

7. Бокерия, Л.А. Церебральный кровоток при операциях с искусственным кровообращением/ Л.А.Бокерия, Е.З.Голухова, А.Г.Полунина, А.В.Бегачев, С.В.Журавлёва, Н.П.Лефтерова // Креативная кардиология.— 2010.— №1. — С.97-108.

8. Бутров, А.В., Методические рекомендации по применению краниоцеребральной гипотермии / А.В.Бутров, О.А.Шевелев, Д.В.Чебоксаров, И.Е.Каленова, И.А.Шаринова, Н.А.Ходорович, С.А.Арджадеев, А.В. Смоленский, рецензент М.В.Петрова; Российский университет дружбы народов, Каф. анестезиологии и реаниматологии.— Москва, 2017. — 34 с.

9. Верещагин, Н.В. Методические рекомендации по ОНМК / Н.В. Верещагин, З.А.Суслина, М.А.Пирадов, Л.А. Гераскина, Н.Н.Яхно,

В.А.Валенкова, В.И.Скворцова, А.И.Федин, И.Д.Стулин,

В.В.Крылов;Минестерство здравоохранения РФ.— Москва, 2000.—16 с.

10. Вишневский, А.А. Искусственное кровообращение и гипотермия в хирургии открытого сердца / А.А.Вишневский, С.Ш.Харнас.— Москва: Медицина, 1968.— 296 с.

11. Григорьев, Е.В., Терапевтическая гипотермия: возможности и перспективы/ Е.В.Григорьев, Д.Л.Шухевич, Г.П.Плотников, Н.С.Тихонов // Клиническая медицина.— 2014. —№9. — C. 9-14.

12. Евстратова, О.П. Опыт использования краниоцеребральной гипотермии у новорожденных, перенесших тяжелую интранатальную асфиксию / О.П.Евстратова, Ж.Ю.Кунях, Л.Л.Панкратьева, Н.Н.Володин // Вопросы практической педиатрии.— 2014. — №3. — C. 42-47.

13. Иоффе, Ю.С. Комплексное лечение больных, находящихся в эпилептическом статусе/ Ю.С.Иоффе, Ю.В. Исаков // Вопросы нейрохирургии. — 1968.— C. 47-49.

14. Иоффе, Ю.С. Применение краниоцеребральной терапевтической гипотермии в комплексном лечении больных с эпилептическим статусом / Ю.С. Иоффе // Клиника, диагностика и хирургическое лечение эпилепсии: материалы объединенной конференции нейрохирургов.—Ленинград: 1968. г. —C. 151-154.

15. Калёнова, И.Е. Организационные и клинические аспекты оказания помощи больным инсультом / И.Е.Калёнова, В.В.Бояринцев, В.И.Шмырев, В.Н.Ардашев, В.Г.Пасько // Кремлевская медицина клинический вестник.— 2013.— № 2.— C. 120.

16. Калёнова, И.Е. Опыт применения терапевтической гипотермии в лечении ишемического инсульта / И.Е.Калёнова, И.А.Шаринова, О.А.Шевелев, А.В.Бутров // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. —2012.— № 2.— C. 41-44.

17. Карлов, В.А. Эпилептология - XX век / В.А.Карлов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. —2014. —№ 6. —C. 71-78.

18. Кузнецов, А.Н. Антитромботическая терапия при ишемическом

инсульте. Руководство для врачей / А.Н.Кузнецов, К.В.Лядов, З.А.Суслина, Н.Н.Яхно — Москва: Печатный город, 2004. — 32 с.

19. Лисицкий, В.Н. Краниоцеребральная гипотермия как перспективный метод нейропротекции на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи /

B.Н.Лисицкий, И.Е.Калёнова, В.В.Бояринцев, В.Г.Пасько, М.Б.Базарова, И.А.Шаринова // Кремлевская медицина клинический вестник.— 2013.— № 2. —

C. 197-201.

20. Лычева, Н.А. Влияние среды охлаждения на состояние системы гемостаза у крыс / Н.А.Лычева, И.И.Шахматов, В.И.Киселев // Бюллетень сибирской медицины.— 2017.— №1.— С. 50-58.

21. Миролюбов, Л.М. Врожденные пороки сердца: великие достижения XX века / Л.М.Миролюбов, Ю.Б.Калиничева // Практическая медицина. —2003. —№ 2. — С. 20-21.

22. Морган, Д. Э. Клиническая анестезиология / Морган Д. Э. , Михаил М.С., Марри.М.Д.,перевод на русский Цейтлин А.М.— Москва: Бином, 2014. — 686 с.

23. Парфенов, В.А. Острый период ишемического инсульта: диагностика и лечение / В.А.Парфенов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.— 2009.—№1.— С. 5-12.

24. Пизова, Н.В. Заболевания сердца и инсульты у лиц молодого возраста / Н.В.Пизова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.— 2014. —№ 2. — С. 62-69.

25. Пирадов, М.А. Материалы школы по сосудистым заболеваниям мозга / М.А. Пирадов, М.М.Танашян, М.А.Домашенко, Д.В.Сергеев, М.Ю.Максимова // Академия инсульта: Альманах №3. — Москва: Общество с ограниченной ответственностью «Медиа Менте», 2015 — С. 63-64.

26. Попугаев, К.А. Механизмы воздействия индуцированной гипотермии на патофизиологические каскады церебрального повреждения и репарации при гипоксии и ишемии / К.А.Попугаев, А.А.Хуторенко // Анналы клинической и экспериментальной неврологии.— 2005.— № 1. — С. 56-57.

