Коррекция вторичных ишемических осложнений геморрагического инсульта с использованием новых производных 3-оксипиридина (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Щеблыкина Олеся Викторовна

• Щеблыкина Олеся Викторовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Щеблыкина Олеся Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез и патофизиология геморрагического инсульта. Понятие о первичных и вторичных повреждениях головного мозга при внутримозговом кровоизлиянии

1.2 Стратегия лечения геморрагического инсульта

1.3 Окислительный стресс при ВМК

1.4 Производные 3-оксипиридина. Фармакологические эффекты. Механизм действия

1.5 Моделирование геморрагического инсульта в эксперименте

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований

2.1.2 Перечень используемых реактивов и веществ

2.1.3 Список использованного программного обеспечения

2.1.4 Экспериментальные животные

2.2 Методы исследований

2.2.1 Методика скрининговой оценки антигипоксической активности исследуемых соединений in vitro

2.2.2 Исследование острой токсичности изучаемых субстанций

2.2.3 Моделирование острой гипоксии с гиперкапнией

2.2.4 Моделирование внутримозговой гематомы

2.2.5 Оценка неврологического статуса животных

2.2.6 Определение маркера повреждения головного мозга S100b

2.2.7 Учет летальности животных

2.2.8 Морфометрические методы исследования

2.2.9 Статистическая обработка данных

2.3 Дизайн исследования. Режим введения и дозы фармакологических

агентов. Обоснование доз

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка антигиппоксических эффектов новых производных 3-оксипиридина in vitro

3.2 Оценка острой токсичности новых производных 3-оксипиридина

3.3 Оценка антигипоксических эффектов новых производных 3-оксипиридина in vivo. Изучение зависимости доза-эффект

3.4 Изучение нейропротективных эффектов новых производных 3-оксипиридина

3.4.1 Оценка динамики неврологического статуса после перенесенного геморрагического инсульта на фоне применения производных 3-оксипиридина и без фармакологической коррекции

3.4.2 Динамика уровня протеина S-100B после перенесенного геморрагического инсульта на фоне применения производных 3-оксипиридина и без фармакологической коррекции

3.4.3 Оценка выживаемости подопытных животных после внутримозгового кровоизлияния на фоне применения производных 3-оксипиридина и без фармакологической коррекции

3.4.4 Гистологический анализ повреждений головного мозга при моделировании внутримозгового кровоизлияния

3.4.5 Результаты микроскопического изучения особенностей динамики повреждений головного мозга животных, перенесших геморрагический инсульт, на фоне терапии производными 3-оксипиридина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция вторичных ишемических осложнений геморрагического инсульта с использованием новых производных 3-оксипиридина (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) продолжают оставаться важнейшей медико-социальной проблемой современного общества, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности.

В мире ОНМК каждый год регистрируются более чем у 20 млн человек. Свыше 450 тысяч случаев инсульта регистрируется в России ежегодно. ОНМК являются второй по частоте причиной смерти людей во всем мире. В Российской Федерации показатели смертности населения в 4 раза превосходят США и Канаду. В нашей стране самый высокий показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний среди стран Европы.

В Белгородской области наблюдается высокая смертность от острых нарушений мозгового кровообращения - 70 на 100 тысяч населения. А доля умерших от геморрагического и ишемического инсульта в трудоспособном молодом возрасте выше, чем средний показатель по Российской Федерации и ЦФО.

В последнее время отмечается тенденция к омоложению контингента больных с цереброваскулярными заболеваниями [188]. ОНМК у лиц молодого возраста из разряда казуистики стали повседневной реальностью.

Инвалидизация ввиду перенесенного инсульта занимает первое место в мире среди всех причин первичной инвалидности. В России проживают более 1 млн человек, перенесших инсульт: 1/3 из них это лица трудоспособного возраста. В нашей стране из пациентов, перенесших ОНМК, лишь 10% возвращаются в рабочее русло, у 65% сохраняются нарушения жизнедеятельности, требующие постоянной медико-социальной помощи, а четверть больных остаются глубокими инвалидами.

Геморрагический инсульт (ГИ) представляет наиболее тяжелую форму ОНМК. ГИ составляет 12,2% в общей структуре ОНМК [73]. 34,3-51,6% больных умирают в остром периоде геморрагической формы инсульта [35], и не менее 84%

выживших остаются инвалидами [63]. Самые частые причины ГИ это гипертоническая болезнь, артериальные и артериовенозные аневризмы, заболевания крови, васкулиты, [12, 13, 33, 58, 203]. Однако, прогнозируется повышение доли геморрагических форм в структуре ОНМК в будущем как результат постарения и изменения расового состава населения планеты, а также в связи с широким использованием фибринолитической терапии, антикоагулянтов, оральных контрацептивов [26, 27, 28, 39, 74].

Известно, что повреждение мозга при ГИ развивается не только в момент кровоизлияния, но и в последующие часы и дни. Поэтому различают первичное повреждение мозга вследствие непосредственного воздействия излившейся крови и вторичное повреждение, возникающее в связи с развитием ряда патологических механизмов, активирующихся из-за произошедшего кровоизлияния [45, 108].

Важно понимать, что ограничение действия вторичных повреждающих факторов и предупреждение развития вторичного повреждения может существенно улучшить прогноз при острых катастрофах, развивающихся в головном мозге.

Несмотря на достижения в области медицинской, неврологической и хирургической помощи за последнее десятилетие, смертность и инвалидизация от ГИ остаются высокими, что указывает на высокую актуальность поиска более эффективных методов лечения, разработки новых лекарственных средств для воздействия на механизмы вторичного повреждения, включая воспалительный каскад, уменьшение перигематомного отека, оксидантного стресса и снижение риска вторичных ишемических осложнений.

Степень разработанности темы. В основе современных представлений о патофизиологии ГИ лежит концепция вторичных ишемических повреждений мозга [78, 79, 80, 83, 114, 163, 172, 108, 201]. Как показали последние исследования, окислительный стресс играет важную роль в повреждении мозга после внутримозгового кровоизлияния (ВМК), что приводит к необратимым повреждениям мозговой ткани, составляющей серое и белое вещество, за которым следует нарушение функционирования гематоэнцефалического барьера и

развитие отека мозга с массовой гибелью мозговых клеток [87]. Антиоксидантное лечение, направленное на предотвращение или снижение окислительного стресса, позволило по-новому взглянуть на терапию ВМК.

Лекарственные препараты производных 3-оксипиридина (3-ОП) обладают антигипоксической, мембранопротекторной, ноотропной, активностью. Их эффекты обусловлены способностью ингибировать перекисное окисление липидов (ПОЛ), повышать активность антиоксидантной системы организма, уменьшать вязкость мембран. Производные 3-ОП способны модулировать активность мембраносвязанных ферментов (аденилатциклазы, кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), благодаря чему усиливается их потенциал связывания с лигандами, способствуя сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи [40, 41]. Всестороннее изучение биологических свойств производных 3-ОП позволило установить, что данные фармакологические субстанции проявляют высокую эффективность в качестве церебропротекторов и могут выступать в качестве потенциальных защитных агентов при действии на организм различных повреждающих факторов [29, 66].

В связи с этим в клинических и экспериментальных исследованиях не прекращаются попытки изучения нейропротективных эффектов производных 3-ОП. Дальнейшие разработки в этом направлении проведены ВНЦ БАВ (г. Старая Купавна), где под руководством д.ф.н., профессора С.Я. Скачиловой синтезированы новые производные 3-ОП: 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния ^ацетиламиногексаноат (соединение с лабораторным шифром ЛХТ 01-09), 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния 4-аминобензоат (ЛХТ 3-15), 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния ^ацетиламиноацетат (ЛХТ 4-97) и 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния гидроксибутандиоат (ЛХТ 11 -02).

Таким образом, в контексте вышеизложенного представляет интерес фармакологическая коррекция острых нарушений мозгового кровообращения по геморрагическому типу производными 3-ОП.

Цель работы - повышение эффективности фармакологической коррекции острых нарушений мозгового кровообращения по геморрагическому типу с применением новых производных 3-оксипиридина в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Исследовать наличие антигипоксического действия новых производных

3-оксипиридина (этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиногексаноата, этилметилгидроксипиридина 4-аминобензоата, этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетата и этилметилгидроксипиридина гидроксибутандиоата) на модели гипоксии in vitro.

2. Исследовать острую токсичность и зависимость доза-эффект новых производных 3-оксипиридина (этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиногексаноата, этилметилгидроксипиридина 4-аминобензоата, этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетата и этилметилгидроксипиридина гидроксибутандиоата) с целью обоснования выбора доз в экспериментальных доклинических исследованиях на лабораторных животных.

3. Разработать методику количественной оценки патологических изменений, наблюдаемых при экспериментальном геморрагическом инсульте (внутримозговое кровоизлияние) у крыс, с анализом неврологического статуса, изменений активности, значений биохимических маркеров повреждения головного мозга и морфометрических критериев, учетом выживаемости подопытных животных.

4. Исследовать нейропротективное действие этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиногексаноата в дозе 20 мг/кг при введении внутрибрюшинно на модели геморрагического инсульта (внутримозговое кровоизлияние) у крыс с применением выбранных критериев в сравнении с Мексидолом в дозе 74 мг/кг.

5. Исследовать нейропротективное действие этилметилгидроксипиридина

4-аминобензоата на модели геморрагического инсульта (внутримозговое кровоизлияние) у крыс в дозе 20 мг/кг при введении внутрибрюшинно в сравнении с Мексидолом в дозе 74 мг/кг.

