Корреляции функциональной активности сетчатки и ретинального кровотока у пациентов с диабетической ретинопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Колчин, Антон Алексеевич

• Колчин, Антон Алексеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Колчин, Антон Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ........................................................................... 5

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................12

1.1. Патофизиология и клинические проявления ДР на глазном дне.....12

1.1.1. Патофизиология ДР..................................................12

1.1.2. Классификация ДР...................................................24

1.2. Электрофизиологические исследования у больных диабетом ...... 28

1.2.1. Диагностические и прогностические критерии электроретинографии при ДР.....................................................28

1.2.2. Роль клеток Мюллера в патогенезе заболеваний сетчатки сосудистого генеза и оценка их функции с помощью ЭРГ...................... 38

1.3. Особенности глазного кровотока на различных стадиях ДР...........41

1.3.1. Допплеровские методы оценки глазного кровотока...........41

1.3.2. Ретинальный и хориоидальный кровоток при СД............43

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ...................47

2.1. Характеристика клинического материала................................47

2.2. Методы исследований........................................................49

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ............ 61

3.1. Изменения функциональной активности сетчатки и гемодинамики глаза у пациентов СД без признаков ретинопатии...........................61

3.1.1. Клиническая характеристика пациентов..........................61

3.1.2. Гемодинамические исследования...................................62

3.1.3. Электрофизиологические исследования..........................64

3.2. Изменения функциональной активности сетчатки и гемодинамики глаза у пациентов с НПДР.........................................................74

3.2.1. Клиническая характеристика пациентов.........................74

3.2.2. Гемодинамические исследования..................................79

3.2.3. Электрофизиологические исследования..........................81

3.3. Изменения функциональной активности сетчатки и гемодинамики

глаза у пациентов с ППДР и ПДР.................................................89

3.3.1. Клиническая характеристика пациентов...........................89

3.3.2. Гемодинамические исследования....................................94

3.3.3. Электрофизиологические исследования...........................96

3.4. Специфика изменения гемодинамики и функции нейронов наружной и внутренней сетчатки в различных стадиях ДР: сравнительный анализ результатов исследования.........................................................105

3.4.1. Гемодинамические исследования на разных стадиях ДР ... 105

3.4.2. Изменения мф-ЭРГ в различных стадиях ДР...................107

3.4.3. Изменения стандартных и специальных видов ЭРГ при разных стадиях ДР...........................................................................111

3.4.4. Сравнительный анализ индексов ЭРГ.............................122

3.5. Корреляции изменений функциональной активности сетчатки и

гемодинамики глаза при различных стадиях ДР.............................132

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....................................................................155

ВЫВОДЫ...........................................................................166

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ......................................167

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ......................................................168

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Корреляции функциональной активности сетчатки и ретинального кровотока у пациентов с диабетической ретинопатией»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

В последние годы сахарный диабет (СД) по своей распространённости и социальной значимости занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [124]. По данным International Diabetes Federation за 2012 год в мире более 371 млн. человек страдают СД, в России их количество превышает 47 млн.

СД - одна из главных медико-социальных проблем во всем мире, что объясняется не только значительным количеством больных, но и ежегодным увеличением их численности на 13%. Длительность и качество жизни пациентов с СД в настоящее время определяются развитием и прогрессированием поздних сосудистых осложнений этого заболевания. Диабетическая ретинопатия (ДР) - глазное осложнение СД, в основе которого лежит поражение сосудов сетчатки. ДР является одной из основных причин слепоты и слабовидения и развивается у 45% пациентов с СД 1 типа и у 17% - с СД 2 типа. Среди больных со стажем диабета свыше 20 лет ретинопатия развивается соответственно в 90% и 60% случаев. По данным ВОЗ, при длительности СД более 15 лет около 2% пациентов являются слепыми и 10% - слабовидящими [125].

Нарушение метаболизма при СД приводит к системному поражению сосудов. Основное значение в прогрессировании ДР у больных СД, как известно, имеет гипергликемия [58]. При СД происходит нарушение целостности сосудистой стенки, и эндотелий становится основной клеточной мишенью гипергликемии. Он выполняет барьерную функцию и является гормонально активной тканью, вырабатывающей биологически активные вещества, которые усиливают повреждающее действие гипергликемии. В результате нарушается внутриорганная и тканевая гемодинамика, активируются процессы тромбообразования, пролиферации, ускоряется развитие атеросклероза. Тромботическая

окклюзия играет важнейшую роль в прогрессировании как микро-, так и макрососудистых осложнений СД [98].

Исследование кровотока в орбитальных сосудах: глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), центральной вене сетчатки (ЦВС), задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) информативно для определения состояния глазного кровотока при СД [79,94,140]. Е.М.Ко1шег впервые отметила увеличение скорости ретинального кровотока у пациентов без ДР и с непролиферативной ДР (НПДР), в отличие от препролиферативной (ППДР) или тяжелой стадии НПДР и пролиферативной стадий (ПДР), когда происходило его снижение [126]. В последние годы результаты допплеровских исследований свидетельствуют о взаимосвязи между снижением показателей скорости кровотока в ЦАС и признаками прогрессирования ДР [94,119, 55]. Однако причина изменений глазного кровотока на разных стадиях ДР до сих пор остается неясной и данные ряда исследований противоречат друг другу.

Учитывая тесное взаимодействие нейральной и сосудистой систем [83], изменения гемодинамики глаза, а также ретинальная ишемия и гипоксия неизбежно вызывают изменение функциональной активности сетчатки [20, 42, 43, 89, 203]. Общепринято, что доминирующую роль в патогенезе ДР играет ретинальная ишемия, которая может приводить к гибели нейронов и развитию неоваскуляризации (НВ) сетчатки. К ишемии восприимчивы все нейроны сетчатки, но наиболее чувствительны ганглиозные клетки (ГК) [181, 196]. При ДР различные виды ЭРГ изменяются в зависимости от степени ретинальной ишемии и включения в патологический процесс разных популяций нейронов. Ослабление функции наружной сетчатки проявляется в замедлении темновой адаптации и снижении световой чувствительности, изменении

осцилляторных потенциалов (ОП), а-волны ЭРГ, мультифокальной ЭРГ (мф-ЭРГ) [59,112,201,209,231].

Сегодня установлена многофакторность влияния СД на функцию сетчатки и важная роль нейродегенерации, глиальной дисфункции и воспаления в патогенезе ДР, ведущей к снижению зрительных функций [42,53,241]. При ДР описаны изменения практически во всех клеточных типах сетчатки. Доказана дегенерация клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ), атрофия слоя ГК, внутреннего ядерного и внутреннего плексиформного слоев сетчатки (ВЯС и ВПС) [141,120].

До появления первых клинических признаков ДР развивается гиперплазия клеток Мюллера (МК), которой предшествует возрастание экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (ОБ АР), происходит активация микроглии и регресс астроцитов [199]. Полагают, что нарушения различных функций нейроглии в значительной степени способствуют развитию ДР [83, 186]. Отношения между нейронами и глиальными клетками и в ткани мозга, и в сетчатке представляют собой тесный функциональный симбиоз [7]. Метаболическая поддержка, оказываемая МК и астроцитами в сетчатке, важна для обеспечения нормальной активности нейронов и является важным звеном в механизме васкуляризации сетчатки. При СД резко ослаблено преобразование глутамата в глутамин в МК [140]. Поэтому, глутамат накапливается в межклеточном пространстве, приводя к поражению нейронов механизмом глутаматной иксайтотоксичности и к нарушению регуляции нормальной синаптической передачи.

Таким образом, повышение знаний о закономерностях взаимодействия нейронов и глиальных клеток, а также выявление взаимосвязи между функциональной активностью сетчатки и гемодинамикой глаза в физиологических условиях и при СД необходимо для более полного понимания функции здоровой сетчатки и механизмов

ее нарушений при данном заболевании. Решение данной проблемы может быть особенно важным при прогнозе заболевания, способствовать повышению знаний о патогенезе ДР и эффективности ранней диагностики.

Цель исследования

Изучить специфику и взаимосвязь изменений функциональной активности сетчатки и гемодинамики глаза у больных СД при различных клинических проявлениях ДР с помощью современных клинико-функциональных и допплеровских исследований.

Задачи исследования

1. Оценить изменения показателей кровотока в ГА, ЦАС, ЦВС и ЗКЦА у больных СД без ДР.

2. Определить характер изменений гемодинамики глаза у больных СД с различными клиническими проявлениями ДР: в стадиях НПДР, ППДРиПДР.

3. Методами стандартной, ритмической (РЭРГ) и мф-ЭРГ выявить специфику изменений активности фоторецепторов, биполярных клеток и МК у больных СД без ДР и их ассоциацию с нарушениями глазной гемодинамики.

4. Определить признаки изменения биоэлектрической активности нейронов дистальной сетчатки при различных стадиях: НПДР, ППДР и ПДР в ассоциации с нарушениями гемодинамики глаза.

5. С помощью исследований паттерн ЭРГ (ПЭРГ) и фотопического негативного ответа (ФНО) изучить динамику активности ГК сетчатки на разных стадиях ДР для сравнения вовлечения в патологический процесс дистальной и проксимальной сетчатки.

Научная новизна:

1. Впервые выявлено, что при СД без ДР происходит статистически достоверное повышение показателей кровотока в ЦАС.

8

2. При НПДР легкой стадии изменения показателей кровотока в ГА, ЦАС и ЗКЦА недостоверны; выявлено снижение показателей кровотока в системе ЦАС и ЗКЦА при среднетяжелой стадии НПДР, нарастающее при ППДР и ПДР.

3. При СД без признаков ДР обнаружены ранние альтерации функции наружной сетчатки и глио-нейрональных взаимодействий для палочковых биполяров, связанных с дефицитом хориоидального кровообращения. Установлена высокая корреляция нарушений показателей кровотока в системе ЦАС и ЗКЦА с дисфункцией палочек и нарушением функционально-метаболического симбиоза между МК и палочками.

