КОРРЕКЦИЯ ЛИТИЙСОДЕРЖАЩЕЙ КОМПОЗИЦИЕЙ ЭТАНОЛ–ИНДУЦИРОВАННОГО ПОРАЖЕНИЯ МОЗГА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Котлярова, Анастасия Анатольевна

• Котлярова, Анастасия Анатольевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Котлярова, Анастасия Анатольевна

Оглавление

Введение

Глава 1 Обзор литертуры

1.1 Органические поражения центральной нервной системы

1.2 Современные представления о механизмах развития органических поражений мозга на примере алкогольной энцефалопатии

1.3 Методы моделирования этанол-индуцированного поражения ЦНС

1.4 Механизм действия лития на патологические пути развития алкогольной энцефалопатии

1.5 Фармакокинетика лития

Глава 2 Материалы и методы иследования

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Исследуемые вещества

2.3 Влияние исследуемых веществ на острую алкогольную интоксикацию

2.4 Отработка модели субхронической алкогольной интоксикации

2.5 Исследование влияния композиции лития цитрата на поведенческие реакции, биохимические и морфологические изменения в печени и мозге мышей в условиях субхронической алкогольной интоксикации

2.5.1 Оценка высшей нервной деятельности животных

2.5.2 Изучение биохимических показателей крови

2.5.3 Оценка морфологических изменений в мозге и печени

2.6 Изучение фармакокинетических параметров композиции лития цитрата

2.6.1 Методика количественного определения лития

2.6.2 Тест «Растворение»

2.6.3 Определение основных фармакокинетических параметров после однократного введения композиции лития цитрата

2.7 Методы статистической обработки результатов

Глава 3 Результаты исследования и их обсуждение

3.1 Влияние исследуемых веществ на острую алкогольную интоксикацию

3.2 Отработка модели СХАИ

3.3 Изучение влияния исследуемых веществ на поведенческие реакции, биохимические и морфологические изменения в печени и мозге мышей в условиях субхронической алкогольной интоксикации

3.3.1 Оценка высшей нервной деятельности животных

3.3.2 Исследование биохимических показателей крови мышей

3.3.3 Оценка морфологических изменений в мозге и печени в условиях субхронической алкогольной интоксикации и введения исследуемых веществ

3.4 Оценка фармакокинетических параметров композиции лития цитрата in vitro и in vivo

3.4.1 Тест «Растворение»

3.4.2 Бескамерный фармакокинетический анализ композиции лития цитрата в

эксперименте на животных

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КОРРЕКЦИЯ ЛИТИЙСОДЕРЖАЩЕЙ КОМПОЗИЦИЕЙ ЭТАНОЛ–ИНДУЦИРОВАННОГО ПОРАЖЕНИЯ МОЗГА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)»

Введение

Актуальность проблемы

Злоупотребление алкоголем является актуальной медико-социальной и экономической проблемой во всем мире (Кошкина Е.А., Павловская Н.И., Ягудина Р.И. и др., 2009; Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Мартьянов В.А. и др., 2016). Данные по заболеваемости, опубликованные в отчете Федеральной службы государственной статистики по итогам 2012 года, свидетельствуют, что фактически в стране зарегистрировано 1 807, 9 тыс. больных алкоголизмом. Особую опасность алкоголизма представляет коморбидность -соматоневрологическая и психопатологическая, которая часто маскирует основное заболевание, усложняет его диагностику и лечение (Чернобровкина Т.В., Артемчук А.Ф. Сосин И.К. и др., 2006). Алкогольное поражение центральной нервной системы (ЦНС) занимает одно из ведущих мест в структуре интранозологической коморбидности при алкогольной болезни (Кошкина Е.А., Павловская Н.И., Ягудина Р.И. и др., 2009).

Среди больных алкоголизмом наиболее распространенной психической патологией являются аффективные расстройства (депрессия, тревога) - 33,7 % и расстройства личности (шизофрения) - 7,4 % (Гуревич Г.Л., 2004; Крылов Е.Н., 2004).

В терапии больных с алкогольной зависимостью, осложненным психиатрической патологией используют различные комбинации антидепрессантов, нормотимиков, нейролептиков, антиконвульсантов (Гуревич Г.Л., 2005). В базе данных Pubmed последние статьи по теме использования препаратов лития при алкоголизме датируются 90-ми годами прошлого века. Так, в обзоре Lejoyeux M. и Ades J. 1993 г. собран и проанализирован большой массив исследований по использованию препаратов лития для коррекции аффективных расстройств у больных алкоголизмом. Было установлено, что препараты лития не эффективны для лечения таких расстройств у алкоголиков и не снижают алкогольную мотивацию (Lejoyeux M., Ades J., 1993).

С начала 2000-х гг. активно развивается направление использования лития в качестве нейропротекторного средства (Wei H., Qin Z.H., Senatorov V.V. et al., 2001; Chuang D.-M., 2004; Громова О.А., Торшин И.Ю., Никонов А.А. и др., 2009; Торшин И.Ю., Громова О.А., 2012). Механизм нейропротекторного действия лития реализуется за счет: ингибирования гликогенсинтазы киназы-Bß (GSK-3ß), стимулирования белка теплового шока (hsp70) (Haorah J., Ramires S. H., Floreani N. et al., 2008), ингибирования входа кальция в клетку через NMDA глютаминовые рецепторы, активации ERK сигнального пути (Chuang D.-M., 2004).

При этанол-индуцированном нейроапоптозе показана эффективность лития в культуре клеток гранулярных нейронов мозжечка (Zhong J., Yang X., Yao W. et al., 2006), на животных в эксперименте при индукции фетального алкогольного синдрома (Sadrian B., Subbanna S., Wilson D.A. et al., 2012), при остром отравлении этанолом и однократном введении лития (Luo J., 2010). Также следует отметить, что в системе мониторинга безопасности лекарственных средств США (MedWatch) зарегистрированы случаи гепатотоксичности при длительном приеме лития карбоната (McKnight R.F., Adida M., Budge K. et al., 2012). Таким образом, недостаточно изученным остается влияние введения лития на развитие уже сформированной алкогольной нейродегенерации, на фоне продолжающегося введения этанола, и возможное усугубление течения алкогольного поражения печени.

В данной работе используется новая фармацевтическая композиция лития цитрата с оксидом алюминия и полиметилсилоксаном. Такая форма лития цитрата способствует поддержанию стабильной концентрации лития в крови и головном мозге, что важно для осуществления терапевтического эффекта лития, позволяет избежать быстрого нарастания концентрации лития в сыворотке крови, что снижает риск развития дозозависимых побочных эффектов из-за узкого терапевтического коридора.