6. Исследовать нейропротективное действие этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетата на модели геморрагического инсульта (внутримозговое кровоизлияние) у крыс в дозе 23 мг/кг в сравнении с Мексидолом в дозе 74 мг/кг при внутрибрюшинном введении.

7. Исследовать нейропротективное действие этилметилгидроксипиридина гидроксибутандиоата на модели геморрагического инсульта (внутримозговое кровоизлияние) у крыс в дозе 19 мг/кг при введении внутрибрюшинно в сравнении с Мексидолом в дозе 74 мг/кг.

Научная новизна. Разработана методика скрининговой оценки антигипоксической эффективности ново-синтезируемых субстанций с предполагаемыми антигипоксическими свойствами in vitro на белых клетках крови крыс с использованием масла в качестве барьерной среды.

Впервые показана эффективность новых производных 3-оксипиридина, а именно, этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиногексаноата,

этилметилгидроксипиридина 4-аминобензоата, этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетата в качестве терапевтических агентов гипоксических состояний.

Впервые были изучены свойства новых производных 3-оксипиридина, а именно, этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиногексаноата,

этилметилгидроксипиридина 4-аминобензоата, этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетата и этилметилгидроксипиридина гидроксибутандиоата, как церебропротекторов при моделировании геморрагического инсульта у крыс.

Впервые показано, что при внутрибрюшинном введении этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетат в дозе 23 мг/кг является потенциальным агентом коррекции вторичных ишемических повреждений головного мозга при геморрагическом инсульте с предполагаемым механизмом действия, направленным на коррекцию окислительного стресса, предотвращение развития глутаматной эксайтотоксичности и нарушений церебральной микроциркуляции.

Впервые показано, что при внутрибрюшинном введении этилметилгидроксипиридина гидроксибутандиоат в дозе 19 мг/кг является

потенциальным агентом коррекции вторичных ишемических повреждений головного мозга при геморрагическом инсульте с предполагаемым механизмом действия, направленным на коррекцию окислительного стресса, предотвращение истощения АТФ и развития глутаматной эксайтотоксичности.

Впервые показано, что при внутрибрюшинном введении этилметилгидроксипиридина 4-аминобензоат в дозе 20 мг/кг является потенциальным агентом коррекции вторичных ишемических повреждений головного мозга при геморрагическом инсульте с предполагаемым механизмом действия, направленным на коррекцию окислительного стресса, и предотвращение развития микроциркуляторных нарушений.

Показана большая эффективность изученных субстанций, а именно этилметилгидроксипиридина К-ацетиламиноацетата и

этилметилгидроксипиридина гидроксибутандиоата, в дозах 23 и 19 мг/кг соответственно, в сравнении с референтным препаратом, широко используемым в клинической практике терапии острых нарушений мозгового кровообращения, Мексидол, на модели геморрагического инсульта на лабораторных крысах.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе показана большая эффективность изученных субстанций в сравнении с референсным препаратом Мексидол на модели геморрагического инсульта на лабораторных крысах, что выражается в нормализации клинической картины (быстрый регресс неврологического дефицита, восстановление мышечной силы конечностей, пробуждение ориентировочно-исследовательского поведения), быстрой стабилизации и снижении концентрации специфических маркеров повреждения головного мозга (белка Б100Ь), положительной динамике морфометрических изменений головного мозга, снижении риска летальных исходов.

Результаты данного экспериментального исследования доказывают эффективность использования производных 3-оксипиридина в качестве профилактики и лечения вторичных ишемических повреждений, развивающихся при геморрагическом инсульте. В работе экспериментально обоснована перспектива целенаправленных доклинических исследований изученных

производных 3-оксипиридина для профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения.

Методология и методы исследования. В экспериментальном исследовании был применен комплексный подход к изучению антигипоксических и нейропротективных эффектов производных 3-оксипиридина на моделях гипоксии in vitro и in vivo, и животных с цереброваскулярными нарушениями, которым моделировали геморрагический инсульт (внутримозговое кровоизлияние).

Выполнение эксперимента было основано на методических рекомендациях по доклиническому изучению лекарственных средств [16, 20, 21]. Дозы и режимы введения фармакологически активных субстанций были рассчитаны исходя из опубликованных данных экспериментальных исследований, при отсутствии таковых за основу расчетов отбирались данные о терапевтических дозах для человека c последующим перерасчетом с помощью межвидовых коэффициентов, либо дозы подбирались опытным путём в ходе эксперимента [48, 72].

Дизайн исследования был разработан в соответствии с этическими нормами работы с лабораторными животными с использованием современного оборудования, позволяющего получить достоверные и репрезентативные данные.

Исследование выполнено в НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ», имеющего сертификат (ISO №14.1432.026), разрешающий проведение доклинических исследований лекарственных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Производные 3-оксипиридина: этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиногексаноат, этилметилгидроксипиридина 4-аминобензоат, этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетат, этилметилгидроксипиридина бутандионат обладают антигипоксической активностью в модели гипоксии in vitro.

2. Субстанция этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетат / этилметилгидроксипиридина бутандионат обладает выраженным нейропротективным действием, превосходящим Мексидол, при коррекции

вторичных ишемических осложнений геморрагического инсульта на модели внутримозгового кровоизлияния (инъекции аутокрови в область внутренней капсулы) у крыс, по результатам оценки неврологического статуса, анализа биохимического маркёра повреждения головного мозга Б100Ь в сыворотки крови, анализа морфологических критериев и оценки летальности животных.

3. Субстанция этилметилгидроксипиридина 4-аминобензоат / этилметилгидроксипиридина ^ацетиламиногексаноат обладает

церебропротективным действием, не уступающим Мексидолу, при коррекции вторичных ишемических осложнений геморрагического инсульта на модели внутримозгового кровоизлияния (инъекции аутокрови в область внутренней капсулы) у крыс, по результатам совокупности функциональных, биохимических и морфометрических критериев нейропротекции.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности результатов проведенного исследования обусловлена достаточным объемом наблюдений в эксперименте. Кроме того, достоверность определяется применением методического блока, отвечающего задачам исследования, а также корректным применением статистических методов обработки данных.

Материалы работы были представлены на Всероссийской научно -практической конференции с международным участием, посвященной актуальным проблемам экспериментальной и клинической фармакологии «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития» (Белгород, 2018), на XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018), V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018), секционном заседании в медицинском институте в рамках «Недели науки-2019» в НИУ «БелГУ» (Белгород, 2019), а также на симпозиуме с зарубежным участием «Актуальные вопросы фармакологии: от фармакогнозии к генной терапии» в рамках «Недели науки-2021» в НИУ «БелГУ» (Белгород, 2021).

Внедрение результатов научных исследований. Полученные результаты диссертационного исследования, подтверждающие наличие нейропротективных

свойств этилметилгидроксипиридина N-ацетиламиноацетата, а также этилметилгидроксипиридина бутандионата, используются в учебно-методической и научно-исследовательской работе НИИ Фармакологии живых систем, а также кафедры фармакологии и клинической фармакологии Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Публикации. По теме исследования опубликовано 9 печатных работ, отражающих полный объем информации, касающейся темы диссертации, из них 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, они также индексируются в международной базе данных Scopus.

Личный вклад автора. Автором лично предложена основная идея исследования. Под руководством научного руководителя автор сформулировал цель и задачи исследования, а также разработал его дизайн. Автор самостоятельно провел сбор и анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме работы, произвел отбор и рандомизацию лабораторных животных по группам, осуществил набор экспериментального материала. При непосредственном участии автора были выполнены все этапы экспериментального исследования (отработка выбранных моделей исследования, разработка методики количественной оценки патологических изменений, фиксация результатов опытов, забор крови подопытных животных для биохимического анализа, выведение животных из эксперимента, забор тканей и органов для морфологического исследования, оценка и анализ гистологических препаратов). Автор лично провел анализ, интерпретацию, статистическую обработку и описание полученных результатов. Самостоятельно написана рукопись диссертации, а также опубликованы материалы по результатам экспериментального исследования. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований,

заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 228 источников, из них 75 отечественных и 153 зарубежных авторов. Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 15 таблиц, 40 рисунков.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез и патофизиология геморрагического инсульта. Понятие о первичных и вторичных повреждениях головного мозга при внутримозговом

кровоизлиянии

В основе современных представлений о патофизиологии геморрагических инсультов (ГИ) лежит концепция вторичных ишемических повреждений мозга [80, 108].

Гематома, образующаяся в результате внутримозгового кровоизлияния (ВМК), приводит к повышению внутричерепного давления (ВЧД), и, как результат, снижению мозгового кровотока, нарушению перфузии мозга и развитию его ишемии. Активирующиеся в момент кровоизлияния механизмы вторичных повреждений вовлекают в патологический процесс не только поврежденные, но и интактные мозговые клетки, увеличивая объём очага поражения [45]. Основываясь на данные последних исследований, можно выделить 4 типа локализации вторичной ишемии мозга при ГИ [34]:

1. перифокальная ишемия (вокруг гематомы);

2. регионально-бассейновая ишемия мозга, (на территории кровоснабжения одной из мозговых артерий);

3. ишемия в зонах смежного кровообращения;

4. диффузная ишемия (повреждения полушарий большого мозга, ствола мозга и мозжечка) [61].

Объем ишемического повреждения мозга может в несколько раз превышать объем гематомы, и может являться причиной тяжелого состояния больного и неблагоприятных исходов [79, 108, 114, 218].

