Коррекция нарушений микроциркуляции при остром отеке легких методом стимуляции лимфотока с помощью опиоидного пептида.(Экспериментальное исследование). тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Султанов Делюс Вилевич

• Султанов Делюс Вилевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Султанов Делюс Вилевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о патогенезе острого отека легких

1.1.1 Особенности гемодинамики и микрогемоциркуляции легких

1.1.2 Лимфатическая система и лимфоциркуляция легких

1.1.3 Острый отек легких

1.2 Современные методы лечения острого отека легких

1.3 Роль опиоидных пептидов в стимуляции лимфотока

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Биомикроскопия брыжейки тонкой кишки крысы и регистрация сократительной активности лимфатических микрососудов

2.2 Биомикроскопия легких

2.3 Лазерная допплеровская флоуметрия микрососудов легких

2.4 Микрофотовидеосъемка при биомикроскопии брыжейки тонкой кишки крысы и биомикроскопии легких

2.5 Модель острого отека легких

2.6 Морфологическое исследование ткани легкого

2.7 Пептид, используемый в работе

2.8 Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. ЛИМФОСТИМУЛИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ОСТРОМ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ

3.1 Влияние лекарственных препаратов на сократительную активность стенки, клапана и скорость лимфотока в лимфатических микрососудах брыжейки тонкой кишки крысы

3.2 Влияние пептида №171 на сократительную активность стенки, клапана и скорость лимфотока в лимфатических микрососудах брыжейки тонкой кишки крысы

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДА №171 НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ ЛЕГКИХ В НОРМЕ И ПРИ ОСТРОМ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ

4.1 Микроциркуляция легких по данным биомикроскопии

4.2 Микроциркуляция легких по данным лазерной допплеровской флоуметрии

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДА №171 НА МОРФОЛОГИЮ ЛЕГКИХ

В НОРМЕ И ПРИ ОСТРОМ ОТЕКЕ

ЛЕГКИХ

5.1 Макроскопическое исследование легких

5.2 Микроскопическое исследование легких

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДА №171 НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ

ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРОМ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений

АКМ - алвеолярно-капиллярная мембрана

БКК - большой круг кровообращения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИМ - инфаркт миокарда

КОЛ - кардиогенный отек легких

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ЛА - легочная артерия

ЛВ - легочная вена

ЛЖ - левый желудочек

ЛИ - легочный индекс

ЛК - лимфатический капилляр

ЛМ - лимфатический микрососуд

ЛС - лимфатическая система

МКК - малый круг кровообращения

МЦ - микроциркуляция

НИВЛ - неинвазивная вентиляция легких

НОЛ - некардиогенный отек легких

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ООЛ - острый отек легких

ОП - опиоидные пептиды

ОПОЛ - остро прогрессирующий отек легких

ОР - опиатные рецепторы

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром ОСН - острая сердечная недостаточность ПЖ - правый желудочек

ПМ - показатель микроциркуляции

САД - систолическое артериальное давление

СО - сухой остаток

СОПЛ - синдром острого повреждения легких

УК - узкий капилляр

ЦНС - центральная нервная система

ШК - широкий капилляр

ALI (acute lung injury) - острое повреждение легких

ARDS (acute respiratory distress syndrome) - острый респираторный дистресс-синдром

FiO2 - фракция вдыхаемого кислорода

PaO2 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови

PEEP (positive end-expiratory pressure) - положительное давление конца выдоха

(положительное конечно-экспираторное давление)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы терапии и профилактики острого отека легких (ООЛ) объясняется высокой скоростью развития процесса и высокой смертностью больных. В 80-х годах смертность от острой легочной патологии и отека легких достигала 64-70% [129; 158; 181]. Внедрение современных методов лечения ООЛ позволило снизить смертность по данным разных источников до 22-44% [113; 124; 133; 148; 154; 162; 165; 166; 172; 186]. Однако в случае присоединения сепсиса смертность увеличивается до 50% [176].

Острый отек легких - это не только тяжелый вид патологии, но и часто встречающееся осложнение различных заболеваний [51; 169; 170; 171]. Большое количество пожилых людей, страдающих различными заболеваниями, умирают в связи с развитием застойных явлений в легких, переходящих в пневмонию и отек. В статистику смертности от отека легких вносит вклад и частое развитие послеоперационных пневмоний.

Учитывая высокую скорость развития ООЛ, одной из важных проблем современной медицины является отсутствие высокоэффективного и безопасного средства оказания первой помощи на догоспитальном этапе развития ООЛ.

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего поиска новых высокоэффективных способов профилактики и лечения ООЛ.

Существующие методы лечения ООЛ включают в себя воздействия направленные на оптимизацию дыхательной функции легких, деятельности сердца, кровеносных сосудов, восстановление реологических свойств крови и др. К сожалению, вне поля зрения остается использование воздействия на лимфатическую систему при патологии легких, в частности, при остром отеке легких. Хорошо известно, что лимфатическая система играет одну из ключевых ролей в регуляции водно-электролитного обмена организма, в частности, в легких [102; 110]. Отсутствие в отечественной и зарубежной практике препаратов прямого действия, управляющих лимфатической системой, связано

с существовавшим до недавнего времени представлением о пассивной роли лимфатической системы в организме. Кроме этого, большую сложность представляет прижизненное изучение лимфатических сосудов (расположение в толще органов и жировой ткани, высокая чувствительность стенки и клапанов к повреждению при оперативном доступе и др.). В тоже время отмечается интерес к использованию лимфатической системы в лечении онкологических, инфекционных заболеваний, тяжелых токсикозов [11; 43; 44]. Методы лимфосорбции, эндолимфатического введения цитостатиков и антибиотиков находят применение в клинической практике [6; 44]. С целью стимуляции лимфотока в настоящее время применяют препараты, активирующие работу сердца, кровеносных сосудов, влияющие на состав крови [43; 44]. Использование таких косвенных лимфостимуляторов как физиологический раствор, раствор глюкозы, кровезаменители и т.д. при сердечно-легочной недостаточности могут спровоцировать увеличение образования отеков и вызвать осложнения [91].

В 1980г. впервые был обнаружен новый вид регуляции лимфатических микрососудов (ЛМ) - опиоидергическая регуляция [92; 94; 97]. В условиях биомикроскопии агонисты дельта-опиатных рецепторов (лей-энкефалин и его тирозин содержащие аналоги) активировали моторику ЛМ брыжейки тонкой кишки крысы, увеличивали скорость лимфотока и лимфообразование в грудном лимфатическом протоке на 300-600%. Универсальный блокатор опиатных рецепторов - налоксон препятствовал активации ЛМ.

Высокая эффективность лимфостимуляции с помощью лей-энкефалина и его аналогов была показана при профилактике и терапии ишемии мозга [90], при воспалении кожи, вызванном ультрафиолетовым облучением [4; 5]. Появившаяся возможность управлять работой ЛМ и лимфодинамикой организма навела на мысль использовать метод прямой лимфостимуляции в условиях острого отека легких.

Цель исследования

Экспериментальное изучение влияния опиоидного пептида, обладающего лимфостимулирующим действием, на динамику острого отека легких.

Задачи исследования

1. Проведение скрининга препаратов применяемых при остром отеке легких на наличие у них лимфостимулирующей активности.

2. Экспериментальная разработка модификации метода прижизненного изучения микроциркуляции легких.

3. Изучение микроциркуляции и патоморфологии легких в динамике острого отека легких, вызванного адреналином.

4. Изучение влияния предварительного введения пептида №171 на динамику острого отека легких

5. Изучение влияния пептида №171 на динамику острого отека легких при его введении после развития острого отека легких.

Научная новизна исследования

В работе использована новая модификация метода прижизненного изучения микроциркуляции легких крысы, позволившая осуществлять манипуляции с легочной тканью без нарушения дыхательной функции легких. С помощью данного метода в условиях биомикроскопии изучено микроциркуляторное русло легочной ткани в динамике острого отека легких. Впервые с целью коррекции нарушений микроциркуляции легких при остром отеке легких использован опиоидный пептид, обладающий прямым лимфостимулирующим действием. Установлено, что использование данного вещества при остром отеке легких восстанавливало микроциркуляцию, уменьшало отек и повреждение ткани легких. Впервые в условиях биомикроскопии показано изменение диаметра легочных капилляров в динамике острого отека легких, а также при использовании

лимфостимулирующего пептида с профилактической и лечебной целями.