Степень разработанности темы диссертационного исследования

В доступной нам отечественной и зарубежной литературе исследования нейропротекторного эффекта лития именно при этанол-индуцированном нейроапоптозе встречаются весьма ограниченно. Практически отсутствуют экспериментальные работы, изучающие влияние лития на развитие уже сформированной алкогольной нейродегенерации, на фоне продолжающегося введения этанола. Недостаточно изучено возможное усугубление течения алкогольного поражения печени при приёме препаратов лития. Всё указанное позволило сформулировать цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования: изучить нейропротекторный эффект и оценить влияние композиции лития цитрата с оксидом алюминия и полиметилсилоксаном на морфофункциональные изменение в мозге на модели субхронической алкогольной интоксикации. Задачи исследования:

1. Изучить влияние исследуемой композиции на продолжительность этанолового наркоза.

2. Выбрать и обосновать условия моделирования субхронической алкогольной интоксикации у мышей и оценить последствия интоксикации на ориентировочно-исследовательское поведение и координацию движений.

3. Провести морфофункциональную оценку нейропротекторного и потенциального гепатотоксического действия композиции в условиях субхронической алкогольной интоксикации.

4. Исследовать основные фармакокинетические параметры композиции лития цитрата in vitro и in vivo.

Научная новизна работы. Впервые в работе был показан нейропротекторный эффект новой фармацевтической композиции лития цитрата в отношении структурных этанол-индуцированных нарушений в мозге животных на модели субхронической алкогольной интоксикации. Показано, что композиция лития не потенцирует гепатотоксический эффект этанола при совместном воздействии. Установлено, что композиция лития не усиливает наркотический эффект этанола,

а при субхронической алкогольной интоксикации улучшает показатели ориентировочного рефлекса и сохранность условного рефлекса пассивного избегания. Показано пролонгированное высвобождение активного фармацетического ингредиента - лития цитрата в бескамерном фармакокинетическом анализе при однократном введении.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты настоящего исследования могут быть использованы при разработке методов фармакологической коррекции нейродегенеративных изменений различного генеза.

Полученные данные положены в основу разработки нового нормотимического лекарственного средства, и являются основанием для расширения показаний к применению.

Используемый подход к конструированию новой лекарственной формы -совместное использование лития цитрата и вспомогательного компонента -оксида алюминия, модифицированного кремнийорганическим полимером, пролонгирует высвобождения активного фармацевтического ингредиента - лития, способствуя поддержанию стабильных концентраций иона лития в плазме крови и головном мозге, что важно для осуществления терапевтического эффекта лития.

Методология и методы исследования. В соответствии с поставленными задачами были выбраны современные высокоинформативные методические подходы. Диссертационная работа представляет собой экспериментальное исследование, выполненное на 370 животных. Основные эксперименты выполнены согласно методическим рекомендациям «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (Миронов А.Н., Бунатян Н.Д., 2012), «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Хабриев Р.У., 2005). В ходе работы на этапе отработки модели субхронической алкогольной интоксикации (СХАИ) для оценки ориентировочно-исследовательского поведения животных проводили тест «Open field» («Открытое поле»), моторного дефицита и степени нарушения координации движений - «вращающийся стержень». На этапе комплексной

оценки композиции лития цитрата при СХАИ, для изучения влияния на процессы обучения и запоминания вырабатывали условный рефлекс пассивного избегания (УРПИ), для оценки уровня депрессивности животных использовали тест Порсолта («принудительного плавания»). Количественное определение лития осуществляли методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (АЭС-ИСП). Тест «Растворение» проводили для композиции лития цитрата и таблеток карбоната лития («Седалит», Россия) в соответствии с методиками ГФ XIII ОФС. 1.4.2.0014.15 (Том II, стр. 225). Фармакокинетику композиции лития цитрата изучали после однократного перорального введения у мышей в дозе 1120 мг/кг (5,6 мг/кг в пересчете на литий). Расчет фармакокинетических параметров проведены для однокамерной модели с использованием PKSolver - надстройки программы Microsoft Office Excel 2007 (Zhang Y. et al., 2010). Для изучения нейропротекторного и потенциального гепатотоксического эффекта композиции лития цитрата проводили морфологическое исследование соответствующих органов. Все полученные результаты подвергались статистической обработке.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Введение композиции лития цитрата в дозе 1120 мг/кг не потенцирует наркотический эффект этанола, а при субхронической алкогольной интоксикации улучшает показатели ориентировочного рефлекса и сохранность условного рефлекса пассивного избегания на 7-е и 14-е сутки после начала введения.

2. Композиции лития цитрата коррегирует нейротоксический эффект при субхронической алкогольной интоксикации и не усугубляет течение гепатотоксического эффекта этанола.

3. Определены основные фармакокинетические параметры для исследуемой композиции, доказывающие пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента - лития.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала с использованием современных методов,

соответствующих поставленным задачам. Выводы, сформулированные в диссертации, подтверждены экспериментальным материалом, анализом литературы, точностью статистической обработки полученных результатов.

Материалы диссертации были представлены на VI, VII Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2015, 2016), на заочной XVII международной научно-практической конференции «Современные концепции научных исследований» (Москва, 2015), на XII международной конференции «Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям» (Новосибирск, 2016), на 54-й Международной научной студенческой конференции «МНСК -2016» (Новосибирск, 2016), на Международной научно-практической конференции «Перспективные научные исследования - 2016» (София, 2016), на симпозиуме «Когнитивные науки, геномика и биоинформатика - 2016» (Новосибирск, 2016).

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных перечнем ВАК, одобрена заявка на получение патента на изобретение (регистрационный № 2016126773).

Работа выполнена в ходе проведения ПНИЭР, выполняемой в рамках федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу». Основанием для проведения ПНИЭР является Государственный контракт от «28» августа 2015 г. №°14.Ш8.12.1041.

Диссертация изложена на 113 станицах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы, включающий 132 источника, из них 53 отечественных и 79 иностранных. Работа содержит 14 рисунков и 23 таблицы.

Глава 1 Обзор литертуры

1.1 Органические поражения центральной нервной системы

Органические поражения центральной нервной системы (ОПЦНС) - это обширная группа заболеваний, которые проявляются дистрофическими изменениями нервной ткани и нарушением работы нейронов в результате гибели нервных клеток (Сычёва М.А., Сергеева И.Г., Тулупов А.А., 2015).

В целом деление расстройств на функциональные и органические весьма условно. Например, при шизофрении, которую традиционно рассматривают как функциональный психоз, нередко обнаруживаются неспецифические признаки органических изменений в ЦНС (1агБко§ Ь.Б., ОИшоге 1.И., БеН^ег Е.Б. е1 а1., 2000). Особенно в последние годы с развитием методик нейровизуализации (компьютерная и магнитно-резонансная томография, ангиография с контрастированием, миелография) можно различить самые незначительные изменения в структуре и активности мозга (Л1ив1:17а I., Яаёиа I., А1Ьа]ев-Е17а§1гге А. е1 а1., 2016).