В момент ВМК быстрое скопление излившейся крови в паренхиме головного мозга приводит к нарушению нормальной анатомии (повреждению нейронов, разрушению проводников белого вещества головного мозга) и внутричерепной гипертензии. Первичное повреждение головного мозга происходит в течение нескольких минут или часов (в зависимости от динамики

роста гематомы) с момента начала кровотечения и в первую очередь является результатом механического повреждения, связанного с масс-эффектом [188]. В результате первичного повреждения образуются очаги некрозов [150], нарушается структура нейронов и нейроглии, повреждаются и тромбируются сосуды [105, 133, 145, 169, 174, 216], возникают разрывы синапсов, в этой зоне наступает гибель клеток головного мозга [113, 116, 175, 182, 183, 185, 190, 226]. Однако масс-эффект не является ключевым повреждающим фактором после ВМК [91, 106, 120, 125, 212, 224].

Когда кровотечение прекращается, а гематома стабилизируется, происходит каскад событий, вызывающих вторичное повреждение головного мозга. Снижение локального церебрального кровотока вследствие сдавления мозговой ткани вокруг гематомы и влияния вазоконстрикторных веществ из излившейся крови приводит к формированию ишемической зоны (пенумбры) и запуску патобиохимических ишемических каскадов [80, 101]. Клетки этой зоны остаются жизнеспособны и сохраняют свою морфологическую целостность. Однако зона пенумбры чувствительна к действию различных повреждающих факторов и может погибнуть в результате вторичного повреждения, при этом происходит существенное увеличение необратимых повреждений [23, 37, 192].

Вторичное повреждение мозговой ткани может реализовываться через множество параллельных патологических путей, включая: цитотоксичность излившейся крови [134, 225], нарушение метаболизма клеток - гиперметаболизм [126], эксайтотоксичность (токсическое влияние высокого содержания «возбуждающих» аминокислот) [121], нарушение электролитного баланса [191], окислительный стресс и воспаление [88, 131, 174, 194, 195, 221, 225, 226]. В конечном итоге эти изменения приводят к необратимому разрушению компонентов мозговой ткани, составляющих серое и белое вещество, и последующему повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), развитию отека мозга с массовой гибелью мозговых клеток [88, 92, 94, 121, 134, 135, 225] (рисунок 1.1).

Рисунок 1.1 - Патогенез вторичных осложнений геморрагического инсульта.

Одну из ведущих ролей в развитии вторичного повреждения головного мозга при ВМК отводят внутрипаренхиматозной крови [188]. После ВМК, для остановки кровотечения, активируется выработка тромбина, но он также способствует раннему повреждению нервной системы и эндотелия [126, 194, 203], стимулируя апоптоз нейронов и астроцитов [100], активируя функцию рецептора глутамата №метил-0-аспартата [113] и микроглию [152], индуцируя миграцию воспалительных клеток [142, 201]. Воспалительные клетки проникают в жизнеспособную мозговую ткань перигематомы и повреждают ее, выделяя различные цитокины и хемокины [225]. Тромбин опосредованно вызывает повреждение ГЭБ, усиливает отек мозговой ткани, а также через активацию тромбоцитов провоцирует микротромбозы сосудистого русла и снижение мозгового кровотока, результатом чего является увеличение очага поражения.

Экстравазированные в результате ВМК компоненты крови (в первую очередь эритроциты и белки плазмы) и молекулярные структуры (нуклеиновые кислоты, компоненты внеклеточного матрикса, белки, липидные медиаторы, аденозинтрифосфат (АТФ) и мочевая кислота), высвобождаемые из некротизированных и поврежденных тканей, вызывают сильное цитотоксическое, прооксидантное и провоспалительное поражение соседних жизнеспособных клеток головного мозга, уже через несколько минут после ВМК. На этой ранней стадии предполагается, что токсичность экстравазированных компонентов плазмы крови, включая факторы свертывания крови, компоненты комплемента, иммуноглобулины и другие биоактивные молекулы, вносят вклад в повреждение тканей, пораженных ВМК [207, 208, 217].

Впоследствии лизис эритроцитов (начинающийся через 24 часа и продолжающийся в течение следующих нескольких дней) приводит к высвобождению цитотоксического гемоглобина с дальнейшим утяжелением патологического процесса [207]. Являясь основным компонентом гемоглобина, гем расщепляется на железо, монооксид углерода и биливердин под действием гемоксигеназы. Избыток железа в головном мозге после кровоизлияния впоследствии приводит к нейротоксичности в результате обильного образования

активных форм кислорода (АФК) [146]. В основном, механизм токсичности гемоглобина связан с образованием свободных радикалов (в основном по механизму Фентона) и массивным окислительным повреждением белков, нуклеиновых кислот, липидов и углеводов [134, 147, 177, 184].

Значительное повышение концентрации биоактивных веществ в области гематомы в следствии гемолиза (серотонина, гистамина, ангиотензина-2, антидиуретического гормона, катехоламинов, простагландина Б2а, тромбина, тромбоксана А2, эндотелина А, К+) стимулирует выброс нейромедиаторов в синаптическую щель. В результате активации глутаматных рецепторов происходит деполяризации мембран нервных и гладкомышечных клеток и массивных вход Са2+ в клетки [154, 197]. В итоге, по причине перенасыщения клетки ионами Са2+, активируются внутриклеточных ферментные системы, протеазы, фосфолипазы (А, С, Б), фосфодиэстераза, эндонуклеаза, эндопероксидаза, повреждающие ДНК. За счет образование эндопероксидаз усиливается агрегация клеток крови, приводя к развитию вторичных нарушений микроциркуляции [154, 155].

Эти перекрывающиеся механизмы взаимодействуют и приводят к нарушению ГЭБ, усилению отека, гибели нейронов и глиозу с постоянным неврологическим дефицитом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щеблыкина Олеся Викторовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аддитивное нейропротективное действие производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина человека на модели геморрагического инсульта у крыс / Колесниченко П.Д., Щеблыкина О.В., Нестерова Н.И. и др. // Фармация и фармакология. - 2020. - № 8 (3). - С. 169-180.

2. Активность супероксиддисмутазы в динамике экспериментального инфаркта миокарда и на фоне лечения глицином / Юлдашов С.И., Юлдашев Н.М., Алимходжаева Н.Т., Каримова Ш.Ф. // Успехи современного естествознания. -2013. - № 9. - С. 75-76.

3. Антиишемическая активность нового отечественного антиоксиданта -производного 3-гидроксипиридина этоксидола / Блинов Д.С., Сернов Л.Н., Балашов В.П. и др. / Бюлл. эксперим. биол. медицины. - 2011. - № 11. - С. 514517.

4. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В., Климов Ю.В. // Вопр. мед химии. - 2001. - № 47. - С. 288-300.

5. Антирадикальная и антиоксидантная активность ряда нейротропных и антигипоксических средств / Матюшин И.А., Балабаньян В.Ю., Кудрин В.С. и др. // Тр. нац. научно-практ. конф. с междунар. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 46-48.

6. Антитромботическая активность парааминобензойной кислоты / Дрозд Н.Н., Акберова С.И., Строева О.Г. и др. // Экспериментальная клиническая фармакология. - 2000. - № 3. - С. 40-44.

7. Арльт, А.В. Влияние кислоты аминокапроновой на мозговой кровоток / Арльт, А.В. // Фармация. - 2010. - № 1. - С. 45-47.

8. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / Беленький М.Л. - Ленинград: Медицинская литература, 1963. - 168 с.

9. Биомедицинское (доклиническое) изучение антигипоксической активности лекарственных средств / Каркищенко Н.Н. Каркищенко В.Н. Шустов Е.Б. и др. // Методические рекомендации. ФМБА России МР 21. 44 - 2017. - C. 68-69.

10. Богданов, Н.Н. Чувствительность к гипобарической гипоксии мышей, селектированных на большую и малую массу мозга / Богданов Н.Н., Солдатов П.Э., Маркина Н.В. / Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2001. - Т. 132, № 12. -С. 614-616.

11. Верткин, А.Л. Эффективная тканевая противоишемическая терапия сосудистых заболеваний головного мозга различного генеза / Верткин А.Л. / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - № 15 (2). - С. 69-78.

12. Виленский, Б.С. Геморрагические формы инсульта. Кровоизлияние в головной мозг. Субарахноидальное кровоизлияние / Виленский Б.С., Кузнецов А.Н., Виноградов О.И. - СПб: Фолиант. - 2008. - 72 с.

13. Виленский, Б.С. Соматические осложнения инсульта: профилактика и лечение / Виленский Б.С. / Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8, № 3. - С. 4-10.

14. Влияние глицина на активность каталазы в динамике экспериментального инфаркта миокарда / Абдувалиев А.А., Зохидов Ж.М., Нишантаев М.К., Каримова Ш.Ф., Алимходжаева Н.Т. // Успехи современного естествознания. - 2013. - № 9. - С. 11.

15. Влияние янтарной кислоты на постреанимационную патологию ЦНС и организма в целом / Мутускина Е.А., Заржецкий Ю.В., Трубина И.Е., Аврущенко М.Ш. // Анестезиология и реаниматология. - 1996. - № 5. - С. 61-63.

16. Воронина, Т.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия / Воронина Т.А., Островская Р.У., Гарибова Т.Л. // В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1. М.: Гриф и К, 2012. -С. 944.

17. Воронина, Т.А. Актуальные направления применения антиоксиданта мексидола / Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. / Тр. нац. научн.-практ.

конф. с междун. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». -Смоленск, 2001. - С. 191-193.

18. Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Воронина Т.А. / Психофармакология и биолог. наркология. - 2001. - № 1. - С. 2-12.

19. Воронина, Т.А. Мексидол, основные эффекты, механизм действия, применение / Воронина Т.А. // Методические рекомендации, 2000. - 45 с.

20. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Воронина Т.А., Островская Р.У. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ИИА «Ремедиум», 2000. - С. 153-161.

21. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ / Воронина Т.А., Середенин С.Б. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ИИА «Ремедиум», 2000. - С. 126-130.