27. Потапов, А.А. Рекомендации по диагностике и лечению тяжелой черепно-мозговой травмы. Часть 2. Интенсивная терапия и нейромониторинг / А.А. Потапов, В.В.Крылов, А.Г.Гаврилов, А.Д.Кравчук, Л.Б.Лихтерман, С.С.Петриков, А.Э.Талыпов, Н.Е.Захарова, А.В.Ошоров, А.А Сычев., Е.В.Александрова, А.А. Солодов // Вопросы нейрохирургии.— 2016. — № 1. — C. 102.

28. Сергеев, Д.В. Новые возможности нейропротекции при ишемическом инсульте / Д.В.Сергеев, М.А.Пирадов, М.Ю.Максимова, М.А.Домашенко,

A.Н.Сергеева, Ф.Р.Охтова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.—

2011. —№ 4.— C. 56-63.

29. Скворцова, В.И. Снижение смертности от острых нарушений мозгового кровообращения в результате реализации комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации / В.И.Скворцова, И.М.Шетова, Е. П.Какорина, Е. Г. Камкин, Е. Л. Бойко, Б. Г.Алекян, Г.Е.Иванова, Н. А.Шамалов,

B. Г.Дашьян, В.В. Крылов // Профилактическая медицина. —2018. — № 1. — C. 4-10.

30. Скворцова, В.И. Порядок оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения (утв. приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. № 928н) [Электронный ресурс] / В.И.Скворцова // Минестерство здравоохранения РФ.—

2012.— Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru/documents/9104-poryadok-okazaniya-meditsinskoy-pomoschi-bolnym-s-ostrymi-narusheniyami-mozgovogo-krovoobrascheniya-utv-prikazom-ministerstva-zdravoohraneniya-rossiyskoy-federatsii-ot- 15-noyabrya-2012-g-928n.

31. Строков, В.А. О состоянии кислотно-щелочного равновесия при эпилептическом статусе / В.А. Строков // Актуальные вопросы невропатологии. — 1970. — C. 286-289.

32. Стулин, И.Д. О теоретическом и практическом изучении терморегуляции мозга / И.Д.Стулин, И.Л.Сурикова, М.Т.Мацкеплишвили //

Альманах клинической медицины.— 2001.— № 4. — C. 17-21.

33. Суслина, З.А. Инсульт: оценка проблемы (15 лет спустя) / З.А.Суслина, М.А.Пирадов, М.А.Домашенко // Общие вопросы неврологии и психиатрии. — 2014. — № 11. — C. 5-13.

34. Усенко, Л.В. Сердечно-легочная и церебральнаяреанимация: новые рекомендации Европейского совета по реанимации 2015 г. / Л.В.Усенко, А.В.Царев // Медицина неотложных состояний. — 2011. — № 3. — C. 44-50.

35. Хасанова, Д.Р. Опыт применения внутривенного тромболизиса при ишемическом инсульте в Татарстане / Д.Р.Хасанова, Т.В.Демин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2011. — № 3. — C. 42-46.

36. Хрупа, Д.А. Оценка результатов эффективности применения краниоцеребральной гипотермии в составе комплексного лечения у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой / Д.А.Хрупа // Здоровье и образование в XXI веке.— 2016.— № 12.— C. 52-54.

37. Цейтлин А.М. Методологические подходы к оценке эффективности лечения внутричерепных аневризм / А.М.Цейтлин, А.Ю.Лубнин // Анестезиология и реаниматология. — 2013. — № 5. — С63-67.

38. Черная, М.А. Причины повышенной кровоточливости после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения / М.А.Черная, Ю.А.Морозов, Е.В.Ротейман, В.Г.Гладышева, А.М.Исаева // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 1990. — № 5. — C. 41-45.

39. Шамалов Н.А. Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте / Н.А.Шамалов , Г.Р.Рамазанов, К.В.Анисимов, В.И. Скворцова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.— 2011. — № 3. — C. 4-7.

40. Шевелёв, О.А. Краниоцеребральная гипотермия в острейшем периоде ишемического инсульта: изменение степени неврологического дефицита и особенности мозгового кровотока / О.А.Шевелёв, М.В.Тардов, И.Е.Калёнова, И.А.Шаринова, В.И.Шмырёв // Кремлевская медицина клинический вестник. — 2012. — № 3. — C. 34-36.

41. Шелихов, В.Н. Клиника и патогенез эпилептического статуса / В.Н.

Шелихов // Врачебное дело.— 1967. — C. 97-100.

42. Alexandrov A. V., . Ultrasound-Enhanced Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke/ A.V.Alaxandrov // New England Journal of Medicine. —2004. — № 21.— P2170-2178.

43. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials./ Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. // Lancet (London, England).— 2009.— № 373. — P. 1849-1860.

44. Azzopardi, D. Implementation and Conduct of Therapeutic Hypothermia for Perinatal Asphyxial Encephalopathy in the UK - Analysis of National Data/ D.Azzopardi, B.Strohm , L.Linsell, A.Hobson, E.Juszczak , J.J.Kurinczuk , P.Brocklehurst, A.D. Edwards. // PLoS ONE.— 2012. — Vol.7.- Issue 6— P.1-11.