8

Использование лимфостимулирующего пептида №171 позволило снизить раннюю смертность в течение первых 10 минут после развития острого отека легких на 25,2% и 33,5% в зависимости от способа введения пептида (до или после введения адреналина) и увеличить выживаемость на 24,6% при предварительном введении пептида.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В условиях биомикроскопии получены новые знания о микроциркуляции легких в динамике острого отека легких. Показано участие опиоидного пептида в регуляции микроциркуляции легких в условиях патологии. Результаты исследования, расширившие представление о патогенезе острого отека легких, демонстрируют важную роль лимфатической системы и стимуляции лимфотока в устранении отека в легких.

Практическая значимость работы определяется возможностью появления нового способа профилактики и терапии острого отека легких с помощью активации лимфотока в микрососудах с последующим восстановлением микроциркуляции в кровеносных сосудах, устранением отека в легких и увеличением выживаемости животных. Предложенная модификация метода изучения микроциркуляции легких расширяет возможности экспериментального изучения патологии легких в условиях биомикроскопии и оценки эффективности исследуемых веществ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Лимфостимулятор прямого действия, опиоидный пептид №171, способствует устранению острого отека легких (ООЛ), улучшает микроциркуляцию, препятствует повреждению паренхимы легких.

2. Использование пептида №171 увеличивает выживаемость животных при предварительном введении и продолжительность жизни животных при введении пептида на фоне ООЛ.

3. Разработанная модификация метода прижизненного изучения микроциркуляции (МЦ) легких позволяет исследовать динамику МЦ при остром отеке легких, обеспечивая возможность прямого воздействия на легочную ткань в процессе эксперимента.

Практическое внедрение

Модификация метода прижизненного изучения микроциркуляции легких активно применяется в научных исследованиях сотрудниками лаборатории хронического воспаления и микроциркуляции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция нарушений микроциркуляции при остром отеке легких методом стимуляции лимфотока с помощью опиоидного пептида.(Экспериментальное исследование).»

Апробация работы

Результаты работы были доложены на:

• Конкурсе на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых российских и зарубежных вузов (медицинское и фармацевтическое образование) ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2007);

• Конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «Пульмонология» XV Национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2008);

• VI-й Российской конференции с международным участием «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2011);

• 9-й международной конференциии «Микроциркуляция и гемореология. От ангиогенеза до центрального кровообращения» (Ярославль, 2013).

• 10-й международной конференциии «Микроциркуляция и гемореология. Клиника и эксперимент: из лаборатории к постели больного» (Ярославль, 2015).

Публикации по теме

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ: 2 статьи в изданиях рецензируемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, 7 работ в сборниках научно-практических конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с описанием результатов, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа выполнена на 133 страницах машинописного текста с представлением данных в 12 таблицах и использованием 23 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Острый отек легких - это острое состояние, которое связано с транссудацией жидкости из капилляров в интерстициальное пространство легких или альвеолы (интерстициальный или альвеолярный отек), приводящее к снижению функциональных способностей легких [56; 68].

В настоящее время в современной медицине выделяют две основные формы отека легких в зависимости от патофизиологических процессов, лежащих в их основе [102; 110]:

Кардиогенный отек легких (КОЛ);

Некардиогенный отек легких (НОЛ).

Отдельно выделяют остро прогрессирующий отек легких (ОПОЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и неврогенный отек легких.

Принципиальным отличием КОЛ от НОЛ, которое используют для их дифференциальной диагностики, является показатель давления заклинивания в легочных капиллярах. Значение показателя давления заклинивания в легочных капиллярах при нормальном состоянии гемодинамики организма не превышает 10 мм. рт. ст. Если значение показателя превышает 18 мм. рт. ст, то причиной отека легких следует считать повышение гидростатического давления. Это признак кардиогенного отека легких. Соответственно если показатель давления заклинивания в легочных капиллярах менее 18 мм. рт. ст, причиной отека легких является увеличенная проницаемость сосудистой стенки альвеолярных капилляров, что является признаком некардиогенного отека легких [100].

Для лучшего понимания патогенеза острого отека легких необходимо четко представлять себе строение малого круга кровообращения, особенности его гемодинамики, а так же иметь представление об основах обмена жидкости и газов в легких.

1.1 Современные представления о патогенезе острого отека легких 1.1.1 Особенности гемодинамики и микрогемоциркуляции легких

Легочное кровообращение представляет собой гемодинамическую систему, обеспечивающую осуществление основных функций легких -газообмена организма с внешней средой, регуляцию водно-электролитного обмена и участие в метаболизме биологически активных веществ [102].

Кровоснабжение легких происходит двумя путями: 1 - по системе легочных артерий малого круга кровообращения (МКК), 2 - по бронхиальным артериям, берущим начало от аорты и межреберных артерий, т. е. из большого круга кровообращения (БКК) [24].

Малый круг кровообращения начинается в правом желудочке. Затем кровь направляется в основной ствол легочной артерии. Легочный ствол длиной не более пяти сантиметром, пройдя через аортальное окно, разделяется на правую и левую ветви. Далее каждая их них делится на верхнюю и нижнюю ветви. От нижней правой ветви легочной артерии отходит дополнительное ответвление к средней доле правого легкого. Легочные артерии легких имеют две разновидности: первая идет параллельно бронхам и заканчивается на уровне альвеол и каппиляров, а вторая структурно не связана с бронхами и располагается независимо в паренхиме легких. В прикорневой зоне легких до одной четверти легочных артерий относится ко второй разновидности, а по периферии их количество возрастает до 40%. Эта разновидность легочных артерий имеет весомое значение в формировании коллатерального кровообращения [102]. Важно отметить, что в малом круге кровообращения в отличие от большого круга резистентность легочных сосудов значительно ниже. По данным различных источников она в 7-10 раз меньше общей периферической резистентности сосудов БКК [87; 102]. В артериях и венах МКК имеется мышечный слой, однако он заметно тоньше, чем в сосудах БКК. Мышечный слой вен менее развит, чем в артериях. Легочные артерии диаметром более 1 -2 мм имеют эластические волокна, покрывающие

мышечный слой. Поэтому их причисляют к артериям эластического типа. В артериях меньшего диаметра преобладают мышечные волокна. Соответственно это артерии мышечного типа. При диаметре сосудов менее 100 мкм мышечные волокна расположены неравномерно, а при диаметре менее 30 мкм они исчезают. Благодаря небольшому количеству мышечных волокон, входящих в структуру сосудов МКК, стенки сосудов очень податливы. В связи с этим легочные сосуды при необходимости могут брать на себя функцию резервуара крови. Легочные вены, так же как и артерии имеют две разновидности: вены, располагающиеся параллельно бронхам и вены независимо расположенные в легочной паренхиме. Вены объединяются между собой и образуют более крупные. В итоге образуются четыре основные вены (верхняя и нижняя правая и левая вены), которые направляют кровь в левое предсердие [102].

Бронхиальные артерии кровоснабжают ткань легких из БКК. По этим артериям кровь притекает к дыхательным путям, достигая уровня бронхиол. Они обеспечивают легкие кровью в размере не более 3% от ударного объема [102].

По сравнению с БКК в малом круге кровообращения определяется более

низкое давление. Так в аорте систолическое давление в среднем находится на

уровне 120 мм. рт. ст., тогда как в легочной артерии систолическое давление

обычно не превышает 20-25 мм. рт. ст. [87]. Обращает на себя внимание тот

факт, что показатель давления в артериальном русле МКК не постоянен и

зависит от того, в каком месте было проведено измерение. В области

диафрагмы давление в артериальном русле больше по сравнению с верхними

отделами легких [102]. Среднее значение давления в легочной артерии

колеблется в диапазоне от 10 до 16 мм. рт. ст. Эта особенность гемодинамики

МКК основана на способности сосудов МКК к сильному растяжению при

низком сопротивлении. Как уже отмечалось, в малом круге кровообращения, в

отличие от большого круга, резистентность легочных сосудов значительно

ниже (по данным различных авторов в 7-10 раз) [87; 102]. На этом фоне низкое

давление в легочных сосудах способствует лучшей и более экономичной работе

14

правого желудочка. На артериолы в большом круге кровообращения приходится большая часть сопротивления кровотоку, тогда как в малом круге кровообращения 50% резистентности относится к артериолам и 30% к легочным венам. При росте давления в малом круге кровообращения происходит снижение резистентности благодаря расширению сосудов или в результате начала функционирования ранее отключенных участков микроциркуляторного русла. На фоне повышения давления растяжимость легочных артерий малого круга кровообращения более выражена по сравнению с растяжимостью артерий большого круга кровообращения и при этом одинакова с растяжимостью вен БКК [87].