ОПЦНС имеют разнообразную природу и различные механизмы развития. Они характеризуются множеством вариантов психопатических или невротических нарушений. Широкий спектр клинических проявлений объясняется различной величиной поражения, областью дефекта, а также основными индивидуально-личностными качествами человека.

Причины формирования ОПЦНС делят на врожденные и приобретенные (Сычёва М.А., Сергеева И.Г., Тулупов А.А., 2015): 1. Врожденные:

• Аномалии развития нервной системы (в результате несмыкания нервной трубки, нарушения миграции и дифференцировки нервных клеток);

• Пери- и интранатальная патология ЦНС (в результате асфиксии, длительных родов, преждевременной отслойки плаценты могут развиться необратимые изменения в клетках головного мозга плода);

• Детский церебральный паралич;

• Наследственно-дегенеративные заболевания (факоматоз, нейрофиброматоз 1, 2 - ого типов, туберозный склероз и др.);

• Нейродегенеративные заболевания (спорадические - Болезнь Альцгеймера, мультисистемная атрофия, паркинсоническая деменция и др.; ирритативные - болезнь Гентингтона, Фара, Вильсона - Коновалова и др.);

• Демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз, диффузный миелинокластический склероз Шильдера и др.);

2. Приобретенные:

• Черепно-мозговые травмы (открытые и закрытые);

• Инфекционные заболевания (менингиты, энцефалиты, арахноидиты, абсцесс);

• Интоксикация (злоупотребление алкоголем, наркотиками, табакокурение);

• Сосудистые заболевания головного мозга (ишемические и геморрагические инсульты, дисциркуляторная энцефалопатия);

• Новообразования злокачественные и доброкачественные.

В МКБ-10 термин «ОПЦНС» не выделяют, однако, раздел «Болезни нервной системы» ^00 - G99) содержит заболевания, связанные с экстрапирамидными двигательными нарушениями (болезнь Паркинсона), дегенеративные болезни ЦНС (болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, дегенерация, вызванная алкоголем), демиелинизирующие болезни ЦНС (рассеянный склероз), системные атрофии (болезнь Гентингтона) и др.

В разделе «Психические расстройства и расстройства поведения » ^00 - F99) существует класс «Органические, включая симптоматические, психические расстройства». В данный блок включены психические расстройства, причиной которых явились болезни, травмы головного мозга или инсульт. Классификация основывается в первую очередь на выделении ведущего синдрома - клинического проявления: корсаковский синдром, делирий, галлюциноз и др. Отдельно в этом классе выделяют как синдром деменцию (слабоумие). Деменция возникает из-за поражения ЦНС (обычно хронического или прогрессирующего характера), при

котором нарушаются многие высшие корковые функции, включая память, мышление, ориентацию, понимание, счет, способность к обучению, речь и суждения. Снижение познавательной функции обычно сопровождается, а иногда предваряется ухудшением контроля над эмоциями, социальным поведением или мотивацией. Этот синдром отмечается при болезни Альцгеймера, при цереброваскулярных болезнях и при других состояниях, первично или вторично поражающих головной мозг.

Несмотря на разнообразие причин, способных вызвать ОПЦНС, патогенез этих заболеваний определяется типовыми процессами, среди которых большое значение придается структурным изменениям нейрональных белков, повышению активности глутаматной системы (эксайтотоксичности), оксидативному стрессу и апоптозу (Лысогорская Е.В., Клюшников С.А., 2015; Haorah J, Ramirez S.H., Floreani N. et al., 2008; Obernier J. A., Bouldin T.W., Crews F.T., 2002; Yang J.-Y., Xue X., Tian H. et al., 2014). Каждый из этих процессов является потенциальной мишенью для терапевтического воздействия.

Лечение ОПЦНС может включать препараты различных фармакологических групп в зависимости от этиологии и сопутствующей симптоматики. В классификации Машковского М.Д. (2010) самостоятельного класса «Нейропротекторные средства» не выделено (Машковский М.Д., 2010), т.к. нейропротекция может реализовываться за счет церебральной вазодилатации (ницерголин, винпоцетин), антагонизма кальциевых каналов (нимодипин), антиоксидантного действия (мексидол, цитофлавин, а - токоферола ацетат), влияния на ГАМК-ергическую систему (аминалон, пантогам, фенибут), активации метаболизма (милдронат, ацетил-Ь-карнитин), ингибирования микроглии (нестероидные противовоспалительные средств), активации нейрогенеза (ростовые факторы) и др. (Евтушенко И.С., 2013; Стовбун С.В., Киселев А.В., Сергиенко В.И., 2011).

Наиболее полная классификация ноотропных и нейропротекторных средств дана в руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., 2012). Согласно этому руководству к

препаратам с ноотропным и нейропротекторным действием относятся следующие группы веществ:

1 Активаторы метаболизма мозга и белково-нуклеинового синтеза:

1.1 Пирролидоновые ноотропные препараты: пирацетам, фенотропил, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам, алорацетам, тенилсетам, фасорацетам, леветирацетам, унифирам, сунифирам и др.;

1.2 Вещества природного происхождения и близкие к ним: церебролизин, аналоги церебролизина N-PEP-12 и Е021, актовегин, церебрал, липоцеребрин, цереброкурин, кортексин, пиритинол, пиявит, пантогематоген, полидан и др.;

2 Ноотропные препараты, реализующие действие через нейромедиаторные системы:

2.1 Холинергические вещества;

2.1.1 Вещества, вызывающие усиление синтеза ацетилхолина и его выброса: холин хлорид, фосфотидилсерин, лецитин, ацетил-Ь-карнитин, МКС-231, клобенпропит, тиоперамин GT-2016, иодопроксифан, UCL-1390, Лр-0145, 7К9346-бетакарболин, линопирдин (DUP 996) и др.;

2.1.2 Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: донепезил, ривастигмин, галантамин, физостигмин, такрин, амиридин, нейромедин, метрифонат, велнакрин малеат, эртастигмин, зифросинол, минаприн, капроктамин, гаперзин А, фенсерин и др.;

2.1.3 Агонисты М-холинорецепторов: ксаномелин, миламелин, сабкомелин, ЛБ102В, цевимелин, алвамелин, УМ-796, ЛБ151, талсаклидин (WAL2014FU), БСИ-57790, БСИ-72788, оксотреморин, бетанехол и др.;

2.1.4 Агонисты Н-холинорецепторов: АВТ098, АВТ089, АВТ418, эпибатид, анабазин, ТС1734, МЕМ3453, SIB-1553Л, SSR180711, GTS21 и др.;