45. Azzopardi, D. Effects of Hypothermia for Perinatal Asphyxia on Childhood Outcomes/ D.Azzopardi [et al.] // New England Journal of Medicine.— 2014.— № 2. —P. 141-149.

46. Azzopardi, D. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy / D.V. Azzopardi, B. Strohm, A.D. Edwards [et al.] // N Engl J Med. -2009. - Vol. 361.—№14. — P. 1349-1358.

47. Badjatia, N. Metabolic Impact of Shivering During Therapeutic Temperature Modulation: The Bedside Shivering Assessment Scale / N Badjatia [et al.] // Stroke. — 2008. —№ 12. — P. 3242-3247.

48. Barlinn, K. Exploratory analysis of estimated acoustic peak rarefaction pressure, recanalization, and outcome in the transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis trial / K. Barlinn [et al.] // Journal of Clinical Ultrasound.— 2013.— № 6. — P. 354-360.

49. Barlinn, K. Outcomes following Sonothrombolysis in Severe Acute Ischemic Stroke: Subgroup Analysis of the CLOTBUST Trial / K. Barlinn [et al.] // International Journal of Stroke.— 2014. — Vol. 9.—Iissue 8.— P. 1006-1010.

50. Basman, C. Timing of Percutaneous Coronary Intervention and Therapeutic Hypothermia in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction and Out-of-hospital

Cardiac Arrest./ C.Basman, M.C.Kim, N.L.Coplan // Reviews in cardiovascular medicine. — 2017. —Vol.18.— P. 67-72.

51. Baumgardner, J.E. The effectiveness of rapidly infused intravenous fluids for inducing moderate hypothermia in neurosurgical patients / J.E.Baumgardner [et al.] // Anesthesia and analgesia. —1999. —Vol.89. — P. 163-169.

52. Belfort, M.A. Evaluation of a noninvasive transcranial Doppler and blood pressure-based method for the assessment of cerebral perfusion pressure in pregnant women / M.A.Belfort [et al.] // Hypertension in pregnancy. — 2000. —Vol. 19. — P. 331-340.

53. Bernard, S. Induced hypothermia using large volume, ice-cold intravenous fluid in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: a preliminary report / S.Bernard [et al.] // Resuscitation.— 2003. —Vol.56.— P. 9-13.

54. Bernard, S. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia / S.Bernard [et al.] // The New England journal of medicine.— 2002. —Vol.346.— P. 557-563.

55. Bernhardt, J. A Very Early Rehabilitation Trial (AVERT) / J.Bernhardt [et al.]// International Journal of Stroke. —2006.— Vol.39.— P. 390-396.

56. Cheng, C. Increasing mean skin temperature linearly reduces the core-temperature thresholds for vasoconstriction and shivering in humans / C. Cheng // Anesthesiology.— 1995. —Vol.82. —P. 1160-1168.

57. Clark, D.L. Comparison of 12, 24 and 48 h of systemic hypothermia on outcome after permanent focal ischemia in rat / D.L.Clark // Experimental neurology.— 2008.— Vol.212. —P. 386-392.

58. Covaciu, L. Intranasal selective brain cooling in pigs / L.Covaciu [et al.] // Resuscitation.— 2008. —Vol.76.— P. 83-88.

59. Delaunay, L. Clonidine comparably decreases the thermoregulatory thresholds for vasoconstriction and shivering in humans / L. Delaunay // Anesthesiology.— 1993.— Vol.79.— P. 470-474.

60. Dixon, S.R. Induction of mild systemic hypothermia with endovascular cooling during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial

infarction / S.R.Dixon [et al.] // Journal of the American College of Cardiology.— 2002.— Vol.40.— P. 1928-1934.

61. Donnan, G. Seminar Stroke / G. Donnan, M. Fisher, M.Macleod, S.M. Davis // The Lancet.— 2008. —Vol.371.—P. 1612-1617.

62. Donnan, G. Penumbral selection of patients for trials of acute stroke therapy / G.Donnan [et al.] // The Lancet. Neurology.— 2009.— Vol.8. P. 261-269.

63. Doufas, A.G. Neither arm nor face warming reduces the shivering threshold in unanesthetized humans/ A.G.Doufas [et al.] // Stroke.— 2003. — Vol.34.— P. 17361740.

64. Emsley, H. Acute ischaemic stroke and infection: recent and emerging concepts / Emsley H. [et al.] // The Lancet. Neurology.— 2008.—Vol.7.— P. 341-353.

65. Fingas, M. The effects of selective brain hypothermia on intracerebral hemorrhage in rats / M.Fingas, D.L.Clark, F. Colbourne // Experimental neurology.— 2007.—Vol.208.— P. 277-284.

66. Florian, B. Long-term hypothermia reduces infarct volume in aged rats after focal ischemia / B. Florian [et al.] // Neuroscience letters.— 2008.—Vol.438.— P. 180185.

67. Frank, S.M. Adrenergic, respiratory, and cardiovascular effects of core cooling in humans / S.M.Frank [et al.] // The American journal of physiology.— 1997.— Vol.272.— P. 557-562.

68. Frank, S.M. Relative contribution of core and cutaneous temperatures to thermal comfort and autonomic responses in humans / S.M.Frank [et al.] // Journal of applied physiology.— 1999.— Vol.86. — P. 1588-1593.

69. Georgia, M.A. Cooling for Acute Ischemic Brain Damage (COOL AID): a feasibility trial of endovascular cooling / M.A.Georgia [et al.] // Neurology.— 2004.— Vol.63.— P. 312-317.