В связи с тем, что в малом круге кровообращения низкое давление и сосуды имеют большую растяжимость, легочный кровоток в разных отделах легких неравномерен на фоне воздействия гравитации. Легкие имеют меньшую плотность чем кровь вследствие наличия газа в воздухоносных путях. Из-за этого сила тяжести воздействует на легочный кровоток сильнее, чем на ткань легкого. Если тело человека находится в вертикальной плоскости, диаметр легочных сосудов постепенно возрастает от верхних долей легких к диафрагме. Поэтому через сосуды нижних отделов легких протекает большее количество крови, чем через верхние отделы. Отсюда появился термин «градиент» [87]. Если человек переместится из вертикальной плоскости в горизонтальную плоскость, то градиент при этом значительно уменьшается, но полностью не исчезает.

Водный и газовый обмен в легких происходит на уровне сети легочных капилляров, которые располагаются в межальвеолярных перегородках. Капиллярный эндотелий состоит из одного слоя эндотелиальных клеток. Далее расположена базальная мембрана и за ней однослойный плоский эпителий внутренней поверхности альвеолы, состоящий их альвеолоцитов первого и второго типов. По морфологическому строению можно выделить две формы альвеолярно-капиллярной мембраны через которую происходит обмен газов и жидкости. Первая форма имеет характерное утолщение базальной мембраны. В

15

ее состав входят эластические волокна, коллаген 1-го и 4-го типа, что обеспечивает структурную организацию базальной мембраны. Благодаря этой структурной особенности жидкость не имеет возможности просочиться в альвеолярное пространство. Поэтому водный и электролитный обмен происходит в этих местах. Вторая форма наоборот характеризуется утончением базальной мембраны. Тут созданы идеальные условия для обмена кислорода и углекислого газа [102]. Газообмен в легком происходит согласно закону диффузии Фика [67]. Диффузия кислорода и диоксида углерода через альвеолярно-капиллярную мембрану зависит от следующих параметров:

1) разницы парциального давления газа в альвеолах и в капиллярах;

2) толщины альвеолярно-капиллярной мембраны;

3) площади поверхности газообмена в легком.

Проникновение жидкости через аэрогематический барьер в легочный интерстиций зависит от гидростатического и онкотического давления крови в легочных капиллярах, проницаемости аэрогематического барьера и происходит в соответствии с законом Франка-Старлинга.

Согласно закону Франка-Старлинга накопление жидкости в интерстиции легочной ткани происходит при [110]:

1) значительном повышении гидростатического давления в легочных капиллярах;

2) резком увеличении фильтрации альвеолярногематического барьера;

3) значительном снижении коллоидно-осмотического давления крови.

Эти патогенетические механизмы в итоге могут привести к развитию

отека легких. В нормальных условиях, чтобы этого не произошло природой

создан ряд компенсационных механизмов, поддерживающих общее равновесие.

К ним можно отнести уменьшение коллоидно-осмотического давления в

интерстициальной ткани легких, увеличение коллоидно-осмотического

давления плазмы, увеличение гидростатического давления в интерстициальной

ткани легких и дренажную функцию лимфатической системы. По мнению ряда

авторов, одну из главных ролей в выведении излишней жидкости из

16

интерстиция легких играет лимфатическая система [24; 110; 153]. У среднестатистического здорового человека в состоянии покоя скорость фильтрации жидкости составляет примерно 20 мл/час. В экспериментальных работах показано, что интенсивность лимфотока по лимфатическим сосудам может возрастать до 200 мл/час [110; 126].

Подробнее остановимся на микроциркуляторном русле легких. До недавнего времени микроциркуляция (МЦ) в легких была мало изученной из-за того, что методов наблюдения микроциркуляции легких в прижизненных условия практически не было [33]. Отчасти это связано с техническими сложностями при выполнении таких методик.

Проведение прижизненного исследования микроциркуляторного русла легких на человеке не возможно. Но, по данным литературы, строение системы кровообращения имеет общие черты у всех млекопитающих, следовательно, и у человека [168]. Поэтому, результаты, полученные при исследовании микроциркуляции легких на животных, можно экстраполировать на человека.

Прижизненные исследования микроциркуляции легких

немногочисленны. Обнаружено несколько методических работ по изучению микроциркуляции легких [36; 40; 41; 179], на основе которых можно получить общее представление о структуре и функционировании микроциркуляторного русла [1; 36; 37; 48].

Для микроциркуляторного русла легких характерен сетевидный тип строения [28; 55]. Оно имеет несколько видов капилляров. Это широкие (другое наименование - короткие) капилляры и узкие (другое наименование - длинные) капилляры [40; 114; 134].

При биомикроскопии узкие капилляры находят на поверхности альвеол. Их количество может варьировать от 5 до 20 на каждой альвеоле. Они имеют множество анастомозов между собой. Диаметр узких альвеолярных капилляров находится в диапазоне от 5 до 10 мкм [1; 40].

Широкие капилляры имеют диаметр от 20 до 50 мкм [32; 34; 36; 37; 139; 140]. При этом, по данным некоторых авторов, они делятся на две категории:

17

сосуды среднего размера (medium-sized) диаметром 30-50 мкм и малого (small) диаметром от 20 до 30 мкм [179]. Широкие капилляры огибают альвеолы и образуют множество анастомозов с узкими альвеолярными капиллярами. Помимо этого широкие капилляры образуют анастомозы между собой и формируют общую сеть. С помощью этой сети происходит взаимосвязь между «бассейнами отдельных легочных микрососудов, выходящих из глубоких в субплевральные отделы легких» [1, с.67].

Диаметр легочных капилляров, как отмечают исследователи [40], изменяется при вдохе и выдохе. При вдохе диаметр капилляров увеличивается, при выдохе уменьшается.

При биомикроскопии практическую трудность представляет возможность отличить артериолу от венулы из-за того, что скорость и направление тока крови в микрососудах легких не постоянны и часто меняются [48]. Кровеносный сосуд, который как венула принимает кровь из капилляров, через некоторое время может начать функционировать как артериола, т.к. поток крови в капиллярах меняет направление и кровь уже начинает течь в те капилляры, из которых она только что поступала [40]. Некоторые исследователи пришли к выводу, что в легких «нет специальных венозных коллекторов для отведения артериализированной крови от альвеол» [35, с.66] и что «общая сеть крупных микрососудов непосредственно переходит в стволы легочных вен, которые впадают в левое предсердие» [35, с.66].

Исследователи отмечают, что в узких капиллярах очень нестабильная гемодинамика. Во всех экспериментах наблюдается изменение направления и скорости тока крови, включение или отключение от кровотока единичных микрососудов или обширных участков микроциркуляторного русла легких. Широкие капилляры, в отличие от узких, имеют более стабильную гемодинамику. Ток крови в них практически неизменный. В стандартных условиях не наблюдается отключения широких каппиляров от кровотока. В виду того, что широкие капилляры обладают стабильной гемодинамикой и

имеют широкую сеть анастомозов между собой и узкими капиллярами, их относят к капиллярам магистрального типа [40].

1.1.2 Лимфатическая система и лимфоциркуляция легких

Лимфатическая система (ЛС) является третьей составной частью сердечнососудистой системы и имеет важное значение в поддержании гомеостаза [31; 50; 65].

Лимфатическая система является одной из интегрирующих систем организма, участвующей практически во всех патологических процессах, возникающих в организме. В состав ЛС входят лимфатические органы и пути лимфотока. К лимфатическим органам можно отнести тимус, селезенку, миндалины и узлы, а к путям лимфотока - капилляры, посткапиляры, микрососуды, макрососуды и синусы [50].

Для организма, с точки зрения функциональности, наиболее важным в лимфатической системе являются лимфатические микрососуды (ЛМ) [91]. ЛМ это сосуды диаметром не более 300 мкм. К ЛМ такого диаметра относят лимфатические капилляры, посткапилляры и начальные лимфатические сосуды [39; 66].