22. Воронина, Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии / Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горейнова И.И. / Мат. научн.-практич. конф. по неврологии. - 2000. - С. 18.

23. Вторичные факторы повреждений головного мозга при черепно-мозговой травме / Крылов В.В., Талыпов А.Э., Пурас Ю.В., Ефременко С.В. // Российский медицинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 23-28.

24. Ганнушкина, И.В. Шкала оценки неврологического дефицита крыс. / Ганнушкина И.В. // Журн. невропатол. и психиатр. - 1996. - № 1. - С. 14.

25. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // Пер. с англ. - М.:Практика, 1999. - 459 с.

26. Гусев, Е.И. Неврология / Гусев Е.И., Коновалов А.Я., Бурд Г.С.. - М.: Медицина, 2000. - 290 с.

27. Гусев, Е.И. Неврология: национальное руководство / Гусев Е.И., Коновалова А.Н., Скворцова В.И. М.: Гэотар-медиа. - 2010. - 1040 с.

28. Деев, А.С. Этиологические факторы, течение и исходы ишемических инсультов у лиц молодого возраста / Деев А.С., Захарушкина И.В., Коновалов О.В. // Нейроиммунология. - 2003. - Т. 1, № 2. - С. 44-45.

29. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. - Москва, Изд-во Ин-та биомед. химии, 1995. - 272 с.

30. Зарубина, И.В. Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии / Зарубина И.В. // Обз. по клинич. фармакол. и лекарств. терапии. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 49-51.

31. Зефиров, А.Л. Ионные каналы возбудимой клетки (структура, функция, патология). Монография. / Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф. - Казань: Арт-кафе, 2010. - С. 164-201.

32. Зефиров, А.Л. Ионные каналы нервного окончания / Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф. // Успехи физиологических наук. - 2002. - № 33 (4). - С. 3-33.

33. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных / Варлоу Ч.П., Деннис М.С., Гейн Ж.В. и др. - СПБ.: Политехника, 1998. - 630 с.

34. Касумов, Р.Д. Особенности диагностики вторичной церебральной ишемии в остром периоде черепно-мозговой травмы / Касумов Р.Д., Тихомирова О.В., Скоромец Т.А. // Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология). - Материалы 6-го междунар. симп. СПб. - 2001. - С. 450-452.

35. Клочихина, О.А. Анализ эпидемиологических показателей инсульта по данным территориально-популяционных регистров 2009-2012 гг. / О.А. Клочихина, Л.В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2014. - № 114 (6). - С. 63-69.

36. Кондрашова, М.Н. Антиоксидантное действие прооксидантов (Вс1-2, супероксид воздуха, янтарная кислота) / Кондрашова М.Н. // Всеросс. конф.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы всероссийской конференции. - М., 1997. - С. 60.

37. Крылов, В.В. Нейрореанимация / Крылов В.В., Петриков С.С. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 176 с.

38. Кулагин, К.Н. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некоторых производных 3-ОП на модели черепно-мозговой травмы / Кулагин К.Н., Новиков В.Е., Смирнов Л.Д. / Сб. тез. 2-го съезда Росс. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 285.

39. Лебедев, В.В. Неотложная нейрохирургия / Лебедев В.В., Крылов В.В. // Руководство для врачей - М.: Медицина. - 2000. - 568 с.

40. Левченкова, О.С. Антигипоксанты: возможные механизмы действия и клиническое применение / Левченкова О.С., Новиков В.Е. // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2011. - № 4. - С. 43-57.

41. Левченкова, О.С. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов / Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2012. - Т. 10, № 3. - С. 3-12.

42. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции / Лукьянова Л.Д. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2011. - № 1. - С. 319.

43. Макарова, М.Ю. Оценка кардиопротекторного действия некоторых препаратов с антиоксидантной активностью при сочетании экспериментального диабета с физической нагрузкой: Автореф. дисс... канд. мед. наук. - Саранск, 2003. - 20 с.

44. Мальков, И.В. Возможность применения кислоты аминокапроновой как микроциркуляторного церебропротектора / Мальков И.В., Ивашев М.Н. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. -2006. - № 61. - С. 367-369.

45. Махкамов, К.Э. Прогнозирование и диагностика прогрессирования вторичного повреждения головного мозга у больных с травматическими внутримозговыми кровоизлияниями / Махкамов К.Э, Кузибаев Ж.М. // Вестн. экстр. медицины. - 2015. - № 1. - С. 36-39.

46. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях (экспериментальное исследование) / Ливанов Г.А., Александров М.В., Васильев С.А. и др. // Общая реаниматология. - 2006. - Т. 2, № 1. - С. 42-46.

47. МЗ РФ. Клинические рекомендации: Геморрагический инсульт. -Москва, 2020 - С. 31-38.

48. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Миронова А.Н. и др. -Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

49. Моделирование условий гипоксии in vitro / Котельникова А.С., Тимохина А.С., Щеблыкина О.В. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. V съезд фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» г. Ярославль. Материалы съезда. - 2018. - № 81. - С. 124.

50. Новиков, В.Е. Фармакология производных 3-оксипиридина / Новиков

B.Е., Лосенкова О.С. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 2-14.

51. Новиков, В.Е. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии / Новиков В.Е., Маслова Н.Н. // Эксперим. клин. фармакология. - 2003. - Т. 66, № 4. - С. 9-11.

52. Новиков, В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / Новиков В.Е., Катунина Н.П. // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2002. - Т. 1, № 2. -

C. 73-87.

53. Оценка антигипоксической активности этилметилгидроксипиридина сукцината в опытах in vitro / Скачилова С.Я., Котельникова А.С., Тимохина А.С., Щеблыкина О.В. // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2018. № 4 (3). - С. 70-75.

54. Парааминобензойная кислота как антиоксидант / Акберова С.И., Мусаев П.И., Магомедов Н.М. и др. // Доклады Академии наук. - 1998. - № 3 (361). - С. 419-421.

55. Патент 2721289. Российская Федерация, МПК 009Б 23/28. Способ моделирования геморрагического инсульта у крыс / Нестеров А.В., Колесниченко П.Д., Покровский М.В., Нестерова Н.И., Марковская В.А., Иванова М.И., Карагодина А.Ю., Сапарбоева Н.М., Мурашев Б.В., Прошин А.Ю., Патраханов Е.А., Архипов И.С., Покровский В.М. Заявитель и патентообладатель федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ») - № 2019134892; заявл. 30.10.2019; опубл. 18.05.2020.

56. Патогенетическая терапия новымотечественным антиоксидантом Этоксидолом при цереброваскулярной болезни / Дадашева М.Н., Тараненко Н.Ю.; Агафонов Б.В., Чудаков С.Ю. // Вестник семейной медицины. - 2015. - № 1 (2). -С. 12-16.

57. Петриков, С.С. Нейромониторинг у больных с внутричерепными кровоизлияниями. Часть 2. Оценка мозгового кровотока и нейрофизиологический мониторинг / Петриков С.С., Крылов В.В. // Нейрохирургия. - 2010. - № 1. - С. 5-9.

58. Пирадов, М.А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Пирадов М.А., Верещагин Н.В., Суслина З.А. - М.: Интермедика, 2002. - 208 с.

59. Противоаритмическая активность нового отечественного антигипоксанта Этоксидола / Блинов Д.С., Балашов В.П., Ванькова Л.В. и др. // Вестник аритмологии. - 2008. - № 53. - С. 41-43.

60. Рагулина, В.А. Влияние новых производных 3-гидроксипиридина на иммунную реактивность в условиях токсической гепатопатии / Рагулина В.А., Авдеева Е.В., Орлова Е.А. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии : сб. трудов X междунар. конгресса. - Казань, 2009. - С. 383.

61. Рахимбаева, Г.С. Вторичная ишемия мозга при геморрагических инсультах / Рахимбаева Г.С., Арифжанов Ш.Х., Мирзоев Ж.Б. // Вестник экстренной медицины. - 2018. - Т. 11, № 2. - С. 94-99.

62. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - 944 с.

63. Румянцева, С.А. Медико-социальная проблематика постинсультной инвалидизации / Румянцева С.А., Федин А.И., Свищева С.П., Силина Е.В., Клименцев С.А. // Труды I Национального Конгресса «Кардионеврология». Секция 1:139 болезни системы кровообращения: эпидемиология и факторы риска. Регистр инсульта. Москва 1-2 декабря. - 2008. - С. 249.

64. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. // Леч. врач. - 2003. - № 4. - С. 70-74.

65. Скворцова, В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / Скворцова В.И. // Инсульт. - 2003. -№ 9. - С. 20-22.

66. Смирнов, Л.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение / Смирнов Л.Д. // Сб. тез. 2-го съезда Росс. науч. общ. фармакологов. - 2003. - С. 171.

67. Сравнительная оценка антиоксидантной активности парааминобензойной кислоты и эмоксипина в роговице и хрусталике (экспериментальные исследования) / Акберова С.И., Строева О.Г., Магомедов Н.М. и др. // Вестн. офтальмол. - 2001. - № 4. - С. 25-29.

68. Сукцинат и сукцинатдегидрогеназа моноядерных лейкоцитов крови как маркеры адаптации митохондрий к гипоксии у больных при обострении хронической обструктивной болезни легких / Бельских Э.С., Урясьев О.М., Звягина В.И., Фалетрова С.В. / Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2020. - Т. 28, № 1. - С. 13-20.

69. Тестовая система для оценки антигипоксической активности новых лекарственных средств in vitro / Щеблыкина О.В., Котельникова А.С., Тимохина

А.С. и др. // Сборник материалов конференции: Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития. Белгород. - 2018. - № 1. - С. 183-186.