2.2 Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот: глутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицин, D-циклосерин, нооглютил, ампалекс, анирацетам, унифирам, сунифирам, 4-аминопиперидины, димебон, СР101606, NPS1506 и др.;

2.3 Вещества, влияющие на систему ГАМК: гаммалон, натрия, лития и кальция оксибутират (нейробутал), пикамилон, фенибут, пантогам, никотинамид, габапентин, PCALC36, SB737552, NS105 и др.;

2.4 Вещества, влияющие на серотонинергическую систему: антагонист 5НТ6 рецепторов SB742457, частичный агонист 5НТ4 рецепторов SL650155, агонисты 5-ИТ1Л рецепторов - халипроден, 8-OИ-DPЛT и др., антагонисты 5-ИТ3 рецепторов - ондансетрон и мирисетрон;

2.5 Вещества, влияющие на дофаминергическую систему и ингибиторы МАО: пирибедил, сумаринол, ВР897 и АВТ431, №2330, лазабемид, селегилин, расагилин и др.;

2.6 Вещества, влияющие на аденозиновую систему, фосфодиэстеразу: кофеин, пропентофиллин, ролипрам, МЕМ1414, НТ0712 и др.;

2.7 Вещества, влияющие на гистаминовую систему: А349821 и др.;

2.8 Нейропептиды и их аналоги: АКТГ 1-10 и его фрагменты, эбиратид, семакс, ноопепт, соматостатин, вазопрессин, тиролиберин и их аналоги (N0900, FK960 и др.), нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин-П, холицистокинин-8, ингибиторы пролилэндопептидазы (ХТР-4819, S17092, ЗП-20, ЗП-22 и др.), беглимин и др.

3 Нейростероиды и мелатонин: 7-в-эстрадиол, эстадерм, 1811, 1861 дегидроэпиандростерон фНЕЛ) и его сульфат (DHEAS), карбеноксолон, мелатонин;

4 Антиоксиданты: мексидол, дибунол, фосфотидилсерин, пиритинол, эксифон, цитидиндифосфохолин, тирилазад месилат, меклофеноксат, атеровит, альфа-токоферол, эбселен, эмоксипин, гингко билоба и др.;

5 Антагонисты кальция: нимодипин, нивалдипин, циннаризин, флунаризин и др.;

6 Церебральные вазодилататоры: винкамин, винпоцетин, ницерголин, гидергин, винконат, виндебумол, нафтидрофурил и др.;

7 Вещества, влияющие на протеинкиназы: этимизол, СЕР 1347, AS601245 и др.;

8 Витамины и их аналоги, пищевые добавки, вещества растительного происхождения: витамины Е, В6, В12, фолаты, тиамин, лецитин (фосфотидилхолин), фосфотидилсерин, альфа-липоевая кислота, L-карнитин, ацетил-Ь-карнитин, гингко билоба, женьшень, лимонник и др.;

9 Вещества, влияющие на нейротрофиновую систему: прямые (фрагменты КОБ92-97 в в поворотной конформации, сурамин) и непрямые (аналоги аденозина) активаторы Тгк рецепторов; вещества, влияющие на экспрессию и секрецию нейротрофинов (неотрофин, семакс, идебенон, агонисты и позитивные модулторы АМРА-рецепторов); модуляторы нейротрофиновой системы (церебролизин, СЕР-1347, N00-094);

10 Вещества, влияющие на процесс нейродегенерации при болезни Альцгеймера: вещества, уменьшающие синтез и влияющие на агрегацию, деагрегацию и депонирование в-амилоида и производящие «очистку» амилоидных бляшек, хелатирующие металлы, вещества, уменьшающие гиперфосфорилирование белка тау и блокаду тау-агрегации, увеличивающие уровень шаперонов, противовоспалительные средства, статины и др.;

11 Средства для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей и взрослых: метилфенидат, амфетамины, атомоксетин, модафинил, фенибут, фенотропил и др.

12 Комбинированные препараты: фезам (пирацетам, циннаризин), винтотропил (пирацетам, винпоцетин), ороцетам (пирацетам, оротовая кислота), диапирам (пирацетам, диазепам), нейронал (пирацетам, янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, рибофлафин-мононуклеотид, пиридоксин), инстенол (гексабидин, этамиван, этафиллин), цитофлавин (янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, рибофлафин-мононуклеотид) и др.;

13 Вещества из разных групп: оротовая кислота, метилглюкооротат, фолиевая кислота, ганглиозиды, глюкокортикоиды, геровитал Н3, диметиламиноэтанол (ДМАЭ), СДР-холин (цитохолин) и др.

Таким образом, механизмы реализации нейропротекции могут осуществляться многочисленными метаболическими путями.

В терапии ОПЦНС выделяют два основных направления (Евтушенко, 2013):

- первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток - реакций глутамат-кальциевого каскада (антагонисты NMDA- и AMPA-рецепторов и блокаторы кальциевых каналов);

- вторичная нейропротекция направлена на уменьшение выраженности отдаленных последствий ОПЦНС - на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение оксидативного стресса, нормализацию нейрометаболических процессов, ингибирование апоптоза, уменьшение когнитивного дефицита (антиоксиданты, антигипоксанты, метаболические, ноотропные препараты).

1.2 Современные представления о механизмах развития органических поражений мозга на примере алкогольной энцефалопатии

Мозг является одним из основных органов - мишеней негативного воздействия алкоголя. Злоупотребление алкоголем приводит к изменениям в структуре и функциях мозга. У больных с хроническим алкоголизмом отмечают выраженные нарушения когнитивных и двигательных способностей, в том числе нарушение мышления, заторможенность реакции, проблемы с концентрацией внимания, нестабильность настроения, снижается поведенческий контроль. Считается, что алкоголь оказывает негативное влияние на всю нервную систему в целом, однако некоторые области мозга или клеточные популяции являются более чувствительными. Префронтальная кора, гиппокамп, мозжечок, белое вещество и глиальные клетки особенно восприимчивы к воздействию этанола (Alfonso-Loeches S., Guerri C., 2011).

Патогенез алкогольного поражения мозга включает в себя комплекс взаимосвязанных процессов, которые взаимодействуя между собой, реализуют нейротоксические эффекты этанола через общие патогенетические пути: повышение активности глутаматной системы (эксайтотоксичность), оксидативный стресс как следствие усиления образования свободных радикалов и оксида азота, прогрессирующее нейровоспаление, активация механизмов апоптоза (Bates M.E., Bowden S.C., Barry D., 2002; Haorah J, Ramirez S.H., Floreani

N. et al., 2008; Obernier J.A., Bouldin T.W., Crews F.T., 2002; Yang J.-Y., Xue X., Tian H. et al., 2014).

В настоящее время исследователи придерживаются двух направлений относительно патогенеза этанол-индуцированной нейродегенерации:

1) Изменение транскрипционных факторов в мозге, вызывающее оксидативный стресс;

2) Ингибирование этанолом нейрогенеза.