70. Georgiadis, D. Endovascular cooling for moderate hypothermia in patients with acute stroke: first results of a novel approach / D. Georgiadis [et al.] // Stroke.— 2001.— Vol.32. —P. 2550-2553.

71. Georgiadis D. Hemicraniectomy and moderate hypothermia in patients with

severe ischemic stroke / D. Georgiadis // Stroke. —2002. — Vol.33. —P. 1584-1587.

72. Gladstone, D.J. Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions / D.J. Gladstone // Stroke.— 2002. — Vol.33. — P. 357-364.

73. Guluma, K.Z. A trial of therapeutic hypothermia via endovascular approach in awake patients with acute ischemic stroke: methodology / K.Z.Guluma // Academic emergency medicine: official journal of the Society for Academic Emergency Medicine.— 2006.— Vol.13. —P. 820-827.

74. Hacke, W. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials / W. Hacke [et al.] // Lancet. — 2004. — Vol.363. — P. 768-774.

75. Hazinski, M.F. Highlights of the 2015 American Heart Association Guidelines Update for CPR and ECC [Электронный ресурс] / M.F.Hazinski //American heart association. — Режим доступа: https://eccguidelines.heart.org/wp-content/uploads/2015/10/2015-AHA-Guidelines-Highlights-English.pdf

76. Hemmen, T.M. Intravenous Thrombolysis Plus Hypothermia for Acute Treatment of Ischemic Stroke (ICTuS-L): Final Results / T.M. Hemmen [et al.] // Stroke.— 2010.— Vol.41.— P. 2265-2270.

77. Hemmen, T.M. Multimodal neuroprotective therapy with induced hypothermia after ischemic stroke / T.M.Hemmen, P.D. Lyden // Stroke. —2009. — Vol.40— P.126-128.

78. Hertog, H.M. The Paracetamol (Acetaminophen) In Stroke (PAIS) trial: a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase III trial / H.M. Hertog [et al.] // The Lancet Neurology.— 2009.— Vol.8.— P. 434-440.

79. Hertog, H.M. Cooling therapy for acute stroke [Электронный ресурс]. / H.M. Hertog [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews.— 2009. — Режим доступа: http: //www.biomedsearch.com/nih/Cooling-therapy-acute-

stroke/10796427.html.

80. Hessel, E.A. Platelet kinetics during deep hypothermia / E.A.Hessel, G. Schmer, D.H.Dillard // The Journal of surgical research.— 1980.— Vol.1.— P. 23-34.

81. Hutchison, J.S. Hypothermia therapy after traumatic brain injury in children / J.S. Hutchison [et al.] // The New England journal of medicine.— 2008. — Vol.358.— P. 2447-2456.

82. Iaizzo, P.A. Facial warming increases the threshold for shivering / P.A Iaizzo., Y.M.Jeon, D.C. Sigg // Journal of neurosurgical anesthesiology.— 1999.— Vol. 11.— P. 231-239.

83. Jacobs, S.E. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy [Электронный ресурс]/ S.E. Jacobs [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews.—2013.—Режим доступа:

https://www.cochrane.org/CD003311/NEONATAL_cooling-for-newborns-with-hypoxic-ischaemic-encephalopathy.

84. Kammersgaard, L.P. Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake patients with acute stroke through surface cooling: A case-control study: the Copenhagen Stroke Study / L.P. Kammersgaard [et al.] // Stroke.— 2000.— Vol. 31.— P. 2251-2256.

85. Kammersgaard, L.P. Early infection and prognosis after acute stroke: the Copenhagen Stroke Study / L.P. Kammersgaard, H.S.Jorgensen, J. Reith, H.Nakayama, J. G.Houth, U. J. Weber, P.M.Pedersen, T.S.Olsen // Journal of stroke and cerebrovascular diseases.— 2007.— Vol.10.— P. 217-221.

86. Kammersgaard, L.P. Admission body temperature predicts long-term mortality after acute stroke: the Copenhagen Stroke Study / L.P. Kammersgaard [et al.] // Stroke.— 2002. — Vol.33.— P. 1759-1762.

87. Kandzari, D.E. Feasibility of endovascular cooling as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention (results of the LOWTEMP pilot study) / Kandzari D.E. [et al.] // The American journal of cardiology. — 2004. — Vol.93. — P. 636-639.

88. Karaszewski, B. Measurement of brain temperature with magnetic resonance spectroscopy in acute ischemic stroke / B.Karaszewski // Annals of neurology.— 2006.— Vol.60.— P. 438-446.

89. Kassner, S.S. The early immunological response to acute ischemic stroke: differential gene expression in subpopulations of mononuclear cells / Kassner S.S. [et

al.] // Neuroscience. — 2009.— Vol.160.— P. 394-401.

90. Kawai, N. Effects of hypothermia on thrombin-induced brain edema formation / Kawai N. // Brain research.— 2001.— Vol.895.— P. 50-58.

91. Keller E. Theoretical evaluations of therapeutic systemic and local cerebral hypothermia / E.Keller // Journal of neuroscience methods.— 2009. — Vol.178. —P. 345-349.

92. Khatri, P. Methodology of the Interventional Management of Stroke III Trial / P.Khatri [et al.] // International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society.— 2008.— Vol.3. —P. 130-137.