4. Выявлена тесная взаимосвязь снижения показателей кровотока в ЦАС и ЗКЦА и возрастания вазорезистентности при прогрессировании ДР с угнетением функции фоторецепторов и биполярных клеток, по данным скотопических и фотопических РЭРГ.

5. Доказано, что прогрессирование ДР сопровождается нарастающим угнетением компонента Р1 мф-ЭРГ селективно в зоне парафовеа и средней периферии, но не в фовеа, где ответ достигает минимума на стадии среднетяжелой НПДР.

6. Впервые доказано, что несмотря на раннее снижение активности ГК в развитии ДР, дисфункция нейронов проксимальной сетчатки превышает нарушение активности биполярных клеток и фоторецепторов только на стадиях ППДР и ПДР.

Практическая значимость результатов исследований:

Выявленная взаимосвязь дефицита показателей кровотока в ЦАС и ЗКЦА при СД с конкретными признаками изменения ретинальной функции на разных стадиях заболевания имеет практическое значение:

1. Для ранней диагностики ДР (амплитуда Ь-волны палочковой ЭРГ, скотопической РЭРГ на 8,3-24 Гц, Р1 мф-ЭРГ в фовеа, ФНО);

2. Для прогноза прогрессирования (амплитуда и латентность а- и Ь-волны максимальной ЭРГ, магнитуда РЭРГ на низкие частоты, Р1 в перифовеа, ФНО, Р50 и N95 ПЭРГ);

3. Для определения объективных критериев мониторинга эффективности лечения (амплитуды волн скотопических ЭРГ и РЭРГ, ОП и N95 ПЭРГ).

У больных СД без клинических признаков ДР ранняя альтерация функции палочек и глиального индекса для РЭРГ на 8,3 Гц, ассоциированная с повышением показателей кровотока в ЦАС, является критерием ишемии сетчатки и прогностическим критерием манифестации ДР.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных СД без клинических признаков ДР достоверно повышаются показатели кровотока в ЦАС. Нарушения гемодинамики не выявляются при легкой стадии НПДР, но в среднетяжелой НПДР значительно изменяются показатели кровотока в системе ЦАС, а также в ЗКЦА с возрастанием индекса периферического сопротивления, свидетельствуя о дефиците кровообращения в системе хориоидальных сосудов. При ППДР и ПДР происходит выраженное снижение показателей кровотока в системах ЦАС и ЗКЦА и увеличение вазорезистентности.

2. У больных СД без признаков ретинопатии увеличение показателей кровотока в ЦАС ассоциируется с угнетением функции палочек и нарушением взаимодействий между МК и палочками, с избирательным снижением амплитуды Р1 мф-ЭРГ в зоне фовеа. При НПДР и ППДР наиболее выраженные изменения показателей кровотока в системе ЗКЦА и ЦАС сопровождаются угнетением генерируемой фоторецепторами а-волны максимальной ЭРГ с удлинением ее латентности, снижением амплитуды фотопической и скотопической РЭРГ на низкие частоты и

угнетением плотности и амплитуды Р1 мф-ЭРГ в парафовеа и на средней периферии сетчатки, а в более тяжелых стадиях ДР — значительным угнетением РЭРГ на всех частотах.

3. Снижение функции ГК по данным ПЭРГ и ФНО, как ранние признаки нейродегенерации сетчатки при СД, выявляются уже у больных без признаков ДР, но нарушение функции нейронов проксимальной сетчатки становится более выраженным по отношению к дистальной сетчатке на стадиях ППДР и ПДР.

4. Панретинальная лазерная коагуляция (ПЛК) сетчатки снижает функцию палочек и палочковых биполярных клеток и оказывает избирательно больший негативный эффект в зоне средней периферии сетчатки, оставляя сохранной функцию фовеа. В фотопической системе происходит нормализация глио-нейрональных взаимоотношений между МК, колбочковыми фоторецепторами и биполярными клетками.

Апробация работы

Материалы работы доложены на Школе клинической электрофизиологии зрения с международным участием в рамках РООФ (2 октября 2012г, Москва), на Европейском Конгрессе по исследованиям зрения и глаза (EVER, Ницца, Франция, 8-13 октября 2012г.), на научно-практической конференции офтальмологов с международным участием «Филатовские чтения» (23 июня 2013г.), на VIII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (20 июня 2013г.), на VI РООФ (1 октября 2013), на межотделенческой конференции ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (3 июля 2013г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 статьи в центральной печати, рекомендуемой ВАК (три статьи — в отечественных и одна - в зарубежном рецензируемом научном журнале).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста. Содержит 96 таблиц, 51 рисунок. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 249 источника, в том числе 28 отечественных и 221 зарубежных.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиология и клинические проявления ДР на глазном дне 1.1.1. Патофизиология ДР

Молекулярная патофизиология ДР не полностью выяснена, однако общепризнано, что доминирующую роль в ее патогенезе играет ретинальная ишемия. В исследованиях молекулярных механизмов ишемических повреждений раздельно рассматривают стадии собственно ишемии и реперфузии. Ишемия вызывается непосредственно понижением концентрации кислорода в клетках. Реперфузия определяет ответ клеток на первичные ишемические изменения и возникновение компенсаторных механизмов. Основными молекулярными механизмами, определяющими патологические изменения при ишемии-реперфузии, являются: энергодефицит, изменения концентрации кальция, иксайтотоксичность, окислительный стресс. Все эти процессы, как в сетчатке в целом, так и в отдельных клетках, взаимосвязаны. Например, ишемия может вызывать метаболическую дисфункцию нейронов сетчатки, стимулировать окислительный стресс, а индуктором окислительного стресса может выступать иксайтотоксичность.

Сетчатка особенно чувствительна к патологическим состояниям, которые нарушают исключительно сбалансированное взаимодействие ее нейрональной и сосудистой сети, обеспечивающих жизнедеятельность

ретинальных нейронов. Поэтому заболевания, первично поражающие нейральную сетчатку (например, дегенерация фоторецепторов), сопровождаются аномалиями сети ретинальных сосудов. С другой стороны, патологические состояния, клинически характеризуемые альтерацией хориоидальной или ретинальной сосудистой сети, такие как ДР, поражают также нейроны сетчатки, то есть всегда связаны с широким спектром гипоксических ишемических нарушений нейральной ткани [88, 243].

Гипергликемия и ишемия, являясь основными патогенетическими факторами СД и ДР, вызывают нарушение целостности сосудистой стенки и дисбаланс ангиогенных иммуномедиаторов. Среди ангиогенных факторов ключевая роль принадлежит фактору роста эндотелия сосудов (УЕвБ); привлекают внимание и данные о системной и местной гиперсекреции у больных инсулинозависимым СД фактора некроза опухолей (ТМ^а), как ранней предпосылке развития ДР [25].

Выделяют два клинически наиболее важных последствия ретинальной ишемии - гибель нейронов и НВ. При прогрессировании заболевания тромбозы микроаневризм (МА) усугубляют ишемию. Возрастающая ишемия сопровождается освобождением УЕвГ в ткани сетчатки уже на ранних стадиях ДР, задолго до возникновения НВ [32, 67, 217]. При ДР возрастает также экспрессия других ангиогенных факторов, таких как инсулиноподобный фактор роста, фактор роста плаценты, производный тромбоцитов фактор роста и фактор роста фибробластов-2. Инсулиноподобный фактор роста ЮР-1, регулирующий активность УЕОБ, в больших концентрациях обнаруживается в стекловидном теле и водянистой влаге пациентов с ПДР. Освобождение этих ростовых факторов ведет к аномалиям сосудистой сети и повышению проницаемости сосудов. Клинически возрастающая

сосудистая проницаемость приводит к возникновению кровоизлияний, экссудата, ретинального отека.

К ишемии восприимчивы все нейроны сетчатки, однако наиболее чувствительными являются ГК [181, 248]. С этим связан хорошо известный факт, что для большинства ассоциированных с ишемией заболеваний, в том числе ДР, наиболее характерным признаком поражения нейральной сетчатки является гибель ПС и истончение слоя нервных волокон [181]. ГК парвоцеллюлярной системы устойчивее, чем магноцеллюлярной, поскольку магноцеллюлярные нейроны, обладают более высокой плотностью 7У-метил-1)-аспартатных (NMDA) рецепторов. Одной из причин различной чувствительности ретинальных нейронов к ишемии является разная система кровоснабжения наружных и внутренних клеточных слоев сетчатки. Фоторецепторы — специализированные клетки, имеющие самую высокую потребность к кислороду из всех клеток тела [219], и их изменения представляют важный аспект всех ишемических заболеваний сетчатки.

Кровоснабжение фоторецепторов осуществляется со стороны хориоидеи, и поскольку фоторецепторные клетки характеризуются большой длиной, возникает градиент парциального давления кислорода между базальным и апикальным концами клеток. Высокая плотность митохондрий во внутреннем сегменте в норме поддерживает относительно низкое значение рОг. Это свидетельствует о том, что фоторецепторы используют некие компенсаторные механизмы для выживания при низком содержании кислорода в окружающей их микросреде. На чувствительность фоторецепторов к ишемии влияет уровень световой адаптации. Светоадаптированные рецепторы менее чувствительны к ишемии и иксайтотоксичности. Палочки более чувствительны, чем колбочки, поскольку колбочки обладают более высокой кальциевой буферной емкостью [207].

Амакриновые клетки во внутренней сетчатке также чувствительны к ишемии и иксайтотоксичности. Ишемия повышает в них экспрессию провоспалительных медиаторов, таких как СОХ-2 и NO [111]. Эти молекулы вовлечены также в ишемическое повреждение ГК, что предполагает существование общих механизмов ишемического повреждения в различных классах нейронов [216]. Различные типы амакриновых клеток не в равной степени чувствительны к ишемии или иксайтотоксичности [ 182].