70. Тиликеева, У.М. Характеристика противогипоксических свойств антиоксидантов из класса 3-оксипиридина / Тиликеева У.М., Воронина Т.А. // Фармакология и токсикология. - 1987. - № 1. - С. 74-77.

71. Тканевой микродиализ в нейрохирургии / Петриков С.С., Голубев Б.А., Солодов А.А., Титова Ю.В. // Нейрохирургия. - 2012. - № 3. - С. 53-57.

72. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Хабриева Р.У. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина Шико, 2005. - 826 с.

73. Хирургия геморрагического инсульта / Крылов В.В., Дашьян В.Г., Буров А.С., Петриков С.С. - М.: Медицина, 2012. - 336 с.

74. Церебральные инсульты у детей, подростков и лиц молодого возраста / Деев А.С., Захарушкина И.В., Царьков Г.Н., Мохова Е.А. // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань, 2001. - С. 231-232.

75. Штабский, Б.М. К методике определения средне-смертельных доз и концентраций химических веществ / Штабский Б.М., Гжегоцкий М.Р. // Гигиена и санитария. - 1980. - № 10. - С. 49-51.

76. A New Insight on the Radioprotective Potential of Epsilon-Aminocaproic Acid / Saliev T., Baiskhanova D., Beznosko D., Begimbetova D., Umbayev B., Nurgozhin T., Fakhradiyev I., Tanabayev B., Pavalkis D. // Medicina (Kaunas). - 2020. - № 30; 56 (12). - Р. 663.

77. A review of the S100 proteins in cancer / Salama I., Malone P.S., Мihaimeed F., Jones J.L. // Eur J. surg. oncol. - 2008. - № 34. - P. 357-364.

78. Acute Brain Infarcts After Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. A Diffusion-Weighted Imaging Study / Prabhakaran S., Gupta R., Ouyang B., John S.,

Temes R.E., Mohammad Y., Lee V.H., Bleck T.P. // Stroke. - 2010. - № 41. - P. 8994.

79. Acute ischaemic brain lesions in intracerebral haemorrhage: multicentre cross-sectional magnetic resonance imaging study / Gregoire S.M., Charidimou A., Gadapa N., Dolan E., Antoun N., Peeters A., Vandermeeren Y., Laloux P., Baron J.C., Jäger H.R, Werring D.J. // Brain. - 2001. - Vol. 134, № 8. - P. 2376-2386.

80. Acute perfusion and diffusion abnormalities predict early new MRI lesions 1 week after minor stroke and transient ischemic attack / Asdaghi N., Hameed B., Saini M., Jeerakathil T., Emery D., Butcher K. // Stroke. - 2011. - № 42 (8). - P. 2191-2195.

81. Adrenomedullin attenuates interleukin-1 ^-induced inflammation and apoptosis in rat Leydig cells via inhibition of NF-kB signaling pathway / Hu W., Zhou P.H., Rao T., Zhang X, Wang W., Zhang L.J. // Experimental Cell Research. - 2015. -№ 339 (2). - P. 220-230.

82. Amount of bleeding and hematoma size in the collagenase- induced intracerebral hemorrhage rat model / Terai K., Suzuki M., Sasamata M., Miyata K. // Neurochemical Research. - 2003. - № 28. - P. 779-785.

83. An iterative damped least-squares algorithm for simultaneously monitoring the development of hemorrhagic and secondary ischemic lesions in brain injuries / Liu X., Li H., Ma H., Xu C., Yang B., Dai M., Dong X., Fu F. // Med Biol Eng Comput. -2019. - № 57 (9). - P. 1917-1931.

84. Andaluz, N. Experimental animal models of intracerebral hemorrhage / Andaluz N., Zuccarello M., Wagner K.R. // Neurosurgery Clinics of North America. -2002. - № 13. - P. 385.

85. Anderson, R.E. High serum S100B levels from trauma patients without head injuries / Anderson R.E., Hansson L.O., Nilsson O. et al. // Neurosurgery. - 2001. - № 48 (6). - P. 1255-1258.

86. Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage Study Investigators. Effect of systolic blood pressure reduction on hematoma expansion, perihematomal edema, and 3-month outcome among patients with intracerebral hemorrhage: results from the Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral

Hemorrhage Study / Qureshi A.I., Palesch Y.Y., Martin R., Novitzke J., Cruz-Flores S., Ehtisham A., Ezzeddine M.A., Goldstein J.N., Hussein H.M., Suri M.F., Tariq N. // Arch Neurol. - 2010. - № 67. - P. 570-576.

87. Aronowski, J. Molecular pathophysiology of cerebral hemorrhage: secondary brain injury / Aronowski J., Zhao X. // Stroke. - 2011. - № 42 (6). - P. 17811786.

88. Aronowski, J. New horizons for primary intracerebral hemorrhage treatment: experience from preclinical studies / Aronowski J., Hall C.E. // Neurol Res. -2005. - № 27. - P. 268-279.

89. Assessment of microcirculatory effects of glycine by intravital microscopy in rats / Podoprigora G.I., Blagosklonov O., Angoue O. et al. // Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. - 2012. - P. 2651-2654.

90. Autophagy after experimental intracerebral hemorrhage / He Y., Wan S., Hua Y., Keep R.F., Xi G. // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2008. -№ 28 - P. 897-905.

91. Behavioral tests after intracerebral hemorrhage in the rat / Hua Y., Schallert T., Keep R.F., Wu J., Hoff J.T., Xi G. // Stroke. - 2002. - № 33. - P. 2478-2484.

92. Brain edema after experimental intracerebral hemorrhage: role of hemoglobin degradation products / Huang F.P., Xi G., Keep R.F., Hua Y., Nemoianu A., Hoff J.T. // J Neurosurg. - 2002. - № 96. - P. 287-293.

93. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury / White B.C., Sullivan J.M., DeGracia D.J. at al. // J. Neurol. Sci. - 2000. - Vol. 179. -№. 1-2. - P. 1-33.

94. Cell death in experimental intracerebral hemorrhage: the "black hole" Model of hemorrhagic damage / Felberg R.A., Grotta J.C., Shirzadi A.L., Strong R., Narayana P., Hill-Felberg S.J. et al. // Ann Neurol. - 2002. - № 51. - P. 517-524.

95. CLOTS (Clots in Legs Or sTockings after Stroke) Trials Collaboration. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised

controlled trial / Dennis M., Sandercock P., Reid J., Graham C., Forbes J., Murray G. // Lancet. - 2013. - № 382. - P. 516-524.

96. CLOTS Trial Collaboration. Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomized controlled trial / Dennis M., Sandercock P.A., Reid J., Graham C., Murray G., Venables G., Rudd A., Bowler G. // Lancet. - 2009. - № 373. - P. 1958-1965.

97. CLOTS Trials Collaboration. The effect of graduated compression stockings on long-term outcomes after stroke: the CLOTS trials 1 and 2 / Dennis M., Sandercock P., Reid J., Graham C., Murray G., Venables G., Rudd A., Bowler G. // Stroke. - 2013. - № 44. - P. 1075-1079.

98. Collagenase-Induced Intracerebral Hemorrhage in Rats / Rosenberg G.A., Munbryce S., Wesley M., Kornfeld M. // Stroke. - 1990. - № 21. - P. 801-807.

99. Comparison of serum S100 protein levels following stroke and traumatic brain injury / Elting J.W., de Jager A.E., Teelken A.W. et al. // J. Neurol. Sci. - 2000. -№ 181 (1-2). - P. 104-110.

100. Compartmentalisation of the inflammatory response following aneurysmal subarachnoid haemorrhage / Al-Tamimi Y.Z., Bhargava D., Orsi N.M., Teraifi A., Cummings M., Ekbote U.V., Quinn A.C., Homer-Vanniasinkam S., Ross S. // Cytokine.

- 2019. - № 123. - P. 154778.

101. CT angiography "spot sign" predicts hematoma expansion in acute intracerebral hemorrhage / Wada R., Aviv R.I., Fox A.J. et al. // Stroke. - 2007. - № 38 (4). - P. 1257-1262.

102. Delayed ischaemic neurological deficits after subarachnoid haemorrhage are associated with clusters of spreading depolarizations / Dreier J.P., Woitzik J., Fabricius M. et al. // Brain. - 2006. - № 129 (12). - P. 3224-3237.

103. Dreier, J.P. The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease / Dreier J.P. // Nat. Med. - 2011. - № 17 (4).

- p. 439-447.

104. Early hemodynamic changes in experimental intracerebral hemorrhage / Nath F.P., Jenkins A., Mendelow A.D., Graham, D.I., Teasdale G.M. // J. Neurosurg. -1986. - № 65. - P. 697-703.

105. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage / Brott T., Broderick J., Kothari R. et al. // Stroke. - 1997. - № 28. - P. 1-5.

106. Edema from intracerebral hemorrhage: the role of thrombin / Lee K.R., Colon G.P., Betz A.L., Keep R.F., Kim S., Hoff J.T. // J Neurosurg. - 1996. - № 84. -P. 91-96.

107. Effect of propofol on the expression of MMP-9 and its relevant inflammatory factors in brain of rat with intracerebral hemorrhage / Han D., Li S., Xiong Q., Zhou L., Luo A. // Cell Biochemistry and Biophysics. - 2015. - № 72 (3). -P. 675-679.

108. Effect of systolic blood pressure reduction on hematoma expansion, perihematomal edema, and 3-month outcome among patients with intracerebral hemorrhage: results from the antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage study / Qureshi A.I., Palesch Y.Y., Martin R. et al. // Arch Neurol. - 2010. - № 67 (5). - P. 570-576.