93. Kimberger, O. Meperidine and skin surface warming additively reduce the shivering threshold: a volunteer study [Электронный ресурс] / O. Kimberger [et al.] // Critical care.— 2007.— Vol. 11. — Pежим доступа : https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/cc5709.

94. Kirkegaard, H. Targeted Temperature Management for 48 vs 24 Hours and Neurologic Outcome After Out-of-Hospital Cardiac Arrest / H.Kirkegaard [et al.] // JAMA.— 2017.— Vol.318.— P. 341-350.

95. Knoll, T. The low normothermia concept--maintaining a core body temperature between 36 and 37 degrees C in acute stroke unit patients / T. Knoll [et al.] // Journal of neurosurgical anesthesiology.— 2002.— Vol.14.— P. 304-308.

96. Kollmar, R. Early effects of acid-base management during hypothermia on cerebral infarct volume, edema, and cerebral blood flow in acute focal cerebral ischemia in rats / R.Kollmar, T.Frietsch, D.Georgiadis, W.Schäbitz, K.Waschke, W.Kuschinsky, S.Schwab // Anesthesiology.— 2002.— Vol.97. —P. 868-874.

97. Kollmar, R. Combination therapy of moderate hypothermia and thrombolysis in experimental thromboembolic stroke--an MRI study / R.Kollmar [et al.] // Experimental neurology.— 2004.— Vol.190.— P. 204-212.

98. Kollmar, R. Ice-cold saline for the induction of mild hypothermia in patients with acute ischemic stroke: a pilot study / R. Kollmar [et al.] / Stroke.— 2009. — Vol.40. — P. 1907-1909.

99. Kollmar, R. Alpha-Stat Versus pH-Stat Guided Ventilation in Patients with

Large Ischemic Stroke Treated by Hypothermia / R.Kollmar, D.Georgiadis, S.Schwab // Neurocritical Care. — 2009. — Vol. 10.— P. 173-180.

100. Kollmar, R. Hypothermia in focal ischemia: implications of experiments and experience / R.Kollmar, S.Schwab // Journal of neurotrauma. — 2009. — Vol.26.— P. 377-386.

101. Kolominsky-Rabas, P.L. Inzidenz, Ätiologie und Langzeitprognose des Schlaganfalls / P.L.Kolominsky-Rabas, P.U.Heuschmann // Fortschritte der Neurologie ■ Psychiatrie.— 2002.— Vol.70.— P. 657-662.

102. Krieger, D.W. Cooling for acute ischemic brain damage (COOL AID): An open pilot study of induced hypothermia in acute ischemic stroke / D.W. Krieger [et al.] // Stroke.— 2001. — Vol.32.— P.1847-1854.

103. Krieger, D.W. Therapeutic hypothermia for acute stroke [Электронный ресурс] / D.W. Krieger [et al.] // International Journal of Stroke. —2006.— Режим доступа: http://journals.sagepub.com/doi/full/10.1111/j.1747-4949.2005.00011.x.

104. Krieger, D.W. Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: What do laboratory studies teach us? / D.W. Krieger., M.A.Yenari // Stroke.— 2004.— Vol.35.— P.1482-1489.

105. Lavi, S. Role of nitric oxide in the regulation of cerebral blood flow in humans: chemoregulation versus mechanoregulation / S.Lavi [et al.]// Circulation.— 2003.— Vol.107.— P. 1901-1905.

106. Lee, S.L. Hypothermia induces T-cell production of immunosuppressive cytokines / S.L.Lee, F.D. Battistella., K.Go // The Journal of surgical research.— 2001.— Vol.100.— P. 150-153.

107. Lenhardt, R. Relative contribution of skin and core temperatures to vasoconstriction and shivering thresholds during isoflurane anesthesia / Lenhardt R. [et al.] // Anesthesiology.— 1999.— Vol. 91.— P.422-429.

108. Lopez, M. Rate and gender dependence of the sweating, vasoconstriction, and shivering thresholds in humans / M.Lopez [et al.]// Anesthesiology.— 1994.— Vol.80.— P. 780-788.

109. Lundbye, J. Clinical Studies Targeting Stroke and Ischemic Insults /

J.Lundbye [et al.] // Therapeutic Hypothermia and Temperature Management.— 2017.— Vol. 3.— P. 3-6.

110. Ly, H.Q. A pilot study: the Noninvasive Surface Cooling Thermoregulatory System for Mild Hypothermia Induction in Acute Myocardial Infarction (the NICAMI Study) / H.Q. Ly [et al.] // American heart journal. — 2005. — Vol.150.— P. 933.

111. Lyden, M.P. Preclinical and Clinical Studies Targeting Therapeutic Hypothermia in Cerebral Ischemia and Stroke / M.P.Lyden [et al.] // Therapeutic Hypothermia and Temperature Management. — 2013. — Vol. 3.— P. 3-6.

112. Lyden, P.D. Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke (ICTuS): early clinical experience / P.D. Lyden [et al.] // Journal of stroke and cerebrovascular diseases: the official journal of National Stroke Association. —2005. — Vol. 14. — P.107-114.

113. MacLellan, C.L. Use of Prolonged Hypothermia to Treat Ischemic and Hemorrhagic Stroke / C.L.MacLellan [et al.] // Journal of Neurotrauma.— 2009. —Vol. 26. —P. 313-323.

114. Macleod, M.R. Hypothermia for Stroke: Call to action 2010 / M.R.Macleod [et al.] // International Journal of Stroke.— 2010. — Vol. 5.— P. 489-492.