Иннервируются лимфатические сосуды несколькими способами. Во-первых, они иннервируются нервами, расположенными вдоль кровеносных сосудов. К стенкам лимфатических сосудов прилежат инкапсулированные нервные окончания типа телец Фатера-Пачини. Лимфатические микрососуды имеют адренергическую иннервацию [88; 131]. Благодаря общей иннервации артериол, венул и лимфатических микрососудов обеспечивается их единая комплексная работа. Помимо этого был обнаружен еще один вид регуляции лимфатических микрососудов - пептидергическая, а точнее опиоидергическая регуляции [91; 92; 94; 97].

Благодаря наличию у ЛМ адренергической иннервации многие исследования были посвящены изучению воздействия катехоламинов на

сократительную активность ЛМ. Было выявлено, что при аппликации адреналина в дозе 0,1 мкг/мл происходит двухфазное изменение пульсации лимфатических микрососудов брыжейки тонкой кишки крысы. При этом происходит снижение лимфотока, уменьшение просвета ЛМ, частоты сокращения клапанов. Доза адреналина 1-100 мкг/мл приводила к кратковременной и незначительной стимуляции ЛМ брыжейки тонкой кишки крысы. Аналогичные результаты были получены и при использовании гистамина и серотонина. При этом почти одна треть ЛМ никак не реагировала на введение этих веществ [10; 82; 83]. При исследовании изолированных магистральных лимфатических сосудов брыжейки тонкого кишечника быка и морской свинки определено, что введение адреналина в меньших дозах от 0,1 мкг/мл до 0,55 мкг/мл вызывало большую частоту и амплитуду спонтанных сокращений лимфатических сосудов [155; 159]. При этом была выявлена зависимость реакции лимфатических сосудов от дозы адреналина. Так минимальные дозы приводили к фазной сократительной активности, максимальные приводили к увеличению тонуса лимфатических сосудов, уменьшению просвета и скорости лимфотока [12; 60]. Аналогичную закономерность обнаружили и при использовании норадреналина. При использовании небольших доз норадреналина (менее 1 ,0 мкмоль) на изолированных магистральных лимфатических сосудах быка брыжейки тонкой кишки быка фиксируется увеличение амплитуды и частоты сокращений лимфатических сосудов. При увеличении дозы норадреналина сократительная активность лимфатических сосудов резко падала. Помимо этого были получены данные о том, что блокируя определенные типы адренорецепторов можно усиливать или тормозить стимулирующее действие норадреналина. Так усиление действия норадреналина происходит при блокаде Р-адренорецепторов, тогда как блокада а1 и а2-адренорецепторов тормозит действие норадреналина [149].

При воздействии катехоламинов усиление сократительной активности

лимфатических сосудов на молекулярном уровне связана с активизацией

20

транспорта ионов натрия и калия [61]. В другой работе так же показана роль ионов кальция [45]. При увеличении количества ионов кальция до 12,5 ммоль постепенно возрастала сократительная активность яремного лимфатического сосуда собаки, но если содержание ионов кальция превышало 12,5 ммоль ответная реакция лимфатического сосуда снижалась.

В процессе изучения сократительной активности лимфатических сосудов сформировалось общее представление о ионных механизмах, лежащих в ее основе. Миоциты лимфатических сосудов имеют мембрану, реагирующую на увеличение внутрисосудистого давления. При увеличении внутрисосудистого давления происходит растяжение циркулярно расположенных миоцитов. В ответ на это высвобождается большое количество ионов кальция. Данный механизм обусловлен наличием в мембране особого типа механочувствительных натрий-кальциевых каналов, через которые движутся ионы, что обеспечивает генерацию потенциала действия. Под воздействием высокого внутрисосудистого давления изменяется конформация мембраны лимфатических сосудов, что снижает способность каналов различать ионы натрия и кальция. Это приводит к большему взаимодействию медленных каналов с ионами натрия, что способствует процессу возбуждения. Так же используются внутриклеточные ионы кальция, которые нужны для активации сократительных белков миоцитов лимфатических сосудов. Ионы кальция, обеспечивающие процессы возбуждения и сокращения, выбрасываются из саркоплазматичского ретикулума и премембранных везикул [150]. Выброс ионов кальция на фоне растяжения миоцитов лимфатических сосудов увеличивает амплитуду и продолжительность сокращения миоцитов [167].

Лимфатическая система (ЛС) выполняет множество функций. К

основной из них можно отнести дренажную функцию за счет фильтрации и

реабсорбции. ЛС участвует в регуляции водного и белкового баланса

организма и выполняет дезинтоксикационную функцию. Также ЛС выполняет

барьерную функцию, транспортную, защитную, иммунную, участвует в синтезе

лимфопептидов. Нарушение функции лимфатической системы или остановка

21

ее деятельности сопровождается тяжелыми расстройствами функционирования тканей и органов, что может привести к прекращению их жизнедеятельности

[91].

Лимфатическая система легких представлена поверхностной и глубокой

сетью лимфатических сосудов, которые анастомозируют между собой и

связаны отводящими сосудами с лимфатическими узлами корня легкого и

средостения [64]. Внутрилегочные и внелегочные регионарные лимфатические

узлы также относят к лимфатической системе легких. В поверхностной сети

выделяют лимфатические капилляры с поверхностно отводящими

лимфатическими сосудами, а в глубокой сети глубокие лимфатические

капилляры с глубоко отводящими лимфатическими сосудами [70].

Поверхностная сеть расположена в висцеральной плевре, формируя в ней

широкие петли, внутри которых располагаются узкие петли лимфатических

сосудов. Глубокая сеть располагается в тканях легких (в легочных дольках, в

междольковых перегородках, располагаясь вокруг кровеносных сосудов и

бронхов) [27]. Ток лимфы в легочной ткани направлен вдоль бронхов и вдоль

субплевральной поверхности легких в направлении к корню легкого, где

располагаются лимфатические узлы, собирающие всю лимфу из легких. В

стенках крупных бронхов лимфатические сосуды образуют две сети:

подслизистую и перибронхиальную, которые тесно анастомозируют друг с

другом. По данным некоторых авторов сами альвеолы не имеют собственных

лимфатических капилляров [27]. При этом в перибронхиальной и

периваскулярной ткани, примыкающей к ацинусу, обнаружены мелкие

лимфатические капилляры. В интерстициальном пространстве существует два

основных типа лимфоциркуляции. Первый тип - это свободная диффузия.

Второй тип - это ток жидкости по градиенту гидростатического давления и

колоидно-осмотического давления. Жидкость проникает в лимфатические

капилляры за счет гидравлического напора со стороны кровеносных

микрососудов. Кроме этого в корневых лимфатических капиллярах повышено

колоидно-осмотическое давление. Нарушение функционирования

22

лимфатической системы легких приведет вначале к возникновению интерстициального отека, который затем перейдет в альвеолярный отек [103]. Важно отметить, что во время интенсивной терапии при остром отеке легких довольно часто используют искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с положительным давлением в конце выдоха. Такой вариант ИВЛ приводит к значительному снижению оттока лимфы из ткани легких. Если положительное давление составит 10 см в. ст., то лимфоотток уменьшится на 50%. На этом фоне за два часа увеличивается количество внесосудистой жидкости в ткани легких с 498 мл до 630 мл. Если прекратить поддерживать положительное давление, то скорость лимфотока восстановится и количество внесосудистой жидкости в ткани легких вернется к нормальному уровню. При полной отмене ИВЛ скорость лимфотока становится намного больше, чем в нормальном состоянии [53; 135; 183].

1.1.3 Острый отек легких

По механизму развития острый отек легких делится на две формы: кардиогенный и некардиогенный отек легких. Кардиогенный отек легких (КОЛ) - одна из клинических форм острой сердечной недостаточности, в основе которой лежат дыхательные расстройства. Острая сердечная недостаточность (ОСН) - комплекс гемодинамических расстройств, возникший вследствие поражения миокарда и снижения сократительной способности сердца. Для острой сердечной недостаточности характерен ряд симптомов: снижение сердечного выброса, гипоперфузия тканей, повышение давления в малом круге кровообращения, застой в тканях [52]. При возникновении у пациента признаков острой сердечной недостаточности необходима его немедленная госпитализация в стационар, что вносит значительный вклад в затраты системы здравоохранения. При этом вероятность повторной госпитализации в течение года достигает 45%, три и более раз - 15% [145; 164]. Причиной возникновения ОСН с развитием отека легких в 60-70% является ишемическая

болезнь сердца, в 26% случаев - хроническая сердечная недостаточность, нарушение ритма является причиной в 9% и патология клапанов сердца в 3% случаев [80; 112; 116; 118; 130].