Далее рассмотрены подробнее оба этих направления.

Многочисленные экспериментальные данные подтверждают тот факт, что этанол-индуцированная нейродегенерация развивается из-за оксидативного стресса, вызванного провоспалительными ферментами. Так, в исследовании in vitro было установлено, что введение в культуру клеток гиппокампа этанола приводит к изменению транскрипции белка в частности, повышению связывания с ДНК транскрипционного фактора каппа-би (NF-kB) и соответственно снижению связывания - транскрипционного фактора CREB.

Семейство транскрипционных факторов CREB активируется фосфорилированием и активация CREB в нервной системе отмечается в ответ на обучение, физическую нагрузку, боль, гипоксию, разнообразные стрессы и др (Баранова К.А., Рыбникова Е.А., Чурилова А.В. и др., 2014). CREB играет важную роль в процессах обучения, памяти, связывая синаптическую активность с долгосрочными изменениями в нейрональной пластичности (Lonze B.E., Ginty D.D., 2002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Котлярова, Анастасия Анатольевна, 2017 год

Список литературы

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г. Г. Автандилов - Москва: Медицина, 1990.- 384с.

2. Анохина И.П. Методические рекомендации по изучению лекарственных средств для лечения алкоголизма глава 19 / Моска: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Гриф и К, 2012. Вып. Часть первая - 310-334с.

3. Баранова К.А. Проадаптивная роль нейрональных транскрипционных факторов СЯЕБ и МБ-кБ в моделях постстрессовых психопатологий на крысах / К. А. Баранова, Е. А. Рыбникова, А. В. Чурилова, О. В. Ветровой, М. О. Самойлов // Нейрохимия - 2014. - Т. 31 - № 1 - 23-30с.

4. Богомолов Д.В. Патология и клинические особенности отравлений суррогатами алкоголя / Д. В. Богомолов, А. Л. Палов, Л. Ф. Панченко, М. К. Букешев // Наркология - 2006. - Т. 3 - 42-46с.

5. Бондарева И.Б. Статистический анализ данных исследований биоэквивалентности лекарственных средств / И. Б. Бондарева // Фармакокинетика и фармакодинамика - 2004. - Т. 1 - № 1 - 14-22с.

6. Бородин Ю.И. Энтеросорбент Ноолит: для физ. и психол. реабилитации организма / Ю. И. Бородин, Л. Н. Рачковская, И. С. Дарнева, Т. И. Новоселова -Новосибирск: НИИКЭЛ, 2006.- 220с.

7. Бочков В.Н. Клиническая биохимия / В. Н. Бочков, А. Б. Добровольский, Н. Е. Кушлинский - Москва: ГЭОТАР - Медиа, 2008. Вып. 3-е изд., испр. и доп.-264с.

8. Бурсуков А.В. Изучение токсических свойств соли лития цитрата / А. В. Бурсуков // Успехи современного естествознания - 2004. - № 1 - 90-91с.

9. Вальдман Е.А. Изучение эффектов инъекционной формы гимантана на экспериментальных моделях паркинсонического синдрома / Е. А. Вальдман, Т. А. Воронина, И. Г. Капица, И. И. Кокшенев // Фармакокинетика и фармакодинамика - 2012. - Т. 2 - № 5 - 10-16с.

10. Волков А.Ю. Доклиническое изучение фармакокинетики аскорбата лития /

A. Ю. Волков, И. В. Гоголева, О. А. Громова, Н. Ю. Жидоморов, А. В. Пронин, И. С. Сардарян, И. Ю. Торшин // Фармакокинетика и фармакодинамика - 2016. - Т. 2 - 18-25с.

11. Громова О.А. Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства [Электроннй ресурс] / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, А. А. Никонов, И. В. Гоголева - Пат. 2367427 РФ (2009). Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/236/2367427.html (дата обращения 15.12.2015).

12. Гуревич Г.Л. Особенности клиники, диагностики и терапии алкогольной зависимости при аффективных психозах / Г.Л. Гуревич // Вопросы наркологии -2004. - № 3 - 38-46с.

13. Гуревич Г.Л. Аффективные расстройства и зависимость от алкоголя: клиника, диагностика, терапия: дис. ... канд. мед. наук. - М.: ФГУ "Национальный научный центр наркологии", 2005 - 149с.

14. Евтушенко И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии [Электронный ресурс] / И. С. Евтушенко // Международный неврологический журнал - 2013. - Т. 3 - № 57. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/36120 (дата обращения 20.10.2015)

15. Замощина Т.А. 35 лет изучения солей лития / Т. А. Замощина // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т. 5 - № Приложение 2 - 26-29с.

16. Замощина Т.А. Новые пролонгированные соединения лития в клинике и эксперименте / Т. А. Замощина, Н. А. Корнетов, А. С. Саратиков, Е. В. Иванова,

B. П. Исупов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии - 1998. - Т. , - № 3 -48-50с.

17. Замощина Т.А. Синтез и психотропная активность новых пролонгированных соединений лития / Т. А. Замощина, А. С. Саратиков, В. П. Исупов, Л. Э. Чупахина // Химико-фармацевтический журнал - 1993. - № 3 - 19-21с.

18. Исупов В.П. Способ пролонгирования биологической активности солей лития Пат. 050852 / В. П. Исупов, Л. Э. Чупахина, А. С. Саратиков, Т. А. Замощина // Бюллетень изобретений - 1995 - №3.

19. Ищенко И.Ю. Воздействие сорбента «Энтеросгель» на тканевой микрорайон печени и регионарные лимфатические узлы у крыс с хроническим токсическим гепатитом / И. Ю. Ищенко, С. В. Мичурина // Сибирский научный медицинский журнал - 2006. - Т. 26 - № 1 - 61-65с.

20. Кадырова Р.Г. Биогенные свойства солей лития / Р. Г. Кадырова, Г. Ф. Кабиров, Р. Р. Муллахметов // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана - 2012. - Т. 209 - 151-156с.

21. Костев Ф.И. Влияние литонита и тетурама на течение некоторых биохимических процессов при инфекционно - воспалительных поражениях почек у алкоголизированных животных / Ф. И. Костев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 1985. - Т. 50 - № 6 - 661-663с.

22. Котлярова А.А. Влияние литийсодержащего сорбента на параметры условно - рефлекторной активности на модели хронической алкогольной интоксикации / А. А. Котлярова, А. Ю. Летягин, Т. Г. Толстикова, Т. В. Попова, Л. Н. Рачковская // Бюллетень сибирской медицины - 2016. - Т. 15 - № 1 - 30-36с.