115. Mahajan S.L. Disseminated intravascular coagulation during rewarming following hypothermia / Mahajan S.L., Myers T.J., Baldini M.G. // JAMA.— 1981.— Vol.245.— P. 2517-2518.

116. Markarian, G.Z. Mild hypothermia: therapeutic window after experimental cerebral ischemia / G.Z. Markarian [et al.] // Neurosurgery.— 1996.— Vol.38.— P. 542-550.

117. Matsukawa, T. Heat flow and distribution during induction of general anesthesia / T.Matsukawa [et al.] // Anesthesiology. — 1995. — Vol. 3. — P. 62-73.

118. Meden, P. The influence of body temperature on infarct volume and thrombolytic therapy in a rat embolic stroke model / Meden P. [et al.] // Brain research.— 1994.— Vol. 647. — P. 131-138.

119. Meden, P. Effect of hypothermia and delayed thrombolysis in a rat embolic stroke model / P.Meden [et al.] // Acta neurologica Scandinavica.— 1994.— Vol. 90.—

P.91-98.

120. Meisel, C. Preventive antibacterial treatment improves the general medical and neurological outcome in a mouse model of stroke / C.Meisel [et al.] // Stroke. — 2004.— Vol. 35. — P. 2-6.

121. Meisel, C. Central nervous system injury-induced immune deficiency syndrome / C.Meisel [et al.] // Nature reviews. Neuroscience. — 2005. —Vol. 6. — P. 775-786.

122. Mekjavic, I.B. Inhibition of shivering in man by thermal stimulation of the facial area / I.B.Mekjavic, O.Eiken // Acta physiologica Scandinavica.— 1985. —Vol. 125 .— P. 633-637.

123. Meloni, B.P. In search of clinical neuroprotection after brain ischemia: the case for mild hypothermia (35 degrees C) and magnesium / B.P. Meloni [et al.] // Stroke.— 2009.— Vol. 40.— P. 2236-2240.

124. Mokhtarani, M. Buspirone and meperidine synergistically reduce the shivering threshold / M. Mokhtarani [et al.] // Anesthesia and analgesia. — 2001. — Vol.93.— P.1233-1239.

125. Molina, C.A. Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator / C.A.Molina [et al.] // Stroke.— 2006.— Vol. 37.— P. 425-429.

126. Murkin, J.M. Cerebral autoregulation and flow/metabolism coupling during cardiopulmonary bypass: the influence of PaCO2 / J.M.Murkin [et al.] // Anesthesia and analgesia.— 1987. — Vol. 66. — P. 825-832.

127. Murkin, J.M. Cerebral autoregulation: the role of CO2 in metabolic homeostasis / . J.M.Murkin // Seminars in cardiothoracic and vascular anesthesia. — 2007.— Vol. 11.— P. 269-273.

128. O'Collins, V.E. 1,026 experimental treatments in acute stroke / O'Collins V.E. [et al.] // Annals of neurology.— 2006.— Vol. 59.— P. 467-477.

129. Ohta, H. Therapeutic time window of post-ischemic mild hypothermia and the gene expression associated with the neuroprotection in rat focal cerebral ischemia /

H.Ohta [et al.] // Neuroscience research.— 2007.— Vol. 57.— P. 424-433.

130. Olah, E. Therapeutic Whole-Body Hypothermia Reduces Death in Severe Traumatic Brain Injury if the Cooling Index Is Sufficiently High: Meta-Analyses of the Effect of Single Cooling Parameters and Their Integrated Measure / E.Olah [et al.] // Journal of Neurotrauma.— 2018. —Vol.35 —P. 2407-2417.

131. Optimising Analysis of Stroke Trials (OAST) Collaboration. Can we improve the statistical analysis of stroke trials? Statistical reanalysis of functional outcomes in stroke trials / Optimising Analysis of Stroke Trials (OAST) Collaboration // Stroke. — 2007. —Vol. 38.— P. 1911-1915.

132. Oshima, H. Intracerebral steal phenomenon associated with global hyperemia in moyamoya disease during revascularization surgery / H.Oshima, Y.Katayama, T.Hirayama // Journal of neurosurgery.— 2000.— Vol. 92.— P. 949954.

133. Ovesen, C. Feasibility of endovascular and surface cooling strategies in acute stroke / C.Ovesen [et al.] // Acta neurologica Scandinavica.— 2013.— Vol.127.— P. 399-405.

134. Peterson, K. Hypothermia treatment for traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis / K.Peterson, S.Carson, N.Carney // Journal of neurotrauma.— 2008.— Vol.25.— P. 62-71.

135. Plessis, A.J. Perioperative effects of alpha-stat versus pH-stat strategies for deep hypothermic cardiopulmonary bypass in infants / A.J. du Plessis [et al.] // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery.— 1997. —Vol. 114.— P. 991-1000.

136. Poca, M.A. Monitoring intracranial pressure in patients with malignant middle cerebral artery infarction: is it useful?/ M.A. Poca [et a!.] // Journal of neurosurgery. —2010.— Vol. 112.— P. 648-657.

137. Polderman, K.H. Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic injury with use of large volumes of ice-cold intravenous fluid / K.H.Polderman [et al.] // Critical care medicine.— 2005.— Vol. 33.— P. 2744-2751.

138. Polderman, K.H. Induced hypothermia and fever control for prevention and treatment of neurological injuries / K.H. Polderman // Lancet.— 2008.— Vol.371. —

P.1955-1969.