Чаще всего КОЛ возникает как осложнение острого инфаркта миокарда (ОИМ) [68]. Повреждение сердечной мышцы более четверти от общей массы левого желудочка приводит к возникновению кардиогенного отека легких [56; 59]. КОЛ возникает в течение нескольких часов после повреждения миокарда. Летальность пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнившимся КОЛ, по данным исследователей может достигать 28-30% [111; 177]. По данным других авторов, на протяжении года смертность после возникновения заболевания составляет порядка 40-50% [143; 144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Султанов Делюс Вилевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алейников С.О. Микроциркуляция и гемодинамика легких в норме и при экспериментальной пневмонии. Дис. ... к-та мед. наук. М.: 1991; 275с.

2. Александров П.Н., Хугаева В.К. Метод прижизненной регистрации сокращений стенок и клапанов лимфатических микрососудов // Патолог. физиол. и экспер. терапия. 1989; 4: с. 65-67.

3. Андреевская М.В., Булатова И.А. Влияние аминогликозидов и цефалоспоринов на транспортную функцию и структуру лимфангионов. IV Съезд лимфологов России. 2011; с. 5-6.

4. Ардасенов А.В. Действие лимфостимулирующих пептидов на микроциркуляторное русло кожи при ультрафиолетовом воспалении: Дис. ... к-та мед. наук. М.: 2002; 171с.

5. Ардасенов А.В., Хугаева В.К., Александров П.Н. Микроциркуляторное русло в условиях воспаления и коррекции методом лимфостимуляции. М.: Научный мир, 2004; 149с.

6. Ашмарин И.П., Гурская И.Е., Гусева А.А. и др. Тиролиберин, новые физиологические эффекты и перспективы клинического применения. Вести Рос. АМН. 1992; 6: с. 40-44.

7. Ашмарин И.П., Кулаичев А.П., Чепурнов С.А. Каскадные однонаправленные регуляторные процессы, осуществляемые короткоживущими пептидами. Физиология пептидов. Л. 1988; 13.

8. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: ООО «Московское информационное агентство», 2010; 872с.

9. Белоусова Е.А., Булгаков С.А. Лекарственные средства - лиганды опиатных рецепторов и их применение в гастроентерологии. Фарматека. 2011; 2: с. 26-31.

10. Бриль В.М., Сергеев И.П., Глазкова Е.И. и др. Влияние стафилококкового токсина на систему микроциркуляции. Пат. физиол. и экспер. терапия. 1992; 1: с. 21-23.

11. Буянов В.М., Алексеев А.Л. Лимфология эндотоксикоза. М.: Медицина; 1990; 272.

12. Валеева З.Т. Изменение тонуса лимфатических микрососудов под влиянием некоторых фармакологических средств: Афтореф. Дисс. ... д-ра мед. наук. Уфа. 1973; 29с.

13. Вальдман А.В., Медведев О.С. Теоретические предпосылки для поиска новых сердечно-сосудистых средств среди пептидов. Вестник АМН СССР. 1982; 5: с. 14-23.

14. Виноградов В.А., Эгамов Ю.С., Полонский В.М. и др. Влияние опиоидных пептидов на лимфатический дренаж поджелудочной железы крыс и собак. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1988; 105(3): с. 259261.

15. Власенко А.В., Остапченко Д.А., Павлюхин И.Н., Розенберг О.А. Опыт сочетанного применения препарата сурфактанта и маневра «открытия» легких при лечении ОРД. Общая реаниматология 2007; 3(3): с. 118123.

16. Войнов В.А., Лосев Н.И., Хитров Н.К. и др. Руководство к практическим занятиям по патологической физиологии. М.: Медицина, 1985; 208.

17. Воложин А.И. Практикум по патофизиологии для стоматологического факультета. 3 издание. М.: ОАО «Молодая гвардия», 2003; 128.

18. Гельфанд Б.Р., Кассиль В.Л. Острый респираторный дистресс-синдром. Практическое руководство. М.: Литтерра, 2007; 232.

19. Голубев А.М., Антошина Е.М., Марченков Ю.В. Морфологические изменения легких при закрытой травме груди (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2012; 8(2): с. 11-14.

20. Голубев А.М., Городовикова Ю.А., Мороз В.В. Аспирационное острое повреждение легких (экспериментальное, морфологическое исследование). Общая реаниматология. 2008; 4(3): с. 5-8.

21. Голубев А.М., Мороз В.В., Лысенко Д.В. ИВЛ-индуцированное острое повреждение легких (экспериментальное, морфологическое исследование). Общая реаниматология. 2006; 2(4): с. 8-12.

22. Голубев А.М., Мороз В.В., Лысенко Д.В. Острое повреждение легких, обусловленное тромбозом микрососудов. Общая реаниматология. 2005; 1(3): с. 17-20.

23. Голубев А.М., Морозов В.В., Мещеряков Г.Н. Патогенез и морфология острого повреждения легких. Общая реаниматология. 2005; 1(5): с. 512.

24. Гриппи М.А. Патофизиология легких. М.: Бином, 2005; 18: с. 166-218.

25. Грицан А.И., Ярошевский А.И. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома. Клинические рекомендации. 2015; с. 1-38.

26. Директива 2010/63/Еи Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. Санкт-Петербург: Кш-ЬАБА НП «Объединение специалистов по работе с лабораторными животными» Рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы, 2012; 48с.

27. Ерохин В.В. Функциональная морфология легких. М.: Медицина, 1987; 270.

28. Ефименко Н.А., Чернеховская Н.Е., Федорова Т.А. и др. Микроциркуляция и способы ее коррекции. М.: Российская медицинская академия последипломного образования. 2003; 172.

29. Зверев М.Д. Действие энкефалинов на сократительную функцию брыжеечных лимфатических сосудов. Л.: 1984; 72.

30. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д., Ахметшина А.Г. и др. Влияние энкефалинов на функцию кальцийрегулирующих эндокринных желез. Проблемы эндокринологии. 1985; 31(1): с. 42-44.

31. Ибатулин И.А. Гомеостаз и артериальная гипертензия. Сегментарное строение лимфатической системы и его клиническое значение. Руководство для врачей. Казань: Магариф, 2003; 479.

32. Иванов К.П. Новые данные о кровообращении в легких и оксигенации гемоглобина. Бюлл. эксп. биол. и мед. 2012; 154(10): с. 402-405.

33. Иванов К.П. Современные медицинские проблемы микроциркуляции и гипоксического синдрома. Вестник Российской академии медицинских наук. 2014; 1-2: с. 57-63.

34. Иванов К.П. Функция альвеол как результат эволюционого развития дыхательной системы. Журн. эволюц. биохим. и физиол. 2013; 49(1): с. 55-59.

35. Иванов К.П., Мельникова Н.Н. Морфологический анализ системы микроциркуляции в легких. (прижизненные морфологические исследования) Морфология. 2011; 139(3): с. 63-66.

36. Иванов К.П., Мельникова Н.Н., Потехина И.Л. Конструкция сети микрососудов легких и особенности кровообрашения в них. - Бюлл. Эксперим. Биол. и мед., 2011; 151(4); с. 368-370.

37. Иванов К.П., Потехина И.Л., Алюхин Ю.С и др. Микроциркуляция в легких. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2010; 9(3): с. 81-83.

38. Корси Л.В., Соколов В.Г. Лазерные доплеровские методы и средства исследования периферического кровообращения. Лазерно-оптические системы и технологии. Сборник статей. М.: 2009; с. 95-100.

39. Козлов В.И., Кривский И.Л. Анатомия лимфатической системы и путей оттока лимфы. Учебное пособие. М.: 2005; 56.

40. Красников В.Е. Структурно-функциональные аспекты изучения микроциркуляции легких в условия нормы и патологии: Дис. . к-та мед. наук. М.: 1981; 154с.

41. Кулик А.М., Бартызель А.И., Арефьев П.С. Метод прижизненного изучения микрососудов легких в эксперименте. Бюлл.эксп. биол. и медицины. 1982; 2: с. 19-21.

42. Ларионов Н.П. Кальмодулин. Томск: Издательство Томского университета. 1984; 82.

43. Левин Ю.М. Основы лечебной лимфологии. М.: Медицина, 1986; 287.