23. Котлярова А.А. Коррекция препаратами лития нейродегенативных изменений при алкоголизме: клеточно-молекулярные механизмы / А. А. Котлярова, А. Ю. Летягин, Т. Г. Толстикова, Л. Н. Рачковская, М. В. Робинсон // Вестник Новосибирского Государственного Университета. Серия: биология, клиническая медицина - 2015. - Т. 13 - № 2 - 56-66с.

24. Колик Л.Г. Фармакологическая коррекция алкогольной мотивации зависит от фенотипа реакции на эмоциональный стресс / Л.Г. Колик, Т.А. Гудашева, В.А. Мартьянов, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2016. - Т.161 - № 4 - 497-502с.

25. Кошкина Е.А. Медико-социальные и экономические последствия злоупотребления алкоголем в России / Е.А. Кошкина, Н.И. Павловская, Р.И.

Ягудина, А.Ю. Куликов, К.Ю. Усенко, Н.А. Земскова // Наркология - 2009. - Т. 8 - № 11(95) - 24-31с.

26. Крылов Е.Н. Депрессивные расстройства у больных алкогольной зависимостью /Е.Н. Крылов // Наркология - 2004. - № 4 - 42-49с.

27. Лапин А.А. Клинико-морфологические критерии в диагностике алкогольной болезни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Волгоград: ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», 2007. - 22с.

28. Лапин А.А. Морфо-гистохимическая характеристика легких при хронической алкогольной интоксикации в эксперименте / А. А. Лапин, А. А. Лапина // Естественные науки: журнал фундаментальных и прикладных исследований - 2006. - Т. 3 - № 12 - 137-138с.

29. Лисицкий Д.С. Оценка эффективности мемантина в экспериментальной терапии нарушенных функций ЦНС после острого отравления этанолом на фоне предварительной алкоголизации / Д. С. Лисицкий // Бюллетень северного государственного медицинского университета - 2014. - № 1 (2014) - 176-177с.

30. Лисицкий Д.С. Фармакологическая коррекция нейротоксических поражений у белых крыс после тяжёлой формы острой алкогольной интоксикации / Д. С. Лисицкий, А. Н. Петров, М. К. Шевчук // Токсикологический вестник - 2013. - № 1 - 18-23с.

31. Лысогорская Е.В. Точки приложения препаратов биологической природы в терапии нейродегенеративных заболеваний / Е. В. Лысогорская, С. А. Клюшников // Нервные болезни - 2015. - № 2 - 10-13с.

32. Любимов Б.И. Экспериментальное изучение нейротропной активности лития оксибутирата / Б. И. Любимов, Н. С. Толмачева, Р. У. Островская // Фармакология и токсикология - 1980. - № 3 - 273-277с.

33. Манских В.Н. Патоморфология печени лабораторной мыши: подводные камни на пути к верному диагнозу [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://ruslasa.ru/wp-content/uploads/Patologiya-pecheni-metodichka-dlya-sayta.pdf.

34. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский - Москва: Новая волна: Издетель Умеренков, 2010. Вып. 16- 1216с.

35. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунятян - Москва, 2012. Вып. Гриф и К- 944с.

36. Мороз В.В. Механизмы повреждения и защиты клетки при ишемии/реперфузии и экспериментальное обоснование применения препаратов на основе лития в анестезиологии / В. В. Мороз, Д. Н. Силачев, Е. Ю. Плотников, Л. Д. Зорова, И. Б. Певзнер, О. А. Гребенчиков, В. В. Лихванцев // Общая реаниматология - 2013. - Т. 9 - № 1 - 63-72с.

37. Остренко К.С. Определение острой токсичности аскорбата лития при пероральном введении у крыс линии Вистар / К. С. Остренко, И. С. Сардарян // Научный альманах - 2015. - № 12-2 (14) - 422-426с.

38. Пауков В.С. Структурно-функциональная концепция алкогольной болезни / В. С. Пауков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2007. - Т. 107 - № 1 - 8-11с.

39. Пауков В.С. Алкоголизм и алкогольная болезнь / В.С. Пауков, Н.Ю. Беляева, Т.М. Воронина // Терапевтический архив. - 2001. - № 2. - 65-67с.

40. Пауков В.С. Изменения головного мозга в доклинической стадии алкогольной болезни и при алкоголизме / В. С. Пауков, Ю. А. Ерохин // Наркология - 2004. - Т. 5 - 32-36с.

41. Прокопович О.А. Перспективы использования растворимых органических форм магния / О. А. Прокопович, А. Г. Калачева, И. Ю. Торшин, О. А. Громова, Л. В. Адамян, О. Н. Грачева // Медицинский совет - 2015. - № 11 - 90-97с.

42. Разуваева Я.Г. Влияние растительного средства «Ноофит» на выработку условных рефлексов активного и пассивного избегания у белых крыс / Я. Г. Разуваева, С. М. Николаев, Н. В. Верлан, Н. Ц. Базарова // Сибирский медицинский журнал - 2011. - Т. 105 - № 6 - 242-244с.

43. Рачковская Л.Н. Протекторные свойства сорбентов, возможности применения в лимфологии Новосибирск: Филиал «Гео» Издательства СО РАН, Издательский дом «Манускрипт», 2012. - 1063-1094с.

44. Рачковская Л.Н. Физико-химические свойства энтеросорбента ноолит и эффективность его использования в условиях стресса / Л. Н. Рачковская, Н. П. Бгатова, М. В. Робинсон // Сибирский научный медицинский журнал - 2005. - Т. 25 - № 1 - 105-110с.

45. Сазонова Е.Н. Влияние антенатальной гипоксии на поведенческие реакции половозрелых белых крыс / Е. Н. Сазонова, А. А. Симанкова, О. А. Лебедько, С. Ю. Крыжановская, С. С. Тимошин // Дальневосточный медицинский журнал -2011. - № 4 - 89-92с.

46. Сиволап Ю.П. Антидепрессанты в лечении алкоголизма / Ю. П. Сиволап // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова - 2012. - Т. 5 - № 2 - 32-35с.

47. Стовбун С.В. Экспериментальное изучение ноотропных и нейропротек-тивных свойств кальциевой соли ^(5-гидроксиникотиноил)-глутаминовой кислоты. / С. В. Стовбун, А. В. Киселев, В. И. Сергиенко // Журнал Вестник МГОУ. Серия «Естественные науки» - 2011. - № 2 - 83-93с.

48. Сычёва М.А. Органические поражения головного мозга / М. А. Сычёва, И. Г. Сергеева, А. А. Тулупов - Новосибирск: РИЦ НГУ, 2015. Вып. Новосиб. гос. ун-т- 32с.