Сетчатка млекопитающих высокочувствительна к заболеваниям, которые поражают сбалансированное взаимодействие нейрональной сети и сети, обслуживающей нейроны кровеносных сосудов [89]. Нарушение этого баланса неизбежно приводит к снижению зрительных функций. Поэтому заболевания, первично поражающие нейральную сетчатку, например, связанные с дегенерацией фоторецепторов, вызывают также изменения ретинальной сосудистой сети [42], а заболевания, клинически характеризуемые аномалиями хориоидальной или ретинальной сосудистой сети, такие как возрастная макулярная дегенерация (ВМД) и ДР, поражают также нейроны сетчатки. Нарушение баланса взаимоотношений нейральной и сосудистой сети особенно значимо для незрелой и для стареющей сетчатки. Показано, что оно лежит в основе патогенеза ретинопатии недоношенных [89] и может играть существенную роль в патофизиологии ВМД.

Важнейшим первичным проявлением ишемии является энергодефицит клетки. При ишемии снабжение сетчатки кислородом и глюкозой блокируется, что нарушает энергетический метаболизм, приводя к снижению внутриклеточного уровня АТФ, нарушению мембранного потенциала, ионного гомеостаза, и запускает процессы, ведущие к гибели клеток [245]. Результатом снижения энергетического метаболизма является угнетение активности Na+/K+ АТФ-азы,

нарушающее регуляцию мембранного потенциала [143]. Показано, что снижение активности №+/К+ АТФ-азы вызванное фармакологически, является одним из факторов нейротоксичности [137]. Снижение активности Ыа+/К+ АТФ-азы тормозит реполяризацию аксона и синаптических мембран и снижает потенциал зависимую блокировку ионами КМБА рецепторов [246].

Одним из проявлений снижения концентрации кислорода и соответствующих изменений энергообеспечения клетки является внутриклеточное закисление - ацидоз. Молекулярные механизмы ацидоза выявлены в основном, в экспериментах на мозге, однако, предполагается, что эти механизмы являются общими для всех нервных тканей и в частности для нейральной сетчатки. При ишемии во внеклеточных и внутриклеточных средах мозга быстро снижается рН [172]. Ацидоз объясняется накоплением молочной кислоты, который в условиях недостаточного снабжения кислородом вызвано переключением метаболизма от окислительного фосфорилирования на анаэробный гликолиз. Например, показано, что через 10 минут тотальной ишемии мозга крысы внутриклеточный рН падал до 6,3, а содержание лактата увеличивалось в 10 раз [211]. Ацидоз, вызванный накоплением лактата, усиливается при повышении внутриклеточной концентрации Ыа+ вследствие нарушения работы Ыа+/Н+ обменника. Обсуждаются разные механизмы, объясняющие повреждающий эффект ацидоза при ишемии. При ацидозе ингибируется депонирование внутриклеточного кальция, таким образом внутриклеточная концентрация Са2+ в цитозоле повышается [212]. Сильное закисление вызывает дегенерацию глиальных клеток и усиление некроза ишемизированной ткани, что может вызвать повреждение капилляров, ингибирование митохондриальной дыхательной цепи, окисление лактата и выброс Н*. Так, например, в экспериментах на клеточных культурах ацидоз приводил к отеку и

набуханию нейронов [218].

Избыток глутамата является одним из основных патологических проявлений ишемии. Гипотезу иксайтотоксической смерти нейронов впервые выдвинул J.W.E. Olney [178]. Глутамат - главный возбуждающий нейротрансмиттер в сетчатке. Он высвобождается фоторецепторами, биполярами и ГК [208]. В норме освобожденный глутамат находится в синаптической щели очень короткое время (несколько миллисекунд), и концентрация его низка, вследствие того, что нейроны и глия эффективно удаляют нейромедиаторы из синаптической щели после их выделения. Если уровень глутамата остается повышенным достаточно долго, это может привести возбужденные нейроны к гибели. Подобный механизм клеточной гибели и относят к иксайтотоксичности.

При ишемии захват глутамата МК замедляется [46, 160], и развивается изменение их функции, которое может быть оценено с помощью электроретинографии [22]. Исследование, проведенное на МК, показало, что при повышении внутриклеточной концентрации глутамата, внутриклеточной концентрации Na+ или внеклеточной концентрации К+ (что и происходит при ингибировании Na+/K+ АТФ-азы), вместо захвата глутамата может происходить его высвобождение [151]. Это может являться одним из механизмов невезикулярного высвобождения глутамата при ишемии сетчатки [38]. При кислородном голодании in vitro такой процесс может повысить внеклеточный уровень глутамата до нейротоксического за секунды [223]. При физиологических условиях глутамат поглощается глиальными клетками, преобразуется глутаминсинтетазой в глутамин, который транспортируется назад к телам нейронов, и там при участии глутаминазы превращается в глутамат [226]. Снижение внутриклеточной концентрации АТФ в глиальных клетках при ишемии приводит к инактивации глутаминсинтазы, которая в таких

условиях может дополнительно инактивироваться вследствие повышения уровня свободных радикалов [177]. Метаболический баланс глутамата изменяется и в результате сильно возрастает соотношение глутамат/глутамин в глиальных клетках, что также может способствовать ускоренному выходу глутамата. Другой возможный источник повышения внеклеточной концентрации глутамата при ретинальной ишемии — астроциты [103, 159]. Показано, что в культурах астроцитов при добавлении агонистов каинатных NMDA рецепторов [139] или при моделировании ишемии [174] высвобождается глутамат. Увеличение концентрации Са в астроцитах, наблюдаемое при ишемии, способствует высвобождению глутамата с участием простагландинов [52,72,85]. Кроме того, повышение внеклеточной концентрации К+, вызванное ишемией, приводит к набуханию астроцитов, последующему открыванию анионных каналов, и, в конечном счете - к высвобождению глутамата через эти каналы [50,22].

В исследованиях на мозге было показано, что внеклеточная концентрация глутамата при ишемии повышается в два этапа: сначала наблюдается непродолжительное Са2+-зависимое повышение, за которым следует длительное Са -независимое повышение [237]. На ранней стадии ишемии высвобождение глутамата увеличивается за счет активации потенциал зависимых

Са2+

-каналов вследствие деполяризации мембраны, вызванной ишемией. Однако когда дефицит энергии достаточно длителен и внутриклеточный уровень АТФ становится слишком низким, чтобы обеспечивать высвобождение медиатора путем экзоцитоза, высвобождение глутамата становится

Са2+

-независимым в результате активации альтернативных механизмов его высвобождения [168]. Основной причиной токсического действия глутамата является увеличение внутриклеточной концентрации кальция. Активация AMP А, каинатных и NMDA рецепторов приводит к притоку Na+ в нейроны. Это,

в свою очередь, приводит к деполяризации, которая, среди других событий, активирует потенциал зависимые Са2+ каналы, увеличивая

Л.

входной ток Са [143].

Во время ишемии сетчатки происходит также внеклеточное накопление тормозного нейромедиатора ГАМК [160, 161], глицина, дофамина, ацетилхолина и нейромодулятора аденозина [198]. Такое повышение концентрации нейромедиаторов приводит во время реперфузии к активации соответствующих рецепторов, что будет способствовать запуску тех или иных сигнальных систем и, в конечном итоге, к гибели определенных клеток. Специфическая восприимчивость к глутамату нейронов внутренних слоев сетчатки и ГК при ишемии является следствием того, что эти клетки содержат ионотропные глутаматные рецепторы в высокой концентрации [56]. Глутамат активирует эти рецепторы, вызывая избыточную деполяризацию и, в конечном счете, смерть клетки. Напротив, вызывающие гиперполяризацию тормозные медиаторы типа ГАМК ослабляют влияние глутамата, противодействуя деполяризации [202]. Таким образом, повышение концентрации медиаторов, которые стимулируют тормозные рецепторы, защищает нейроны, содержащие эти рецепторы. Было показано, что в культуре клеток сетчатки цыпленка блокировка рецепторов ГАМК/глицин, вместо их активации, предотвращает ишемическое повреждение клеток [97].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колчин, Антон Алексеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вызов A.JL Потенциалы в глиальных клетках // Функции нейроглии, п/ред. А.И. Ройтбака.- Тбилиси: Мецниереба, 1979. - С. 49-57.

2. Дудникова Л.К., Зайцева Н.С., Смирнова Н.Б. и др. Критерии прогноза диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. - 1994. -№2.- С. 25-28.

3. Зайцева Н.С., Дудникова Л.К., Слепова О.С. и др. Проявления иммунопатологии и обоснование иммунотерапии диабетической ретинопатии//Вестн. Офтальмол. - 1997. - Т.113. - №1. - С. 27-31.

4. Зуева М.В., Цапенко И.В., Захарова Г.Ю., Рябина М.В. Электроретинография методом "качающейся" ЭРГ при заболеваниях сетчатки различного генеза // Актуальные вопросы офтальмологии: Материалы Юбил. Всеросс. науч.-практ. конф., посвящ. 100-летию гор. глаз, больницы В.А. и A.A. Алексеевых. - МНИИ ГБ им. Гельмгольца, М. - 2000. - 4.1. - С. 249-252.

5. Зуева М.В. Клетки Мюллера: роль в нормальном функционировании сетчатки и патогенезе ретинальных заболеваний // Клиническая физиология зрения, п/ред. Шамшиновой A.M. и др., М: Н-МФ МБН. -2002.-С. 92-109

6. Зуева М.В., Цапенко И.В. Методика регистрации ритмической ЭРГ и перспективы ее развития в клинике глазных болезней // Клиническая физиология зрения: Сб. научн. трудов МНИИГБ им. Гельмгольца. -М.: АО "Русомед", 1993. - С. 83-101.

7. Зуева М.В., Цапенко И.В. Структурно-функциональная организация клеток Мюллера: роль в развитии и патологии сетчатки / Клиническая физиология зрения. Очерки, п/ред. проф. Шамшиновой A.M., М.: Научно-медицинская фирма МБН, 2006. - С. 128-191.

8. Зуева М.В., Цапенко И.В. Электрофизиологическая характеристика глиально-нейрональных взаимоотношений при ретинальной патологии // Сенсорные системы. - 1992. - N 3. - С. 58-63.