44. Левин Ю.М. Основы общеклинической лимфологии и эндоэкологии. М.: Щербинская типография, 2003; 464.

45. Лучинин Ю.С. Роль ионов кальция в сокращении гладкомышечных клеток лимфатических микрососудов. Физиологический журнал СССР. 1978; 64(1): с. 61-67.

46. Мазур Н.А. Ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных. Болезни сердца и сосудов.; 2006; 1: с. 34-39.

47. Майзелис М.Я., Заблудовский А.Л., Шихо С.Н. Об участии циклических нуклеотидов в механизме действия энкефалинов. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1982; 3: с. 33-35.

48. Маруев Д.С. Микроциркуляция крови и реактивность терминальных микрососудов легких у необлученных и облученных животных (прижизненное исследование). Дис. ... канд. Мед. наук.; Обнинск: 1970; 132с.

49. Марышева В.В., Торкунов П.А., Варлашова М.Б. и др. Антигипоксическая и противоотечная активность новых конденсированных производных индола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 65(4): с. 51-55.

50. Миннебаев М.М., Мухутдинова Ф.И., Тагирова Д.Р. Современные представления о функционировании лимфатической системы в норме и патологии. Казанский медицинский журнал. 2006; 87(1): с. 43-47.

51. Михайлов В.П. Патогенез отека легких. Ярославль; ЯГМА: 2002; 44.

52. Моисеев B.C., Терещенко С.Н., Павликова Е.П. Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности. Национальные клинические рекомендации. 2009; с. 319-343.

53. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н. Отек легких: классификация, механизмы развития, диагностика. Общая реаниматология. 2009; 5(1); с. 83-88.

54. Мороз В.В., Голубев А.М., Марченков Ю.В. Морфологические признаки острого повреждения легких различной этиологии (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2010; 6(3): с. 29-34.

55. Никифорова С.Ф., Шошонко К.А. О некоторых принципах в построении и деятельности капиллярного ложа. Бюлл. Эксперим. Биол. и мед., 1965; 59(2): с. 25-29.

56. Никонов В.В., Феськов А.Э. Медицина неотложных состояний. Избранные клинические лекции. Том 1. Донецк. Издатель Заславский А.Ю.: 2008; 504.

57. Новиков Н.Ю. Влияние гемодинамического и мембраногенного факторов отека на морфологические изменения в легких. Запорожский медицинский журнал. 2012; 71(2): с. 41-42.

58. Новиков Н.Ю. Клинико-морфологические показатели при развитии отека легких. Украинский журнал экстремальной медицины имени Г.О. Можаева. 2012; 13(2): с. 76-78.

59. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Диагностика болезней сердца и сосудов. М.: Мед. лит., 2002; 6: 464.

60. Орлов Р.С., Борисов А.В., Борисова Р.П. Лимфатические сосуды. Структура и механизмы сократительной активности. Л.: Наука, 1983; 253.

61. Орлов Р.С., Петунов С.Г., Гашев А.А. и др. Регуляторные механизмы взаимодействия лимфангионов. Актуальные вопросы физиологии и патологии кровообращения. Ростов-на-Дону. 1991; с. 121-123.

62. Осиповский С.А., Полесская М.М. Молекулярные механизмы участия пептидов в функции нервных клеток. Успехи физиологических наук. 1982; 13(4): с. 74-79.

63. Панченков Р.Т. , Ярема И.В., Сильманович Н.И. Лимфостимуляция. М.: 1986; 240.

64. Парфенова И.П. Лимфатическая система легкого в норме и при туберкулезе. Рентгено-анатомические исследования. Монография. М.: Медгиз, 1960; 150.

65. Петренко В.М. Функциональная анатомия лимфатической системы: современные представления и направления исследований. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2013; 11: с. 94-97.

66. Петренко В.М. Функциональная морфология лимфатических сосудов. СПб.: 2008; 400.

67. Покровский В.М. Коротько Г.Ф. Физиология человека. М.: Медицина, 2007; 456.

68. Радзевич А.Э., Евдокимова А.Г. Кардиогенный отек легких. В мире лекарств 1998; 1: с. 28-40.

69. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинсикх данных. Применение пакета прикладных программ БТАИБИСА. М.: МедиаСфера, 2002; 312с.

70. Ротенберг А.Л. Лимфатическая система легких. Дис. ... д-ра мед. наук Ленинград: 1954.

71. Самонина Г.Е. Каразеева Е.П. Вагоингибирующее действие а-эндорфина. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1991; 111(2): с. 174-175.

72. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва - Волгоград: Семь ветров, 1999; 640.

73. Скворцова Р.Г., Кирдей Е.Г., Слепушкин В.Д. и др. Влияние синтетических аналогов энкефалинов на электрофоретическую подвижность иммунокомпетентных клеток человека и животных. Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии. Томск.: 1985; с. 117-118.

74. Слепушкин В.Д, Золоев Г.К., Виноградов В.А. и др. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии. Томск: Издательство Томского университета. 1988; 144.

75. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. Лиганды опиатных рецепторов. М.: Наука, 1983; 210.

76. Сметкин А.А, Кузьков В.В., Гайдуков К.М., Ежова Л.В., Киров М.Ю. Применение дерекрутмент-теста при респираторной поддержке и сурфактант-терапии у пациентов с острым повреждением легких. Вестник анестезиологии и реаниматологии 2010; 7(6): с. 4-9.

77. Танхилевич Б.М. Диагностика и лечение гемодинамического (кардиогенного) отека легких. Московский медицинский журнал 1997; 1: с. 28-32.

78. Терехов И.В., Дзюба М.А., Бондарь С.С. и др. Оценка альвеолярно-капиллярных нарушений при развитии тяжелого гемодинамического отека легких у крыс и их коррекция с помощью СВЧ-излучения. Саратовский научно-медицинский журнал. 2011; 7(2): с. 389-392.

79. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Жук М.А. Отек легких: диагностика и лечение на догоспитальном этапе. Методические рекомендации. 2007; 70.

80. Терещенко С.Н., Жирнов И.В., Наконечников С.Н. Диагностика и лечение отека легких. Евразийский кардиологический журнал. 2012; 2: с. 6-15.

81. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Гнидкина Н.А. Диагностика и лечение отека легких. Consilium medicum. Ukraina. 2010; 4(8): с. 5-10.

82. Топорова С.Г. Взаимосвязь реакций лимфатических сосудов с изменениями в них лимфотока под влиянием адреналина. Физиологический журнал СССР. 1988; 74(4): с. 558-563.

83. Топорова С.Г. Механизмы управления лимфатическим дренажем ткани: Автореф. Дисс. ... д-ра мед. наук Баку. 1992; 37с.

84. Топорова С.Г. Реакции лимфатических сосудов брыжейки крыс на действие тималина. Здравоохранение Таджикистана. 1988; 5: с. 93-94.

85. Топорова С.Г. Усиление лимфооттока из тканей под влиянием даларгина. Книга: Детоксикация с клинике неотложных состояний. Душанбе. 1990; с. 116-117.

86. Торкунов П.А., Земляной А.В., Шабанов П.Д. Изучение противоотечного действия солей дифенилиодиния при экспериментальном токсическом отеке легких. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007; 70(6): с. 36-40.

87. Тюрин И.Е. Лучевая диагностика нарушений легочного кровообращения. Атмосфера. 2005; 1: с. 15-17.

88. Хайсман Е.Б. Особенности адренергаческой иннервации венозных и лимфатических микрососудов. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1982; 94(1): с. 101-103.

89. Хугаева В.К. Влияние даларгина на микрогемо- и микролимфоциркуляцию. Бюл. экспер. био. и мед. 1988; 105(3): с. 300302.

90. Хугаева В.К. Нарушение мозгового кровотока при ишемии и его коррекция с помощью лей-энкефалина. Бюл. экспер. био. и мед. 1991; 112(8): с. 117-120.

91. Хугаева В.К. Нарушения лимфообращения. Кардиология. 1996; 8: с. 64-70.

92. Хугаева В.К. Опиоидергическая регуляция микролимфоциркуляции в норме и при ишемии: Дис. ... д-ра мед. наук. М.: 1993; 309.

93. Хугаева В.К. Сократительная активность лимфатических микрососудов и роль опиоидных пептидов в ее регуляции. Физиол. ж. им. И.М.Сеченова. 1992; 78(12): с. 109-118.