49. Торшин И.Ю. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии / И. Ю. Торшин, О. А. Громова - Москва: МЦНМО, 2012.- 747с.

50. Федоров В.П. Морфофункциональное состояние нейроцитов головного мозга при повышенном радиационном фоне / В. П. Федоров, Р. В. Афанасьев, Н. В. Сгибнева // Морфология - 2010. - Т. 137 - № 4 - 200с.

51. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - 2 изд. перераб. и доп. / Р. У. Хабриев - Москва, 2005. Вып. ОАО «Издательство «Медицина»- 832с.

52. Чернобровкина Т.В. Проблема коморбидности и современные формы алкогольной болезни (клинико-патогенетический аспект) / Т.В. Чернобровкина,

А.Ф. Артемчук, И.К. Сосин, И.А. Никифоров // Наркология - 2006. - №12 - 45-74с.

53. Шазо Г. Нейробиология лития / Г. Шазо, И. В. Гоголева, О. А. Громова, Н. М. Уллубиев, А. А. Никонов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2008. - Т. 108 - № 22 - 49-55с.

54. Ahmad M. Lithium induced toxicity in rats: blood serum chemistry, antioxidative enzymes in red blood cells and histopathological studies / M. Ahmad, Y. Elnakady, M. Farooq, M. Wadaan // Biol. Pharm. Bull. - 2011. - Т. 34 - № 2 - 272-277с.

55. Alfonso-Loeches S. Molecular and behavioral aspects of the actions of alcohol on the adult and developing brain / S. Alfonso-Loeches, C. Guerri // Crit Rev Clin Lab Sci - 2011. - Т. 48 - № 1 - 19-47с.

56. Alústiza I. Meta-Analysis of Functional Neuroimaging and Cognitive Control Studies in Schizophrenia: Preliminary Elucidation of a Core Dysfunctional Timing Network / I. Alústiza, J. Radua, A. Albajes-Eizagirre, M. Domínguez, E. Aubá, F. Ortuño // Front Psychol - 2016. - Т. 7.

57. Baird-Gunning J. Lithium Poisoning / J. Baird-Gunning, T. Lea-Henry, L. C. G. Hoegberg, S. Gosselin, D. M. Roberts // J Intensive Care Med - 2016.

58. Banks W.A. Blood-brain barrier transport of cytokines: a mechanism for neuropathology / W. A. Banks // Curr. Pharm. Des. - 2005. - Т. 11 - № 8 - 973-984с.

59. Bates M.E. Neurocognitive impairment associated with alcohol use disorders: implications for treatment / M. E. Bates, S. C. Bowden, D. Barry // Exp Clin Psychopharmacol - 2002. - Т. 10 - № 3 - 193-212с.

60. Braga D. Combining piracetam and lithium salts: ionic co-crystals and co-drugs? / D. Braga, F. Grepioni, L. Maini, D. Capucci, S. Nanna, J. Wouters, L. Aerts, L. Quéré // Chem. Commun. (Camb.) - 2012. - Т. 48 - № 66 - 8219-8221с.

61. Bschor T. Lithium augmentation in treatment-resistant depression: clinical evidence, serotonergic and endocrine mechanisms / T. Bschor, U. Lewitzka, J. Sasse, M. Adli, U. Koberle, M. Bauer // Pharmacopsychiatry - 2003. - Т. 36 Suppl 3 - S230-234с.

62. Chakraborty G. Lithium blocks ethanol-induced modulation of protein kinases in the developing brain / G. Chakraborty, M. Saito, R.-F. Mao, R. Wang, C. Vadasz, M. Saito // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - T. 367 - № 3 - 597-602c.

63. Chandler L.J. Acute ethanol inhibits extracellular signal-regulated kinase, protein kinase B, and adenosine 3':5'-cyclic monophosphate response element binding protein activity in an age- and brain region-specific manner / L. J. Chandler, G. Sutton // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2005. - T. 29 - № 4 - 672-682c.

64. Chen J.-R. Inhibition of NADPH oxidases prevents chronic ethanol-induced bone loss in female rats / J.-R. Chen, O. P. Lazarenko, K. Shankar, M. L. Blackburn, C. K. Lumpkin, T. M. Badger, M. J. J. Ronis // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2011. - T. 336 -№ 3 - 734-742c.

65. Chen L.-F. Shaping the nuclear action of NF-kB / L.-F. Chen, W. C. Greene // Nat Rev Mol Cell Biol - 2004. - T. 5 - № 5 - 392-401c.

66. Chiu C.-T. Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclinical and clinical studies of CNS disorders / C.-T. Chiu, D.-M. Chuang // Pharmacol Ther -2010. - T. 128 - № 2 - 281-304c.

67. Chuang D.-M. Neuroprotective and neurotrophic actions of the mood stabilizer lithium: can it be used to treat neurodegenerative diseases? / D.-M. Chuang // Crit Rev Neurobiol - 2004. - T. 16 - № 1-2 - 83-90c.

68. Cippitelli A. Alcohol-induced neurodegeneration, suppression of transforming growth factor-beta, and cognitive impairment in rats: prevention by group II metabotropic glutamate receptor activation / A. Cippitelli, R. Damadzic, K. Frankola, A. Goldstein, A. Thorsell, E. Singley, R. L. Eskay, M. Heilig // Biol. Psychiatry - 2010. - T. 67 - № 9 - 823-830c.

69. Crews F.T. Binge ethanol consumption causes differential brain damage in young adolescent rats compared with adult rats / F. T. Crews, C. J. Braun, B. Hoplight, R. C. Switzer, D. J. Knapp // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2000. - T. 24 - № 11 - 1712-1723c.

70. Crews F.T. Cytokines and alcohol / F. T. Crews, R. Bechara, L. A. Brown, D. M. Guidot, P. Mandrekar, S. Oak, L. Qin, G. Szabo, M. Wheeler, J. Zou // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2006. - T. 30 - № 4 - 720-730c.

71. Crews F.T. Neurogenesis in adolescent brain is potently inhibited by ethanol / F. T. Crews, A. Mdzinarishvili, D. Kim, J. He, K. Nixon // Neuroscience - 2006. - T. 137 - № 2 - 437-445c.

72. Dhillon S. Clinical Pharmacokinetics / S. Dhillon, A. Kostrzewski - London: Pharmaceutical Press, 2006.

73. Dressman J.B. Oral Drug Absorption: Prediction and Assessment / J. B. Dressman, H. Lennernas - Taylor & Francis, 2000.- 356c.

74. Einat H. The role of the extracellular signal-regulated kinase signaling pathway in mood modulation / H. Einat, P. Yuan, T. D. Gould, J. Li, J. Du, L. Zhang, H. K. Manji, G. Chen // J. Neurosci. - 2003. - T. 23 - № 19 - 7311-7316c.