9. Зуева М.В., Цапенко И.В. ЭРГ и глио-нейрональные взаимоотношения при неоваскуляризации сетчатки у больных сахарным диабетом // VIII Московская научно-практич. нейроофтальмологическая конференция «Актуальные вопросы нейроофтальмологии». М.: Издат. НИИ Нейрохирургии им. Бурденко, 2004. - С. 17-20.

Ю.Зуева М.В., Цапенко И.В., Захарова Г.Ю., Белова М.В. Электроретинография и клинико-функциональная характеристика X-хромосомного ретиношизиса // Клиническая физиология зрения, п/ред. Шамшиновой A.M. и др., М: Н-МФ МБН. - 2002. - С. 333-346.

П.Зуева М.В., Цапенко И.В., Киселева O.A. и др. Изменение функции ганглиозных клеток сетчатки при глаукомной оптической нейропатии, ретробульбарном неврите и рассеянном склерозе // Материалы XIII научно практической нейроофтальмологической конференции. М.:«Триада», 2012. С.22-23.

12.3уева М.В., Цапенко ИВ., Нероев В.В., Захарова Г.Ю., Лысенко B.C. Роль электроретинографии в диагностике и изучении патогенеза диабетической ретинопатии // Клиническая физиология зрения, п/ред. Шамшиновой A.M. и др., М: Н-МФ МБН. - 2002. - С. 347-358

13.Зуева М.В., Цапенко И.В., Щербатова О.И. Независимость изменения амплитуды ритмической ЭРГ от динамики ретинальных ответов на одиночные световые стимулы при заболеваниях сетчатки различного генеза // Патология глазного дна и зрительного нерва: Республ. сб. научн. трудов МНИИГБ им. Гельмгольца. - М., 1991. - С. 197-205.

14.Киселева Т.Н. Ультразвуковые методы исследования кровотока в диагностике ишемических поражений глаза // Вестн. офтальмол. — 2004.-№4.-С. 3-5.

15.Корзенкова JI.B. Диагностика и лечение микроциркуляторных нарушений у больных диабетической ретинопатией: Автореф. дис.... канд. мед наук. - М.,2006. - 24с.

16.Лелюк С.Э., Лелюк В.Г. Ультразвуковая ангиология. — М.:Реальное время, 2003. - С. 146-253.

17.Мазурина Н.К., Сдобникова C.B. Роль гипергликемии в гемодинамических нарушениях сетчатки // Вестник офтальмологии. -2004.-V. 6.-Р. 46-49

18.Милдажене Г.Б. Осцилляторные потенциалы в электроретинограмме, их происхождение, основные закономерности и клиническое значение. Дисс. ...канд. мед. наук. - Каунас, 1972. - 146с.

19.Насникова И.Ю., Харлап С.И., Круглова Е.В. Пространственная ультразвуковая диагностика заболеваний глаза и орбиты. Клиническое руководство. М.: Издательство РАМН. - 2004. - 176с.

20.Нероев В.В., Зуева М.В., Цапенко И.В. и др. Ишемические аспекты патогенеза заболеваний сетчатки // Российский офтальмологический журнал. - 2010. - Т. 3. - №1. - С. 42-49.

21.Нероев В.В., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д. Современные аспекты лечения диабетической ретинопатии. Пособие для врачей. М., 2004.

22.Нероев В.В., Зуева М.В., Цапенко И.В. и др. Функциональная диагностика ретинальной ишемии: II. Роль клеток Мюллера в развитии неоваскуляризации сетчатки при диабетической ретинопатии // Вестн. офтальмол. - 2005.- Т. 121.- № 1.- С.22-25.

23.Никитин Ю.М. Ультразвуковая допплерография в диагностике поражений магистральных артерий головы и основания мозга. М.: Спектромед, 1995. - 147 с.

24.Сашнина A.B. Современные методы диагностики ишемических поражений органа зрения при патологии брахиоцефальных артерий // Вестник офтальмологии. — 2004. - №4. - С.38-41.

25.Слепова О.С., Герасименко B.JL, Захарова Г.Ю., Новикова-Билак Т.И. Сравнительное исследование роли цитокинов при различных глазных заболеваниях. Диабетическая ретинопатия // Вестник офтальмологии. - 2001. - Т.117. - №3. _ 35-37.

26.Цапенко И.В. Ритмическая электроретинография: физиологические особенности и роль в диагностике заболеваний сетчатки. Дисс... канд. биол. наук. - М., 1996. - 194с.

27.Шамшинова A.M., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. - М.: Медицина, 1998. - 416 с.

28.Щербатова О.И. Топографическая электроретинография и её клиническое значение. Дисс. ...докт. мед. наук. -М, 1989. - 317с.

29. Abraham J.A., Mergia A., Whang J.L. et al. Nucleotide sequence of a bovine clone encoding the angiogenic protein, basic fibroblast growth factor // Science. - 1986. - V. 233. - P. 545-548.

30.Adamis A.P., Miller J.W., Bernal M.T. et al. Increased vascular endothelial growth factor levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy // Amer. J. Ophthalmol.- 1994.- V.l 18. - P.445-450.

31.Aiello L.P., Avery R.L., Arrigg P.G. et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders //N. Engl. J. Med. - 1994. -V. 331. -P. 1480-1487.

32.Aiello LP. Clinical implications of vascular endothelial growth factors in proliferative retinopathies. Ophthalmol. - 1997. - V. 8. - P. 19-31.

33.Akahoshi T. Hori S. Effect of aldose reductase inhibitor on experimental diabetic retinopathy // Proceeding of the International Society for Eye Research. - Helsinki, 1990. - V. 6. - P. 49 (54/156).

34.Algvere P., Gjotterberg M. The diagnostics of the oscillatory potential of the ERG and fluorescein angiography in diabetic proliferative retinopathy // Ophthalmologica (Basel). - 1974. - V. 168. -N 2. - P. 97-108.

35.Amin R.H., Frank R.N., Kennedy A. et al. Vascular endothelial growth factor is present in glial cells of the retina and optic nerve of human subjects with nonproliferative diabetic retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1997. - V. 38. - P. 36-47.

36.Arend O., Wolf S., Remky A. et al. Perifoveal microcirculation with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1994. - V. 232. - P. 225-231

37.Astrid G., Jayaram H. Regulatory and Pathogenic Roles of Muller Glial Cells in Retinal Neovascular Processes and Their Potential for Retinal Regeneration. In: Hammes H-P, Porta M (eds): Experimental Approaches to Diabetic Retinopathy. Front Diabetes. Basel, Karger, 2010. - V.20. - P. 98-108.

38.Attwell D., Barbour B., Szatkowski M. Nonvesicular release of neurotransmitter // Neuron. - 1993. - V. 11. - P. 401^107.

39.Bach M. Electrophysiological approaches for early detection of glaucoma // European J. Ophthalmol. (Suppl. 2) - 2001. - V. 11. - S. 41-49.

40.Bach M., Brigell M.G., Hawlina M. et al ISCEV standard for clinical pattern electroretinography (PERG) - 2012 update // Doc. Ophthalmol. -2013.-V. 124.-P. 1-13.

41.Bach M., Hoffman M.B. Update on the pattern electroretinogram in glaucoma // Optom. Vis. Sci. - 2008. - V. 85. - N 6. - P. 386-395

42.Barber A.J. A new view of diabetic retinopathy: a neurodegenerative disease of the eye // Prog Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2003. -V. 27.-N2.-P. 283-290.

43 .Barber A J., Gardner T.W., Abcouwer S.F. The Significance of Vascular and Neural Apoptosis to the Pathology of Diabetic Retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - V. 52. - P. 1156-1163.

44.Barbour B., Brew H., Attwell D. Electrogenic uptake of glutamate and aspartate into glial cells isolated from the salamander (Ambystoma) retina // J. Physiol. - 1991. -V. 436. - P. 169-193.

45.Barnett N., Osborn N. Prolonged bilateral carotid artery occlusion induces electrophysiological and immunohistochemical changes to the rat retina without causing histological damage // Exp. Eye Res.-1995.-V.61.-P.83-90

46.Barnett N.L., Pow D.V., Bull N.D. Differential perturbation of neuronal and glial glutamate transport systems in retinal ischaemia // Neurochem. Int. -2001.-V. 39.-P. 291-299.

47.Bearse M.A. Jr. et al. A multifocal electroretinogram model predicting the development of diabetic retinopathy // Prog. Retin. Eye Res. - 2006. - V. 25.-N5.-P. 425-448.

48.Beckman J.S. The double-edged role of nitric oxide in brain function and superoxide-mediated injury // J. Dev. Physiol. -1991. - V. 1. - P. 53-59.

49.Beckman J.S., Beckman T.W., Chen J., Marshall P.A., Freeman B.A. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990. -V. 87. - P.1620-1624.

50.Bednar M.M., Kohut J.J., Kimelberg H.K. et al. In vitro evidence supporting two mechanisms of action of the anion transport inhibitor L-644,711 in cerebral ischemia // Neurol. Res. - 1992. - V. 14. - P. 53-56.

51.Berka J.L., Stubbs A.J., Wang D. Z.M. et al. Renin-Containing Muller cells of the retina display endocrine features // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1995. - V. 36. - N 7. - P. 1450-1458

52.Bezzi P., Carmignoto G., Pasti L. et al. Prostaglandins stimulate calcium-dependent glutamate release in astrocytes // Nature. - 1998. — V. 391. — P. 281-285.

53.Bhatia B., Singhal S., Jayaram H., Khaw P.T., Limb G.A.. Adult Retinal Stem Cells Revisited // Open Ophthalmol J. 2010; 4: 30-38

54. Bignami A., Dahl D. The radial glia of Muller cells in the rat retina and their response to injury. An immunofluorescence study with antibodies to the glial fibrillary acidic protein // Exp. Eye Res. - 1979. - V.28.- P.63-69.