109. Effect of the inhibitory neurotransmitter glycine on slow destructive processes in brain cortex slices under anoxic conditions / Tonshin A.A., Lobysheva N.V., Yaguzhinsky L.S. et al. // Biochemistry. - Moscow. - 2007. - № 72 (5). - P. 509517.

110. Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial / Salman RA.-S., Dennis M.S., Sandercock P.a.G. et al. // The Lancet. - 2019. - № 393 (10191). - P. 2613-2623.

111. Effects of dexamethasone in primary supratentorial intracerebral hemorrhage / Poungvarin N., Bhoopat W., Viriyavejakul A., Rodprasert P., Buranasiri P., Sukondhabhant S., Hensley M.J., Strom B.L. // N Engl J Med. - 1987. - № 316. - P. 1229-1233.

112. Efficacy and safety of anticoagulants in the prevention of venous thromboembolism in patients with acute cerebral hemorrhage: a meta-analysis of

controlled studies / Paciaroni M., Agnelli G., Venti M., Alberti A., Acciarresi M., Caso V. // J. Thromb Haemost. - 2011. - № 9. - P. 893-898.

113. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage / Mayer S.A., Brun N.C., Begtrup K., Broderick J., Davis S., Diringer M.N., Skolnick B.E., Steiner T.; FAST Trial Investigators. // N Engl J Med. - 2008. - № 358. - P. 2127-2137.

114. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage / Mayer S.A., Brun N.C., Begtrup K., Broderick J., Davis S., Diringer M.N., Skolnick B.E., Steiner T.; FAST Trial Investigators. // N Engl J Med. -2008. - № 358. - P. 2127-2137.

115. Eigel, B.N. ROS are required for rapid reactivation of Na+/Ca2+ exchanger in hypoxic reoxygenated guinea pig ventricular myocytes / Eigel B.N., Gursahani H., Hadley R.W. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2004. - № 286 (3). - P. 955-963.

116. Enlargement of spontaneous intracerebral hemorrhage: incidence and time course / Kazui S., Naritomi H., Yamamoto H., Sawada T., Yamaguchi T. // Stroke. -1996. - № 27. - P. 1783-1787.

117. Evidence for apoptosis after intercerebral hemorrhage in rat striatum / Matsushita K., Meng W., Wang X. et al. // J Cereb Blood Metab. - 2000. - № 20. - P. 396-404.

118. Experimental intracerebral hematoma in the rat / Barth A., Guzman R., Andres R.H., Mordasini P., Barth L., Widmer H.R. // Restorative Neurology and Neuroscience. - 2007. - №25. - P. 1-7.

119. Experimental intracerebral hemorrhage: Description of a double injection model in rats / Deinsberger W., Vogel J., Kuschinsky W., Auer L.M., Boker D.K. // Neurological Research. - 1996. - № 18. - P. 475-477.

120. Experimental intracerebral hemorrhage: effects of a temporary mass lesion / Sinar E.J., Mendelow A.D., Graham D.I., Teasdale G.M. // J. Neurosurg. - 1987. - № 66. - P. 568-576.

121. Extracellular glutamate and other amino acids in experimental intracerebral hemorrhage: an in vivo microdialysis study / Qureshi A.I., Ali Z., Suri M.F., Shuaib A., Baker G., Todd K. et al. // Crit Care Med. - 2003. - № 31. - P. 1482-1489.

122. Ferland, C. Effects of buprenorphine on intracerebral collagenaseinduced hematoma in Sprague-Dawley rats / Ferland C., Veilleux-Lemieux D., Vachon P. // Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. - 2007. - № 46 (3). - P. 13-16.

123. Froh, M. Molecular evidence for a glycine-gated chloride channel in macrophages and leukocytes / Froh M., Thurman R.G., Wheeler M.D. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2002. - № 283 (4). - P. 856-863.

124. Gauging recovery after hemorrhagic stroke in rats: implications for pytoprotection studies / MacLellan C.L., Auriat A.M., Mcgie S.C., Yan R.H.Y., Huynh H.D., De Butte M.F., Colbourne F. // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2006. - № 26. - P. 1031-1042.

125. Gebel, J.M. Intracerebral hemorrhage / Gebel J.M., Broderick J.P. // Neurol Clin. - 2000. - № 18. - P. 419-38.

126. Glutamate receptor blockade attenuates glucose hypermetabolism in perihematomal brain after experimental intracerebral hemorrhage in rat / Ardizzone T.D., Lu A., Wagner K.R., Tang Y., Ran R., Sharp F.R. // Stroke. - 2004. - № 35. - P. 2587-2591.

127. Glutathione synthesis is diminished in patients with uncontrolled diabetes and restored by dietary supplementation with cysteine and glycine / Sekhar R.V., McKay S.V., Patel S.G. et al. // Diabetes Care. - 2011. - № 34 (1). - P. 162-167.

128. Glycine protects cardiomyocytes against lethal reoxygenation injury by inhibiting mitochondrial permeability transition / Ruiz-Meana M., Pina P., Garcia-Dorado D. et al. // J Physiol. - 2004. - № 558 (3). - P. 873-882.

129. Glycine reduces tissue lipid peroxidation in hypoxia-reoxygenation-induced necrotizing enterocolitis in rats / Meyer K.F., Martins J.L., Freitas Filho L.Gd. et al. // Acta Cir Bras. - 2006. - № 21 (3). - P. 161-167.

130. Gonder, J.C. A renewed look at laboratory rodent housing and management / Gonder J.C., Laber K. // ILAR J. - 2007. - № 48 (1). - P. 29-36.

131. Gong, C. Acute inflammatory reaction following experimental intracerebral hemorrhage in rat. / Gong C., Hoff J.T., Keep R.F. // Brain Res. - 2000. -№ 871. - P. 57-65.

132. Gu, Y. Interaction of free radicals matrix metalloproteinases and caveolin-1 impacts blood-brain barrier permeability / Gu Y., Dee C.M., Shen J. // Frontiers in Bioscience. - 2011. - № 3 (4). - P. 1216-1231.

133. Hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage / Fujii Y., Tanaka R., Takeuchi S., Koike T., Minakawa T., Sasaki O. // J Neurosurg. - 1994. - № 80. - P. 51-57.

134. Heme and iron metabolism: role in cerebral hemorrhage / Wagner K.R., Sharp F.R., Ardizzone T.D., Lu A., Clark J.F. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2003. -№ 23. - P. 629-652.

135. Hemoglobin-induced cytotoxicity in rat cerebral cortical neurons: caspase activation and oxidative stress / Wang X., Mori T., Sumii T., Lo E.H. // Stroke. - 2002. - № 33. - P. 1882-1888.

136. Hemoglobin-induced oxidative stress contributes to matrix metalloproteinase activation and blood-brain barrier dysfunction in vivo / Katsu M., Niizuma K., Yoshioka H., Okami N., Sakata H., Chan P.H. // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2010. - № 12. - P. 1939-1950.

137. Hypoperfusion in the aute pase of sbarachnoid hemorrhage. Early bain injury or crebral casospasm / Schubert G.A., Seiz M., Hegewald A.A. et al. // Pathophysiology. - 2011. - № 1. - P. 35-38.

138. Inflammation as therapeutic objective in stroke / Jordan J., Segura T., Brea D., Galindo M.F., Castillo J. // Curr.Pharm. - 2008. - № 14. - P. 3549-3564.

139. Inflammation in intracerebral hemorrhage: from mechanisms to clinical translation / Zhou Y., Wang Y., Wang J., Anne Stetler R., Yang Q.W. // Prog Neurobiol. - 2014. - № 115. - P. 25-44.

140. Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke / Tuttolomondo A., Di Raimondo D., di Sciacca R., Pinto A., Licata G. // Curr Pharm Des. - 2008. - № 14 (33). - P. 3574-3589.

141. Inhibiting Na+/K+ ATPase can impair mitochondrial energetics and induce abnormal Ca2+ cycling and automaticity in guinea pig cardiomyocytes / Li Q., Pogwizd S.M., Prabhu S.D., Zhou L. // PLoS ONE. - 2014. - № 9. - P. 4.

142. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial / Anderson C.S., Huang Y., Wang J.G., Arima H., Neal B., Peng B., Heeley E., Skulina C., Parsons M.W., Kim J.S., Tao Q.L., Li Y.C., Jiang J.D., Tai L.W., Zhang J.L., Xu E., Cheng Y., Heritier S., Morgenstern L.B., Chalmers J., INTERACT Investigators. // Lancet Neurol. - 2008. - № 7. - P. 391-399.

143. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage / Qureshi A.I., Palesch Y.Y., Barsan W.G. et al. // N Engl J Med. - 2016. -№ 375 (11). - P. 1033-1043.

144. Intracerebral hemorrhage models in rat: comparing collagenase to blood infusion / MacLellan C.L., Silasi G., Poon C.C., Edmundson C.L., Buist R., Peeling J., Colbourne F. // J.Cereb.Blood Flow Metab. - 2007. - № 28 (3). - P. 516-525.

145. Intracerebral hemorrhage-induced neuronal death / Gong C., Boulis N., Qian J., Turner D.E., Hoff J.T., Keep R.F. // Neurosurgery. - 2001. - № 48. - P. 875883.

146. Iron and intracerebral hemorrhage: from mechanism to translation / Xiong X.Y., Wang J., Qian Z.M., Yang Q.W. // Transl Stroke Res. - 2014. - № 5 (4). - P. 429-441.

147. Iron and iron-handling proteins in the brain after intracerebral hemorrhage / Wu J., Hua Y., Keep R.F., Nakamura T., Hoff J.T., Xi G. // Stroke. - 2003. - № 34. - P. 2964-2969.