94. Хугаева В.К. Участие агонистов и антагонистов опиатных рецепторов в регуляции сократительной активности лимфатических микрососудов брыжейки кишечника крысы. Бюл. экспер. био. и мед. 1990; 109(2): с. 137-140.

95. Хугаева В.К., Беспалова Ж.Д. Различное влияние аналога лей-энкефалина на динамику мозгового кровотока при ишемии мозга разной степени тяжести. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1998; 126(11): с. 516-519.

96. Хугаева В.К., Стан Е.Я. Влияние ингибитора желудочной секреции из к-казеина на микролимфоциркуляцию в брыжейке тонкой кишки и моторику кишечника крысы. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1991; 111(4): с. 341-343.

97. Хугаева В.К., Сучков В.В. Влияние энкефалина на микроциркуляторное русло. Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1980; 1: 92-96.

98. Чернух А.М. Воспаление. М.: Медицина, 1979; 448.

99. Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М.: Медицина, 1984; 429.

100. Чучалин А.Г. Отек легких: клинические формы. Пульмонология. 2005; 5: с. 5-12.

101. Чучалин А.Г. Отек легких: лечебные программы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005; 4: с. 2-9.

102. Чучалин А.Г. Отек легких. Физиология легочного кровообращения и патофизиология отека легких. Терапевтический архив. 2006; 78(3): с. 5-13.

103. Чучалин А.Г. Респираторная медицина. Руководство. М.: 2007; 1: 797.

104. Чучалин А.Г. Респираторная медицина. Руководство. М.: 2007; 2: 814.

105. Чучалин А.Г. Синдром острого повреждения легких. Пульмонология. 2007; 1: с. 5-11.

106. Шилов А.М., Грачев С.П. Неинвазивная вентиляция легких в терапии отека легких при остром инфаркте миокарда. Лечащий врач. 2008; 6: с. 39-42.

107. Эмухвари Н.М., Рухадзе И.Р., Мгалоблишвили М.М. Роль опиоидной системы в регуляции цикла бодрствование-сон. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова. 2005; 55(1): с. 100-109.

108. Явелов И.С. Кардиогенный шок и отек легких. Современные рекомендации. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2008; 7(2): с. 76-84.

109. Явелов И.С. Клиническая эффективность сенситизатора кальция -представителя нового класса препаратов с положительным инотропным действие при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда. Сердечная недосаточность. 2005; 6(1): с. 33-45.

110. Яковлев В.Н., Алексеев В.Г. Отек легких: различия патогенеза и лечения М.: Наука, 2012; 80.

111. Alla F., Zannad F., Filippatos G. Epidemiology of acute beart failure syndromes at Heart Fail Rev. 2007; 12(2): p. 91-95.

112. Al-Khadra A.S., Salem D.N., Rand W.M. et al. Warfarin anticoagulation and survival: a cohort analysis from the studies of left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1998; 31(4): p. 749-753.

113. ARDS Network: Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J. Med. 2000; 342(18): p. 1301-1308.

124

114. Backmann R. Blutvolumen, Gefassbebett und blutverteilung in der Lung. Verof. morfol. Patol., 1969; 79: p. 1-79.

115. Bernard G.R., Wheeler A.P., Arons M.M. et al. A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS. The Antioxidant in ARDS Study Group. Chest. 1997; 112(1): p. 164-172.

116. Berry C., Murdoch O., McMurray J. Economist of chronic heart failure. Fur. J. Heart Fail. 2001; 3(3): p. 283-291.

117. Brown M., Fischer L. Brain peptides as intracellular messengers. JAMA. 1984; 252(10): p. 1310-1315.

118. Cleland J.G. Swedberg K, Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme-a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: Patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003; 24: p. 442-463.

119. Cotter G., Kaluski E., Moshkovitz Y. et al. Pulmonary edema: new insight on pathogenesis and treatment. Curr Opin Cardiol. 2001; 16: p. 159-163.

120. Cotter G., Metzkor E., Kaluski E. et al. Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet. 1998; 351(9100): p. 389-393

121. De la Baume S., Patty G., Schwartz J. Subcellular distribution of enkephalin-dipeptidyl carboxypeptidase (enkephalinase) in rat brain. Neuroscience. 1981; 6(3): p. 315-321.

122. Elam R., Bergmann F., Feuerstein G. Simultaneous changes of catecholamines and of leu-enkephalin - like immunoreactivity in plasma and cerebrospinal fluid of cats undergoing acute hemorrage. Brain Res. 1984; 303: p. 313-317.

123. El-Sharkawi T.J., Al-Shireida M.F., Pilcher C.W.T. Vascular effect of some opioid receptor agonists. Canad. J. Physiol. Pharmacol. 1991; 69(6): p. 846851.

124. Erickson S.E. Martin G.S. Davis J.L. et al. Recent trends in acute lung injury mortality: 1996-2005. Crit Care Med. 2009; 37(5): p. 1574-1579.

125. Feurnstein G., Siren A.L. The opioid peptides. Hypertension. 1987; 9: p. 561-565.

126. Fishmen A.P. Pulmonary edema. In: Fishmen A.P., ed. Pulmonary Diseases and Disorders. New York: McGraw-Hill. 1988; p. 919-952.

127. Foldi M., Foldi E. Foldis Textbook of Lymphology. Uban and Fischer. 2006; 735.

128. Follath F., Cleland J.G., Just H. et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002; 360: p. 196-202.

129. Fowler A.A. Hamman R.F. Good J.T. et al. Adult respiratory distress syndrome: risk with common predispositions. Ann Intern Med. 1983; 98: p. 593-597.

130. Fox K.F., Cowie M.R., Wood D.A. et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population. Eur Heart J 2001; 22: p. 228-236.

131. Gerli R. Histochemical and ultrastructural studies of the innervation of the lymph-vessels and blood-vessels wall: Adgenergic innervation. Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1979; 30: p. 2281-2287.

132. Goldstein A., Jowney L., Pal B.K. Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain. Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1971; 68(8): p. 1742-1745.

133. Groshaus H.E. Manocha S. et al. Mechanisms of beta-receptor stimulation-induced improvement of acute lung injury and pulmonary edema critical care. 2004; 8(4): p. 234-240.

134. Hayek H. Die menschichen Lange. - Berlin.: 1953, 380.

135. Hedenstierna G., Lattuada M. Lymphatics and lymph in acute lung injury.

Curr. Opin. Crit. Care 2008; 14(1): p. 31-36.

126

136. Hokfelt T., Bean A., Ceccatelli S. et al. Neuropeptides and classical transmitters. Localisation and interaction. Arzneim. Forsch. 1992; 42(2A): p. 196-201.

137. Hughes J., Kosterlitz H.W., Smith T.W. The distribution of methionine enkephalin and leucine enkephalin in the brain and peripheral tissues. Brit. J. Pharmacol. 1977; 61: p. 639-648.

138. Innes C.A., Wagstaff A.J. Levosimendan: A review of its use in the management of acute decompensated heart failure. Drugs. 2003; 63: p. 2651-2671.

139. Ivanov K.P. Microcirculation in the lungs: special features of cons tractio and dynamics. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 756: p. 197-201.

140. Ivanov K.P. Circulation in the lungs a. the microcirculation in the alveoli. Respir. Physiol. and Neurobiol. 2013; 187(1): p. 26-30.

141. Kivikko M., Lehtonen L., Colucci W.S. Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan. Circulation. 2003; 107: p. 81-86.

142. Knoll J., Neuronal peptide (enkephalin) receptors in the ear artery of the rabbit. Eur. J. Pharmacol. 1976; 39(2): p. 403-407.

143. Konstam M.A. Progress in heart failure management? Lessons from the real world. Circulation 2000; 102: p. 1076-1078.

144. Krumholz M.H., Tu N. Fonarow G.C. et al. The treatment target in acute decompensated heart failure. Rev. Cardiovase. Med. 2001; 2(2): p. 7-12.

145. Krumholz H.M., Vaccarino V., Ellerbeck E.F. et. Al. Determinants of appropriate use of angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction in persons > or = 65 years of age. Am J. Cardiol. 1997; 79: p. 581-586.

146. Lang J.D., McArdle P.J., O Reilli P.J. et al. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injuri. Chest 2002; 122(6): p. 314-320.

147. Larsson L., Edvinsson L., Fahrenkrug J. et all. Immunohistochemical localization of a vasodilatory polypeptide (VIP) in cerebrovascular nerves. Brain Res. 1976; 113(3): p. 400-404.