55.Blair N.P., Feke G.T., Morales-Stoppello J. et al. Prolongation of the retinal mean circulation time in diabetes // Arch. Ophthalmol. - 1982. - V. 100. -P. 764-768.

56.Brandstatter J.H., Hartveit E., Sassoe Pognetto M., Wassle H. Expression of NMDA and high-affinity kainate receptor subunit mRNAs in the adult rat retina // Eur. J. Neurosci. - 1994. -V. 6. - P. 1100-1112.

57.Bresnick G.H. Diabetic maculopathy. A critical review high higting diffuse macular edema//Ophthalmology. - 1983.-P. 1301-1317

58.Bresnick G.H. Diabetic retinopathy // In: Peyman GA. Sanders DR, Goldberg MF, ed. Principles and Practice of Ophthalmology. Philadelphia: WB Sannders, 1980.-P. 1237-1241.

59.Bresnick G.H. Diabetic Retinopathy Viewed as a Neurosensory Disorder // Arch. Ophthalmol. - 1986. -V. 104. -N 7. - p. 989-990.

60.Bresnick G., Korth K., Groo A., Palta M. Electroretinographic oscillatory potentials predict progression of diabetic retinopathy. Preliminary report // Arch. Ophthalmol. - 1984. -V. 102. -N 9. -P. 1307-1311.

61.Bursell S., Clermont A., Kinsley B. et al. Retinal blood flow changes in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and no diabetic retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1996. - V. 37. - P. 886-897.

62.Caldwell R.B., Fitzgerald M.E. The choriocapillaries in spontaneously diabetic rats // Microvasc. Res. - 1991. - V. 42. - P. 229-242.

63.Celebi S., Dilsiz N., Yilmaz T., Kukner A.S. Effects of melatonin, vitamin E and octreotide on lipid peroxidation during ischemia-reperfiision in the guinea pig retina // Eur. J. Ophthalmol. - 2002. - V. 12. - P. 77-83.

64.Chan P.H. Role of oxidants in ischemic brain damage // Stroke. - 1996. — V. 27.-P. 1124-1129.

65.Chen H., Zhang M., Huang S., Wu D. The photopic negative response of flash ERG in nonproliferative diabetic retinopathy // Doc. Ophthalmol. 2008.-V. 117.-P. 129-135.

66.Chung N.-H., Kim S.-H., Kwak M.S. The electroretinogram sensitivity in patients with diabetes // Korean L. Ophthalmol. - 1993. - V. 7. - P. 43-47

67.Clermont A.C., Aiello L.P. Mori F. Vascular endothelial growth factor and severity of nonproliferative diabetic retinopathy mediate retinal hemodynamics in vivo: a potential role for VEGF in the progression of nonproliferative diabetic retinopathy // Amer. J. Ophthalmol. - 1997. - V. 124.-P. 433-446.

68.Connolly D.T., Heuvelman D.M., Nelson R. et al. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogenesis // J. Clin. Invest. - 1989. - V. 84. - P. 1470-1478.

69.Cuypers M.H., Kasanardjo J.S., Polak B.C. Retinal blood flow changes in diabetic retinopathy measured with the Heidelberg scanning laser Doppler flowmeter // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2000. - V. 238. - P. 935-941.

70.Dennis K.J., Dixon R.D., Winsberg F. et al. Variability in measurement of central retinal artery velocity using color doppler imaging // J. Ultrasound Med. - 1995. - V. 14. - N 6. - P. 463-466.

71.Dijk H.W. et al. Decreased Retinal Ganglion Cell Layer Thickness in Patients with Type 1 Diabetes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - V. 51.-N 7.-P. 3660-3665.

72.Duffy S., MacVicar B.A. In vitro ischemia promotes calcium influx and intracellular calcium release in hippocampal astrocytes // J. Neurosci. -1996.-V. 16.-P.- 71-81.

73 .Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Classification of diabetic retinopathy from fluorescein angiograms. ETDRS report number 11 // Ophthalmol. - 1991. - V. 98. - P. 807-822.

74.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Fundus photographic risk factors for progression of diabetic retinopathy. ETDRS report number 12 // Ophthalmol. - 1991. - V. 98. - P. 823-833.

75.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs. An extension of the modified. Airlie House Classification. ETDRS report N 10 // Ophthalmol. - 1991. - V. 98. - P. 786-806

76.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Kinyoun Y., Barton F., Fisher M., et al. Detection of diabetic macular edema. Ophthalmoscopy versus photography: ETDRS report N 5 // Ophthalmology. - 1989. -V. 96. -P. 746-751

77.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group: The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; design and baseline patient characteristics. ETDRS report N 7 // Ophthalmology. - 1991. - V. 98. - P. 741-756.

78.Eisenfield A.J., Bunt-Milan A.H., Sarthy P.V. Muller cell expression of glial fibrillary acidic protein after genetic and experimental photoreceptor degeneration in the rat retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1984. - V. 25.-P. 1321-1328.

79.Erickson S.J., Hendrix L.E., Massaro B.M. et al. Color Doppler flow imaging of the normal and abnormal orbit // Radiology. - 1989. - V. 173. — P. 511-516.

80.Ettaiche M., Fillacier K., Widmann C., Heurteaux C., Lazdunski M.. Riluzole improves functional recovery after ischemia in the rat retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1999 - V. 40.- P. 729-736.

81.Falsini B., Porciatti V., Scalia G., et al. Steady-state pattern electroretinogram in insulin-dependent diabetics with no or minimal retinopathy // Doc. Ophthalmol. - 1989. - V. 73. -N 2. - P. 193-200.

82.Farkas T.G., Sylvester V., Archer D. An electron microscopic study of the choriocapillaries and Bruch's membrane in diabetic retinopathy // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. - 1970. - V.90. - P. 657-668

83.Feit-Leichman R.A., Kinouchi R., Takeda M. et al. Vascular damage in a mouse model of diabetic retinopathy: relation to neuronal and glial changes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - V. 46.- N11.- P.4281-4287.

84.Feke G.T., Buzney S.M., Ogasawara H. et al. Retinal circulatory abnormalities in type 1 diabetes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1994. -V. 35.-P. 2968-2975.

85.Fern R. Intracellular calcium and cell death during ischemia in neonatal rat white matter astrocytes in situ //J. Neurosci.- 1998 - V.18. - P.7232-7243.

86.Finer B.S., Brucker A .J., Macular edema and cystoid macular edema // Am. Ophthalmol. - 1981. - V. 92. - P. 466-481.

87.Fisher S.K., Anderson D.H., Erickson P.A. The response of Muller cells in experimental retinal detachment and reattachment // Proceeding of the Internat. Soc. for Eye Res., Helsinki, 1990. - V. 6. - P.76

88.Fortune B., Schneck M.E., Adams AJ. Multifocal Electroretinogram Delays Reveal Local Retinal Dysfunction in Early Diabetic Retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - V. 40. - N 11. - P. 2638-2651.

89.Fulton A., Akula J., Mocko J. et al. Retinal degenerative and hypoxic ischemic disease // Doc. Ophthalmol. - 2009. - V. 118.- N 1.- P.55-61.

90.Galloway N. Ophthalmic electrodiagnosis. Saunders:London, 1975. 56p.

91.Gass J.D., Anderson D.A., Davis E.B. A clinical, fluorescein angioraphic and electron microscopic correlation of cystoid macular edema // Amer. J. Ophthalmol. - 1985. - V. 100. - P. 82-86

92.Gilgun-Sherki Y., Rosenbaum Z., Melamed E., Offen D. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state // Pharmacol. Rev. - 2002. - V. 54. - P. 271-284.

93.Goebel W., Lieb W.E., Ho A. et al. Color Doppler Imaging: A New Technique to Assess Orbital Blood Flow in Patients With Diabetic Retinopathy // Invest Ophthalmol Vis Sei. - 1995. - V. 36. - P.864-870.

94.Gracner T. Ocular blood flow velocity determined by color doppler imaging in diabetic retinopathy // Ophthalmologica. - 2004. - V. 218-P.237-242.

95.Grant E., Tessler F., Perrela R. Clinical Doppler imaging // Amer. J. Roentgenol. - 1989. -V. 152. - P. 707.

96.Grant M.B., Mames R.N., Fitzgerald C. et al. Insulin-like growth factor I as an angiogenic agent. In vivo and in vitro studies // Ann. N.Y. Acad. Sei. -1993. - V. 692. - P. 230-242.

97.Green A.R. The pathogenesis and management of essential thrombocythaemia // Haematologica - 1999 - V. 84. - P. 36-39.

98.Grunwald J.F., Dupont J., Riva C.E. Retinal hemodynamics in patients with early diabetes mellitus //Brit. J. Ophthalmol. 1996 - 80.-P.327-331.

99.Güven D., Özdemir H., Hasanreisoglu B. Haemodynamic alterations in diabetic retinopathy // Ophthalmology. - 1996. -V. 103. - P. 1245-1249

100. Harwerth R.S., Weat J.L., Rangaswamy N.V. Age-Related Losses of Retinal Ganglion Cells and Axons // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 2008. -V. 49. - N 10. - P. 4437-4443.

101. Heidinger V., Dreyfus H., Sahel J., Christen Y., Hicks D. Excitotoxic damage of retinal glial cells depends upon normal neuron-glial interactions // Glia. - 1998. - V. 23. - P. 146-155.

102. Henkes H.E., Houtsmuller A.J. Fundus diabeticus // Amer. J. Ophthalmol. - 1965. - V. 60. - N 4. - P. 662-670.

103. Hernandez M.R. The optic nerve head in glaucoma: role of astrocytes in tissue remodeling // Prog. Retin. Eye Res.- 2000.- V.19 - P.297-321.

104. Hiraiwa T. et al. Preoperative electroretinogram and postoperative visual outcome in patients with diabetic vitreous hemorrhage // Jap. J. Ophthalmol. - 2003. - V. 47. - P. 307-311.

105. Hjelmeland L.N., Harvey A.K. Gliosis of the mammalian retina: migration and proliferation of retinal glia // Prog. Retinal Res.- 1988. -V.7.- P.259-281.