139. Polderman, K.H. Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in the intensive care unit: practical considerations, side effects, and cooling methods / K.H.Polderman, I.Herold // Critical care medicine.— 2009.— Vol. 37.— P. 11011120.

140. Porzecanski, I. Diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia / I.Porzecanski, D.L. Bowton // Chest.— 2006.— Vol. 130.— P. 597-604.

141. Prass, K. Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1 -like immunostimulation / K.Prass [et al.] // The Journal of experimental medicine.— 2003. — Vol. 198. — P. 725-736.

142. Qiu W. Noninvasive selective brain cooling by head and neck cooling is protective in severe traumatic brain injury / W.Qiu [et al.] // Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia.— 2006.— Vol. 13.— P. 995-1000.

143. Rajek, A. Core cooling by central venous infusion of ice-cold (4 degrees C and 20 degrees C) fluid: isolation of core and peripheral thermal compartments / A.Rajek [et al.] // Anesthesiology.— 2000.— Vol. 93.— P. 629-637.

144. Ren, Y. Hypothermic protection in rat focal ischemia models: strain differences and relevance to reperfusion injury / Y.Ren [et al.] // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism.— 2004. —Vol. 24.— P. 42-53.

145. Rubiera, M. Do Bubble Characteristics Affect Recanalization in Stroke Patients Treated with Microbubble-Enhanced Sonothrombolysis? / M.Rubiera [et al.] // Ultrasound in Medicine & Biology. —2008. — Vol. 34 — P.1573-15777.

146. Russwurm, S. Direct Influence of Mild Hypothermia on Cytokine Expression and Release in Cultures of Human Peripheral Blood Mononuclear Cells / S.Russwurm [et al.] // Journal of Interferon & Cytokine Research.— 2002.— Vol. 22.— P. 215-221.

147. Ruttmann, E. Characteristics and outcome of patients with hypothermic out-

of-hospital cardiac arrest: Experience from a European trauma center / Ruttmann E. [et al.] // Resuscitation.— 2017.— Vol.120. — P. 57-62.

148. Safdar, N. Clinical and economic consequences of ventilator-associated pneumonia: a systematic review / N.Safdar [et al.] // Critical care medicine.— 2005.— Vol.33. — P.2184-2193

149. Scharbert, G. Mild and moderate hypothermia increases platelet aggregation induced by various agonists: a whole blood in vitro study / G.Scharbert [et al.] // Platelets.— 2010. —Vol.21.— P.44-48.

150. Schwab, S. Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction / S. Schwab [et al.] // Stroke. — 1998. — Vol. 29. — P. 2461-2466.

151. Schwab, S. Feasibility and safety of moderate hypothermia after massive hemispheric infarction / S.Schwab [et al.] // Stroke.— 2001.— Vol.32.— P. 20332035.

152. Schwarzenberg, H. Hyperthermic fibrinolysis with rt-PA: in vitro results / H.Schwarzenberg [et al.] // Cardiovascular and interventional radiology.— Vol. 21.— P.142-145.

153. Sena, E. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of tirilazad in experimental stroke / E.Sena [et al.] // Stroke.— 2007.— Vol. 38.— P.388-394.

154. Sena, E. How can we improve the pre-clinical development of drugs for stroke?/ E.Sena [et al.] // Trends in Neurosciences.— 2007.- Vol. 30.— P. 433-439.

155. Sena, E. Publication bias in reports of animal stroke studies leads to major overstatement of efficacy [Электорнный ресурс] / E.Sena [et al.] // PLoS biology.— 2010. —Vol. 8.— Режим доступа:

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1000344

156. Sessler, D.I. Thermoregulatory defense mechanisms / Sessler D.I. // Critical care medicine.— 2009. — Vol. 37.— P.203-210.

157. Sessler, D.I. Defeating normal thermoregulatory defenses: induction of therapeutic hypothermia / D.I. Sessler // Stroke.— 2009.— Vol. 40.— P.614-621.

158. Shaw, G.J. Effect of mild hypothermia on the thrombolytic efficacy of 120

kHz ultrasound enhanced thrombolysis in an in-vitro human clot model / G.J.Shaw [et al.] // Thrombosis research.— 2006.— Vol. 117.— P. 603-608.

159. Shaw, G.J. Arrhenius temperature dependence of in vitro tissue plasminogen activator thrombolysis / G.J.Shaw [et al.] // Physics in medicine and biology. — 2007.— Vol. 52.— P. 2953-2967.

160. Siems M. V. Electrocardiographic Observations in Experimental Hypothermia in Dogs / M. V. Siems [et al.] // American Journal of Physiology-Legacy Content.— 1955.— Vol. 181.— P. 325-329.

161. Sorbello, D. Very Early Mobilisation and Complications in the First 3 Months after Stroke: Further Results from Phase II of A Very Early Rehabilitation Trial (AVERT) / D.Sorbello [et al.] // Cerebrovascular Diseases.— 2009. —Vol. 28.— P. 378-383.

162. Spurr, G.B. Responses of dogs to hypothermia / G.B.Spurr [et al.] // American Journal of Physiology.—1956.— Vol. 179.— P. 139-145.

163. Staab, D.B. Coagulation defects resulting from ambient temperature-induced hypothermia / D.B. Staab [et al.] // The Journal of trauma.— 1994.— Vol. 36.— P. 634-638.