148. Ishii, T. Close teamwork between Nrf2 and peroxiredoxins 1 and 6 for the regulation of prostaglandin D2 and E2 production in macrophages in acute inflammation / Ishii T. // Free Radical Biology and Medicine B. - 2015. - № 88. - P. 189-198.

149. Jiang, Y. Thrombin-receptor activation and thrombin-induced brain tolerance / Jiang Y., Wu J., Hua Y. et al. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2002. - № 22. - p. 404-410.

150. Kase, C.S. Intracerebral hemorrhage / Kase C.S., Caplan L.R. // Boston: Butterworth-Heinemann. - 1994. - P. 477-510.

151. Kehrer, J.P. Cause-effect of oxidative stress and apoptosis / Kehrer J.P. // Teratology. - 2000. - Vol. 62. - P. 235-246.

152. Kennedy, J. Effect of Trimetazidine on Carnitine Palmitoyltransferase-1 in the Rat Heart / Kennedy J., Horowitz J. // Departments of Clinical Chemistry and Cardiology, The Queen Elizabeth Hospital, University of Adelaide, Woodville South, South Australia, Cardiovascular Drugs and Therapy, Kluwer Academic Publishers. Boston. Printed in U.S.A. - 1998. - Vol. 12. - P. 359-363.

153. Kleim, J.A. Rat models of upper extremity impairment in stroke / Kleim J.A., Boychuk J.A., Adkins D.L. // Ilar Journal. - 2007. - № 48. - P. 374-384.

154. Krylov, V.V. Surgery of Brain Aneurysms / Krylov V.V. - Moscow: Meditsina. - 2011. - № 1. - P. 156-210.

155. Krylov, V.V. Vasospasm at break brain aneurysm. / Krylov V.V., Gusev S.A., Titova G.P // Neyrokhirurgiya. - 2000. - № 3. - P. 4-13.

156. Lightfoot, A. Fluorescent viability stains overestimate chondrocyte viability in osteoarticular allografts / Lightfoot A., Martin J., Amendola A. // Send to Am J Sports Med. - 2007. - № 35 (11). - P. 1817-1823.

157. Liu, C.M. Effects of thrombin on the secondary cerebral injury of perihematomal tissues of rats after intracerebral hemorrhage / Liu C.M., Shi B.Z., Zhou J.S. // Genetics and Molecular Research. - 2014. - Vol. 13, №. 2. - P. 4617-4626.

158. Long term follow-up of patients with mild coronaiy artery disease and endothelial dysfunction / Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T. et al. // Circulation. -2000. - № 101. - P. 948-954.

159. Mannitol and Outcome in Intracerebral Hemorrhage / Wang Xia, Arima Hisatomi, Yang Jie et al. // Stroke. - 2015. - № 46(10). - P. 2762-2767.

160. Matrix metalloproteinase-9: dual role and temporal profile in intracerebral hemorrhage / Chang J.J., Emanuel B.A., Mack W.J., Tsivgoulis G., Alexandrov A.V. // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2014. - № 10. - P. 2498-2505.

161. Mc Carty, M.F. The hyperpolarizing impact of glycine on endothelial cells may be anti-atherogenic / Mc Carty M.F., Barroso-Aranda J., Contreras F. // Med Hypotheses. - 2009. - № 73 (2). - P. 263-264.

162. Mechanism Underlying the Protective Effect of Glycine in Energetic Disturbances in Brain Tissues under Hypoxic Conditions / Selin A.A., Lobysheva N.V., Vorontsova O.N. et al. // Bull Exp Biol Med. - 2012. - № 153 (1). - P. 44-47.

163. Menon, R.S. Neuroimaging Demonstration of Evolving Small Vessel Ischemic Injury in Cerebral Amyloid Angiopathy / Menon R.S., Kidwell C.S. // Stroke. - 2009. - № 40. - P. 675-677.

164. Moller, T. Thrombin-induced activation of cultured rodent microglia / Moller T., Hanisch U.K., Ransom B.R. // J Neurochem. - 2000. - № 75. - P. 15391547.

165. Monitoring of jugular venous oxygen saturation in comatose patients with subarachnoid haemorrhage and intracerebral haematomas / Helden A., Schneider G.H., Unterberg A., Lanksch W.R. // Acta Neurochir Suppl (Wien). - 1993. - № 59. - P. 102- 106.

166. Motor Functions of the Basal Ganglia / Phillips J.G., Bradshaw J.L., Iansek R., Chiu E. // Psychological Research-Psychologische Forschung. - 1993. - № 55. - P. 175-181.

167. Moullaali, T.J. Blood pressure control and clinical outcomes in acute intracerebral haemorrhage: a preplanned pooled analysis of individual participant data / Moullaali T.J., Wang X., Martin R.H. et al. // Lancet Neurol. - 2019. - № 18 (9). - P. 857-864.

168. Mracsko, E. Neuroinflammation after intracerebral hemorrhage / Mracsko E., Veltkamp R. // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2014. - № 8. - P. 388.

169. Multivariate analysis of predictors of hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage / Fujii Y., Takeuchi S., Sasaki O., Minakawa T., Tanaka R. // Stroke. - 1998. - № 29. - P. 1160-1166.

170. Nakaso, K. Co-induction of heme oxygenase-1 and peroxiredoxin I in astrocytes and microglia around hemorrhagic region in the rat brain / Nakaso K., Kitayama M., Mizuta E. et al. // Neuroscience Letters. - 2000. - № 293 (1). - P. 49-52.

171. Neuroprotective effects of taurine and 3-hydroxypyridine derivatives in the intracerebral hemorrhage model in rats / Nesterova N.I., Shcheblykina O.V., Kolesnichenko P.D., Nesterov A.V., Shcheblykin D.V., Popova I.A., Yakovlev D.V. // Research Results in Pharmacology. - 2019. - № 5 (3). - P. 87-94.

172. New ischemic lesions coexisting with acute intracerebral hemorrhage / Kang D.W., Han M.K., Kim H.J., Yun S.C., Jeon S.B., Bae H.J., Kwon S.U., Kim J.S. // Neurology. - 2012. - № 79 (9). - P. 848-855.

173. Nguyen, A.P. Failure of estradiol to improve spontaneous or rehabilitation-facilitated recovery after hemorrhagic stroke in rats / Nguyen A.P., Arvanitidis A.P., Colbourne F. // Brain Research. - 2008. - № 1193. - P. 109-119.

174. Nuclear factor-kappa-B and cell death after experimental intracerebral hemorrhage in rats / Hickenbottom S.L., Grotta J.C., Strong R., Denner L.A., Aronowski J. // Stroke. - 1999. - № 30. - P. 2472-2477.

175. Ojemann, R.G. Hypertensive brain hemorrhage / Ojemann R.G., Mohr J.P. // Clin Neurosurg. - 1976. - № 23. - P. 220-244.

176. On the regulative role of the glutamate receptor in mitochondria / Selin A.A., Lobysheva N.V., Nesterov S.V. et al. // Biol Chem. - 2016. - № 397 (5). - P. 445458.

177. Oxidative DNA injury after experimental intracerebral hemorrhage / Nakamura T., Keep R.F., Hua Y., Hoff J.T., Xi G. // Brain Res. - 2005. - № 1039. - P. 30-36.

178. Oxidative stress and endothelialdysfunction in cerebrovascular disease / Chrissobolis S., Miller A.A., Drummond G.R., Kemp-Harper B.K, Sobey C.G. // Frontiers in Bioscience. - 2011. - № 16 (5). - P. 1733-1745.

179. Peroxiredoxin family proteins are key initiators of post-ischemic inflammation in the brain / Shichita T., Hasegawa E., Kimura A. et al. // Nature Medicine. - 2012. - № 18 (6). - P. 911-917.

180. Podoprigora, G.I. Effect of Glycine on Microcirculation in Pial Vessels of Rat Brain / Podoprigora G.I., Nartsissov Y.R., Aleksandrov P.N. // Bull Exp Biol Med. -2005. - № 139 (6). - P. 675-677.

181. Potentiation of NMDA receptor function by the serine protease thrombin / Gingrich M.B., Junge C.E., Lyuboslavsky P., Traynelis S.F. // J Neurosci. - 2000. - № 20. - P. 4582-4595.

182. Predisposing factors to enlargement of spontaneous intracerebral hematoma / Kazui S., Minematsu K., Yamamoto H., Sawada T., Yamaguchi T. // Stroke. - 1997. -№ 28. - P. 2370-2375.

183. Progression of mass effect after intracerebral hemorrhage / Zazulia A.R., Diringer M.N., Derdeyn C.P., Powers W.J. // Stroke. - 1999. - № 30. - P. 1167-1173.

184. Protein oxidation and heme oxygenase-1 induction in porcine white matter following intracerebral infusions of whole blood or plasma / Wagner K.R., Packard B.A., Hall C.L., Smulian A.G., Linke M.J., De Courten-Myers G.M. et al. // Dev Neurosci. - 2002. - № 24. - P. 154-160.

185. Quantitative analysis of injured, necrotic, and apoptotic cells in a new experimental model of intracerebral hemorrhage / Qureshi A.I., Ling G.S., Khan J. et al. // Crit Care Med. - 2001. - № 29. - P. 152-157.

186. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man / Freireich E.J., Gehan E.A., Rail D.E. et al. // Cancer Chemother. Res. - 1966. - Vol. 50, № 4. - P. 219-244.

187. Qureshi, A. I. Intracerebral haemorrhage / Qureshi A.I., Mendelow A.D., Hanley, D.F. // Lancet. - 2009. - № 373. - P. 1632-1644.

188. Qureshi, A.I. Intracerebral haemorrhage / Qureshi A.I., Mendelow A.D., Hanley D.F. // Lancet. - 2009. - № 373. - P. 1632-1644.

189. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage / Anderson C.S., Heeley E., Huang Y., Wang J., Stapf C., Delcourt C.,

Lindley R., Robinson T., Lavados P., Neal B., Hata J., Arima H., Parsons M., Li Y., Wang J., Heritier S., Li Q., Woodward M., Simes R.J., Davis S.M., Chalmers J., INTERACT2 Investigators // N Engl J Med. - 2013. - № 368. - P. 2355-2365.

190. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage / Mayer S.A., Brun N.C., Begtrup K. et al. // N Engl J Med. - 2005. - № 352. - P. 777785.

191. Recurring episodes of spreading depression are spontaneously elicited by an intracerebral hemorrhage in the swine / Mun-Bryce S., Wilkerson A.C., Papuashvili N., Okada Y.C. // Brain Res. - 2001. - № 888. - P. 248-255.

192. Reed, A.R. Secondary injury in traumatic brain injury patients - a prospective study / Reed A.R., Welsh D.G. // S Afr Med J. - 2002. - № 92. - P. 221224.

193. Robbins, N. M. Opposing effects of glucose on stroke and reperfusion injury: acidosis, oxidative stress, and energy metabolism / Robbins N.M., Swanson R.A. // Stroke. - 2014. - № 45 (6). - P. 1881-1886.

194. Role of NADPH oxidase in the brain injury of intracerebral hemorrhage / Tang J., Liu J., Zhou C., Ostanin D., Grisham M.B., Neil Granger D. et al. // J. Neurochem. - 2005. - № 94. - P. 1342-1350.

195. Role of Nrf2 in protection against intracerebral hemorrhage injury in mice / Wang J., Fields J., Zhao C., Langer J., Thimmulappa R.K., Kensler T.W. et al. // Free Radic Biol Med. - 2007. - № 43. - P. 408-414.

196. Rothoerl, R.D. S100B protein serum levels after controlled cortical impact injury in the rat / Rothoerl R.D., Brawanski A., Woertgen C. // Acta Neurochir. (Wien). - 2001. - №142 (2). - P. 199-203.

197. Rumyantseva, S.A. Tactics vasospasm therapy for vascular diseases of the brain / Rumyantseva S.A., Eliseev E.V., Silina E.V. // Consilium Medicum. Nevrologiya. - 2009. - № 1. - P. 26-28.

198. S100B and neuronspe cific enolase in serum of mild traumatic brain injury patients. A compar ison with healthy controls / de Kruijk J.R., Leffers J.R., Menheere P.P. et al. // Acta Neurol. Scand. - 2001. - № 103 (3). - P. 175-179.

199. S100B predicts a malignant course of infarction in patients with acute middle cerebral artery occlusion / Foerch C., Otto B., Singer O.C. et al. // Stroke. -2004. - Vol. 35, № 9. - P. 2160-2164.

200. Sex differences in US mortality rates for stroke and stroke subtypes by race/ethnicity and age, 1995-1998 / Ayala C.N., Croft J.B., Greenlund K.J., Keenan N.L., Donehoo R.S., Malarcher A.M., Mensah G.A. // Stroke. - 2002. - № 33. - P. 1197-1201.

201. Shi, Y. Simultaneous Imaging of Intracerebral Hemorrhage and Secondary Ischemia with Electrical Impedance Tomography / Shi Y., Tian Z., Wang M. // International Conference on Consumer Electronics and Computer Engineering (ICCECE). - 2021. - P. 723-726.

202. Simulation of local cerebral hemorrhage in different brain structures of experimental animals / Makarenko A.N., Kositsin N.S., Pasikova N.V., Svinov V.V. // Journal of Higher Nervous Activity. - 2002. - Vol. 52, №6. - P. 765-768.

203. Skidmore, C.T. Spontaneous intracerebral hemorrhage: epidemiology, pathophysiology, and medical management / Skidmore C.T., Andrefsky J. // Neurosurgery clinics of north America. - 2002. - № 13. - P. 281-288.

204. Smit, L.H. Comparison of four different assays for determination of serum S-100B / Smit L.H., Korse C.M., Bonfrer J.M. // Int. J. Biol. Markers. - 2005. - Vol. 20. - № 1. - P. 34-42.

205. Strbian, D. Rodent models of hemorrhagic stroke / Strbian D., Durukan A., Tatlisumak T. // Curr.Pharm. - 2008. - № 14. - P. 352-358.

206. Targeting the vicious inflammation-oxidative stress cycle for the management of heart failure / Khaper N., Bryan S., Dhingra S. et al. // Antioxidants & Redox Signaling. - 2010. - № 13 (7). - P. 1033-1049.

207. The protease thrombin is an endogenous mediator of hippocampal neuroprotection against ischemia at low concentrations but causes degeneration at high concentrations / Striggow F., Riek M., Breder J., Henrich-Noack P., Reymann K.G., Reiser G. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - № 97. - P. 2264-2269.

208. The Vermicelli Handling Test: A simple quantitative measure of dexterous forepaw function in rats / Allred R.P., Adkins D.L., Woodlee M.T., Husbands L.C., Maldonado M.A., Kane J.R., Schallert T., Jones T.A. // J. Neurosci. Methods. - 2008. -170 (2). - P. 229-244.

209. Therapeutic benefit of urocortin in rats with intracerebral hemorrhage / Liew H.K., Hsu C.W., Wang M.J., Kuo J.S., Li T.Y., Peng H.F., Wang J.Y. and Pang C.Y. // J. Neurosurg. - 2021. - № 116. - P. 193-200.

210. Thrombin induces apoptosis in cultured neurons and astrocytes via a pathway requiring tyrosine kinase and RhoA activities / Donovan F.M., Pike C.J., Cotman C.W., Cunningham D.D. // J Neurosci. - 1997. - № 17. - P. 5316-5326.

211. Thrombin receptor activation protects neurons and astrocytes from cell death produced by environmental insults / Vaughan P.J., Pike C.J., Cotman C.W., Cunningham D.D. // J Neurosci. - 1995. - № 15. - P. 5389-5401.

212. Thrombolysis-related intracranial hemorrhage: a radiographic analysis of 244 cases from the GUSTO-1 trial with clinical correlation / Gebel J.M., Sila C.A., Sloan M.A. et al. // Stroke. - 1998. - № 29. - P. 563-569.

213. Toda, N. Cerebral blood flow regulation by nitric oxide: recent advances / Toda N., Ayajiki K., Okamura T. // Pharmacologica Reviews. - 2009. - № 61 (1). - P. 62-97.

214. Toxic role of prostaglandin E2 receptor EP1 after intracerebral hemorrhage in mice / Zhao X., Wu T., Chang C.F. et al. // Brain, Behavior, and Immunity. - 2015. - № 46. - P. 293-310.

215. Trimetazidine: In vitro Influence on Heart Mitochondrial Function / Demaison L., Fantini E., Emmanuelle S. et al. // J Neurosurg. - 1995. - № 76. - P. 3137.

216. Ultra-early evaluation of intracerebral hemorrhage / Broderick J.P., Brott T.G., Tomsick T., Barsan W., Spilker J. // J Neurosurg. - 1990. - № 72. - P. 195-199.

217. Valko, M. Metals, toxicity and oxidative stress / Valko M., Morris H., Cronin M.T. // Current Medicinal Chemistry. - 2005. - № 12 (10). - P. 1161-1208.

218. Volume of intracerebral hemorrhage. A powerful and easy-to-use predictor of 30-day mortality / Broderick J.P., Brott T.G., Duldner J.E. et al. // Stroke. - 1993. -№ 24. - P. 987-993.

219. Voronina, T. Antioxidants in profilactic and treatment of CNS athology / Voronina T., Smirnov L. // Pharmacol. Toxicol. - 1997. - № 80. - P. 215-219.

220. Wang, J. Tuftsin fragment 1-3 is beneficial when delivered after the induction of intracerebral hemorrhage / Wang J., Tsirka S.E. // Stroke. - 2005. - № 36. - P. 613-618.

221. Wang, J. Inflammation after intracerebral hemorrhage / Wang J., Doré S. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2007. - № 27. - P. 894-908.

222. Wasserman, J.K. Glial responses, neuron death and lesion resolution after intracerebral hemorrhage in young vs. aged rats / Wasserman J.K., Yang H., Schlichter L.C. // European Journal of Neuroscience. - 2008. - № 28. - P. 1316-1328.

223. Wheeler, M. Glycine-gated chloride channels in neutrophils attenuate calcium influx and superoxide production / Wheeler M., Stachlewitz R.F., Yamashina S. // FASEB J. - 2000. - № 14 (3). - P. 476-484.

224. Xi, G. Erythrocytes and delayed brain edema formation following intracerebral hemorrhage in rats / Xi G., Keep R.F., Hoff J.T. // J Neurosurg. - 1998. -№ 89. - P. 991-996.

225. Xi, G. Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage / Xi G., Keep R.F., Hoff J.T. // Lancet Neurol. - 2006. - № 5. - P. 53- 63.

226. Xue, M. Intracerebral injection of autologous whole blood in rats: time course of inflammation and cell death / Xue M., Del Bigio M.R. // Neurosci Lett. -2000. - № 283. - P. 230-232.

227. Yu, Y.P. Ahypothesis: hydrogen sulfide might be neuroprotective against subarachnoid hemorrhage induced brain injury / Yu Y.P., Chi X.L., Liu L.J. // The Scientific World Journal. - 2014. - № 9. - P. 12-15.

228. Zhao, X. Nrf2 to pre-condition the brain against injury caused by products of hemolysis after ICH / Zhao X., Aronowski J. // Translational Stroke Research. -2013. - № 4 (1). - P. 71-75.