106. Hood D.C., Frishman L.J, Saszik S., Viswanathan S. Retinal origins of the primate multifocal ERG: implications for the human response // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - V. 43. - N 5. - P. 1673-1685.

107. Hood DC, Bach M, Brigell M, Keating D, Kondo M, Lyons JS, Palmowski-Wolfe AM. ISCEV guidelines for clinical multifocal electroretinography // Doc Ophthalmol. - 2008. - V. 116. - N 1. - P. 1 -11.

108. Ischiropoulos H, Beckman J.S. Oxidative stress and nitration in neurodegeneration: cause, effect, or association? // J. Clin. Invest. - 2003. -V. 111.-P. 163-169.

109. Iser G., Goodman G. Clinical studies with flicker electroretinography // Amer. J. Ophthalmol. - 1956. -V. 42. - P.227-238.

110. Joo C.K., Choi J.S., Ko H.W. et al. Necrosis and apoptosis after retinal ischemia: involvement of NMDA-mediated excitotoxicity and p53 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - V.40. - P.713-720.

111. Ju W.K., Kim K.Y., Neufeld A.H. Increased activity of cyclooxygenase-2 signals early neurodegenerative events in the rat retina following transient ischemia // Exp. Eye Res.- 2003.- V.77. - P. 137-145.

112. Juen S, Kieselbach GF. Electrophysiological changes in juvenile diabetics without retinopathy // Arch. Ophthalmol. - 1990. - V. 108. - P. 372-375.

113. Kalantzis G., Angelou M., Poulakou-Rebelakou E. Diabetic retinopathy: An historical assessment // Hormones - 2006.- 5(1).- P.72-75

114. Kaplan H., Jasoni C., Gariano R. et al. SPARC, a mediator of angiogenesis, is found in astrocytes and Muller cells of the primate retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. - V. 36. - S. 648.

115. Karwoski C.J. Chemicals that interfere with glial function in the vertebrate retina//Neurosci. Res. - 1989. - Suppl. 10. - P. 163-172.

116. Karwoski C.J., Coles J.A., Lu H.-R., Huang B. Current- evoked transcellular K+ flux in frog retina // J. Neurophysiol.- 1989. - V. 61. - N 5. - P.939-952.

117. Karwoski C.J., Proenza L.M. A sources and sinks of light-evoked [K+]0 in the vertebrate retina //Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1987.- V.65.- P. 10091017.

118. Katai N., Yoshimura N. Apoptotic retinal neuronal death by ischemia-reperfusion is executed by two distinct caspase family proteases // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - V. 40. - P. 2697-2705

119. Kawagishi T., Nishizawa Y., Emoto M. et al. Impaired retinal artery blood flow in IDDM patients before clinical manifestations of diabetic retinopathy // Diabetes Care. - 1995. - V. 18. - P. 1544-1549

120. Kern T.S., Barber A.J. Retinal ganglion cells in diabetes // J. Physiol. -2008. - V. 586. N 18. - P. 4401-4408.

121. Kim Y.H., Kim Y.S., Kang S.S., Cho G.J., Choi W.S. Resveratrol inhibits neuronal apoptosis and elevated Ca2_/calmodulin-dependent protein kinase II activity in diabetic mouse retina // Diabetes. - 2010. - V. 59.-P. 1825-1835.

122. Kimelberg H.K., Rutledge E., Goderie S., Charniga C. Astrocytic swelling due to hypotonic or high K+ medium causes inhibition of glutamate and aspartate uptake and increases their release // J. Cereb. Blood FlowMetab. - 1995.-V. 15.-P. 409^416.

123. Kizawa J. et al. Changes of Oscillatory Potentials and Photopic Negative Response in Patients with Early Diabetic Retinopathy // Jap J. Ophthalmol. - 2006. - V. 50. - P. 367-373.

124. Klein R., Klein B.E., Moss S.E., Davis M.D. The Wisconsin Epidimiologic Study of Diabetic Retinopathy: II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less 30 years // Arch. Ophthalmol. - 1984. -V. 102. - P. 520-526.

125. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. Diabetic macular edema // Ophthalmology. -1984.-V. 91.-N12.-P. 1464-1474

126. Kohner E.M., Hamilton A.M., Saunders S.J. et al. The retinal blood flow in diabetes // Diabetologia. - 1975. - V. 11. P. 27-33

127. Kohzaki K., A.J. Vingrys, Bui B.V. Early Inner Retinal Dysfunction in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2008. - V. 49. - P. 3595-3604.

128. Kojiman M., Sugita Y., Watabane I. et al. The ERG in diabetes // Jap. J. Ophthalmol. - 1966. - V.10 (Suppl). - P.120-127.

129. Kondo M., Sieving P. Primate photopic sine-wave flicker ERG: vector modelling analysis of component origins using glutamate analogs // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - V. 42. - P. 305-312.

130. Kuffler S.W., Nicholis J.G., Orkand R.K. Physiological properties of glial cells in the central nervous system of amphibia // J. Neurophysiol. -1966.-V. 29.-P. 768-787.

131. Kurihara T, Ozawa Y, Nagai N, et al. Angiotensin II type 1 receptor signaling contributes to synaptophysin degradation and neuronal dysfunction in the diabetic retina // Diabetes.- 2008.- V.57.- P.2191-2198

132. Kuroiwa S., Katai N., Shibuki H. et al. Expression of cell cycle-related genes in dying cells in retinal ischemic injury // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1998. - V. 39. - P. 610-617.

133. Kurokawa T., Katai N., Shibuki H. et al. BDNF diminishes caspase-2 but not c-Jun immunoreactivity of neurons in retinal ganglion cell layer after transient ischemia // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1999.V.40. -P.3006-3011.

134. Kurtenbach A., Langrova H., Zrenner E. Multifocal Oscillatory Potentials in Type 1 Diabetes without Retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; V. 41 (10): 3234-3241.

135. Lam T.T., Fu J., Hrynewycz M., Tso M.O. The effect of aurintricarboxylic acid, an endonuclease inhibitor, on ischemia/reperfusion damage in rat retina // J. Ocul. Pharmacol. Ther.-1995.- V.l 1.- P.253-259.

136. Laterra J., Nam M., Rosen E., Rao J.S., Lamszus K. Scatter factor/hepatocyte growth factor gene transfer enhances glioma growth and angiogenesis in vivo // Lab. Invest. - 1997. - V. 76. - P. 565-577.

137. Lees GJ. Inhibition of sodium-potassium-ATPase: A potentially ubiquitous mechanism contributing to central nervous system neuropathology // Brain Res. Brain Res. Rev.- 1991.- V.16. - P.283-300.

138. Leibovich S.J., Polverini P.J., Shepard H.M. et al. Macrophage-induced angiogenesis is mediated by tumour necrosis factor-alpha // Nature. - 1987. -V. 329.-P. 630-632.

139. Levi G., Patrizio M. Astrocyte heterogeneity: endogenous amino acid levels and release evoked by non-N-methyl-D-aspartate receptor agonists and by potassium-induced swelling in type-1 and type-2 astrocytes // J. Neurochem. - 1992. -V. 58. - P. 1943-1952.

140. Lieb W.E., Cohen S.M., Merton D.A. et al. Color Doppler imaging of the eye and orbit. Technique and normal vascular anatomy // Arch. Ophthalmol. - 1991. -V. 109. P. 527-531.

141. Lieth E., Gardner T.W., Barber A.J., Antonetti D.A. Retinal neurodegeneration: early pathology in diabetes // Clin. Exp. Ophthalmol. — 2000.-V. 28.-P. 3-8.

142. Linnik M.D., Zobrist R.H., Hatfield M.D. Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rats // Stroke. - 1993. -V. 24.-P. 2002-2008.

143. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiol. Rev. - 1999. -V. 79.-P. 1431-1568.

144. Luo X., Frishman L.J. Retinal Pathway Origins of the Pattern Electroretinogram (PERG) // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - V. 52. -N12.-P. 8571-8584.

145. Lutty G.A., Mcleod D.S. Retinal vascular development and oxygen-induced retinopathy: A role for adenosine // Prog. Retin. Eye Res. - 2003. -V. 22.-P. 95-111.

146. Ma J. et al. Assessment of macular function by multifocal electroretinogram in diabetic macular edema before and after vitrectomy // Documenta Ophthalmologics - 2004. - V. 109. - P. 131-137.

147. Machida S., Gotoh Y., Toba Y. et al. Correlation between photopic negative response and retinal nerve fiber layer thickness and optic disc topography in glaucomatous eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. -V. 49.-N5.-P. 2201-2207.

148. Machida S., Raz-Prag D., Fariss R.N. et al. Photopic ERG negative response from amacrine cell signaling in RCS rat retinal degeneration // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - V. 49. - N 1. - P. 442-452.

149. MacKinnon J.R., McKillop G., O'Brien C. et al. Colour Doppler imaging of the ocular circulation in diabetic retinopathy // Acta Ophthalmol. Scand. - 2000. - V. 78. - P. 386-389.

150. Madri J.A., Reidy M.A., Kocher O., Bell L. Endothelial cell behavior after denudation injury is modulated by transforming growth factor-betal and fibronectin // Lab. Invest. - 1989. - V. 60. - P. 755-765.

151. Maguire G., Simko H., Weinreb R.N., Ayoub G. Transportmediated release of endogenous glutamate in the vertebrate retina // Pflugers Arch. -

1998.- V. 436. - P. 481-484.

152. Marmor M.F., Fulton A.B., Holder G.E. et al. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography (2008 update) // Doc. Ophthalmol. - 2009. -V. 118.-N1.-P. 69-77.

153. Matsui Y., Katsumi O., Sakaue H., Hirose T. Electroretinogram b/a wave ratio improvement in central retinal vein obstruction // Brit. J. Ophthalmol. - 1994.-V. 78.-N3.-P. 191-198.