164. Sweney, M.T. Shiver suppression using focal hand warming in unanesthetized normal subjects / M.T. Sweney [et al.] // Anesthesiology.— 2001.— Vol. 95.— P.1089-1095.

165. Talke, P. Dexmedetomidine does not alter the sweating threshold, but comparably and linearly decreases the vasoconstriction and shivering thresholds / P.Talke [et al.] // Anesthesiology.— 1997.— Vol. 87.— P. 835-841.

166. Vahedi, K. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials / K.Vahedi [et al.] // The Lancet.— Neurology.— 2007.— Vol. 6.— P. 215-222.

167. Valeri, C.R. Hypothermia-induced reversible platelet dysfunction / C.R.Valeri [et al.] // Annals of surgery.— 1987.— Vol. 205.— P. 175-181.

168. Wandaller, C. Head and neck cooling after cardiac arrest results in lower jugular bulb than esophageal temperature / C.Wandaller [et al.] // The American journal

of emergency medicine.— 2009.— Vol. 27.— P. 460-465.

169. Wang, H. Rapid and selective cerebral hypothermia achieved using a cooling helmet / H.Wang [et al.] // Journal of neurosurgery.— 2004.— Vol. 100.— P. 272-277.

170. Winkel, P. Statistical analysis plan for the EuroHYP-1 trial: European multicentre, randomised, phase III clinical trial of the therapeutic hypothermia plus best medical treatment versus best medical treatment alone for acute ischaemic stroke / P. Winkel [et al.] // Trials.— 2017.— Vol. 18.— P. 573.

171. Witte, J.L. De Tramadol reduces the sweating, vasoconstriction, and shivering thresholds / J.L. De Witte [et al.] // Anesthesia and analgesia.— 1998.— Vol. 87.— P.173-179.

172. Worp, H.B. van der. Methodological quality of animal studies on neuroprotection in focal cerebral ischaemia / H.B. van der Worp [et al.] // Journal of neurology.— 2005.— Vol. 252.— P. 1108-1114.

173. Worp, H.B. Van Der. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: A systematic review and meta-analysis / H.B. van der Worp [et al.] // Brain.— 2007.— Vol. 130.— P. 3063-3074.

174. Worp, H.B. van der. Clinical practice. Acute ischemic stroke / H.B. van der Worp, J. van Gijn // The New England journal of medicine.— 2007.— Vol. 357.— P. 572-579.

175. Worp, H.B. Van Der. Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: Ready to start large randomized trials / H.B. Van Der Worp, M.R MacLeod., R.Kollmar // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism.— 2010.— Vol. 30.— P. 10791093.

176. Xavier, R.G. Enhanced platelet aggregation and activation under conditions of hypothermia / R.G. Xavier [et al.] // Thrombosis and haemostasis.— 2007.— Vol.98.— P. 1266-1275.

177. Yanamoto, H. Mild postischemic hypothermia limits cerebral injury following transient focal ischemia in rat neocortex / H.Yanamoto [et al.] // Brain research.— 1996.— Vol. 718.— P. 207-211.

178. Yanamoto, H. Combination of intraischemic and postischemic hypothermia

provides potent and persistent neuroprotection against temporary focal ischemia in rats / H.Yanamoto [et al.] // Stroke.— 1999.— Vol. 12.— P. 2720-2726.

179. Yenari, M.A. Thrombolysis with tissue plasminogen activator (tPA) is temperature dependent / M.A.Yenari [et al.] // Thrombosis research.— 1995.— Vol. 77.— P. 475-481.

180. Yoshihara, H. Changes in coagulation and fibrinolysis occurring in dogs during hypothermia / H.Yoshihara, T.Yamamoto, H.Mihara // Thrombosis research.— 1985.— Vol. 37.— P. 503-512.

181. Zarisfi, M. Transient brain hypothermia reduces the reperfusion injury of delayed tissue plasminogen activator and extends its therapeutic time window in a focal embolic stroke model / M.Zarisfi [et al.] // Brain research bulletin.— 2017.— Vol.134.— P. 85-90.

182. Zeiner, A. [et al.] Mild resuscitative hypothermia to improve neurological outcome after cardiac arrest. A clinical feasibility trial. Hypothermia After Cardiac Arrest (HACA) Study Group / A.Zeiner [et al.] // Stroke.— 2000.— Vol. 31.— P. 8694.

183. Zhang, J. [et al.] Effects of low temperature on shear-induced platelet aggregation and activation / J.Zhang [et al.] // The Journal of trauma.— 2004.— Vol. 57.— P. 216-223.

184. Zhao, H. General versus specific actions of mild-moderate hypothermia in attenuating cerebral ischemic damage / H.Zhao, G.K.Steinberg, R.M.Sapolsky // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism.— 2007.— Vol. 12.— P. 1879-1894.

185. Zweifler, R.M. Magnesium sulfate increases the rate of hypothermia via surface cooling and improves comfort / R.M.Zweifler [et al.] // Stroke.— 2004.— Vol. 35.— P. 2331-2334.

186. Zweifler, R.M. Thermoregulatory vasococonstriction and shivering impede therapeutic hypothermia in acute ischemic stroke patients / R.M.Zweifler, D.I.Sessler // Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association.— Vol. 6.— P. 100-103.

187. Zygun, D.A. Progress in clinical neurosciences: therapeutic hypothermia in severe traumatic brain injury / D.A. Zygun [et al.] // The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques.— 2003.— Vol. 30.— P. 307-313.