148. Laycock H., Rajah A. Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome: A Review Article BJMP 2010; 3(2): 324.

149. Mahe L., Chapelain B., Neliat G. et all. The role of a and ß-adrenoreceptors in the response to noradrenaline of lymphatic vessels isolated from the bovine mesentery. Europ. J. Pharmacol. 1989; 167: p. 31-39.

150. Manger A., Nelson D.O. Depolarisation induced contractile activity of smooth muscle in calcium-free solution. Amer. J. Physiol. 1982; 242(1): p. 36-40.

151. Martin G.S., Bernard G.R. International Sepsis Forum. Airway and lung in sepsis. Intensiv Care Med. 2001; 27(1): p. 63-79.

152. Mather L.E., Cousins M.J. Pharmacology of opioids. Part 1. Basic aspect. Med. J. 1986; 144(8): p. 427-427.

153. Matthay M.A., Martin T. Pulmonary edema and acute lung injury. In: Mason R., Broaddus C., Murrey J. Textbook of respiratory medicine. New York: Elsevier Saunders. 2005; 2: p. 1502-1571.

154. Matthay M.A., Ware L.B., Zimmerman G.A. The acute respiratory distress syndrome. J. Clin. Inverst. 2012; 122(8): p. 2731-2740.

155. Mawhinney H.J., Roddie I.C. Spontaneous activity of isolated bovine mesenteric lymphatics. J. Phusiol. 1973; 229: p. 339-348.

156. Mebazaa A., Nieminen M.S., Packer M. et al. Levosimendan vs Dobutamine for Patients with Acute Decompensated Heart Failure. The SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007; 297(17): p. 1883-1891.

157. Mehrishi J., Mills I. Opiate receptors on lymphocites and platelets in man. Clin. Immunol. Immunopathol. 1983; 27: p. 240-249.

158. Milberg J.A. Davis D.R. Steinberg K.P. et al. Improved survival of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS): 1983-1993. JAMA. 1995; 273(4): p. 306-309.

159. Mislin H. Experimenteller Nachweis der autochthonen Automatie der Lymphgefasse. Experientia. 1961; 17: p. 19-30.

160. Mosesso V.N., Dunford J., Blackwel T. et al. Prehospital therapy for acute congestive heart failure: state of the art. Prehospital Emergency Care 2003; 7(1): p. 13-23.

161. Nieminen M.S., Bohm M., Cowie M.R. et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005; 26(4): p. 384-416.

162. Phua J., Badia J.R., Adhikari N.K. et al. Has mortality from acute respiratory distress syndrome decreased over time?: A systematic review. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179(3): p. 220-227.

163. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T. et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition. JAMA 2012; 307(23): p. 2526-33.

164. Rich M., Bechham V., Wittenberg C. et al. A multidisciplinary intervention to prevent the readmission of elderly patients with congestive heart failure. N. Cngl. J. Med. 1995; 333: p. 1190-1195.

165. Rubenfeld G.D. Caldwell E. Peabody E. et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005; 353(16): p. 1685-1693.

166. Rubenfeld G.D., Herridge M.S. Epidemiology and outcomes of acute lung injury. Chest. 2007; 131(2): p. 554-62.

167. Saida K. Intracellular Ca release in skinned smooth muscle. J. Gen. Physiol. 1982; 80(2): p. 191-202.

168. Schmidt-Nielsen K. Why is animal size so important? Cambridge: Cambridge University Press. 1984.

169. Sedy J., Zicha J., Kunes J. et al. Mechanisms of Neurogenic Pulmonary Edema development. Physiol. Res. 2008; 57: p. 499-506.

170. Sedy J., Zicha J., Kunes J. et al. The role of nitric oxide in the development of neurogenic pulmonary edema in spinal cord-injured rats: the effect of preventive interventions. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009; 297(4): p. 1111-1117.

171. Sedy J., Zicha J., Nedvidkova J. et al. The role of sympathetic nervous system in the development of neurogenic pulmonary edema in spinal cord-injured rats. J. Appl. Physiol. 2012; 112(1): p. 1-8.

172. Seeley E., McAuley D.F., Eisner M. et al. Predictors of mortality in acute lung injury during the era of lung protective ventilation. Thorax. 2008; 63(11): p. 994-998.

173. Simonds W.F., Koski G., Streaty R.A. Solubiliration of active opiate receptors. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1980; 77: p. 4623-4627.

174. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S. et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Study Investigators. Circulation 2000; 102: p. 2222-2227.

175. Spragg R.G. Lewis J.F., Walmrath H.D. et al. Effect of recombinant surfactant protein C-based surfactant on the acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2004; 351(9): p. 884-892.

176. Stapleton R.D., Wang B.M., Hudson L.D. et al. Causes and timing of death in patients with ARDS. Chest. 2005; 128(2): p. 525-532.

177. Stevenson R., Ranjadayalan K., Wilkinson P. et al. Short and long term prognosis of acute myocardial infarction since introduction of thrombolysis. BMJ. 1993; 307(6900): p. 349-353.

178. Szabo B., Wichmann T., Starke K. Presinaptic opioid receptors in the portal vein of the rabbit. Eur. J. Pharmacol. 1987; 139(1): p. 103-110.

179. Tabuchi A., Mertens M., Pries A. Intravital microscopy of the murine pulmonary microcirculation. J. Appl. Physiol. 2008; 104: p. 338-346.

180. Tang B.M., Craig J.C., Eslick G.D. et al. Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care. Med. 2009; 37(5): p. 1594-1603.

181. Villar J. Slutsky A.S. The incidence of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1989; 140(3): p. 814-816.

182. Ware L.B., Matthay M.A. Acute pulmonary edema. N. Engl. J. Med. 2005; 353: p. 2788-2796.

183. Ware L.B., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome. New Engl. J. Med. 2000; 342(18): p. 1334-1349.

184. Yamamoto Y., Hotta K., Matsuda T. Effect of methionine-enkephalin on the spontaneous electrical and mechanical activity of the smooth muscle of the rat portal vein. Life Sci. 1984; 34(10): p. 993-999.

185. Zagon I., Rhodes R., Mc Laughin P. Localisation of enkephalin immunoreactivity in diverse tissues and cells of the developing and adult rat. Cell and Tiss. Ress. 1986; 246(3): p. 561-565.

186. Zambon M. Vincent J.L. Mortality rates for patients with acute lung injury/ARDS have decreased over time. Chest. 2008; 133(5): p. 1120-1127.

Конкурс на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых учёных российских и зарубежных вузов (медицинское и фармацевтическое образование)

ГОУ ВПО ММА им. II.М. Сеченова Росздранн

ДИПЛОМ

I степени

Награждается участник конкурса

¿¿¿/галсов £>£¿.¿00.

ли

Ратэк

¿^¿¿^¿¿¿.¿^¿¿¿¿^ С y^/ies/z^S^ ¿Zees

(PsececL. csCe

<f

Ректор ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава, академик РАН, РАМН,

проф. М.А. Пальцев

—-

Директор Дирекции инновационной образовательной программы ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава, проректор ММА по учебной работе цл^ебрр. РАМН, проф. И.М. Чиж

Генеральный

«Датэк» Д.С. Скрипников

11 декабря 2007 г.

Министерство здравоохранения и социального развития Российской федерации Министерство образования и науки Российской федерации Российская академия наук Российская академия медицинских наук Российская медицинская академия последипломного образования Общероссийский общественный фонд "Здоровье человека"

РОССИИСКИИ ПМЦИСИПАЛОПМЙ

KOnfrtCC «чё/ЮЬсгч и лёКмгСТёЮ»

МОСКВА, 14-16 апреля 200« г.

НАГРАЖДАЕТСЯ УЧАСТНИК КОНКУРСА НАУЧНЫХ РАБОТ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ «ПУЛЬМОНОЛОГИЯ»

СУЛТАНОВ Делюс Вилевич

за научную работу «Экспериментальная разработка нового подхода к профилактике и лечению острого отека легких с помощью пептидных лимфостимуляторов прямого действия»

ЗАНЯВШУЮ ПЕРВОЕ МЕСТО Президент Конгресса /}/]

Академик РАМН АГ- Чучалин

Руководитель Конкурса/ Т /ЛТ^)^

Профессор л Pv\ II £ Ii /"< | ? ||

А.С.Белевский II/II «I /т