154. Maxwell P.H., Ratcliffe P.J. Oxygen sensors and angiogenesis // Semin. Cell Dev. Biol. - 2002. - V. 13. - P. 29-37.

155. Mendivil A., Cuartero V., Mendivil M.P. Ocular blood flow velocities in patients with proliferative diabetic retinopathy and healthy volunteers: a prospective study // Brit. J. Ophthalmol. - 1995. - V. 79. - P. 413-416.

156. Mignatti P., Rifkin D. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in angiogenesis // Enzyme Protein. - 1996. - V. 49. -P.l 17-137.

157. Miller R. Role of K+ in generation of the b-wave of the electroretinogram // J. Neurophysiol. - 1973. - V. 36. - P. 28-38.

158. Miller R.F., Dowling J.E. Intracellular responses of the Muller (glial) cells of the mudpuppy retina: their relation to b-wave of the electroretinogram // J. Neurophysiol. - 1970. - V. 33. - P. 323-339.

159. Morgan J.E. Optic nerve head structure in glaucoma: astrocytes as mediators of axonal damage // Eye. - 2000. - V. 14. - P. 437-444.

160. Napper G.A., Pianta M.J., Kalloniatis M. Reduced glutamate uptake by retinal glial cells under ischemic/hypoxic conditions // Vis. Neurosci. -

1999.-V. 16.-P. 149-158.

161. Neal M.J., Cunningham J.R., Hutson P.H., Hogg J. Effects of ischaemia on neurotransmitter release from the isolated retina // J. Neurochem. - 1994. -V. 62.-P. 1025-1033.

162. Newman E.A. A physiological measure of carbonic anhydrase in Muller cells // Glia. - 1994. - V. 11. - P. 291-299.

163. Newman E.A. Distribution of potassium conductance in mammalian Muller (glial) cells. A comparative study // J. Neurosci. - 1987. - V. 7. - P. 2423-2432.

164. Newman E.A. Inward-rectifying potassium channels in retinal glial (Muller) cells // J. Neurosci. - 1993. - V. 13. - P. 3333-3345.

165. Newman E.A. Membrane physiology of retina glial (Muller) cells // J. Neurophysiol. - 1985. - V. 5. - P. 2225-2239.

166. Newman E.A., Odette L.L. Model of electroretinogram b-wave generation: test of the K-hypothesis // J. Neurophysiol. - 1984. - V. 51. - P. 164-182.

167. Ng Y.K., Zeng X.X., Ling E.A. Expression of glutamate receptors and calcium-binding proteins in the retina of streptozotocin-induced diabetic rats // Brain Res. - 2004. - V. 1018. - P. 66-72.

168. Nishizawa Y. Glutamate release and neuronal damage in ischemia // Life Sci. - 2001. - V. 69. - P. 369-381.

169. Nork T.M., Wallow I.H.L., Sramek S.J., Anderson G. Muller cell involvement in proliferative diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. -1987.-V. 105.-P. 1424-1429.

170. Novotny H.R., Alvis D.L. A method of photographing fluorescence in circulating blood in the human retina // Circulation.-l961.-V.24.-P.82-86

171. Nucci C., Tartaglione R., Rombola L. et al. Neurochemical evidence to implicate elevated glutamate in the mechanisms of high intraocular pressure (IOP)-induced retinal ganglion cell death in rat // Neurotoxicology. - 2005. -V.26.-P. 935-41.

172. Obrenovitch T., Scheller D., Matsumoto T. et al. A rapid redistribution of hydrogen ions is associated with depolarization and repolarization subsequent to cerebral ischemia reperfusion //J. Neurophysiol.-1990. — V. 64.-P. 1125-1133.

173. Ogata N., Matsushima M., Takada Y. et al. Expression of basic fibroblast growth factor mRNA in developing choroidal neovascularization //Curr. Eye Res.-1996.-V. 15.-P. 1008-1018.

174. Ogata T., Nakamura Y., Tsuji K. et al. A possible mechanism for the hypoxia-hypoglycemia-induced release of excitatory amino acids from cultured hippocampal astrocytes // Neurochem. Res. -1995. - V. 20. - P. 737-743.

175. Okumura T., Kawasaki K., Nakagawa H. et al. Electroretinogram in adult-outset diabetes mellitus // Acta Soc. Ophthalmol. Jap. - 1981. - V. 85. -Nil.-P. 189-195.

176. Okumura T., Yonemura D., Nakagawa H. et al. Electroretinogram in juvenile diabetes mellitus // Acta Soc. Ophthalmol. Jap. - 1981. - V. 85. -N11.-P. 182-188.

177. Oliver C.N., Starke-Reed P.E., Stadtman E.R. et al. Oxidative damage to brain proteins, loss of glutamine synthetase activity, and production of free radicals during ischemia/reperfusion-induced injury to gerbil brain // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1990. -V. 87. -P. 5144-5147.

178. Olney J.W., Farber N.B. Efficacy of clozapine compared with other antipsychotics in preventing NMDA-antagonist neurotoxicity // J. Clin. Psychiatry. - 1994. - V. 55. - P. 43-46.

179. Osborn N.N., Block F., Sontag K.H. Reduction of ocular blood-flow results in glial fibrillary acidic protein (GFAP) expression in rat retinal Muller cells // Vis. Neurosci. - 1991. -V.l.- P. 637-639.

180. Osborne N.N., Casson R.J., Wood J.P. et al. Retinal ischemia: Mechanisms of damage and potential therapeutic strategies // Prog. Retin. Eye Res. -2004. -V. 23. - P. 91-147.

181. Osborne N.N., DeSantis L., Bae J.H., Ugarte M., Wood J.P., et al. Topically applied betaxolol attenuates NMDA induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischemia to the retina // Exp. Eye Res. - 1999. — V. 69.-P. 331-342.

182. Osborne N., Larsen A. Antigens associated with specific retinal cells are affected by ischaemia caused by raised intraocular pressure: Effect of glutamate antagonists // Neurochem. Int. - 1996. - V. 29. - P. 263-270.

183. Petito C.K., Halaby I.A. Relationship between ischemia and ischemic neuronal necrosis to astrocyte expression of glial fibrillary acidic protein // Int. J. Develop. Neurosci. - 1993. - V. 11. - P. 239-247

184. Plate K.H., Breier G., Weich H.A., Risau W. Vascular endothelial growth factor is a potential tumour angiogenesis factor in human gliomas in vivo // Nature. - 1992. - V. 359. - P. 845-848.

185. Poppel A.L.A., Butler I. The use of flicker- electroretinography in the judgment of the retinal merinal metabolic condition in diabetes mellitus // In.: Flicker. Docum. Ophth. (Den Haag). - 1964. - V. 18. - P. 404-411.

186. Puro D.G. Diabetes-induced dysfunction of retinal Muller cells // Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. - 2002. - V. 100. - P. 339-352.

187. Ramsey D.J., Ripps H., Qian H. An Electrophysiological Study of Retinal Function in the Diabetic Female Rat // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - V. 47. - P. 5116-5124.

188. Rangaswamy N.V., Shirato S., Kaneko M. et al. Effects of Spectral Characteristics of Ganzfeld Stimuli on the Photopic Negative Response (PhNR) of the ERG // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2007.- V. 48. - N10.-4818-4828

189. Rao S.D., Yin H.Z., Weiss J.H. Disruption of glial glutamate transport by reactive oxygen species produced in motor neurons // J. Neurosci. -2003. - V. 23. - P. 2627-2633.

190. Reichenbach A., Germer A., Bringmann A. et al. Glio-neuronal interactions in retinal development // Development and Organisation of the Retina / Ed. Chalupa L. & Finlay B. N.Y.: Plenum Press, 1998.-P. 121-146

191. Reichenbach A., Robinson S. Phylogenetic constraints on retinal organisation and development // Prog. Ret. Res.- 1995.- V.15. - P.139-171

192. Reichenbach A., Robinson S.R. The involvement of Muller cells in the outer retina // In: Neurobiology and Clinical Aspects of the Outer Retina / Eds Djamgoz M.B.A. et al., London: Chapman Press, 1995. - P. 395-416.

193. Reichenbach A., Stolzenburg J-U, Eberhardt W. et al. What do retinal Muller (glial) cells do for their neuronal «small sibling»? // J. Chem. Neuroanat. - 1993. - V. 6. - P. 201-213

194. Rimmer T.J., Smith M.J., Ogivly A.J. et al. Effects of hypoxemia on the electroretinogram in diabetics // Doc. Ophthalmol. - 1995. - V. 91. - N 4. -P.311-321.

195. Ripps H., Witkovsky P. Neuron-glia interaction in the brain and retina // Prog. Retina Res. - 1985. - V. 4. - P. 181-219.

196. Roberts A.I., Devadas S., Zhang X. et al. The role of activation-induced cell death in the differentiation of T-helper-cell subsets // Immunol. Res. — 2003. - V. 28. - N 3. - P. 285-293.

197. Roque R.S., Caldwell R.B., Room P.P. Proliferative retinopathy in the dystrophic rat // Proceeding of the International Society for Eye Research, Helsinki, 1990. - V.6. - P. 49 (56/158).

198. Roth S., Osinski J.V., Park S.S., Ostwald P., Moshfeghi A.A. Measurement of purine nucleoside concentration in the intact rat retina // J. Neurosci. Methods. - 1996. - V. 68. - P. 87-90.

199. Rungger-Brandle E., Dosso A.A., Leuenberger P.M. Glial reactivity, an early feature of diabetic retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - V. 41.—N7.-P. 1971-1980.

200. Sabates R., Hirose T., McMeel J.W. Electroretinography in the Prognosis and Classification of Central Retinal Vein Occlusion // Arch Ophthalmol. - 1983. - V. 101. -N 2. - P. 232-235

201. Sakai H., Tani Y., Shirasawa E., Shirao Y., Kawasaki K. Development of electroretinographic alterations in streptozotocin-induced diabetes in rats // Ophthalmic Res. - 1995. -V. 27. -P. 57-63.

202. Schwartz-Bloom R.D., Sah R. g-Aminobutyric acid A neurotransmission and cerebral ischemia // J. Neurochem. - 2001. - V. 77. P. 353-371.

203. Scott T.M., Foote J., Peat B., Galway G. Vascular and neural changes in the rat optic nerve following induction of diabetes with streptozotocin // J. Anat. — 1986. -V. 144.-P. 145-152.

204. Semenza G.L. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences // Biochem. Pharmacol. - 2000. - V. 59. — P. 47-53.

205. Shahidi A.M., Sampson G.P., Pritchard N. et al. Exploring retinal and functional markers of diabetic neuropathy // Clin. Exp. Optometry. - 2010. -V. 93.-N5.-P. 309-323

206. Sharma R.K. Development and survival of tyrosine hydroxylase containing neurons in RCS rat retinae // Curr. Eye Res - 2001. — V.23. -N4.-P. 256-262.

207. Sharma R.K. Molecular neurobiology of retinal degeneration / In: Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. Sensory Neurochemistry, Lajtha A. & Johnson D.A. eds., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 2007. - P.47-92.

208. Sharma R.K., Ehinger B. Development and Structure of the Retina / In: Adler's physiology of the eye: Clinical application. Kaufman P.L., Aim A., eds. St. Louis: Mosby, 2003. - P. 319-347.

209. Shimada Y., Li Y., Bearse M.A. Jr., Sutter E.E., Fung W. Assessment of early retinal changes in diabetes using a new multifocal ERG protocol // Brit. J. Ophthalmol. -2001. -V. 85. - P. 414-419.

210. Shimamoto K., Sakuma S., Ishigaki T. et al. Intratumoral blood flow: evaluation with color doppler echography // Radiology. - 1987. - V. 165. -P.683.

211. Shimizu, H., Graham, S.H., Chang, L.H. et al. Relationship between extracellular neurotransmitter amino acids and energy metabolism during cerebral ischemia in rats monitored by microdialysis and in vivo magnetic resonance spectroscopy // Brain Res. - 1993. - V. 605. - P. 33-42.

212. Siesjo B.K., Katsura K., Kristian T. Acidosis-related damage // Adv. Neurol. - 1996. -V. 71. P. 209-233.

213. Siliprandi R., Canella R., Carmignoto G. et al. N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity in the adult rat retina // Vis. Neurosci. - 1992. - V. 8. -P. 567-573.

214. Simonsen S.E. ERG in diabetics / The clinical value of electroretinography. Francois J., ed.., Basel-New York : S. Karger ed., 1968.-P. 403-411.

215. Simonsen S.E. The value of the oscillatory potential in selecting juvenile diabetics at risk of developing proliferative retinopathy// Metabol. Ophthalmol. - 1985. - V. 5. - N1. - P. 55-61.

216. Singh M., Savitz S.I., Hoque R. et al. Cell-specific caspase expression by different neuronal phenotypes in transient retinal ischemia // J. Neurochem. - 2001. - V. 77. - P. 466-475.

217. Sone H., Kawakami Y. et al. Ocular vascular endothelial growth factor levels in diabetic rats are elevated before observable retinal proliferative changes. Diabetologia 1997; 40: 726-730.

218. Staub F., Mackert B., Kempski O. et al. Swelling and death of neuronal cells by lactic acid // J. Neurol. Sci. - 1993. - V. 119. - P. 79-84.

219. Steinberg RH. Monitoring communications between photoreceptors and pigment epithelial cells: effects of "mild" systemic hypoxia // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1987. -V. 28. -N 12. - P. 1888-1904.

220. Stone J., Itin A., Alon T. et al. Development of retinal vasculature is mediated by hypoxia-induced vascular endothelial growth factor (VEGF) expression by neuroglia // J. Neurosci. - 1995. - V. 15. - P. 4738-4747.

221. Sullivan P. M., Dovies G. E., Caldwell G. et al. Retinal blood flow during hyperglycemia // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1990. - V.31. -P.2041-2045.

222. Szabo M., Csapo G., Hodi M. Fusion freqnentia Vigalatok diabeteses betegeken// Szemeszet. - 1968. -V. 105. -N1-2. -P.148-151.

223. Szatkowski M., Barbour B., Attwell D. Non-vesicular release of glutamate from glial cells by reversed electrogenic glutamate uptake // Nature. - 1990. - V. - 348. - P. 443-446.

224. Takagi H., King G.L., Ferrara N., Aliello L.P. Hypoxia regulates vascular endothelial growth factor receptor KDR/Fik gene expression through adenosine A2 receptors in retinal capillary endothelial cells // Invest. Ophthalmol. - 1996. - V. 37.-P. 1311-1321.

225. Terasaki H. et al. Changes in focal macular electroretinograms and foveal thickness after vitrectomy for diabetic macular edema // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - V. 44. - P. 4465-4472.

226. Thoreson W.B., Witkovsky P. Glutamate receptors and circuits in the vertebrate retina // Prog. Retin. Eye Res. - 1999. - V. 18. - P. 765-810.

227. Tout S., Chan-Ling T., Hollander H., Stone J. The role of Muller cells in the formation of the blood-retinal barrier // Neuroscience.-1993.-V.55.-P.291-301.

228. Tsuzuki K. Clinical importance of the oscillatory potential in the human ERG // Acta Soc. Ophthalmol. Jap.- 1961.- V.65.- P.1494-1509.

229. Unger W.G. Mediation of the ocular response to injury and irritation: peptides versus prostaglandins // Prog. Clin. Biol. Res. - 1989. - V. 312. - P. 293-328.

230. Unger W.G. Review: mediation of the ocular response to injury // J. Ocul. Pharmacol. - 1990. - V. 6. - N 4. - P. 337-353

231. Vadala M., Anastasi M., Lodato G., Cillino S. Electroretinographic oscillatory potentials in insulin-dependent diabetes patients: A long-term follow-up // Acta Ophthalmol. Scand. - 2002. - V. 80. - N3 . - P.305-309.

232. Vanguilder H.D., Brucklacher R.M., Patel K. et al. Diabetes downregulates presynaptic proteins and reduces basal synapsin I phosphorylation in rat retina // Eur. J. Neurosci. — 2008. — V. 28. - P. 1-11.

233. VanGuilder H.D., Gardner T.W., Barber A J. Neuroglial Dysfunction in Diabetic Retinopathy / In: Contemporary Diabetes: Diabetic Retinopathy, ed by E. Duh © Humana Press, Totowa, NJ; P. 283-301.

234. Vincent K.A., Feron O., Kelly R.A. Harnessing the response to tissue hypoxia: HIF-1 alpha and therapeutic angiogenesis // Trends Cardiovasc. Med. - 2002. - V. 12. - P. 362-367.

235. Viswanathan S., Frishman L.J., Robson J.G. et al. The photopic negative response of the macaque electroretinogram: reduction by experimental glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - V. 40. - N 6. - P. 11241136.

236. Vorwerk C.K., Kreutz M.R., Dreyer E.B., Sabel B.A. Systemic L-kynurenine administration partially protects against NMDA, but not kainite-induced degeneration of retinal ganglion cells, and reduces visual discrimination deficits in adults rats // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1996. -V.37.-P. 2382-2392.

237. Wahl F., Obrenovitch T.P., Hardy A.M. et al. Extracellular glutamate during focal cerebral ischemia in rats: time course and calcium dependency //J.Neurochem. 1994.-V. 63.-P. 1003-1011.

238. Wakakura M., Yamamoto N. Stress cellular response in cultured Muller cells // Proceeding of the International Society for Eye Research, Helsinki,

1990. - V.6. - P. 63 (4/226).

239. Witmer A.N., Vrensen G.F., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease // Prog. Retin. Eye Res. - 2003. - V. 22. - P. 1-29.

240. Wolf S., Arend O., Toonen H. et al. Retinal capillary blood flow measurement with a scanning laser ophthalmoscope // Ophthalmology. -

1991.-V. 98.-P. 996-1000.

241. Yang Y., Danna Mao, Xinke Chen et al. Decrease in retinal neuronal cells in streptozotocin-induced diabetic mice // Mol Vis - 2012. - V.18-P.1411—1420.

242. Yoshida A., Feke G.T., Morales-Stoppello J. et al. Retinal blood flow alterations during progression of diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. - 1983. - V. 101. P. 225-227.

243. Young C., Tenkova T., Dikranian K., Olney J.W. Excitotoxic versus apoptotic mechanisms of neuronal cell death in perinatal hypoxia/ischemia // Curr. Mol. Med. - 2004. - V. 4. - P. 77-85.

244. Zacchigna S., de Almodovar C.R., Lafuste P., Carmeliet P. Vascular and Neuronal Development: Intersecting Parallelisms and rossroads / In: Therapeutic Neovascularization - Quo Vadis? Deindl E., Kupatt C., eds., Springer: Netherlands, 2007. - P. 159-189.

245. Zeevalk G.D., Nicklas W.J. Chemically induced hypoglycemia and anoxia: Relationship to glutamate receptor-mediated toxicity in retina // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. - V. 253. - P. 1285-1292.

246. Zeevalk G.D., Nicklas W.J. Evidence that the loss of the voltage-dependent Mg2+ block at the N-methyl-D-aspartate receptor underlies receptor activation during inhibition of neuronal metabolism // J. Neurochem.- 1992. - V.59. - P.1211-1220.

247. Zetterstrom B. Some experience of clinical flicker electroretinography // Doc. Ophthalmol. -1964. -V. 18. - P. 315-329.

248. Zhou Y., Lindner L.E., Chiou G.C., Morgan K.P., Li Z. Transient retinal ischemia-reperfusion in rats // Chin. Med. J. - 2000. - V. 113. - P. 461465.

249. Zueva M., Tsapenko I., Dudnikova L., Smirnova N. Functional alterations of inner nuclear layer neurons and Muller cells in diabetic retinopathy / Abstracts of 5th Meeting of the EASDEC: Recent Clinical and Basic Research in Diabetic Eye Disease, Stockholm, 1995. - P. 21.