75. Eisch A.J. Adult neurogenesis: implications for psychiatry / A. J. Eisch // Prog. Brain Res. - 2002. - T. 138 - 315-342c.

76. Emami J. Formulation of sustained - release lithium carbonate matrix tablets: influence of hydrophilic materials on the release rate and in vitro-in vivo evaluation / J. Emami, N. Tavakoli, A. Movahedian // J Pharm Pharm Sci - 2004. - T. 7 - № 3 - 338-344c.

77. Forester B.P. Brain lithium, N-acetyl aspartate and myo-inositol levels in older adults with bipolar disorder treated with lithium: a lithium-7 and proton magnetic resonance spectroscopy study / B. P. Forester, C. T. Finn, Y. A. Berlow, M. Wardrop, P. F. Renshaw, C. M. Moore // Bipolar Disord - 2008. - T. 10 - № 6 - 691-700c.

78. Geddes J.R. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / J. R. Geddes, S. Burgess, K. Hawton, K. Jamison, G. M. Goodwin // Am J Psychiatry - 2004. - T. 161 - № 2 - 217-222c.

79. Geddes J.R. Treatment of bipolar disorder / J. R. Geddes, D. J. Miklowitz // Lancet - 2013. - T. 381 - № 9878 - 1672-1682c.

80. Gong R. What we need to know about the effect of lithium on the kidney / R. Gong, P. Wang, L. Dworkin // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2016. - T. 311 - № 6 -F1168-F1171c.

81. Gould T.D. Glycogen synthase kinase-3: a putative molecular target for lithium mimetic drugs / T. D. Gould, H. K. Manji // Neuropsychopharmacology - 2005. - T. 30 - № 7 - 1223-1237c.

82. Grandjean E.M. Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. Part II: Clinical pharmacology and therapeutic monitoring / E. M. Grandjean, J.-M. Aubry // CNS Drugs - 2009. - T. 23 - № 4 - 331-349c.

83. Haorah J. Mechanism of alcohol-induced oxidative stress and neuronal injury / J. Haorah, S. H. Ramirez, N. Floreani, S. Gorantla, B. Morsey, Y. Persidsky // Free Radic Biol Med - 2008. - T. 45 - № 11 - 1542-1550c.

84. Herrera D.G. Selective impairment of hippocampal neurogenesis by chronic alcoholism: protective effects of an antioxidant / D. G. Herrera, A. G. Yague, S. Johnsen-Soriano, F. Bosch-Morell, L. Collado-Morente, M. Muriach, F. J. Romero, J. M. Garcia-Verdugo // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2003. - T. 100 - № 13 - 7919-7924c.

85. Hines G. Effects of lithium and rubidium on shock-induced changes in open-field activity / G. Hines // Psychopharmacology (Berl.) - 1986. - T. 88 - № 2 - 209-212c.

86. Jafferany M. Lithium and skin: dermatologic manifestations of lithium therapy / M. Jafferany // Int. J. Dermatol. - 2008. - T. 47 - № 11 - 1101-1111c.

87. Jarskog L.F. Cortical bcl-2 protein expression and apoptotic regulation in schizophrenia / L. F. Jarskog, J. H. Gilmore, E. S. Selinger, J. A. Lieberman // Biol. Psychiatry - 2000. - T. 48 - № 7 - 641-650c.

88. Kresyn V.I. Litonit: evaluation of clinical effectiveness / V. I. Kresyn, V. L. Aryaev, F. I. Kostev // Alcohol Alcohol. - 1993. - T. 28 - № 3 - 333-337c.

89. Lejoyeux M. Evaluation of lithium treatment in alcoholism / M. Lejoyeux, J. Ades // Alcohol Alcohol. - 1993. - T. 28 - № 3 - 273-279c.

90. Lonze B.E. Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system / B. E. Lonze, D. D. Ginty // Neuron - 2002. - T. 35 - № 4 - 605-623c.

91. Luo J. Lithium-mediated protection against ethanol neurotoxicity / J. Luo // Front Neurosci - 2010. - T. 4 - 41 c.

92. Majchrowicz E. Induction of physical dependence upon ethanol and the associated behavioral changes in rats / E. Majchrowicz // Psychopharmacologia - 1975.

- T. 43 - № 3 - 245-254c.

93. Marmol F. Lithium: bipolar disorder and neurodegenerative diseases Possible cellular mechanisms of the therapeutic effects of lithium / F. Marmol // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry - 2008. - T. 32 - № 8 - 1761-1771c.

94. McKnight R.F. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis / R. F. McKnight, M. Adida, K. Budge, S. Stockton, G. M. Goodwin, J. R. Geddes // Lancet - 2012. - T. 379 - № 9817 - 721-728c.

95. Merry J. Prophylactic treatment of alcoholism by lithium carbonate. A controlled study / J. Merry, C. M. Reynolds, J. Bailey, A. Coppen // Lancet - 1976. - T. 1 - № 7984 - 481-482c.

96. Mooney S.M. Acute prenatal exposure to ethanol and social behavior: effects of age, sex, and timing of exposure / S. M. Mooney, E. I. Varlinskaya // Behav. Brain Res.

- 2011. - T. 216 - № 1 - 358-364c.

97. Müller-Oerlinghausen B. The impact of lithium long-term medication on suicidal behavior and mortality of bipolar patients / B. Müller-Oerlinghausen, W. Felber, A. Berghöfer, E. Lauterbach, B. Ahrens // Arch Suicide Res - 2005. - T. 9 - № 3 - 307-319c.

98. Nciri R. Lipid peroxidation, antioxidant activities and stress protein (HSP72/73, GRP94) expression in kidney and liver of rats under lithium treatment / R. Nciri, M. S. Allagui, E. Bourogaa, M. Saoudi, J.-C. Murat, F. Croute, A. Elfeki // J. Physiol. Biochem. - 2012. - T. 68 - № 1 - 11-18c.

99. Nixon K. Alcohol and adult neurogenesis: roles in neurodegeneration and recovery in chronic alcoholism / K. Nixon // Hippocampus - 2006. - T. 16 - № 3 -287-295c.

100. Noble W. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by lithium correlates with reduced tauopathy and degeneration in vivo / W. Noble, E. Planel, C. Zehr, V. Olm, J. Meyerson, F. Suleman, K. Gaynor, L. Wang, J. LaFrancois, B. Feinstein, M. Burns, P.

Krishnamurthy, Y. Wen, R. Bhat, J. Lewis, D. Dickson, K. Duff // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2005. - T. 102 - № 19 - 6990-6995c.

101. Novier A. Acute alcohol produces ataxia and cognitive impairments in aged animals: a comparison between young adult and aged rats / A. Novier, C. E. Van Skike, J. L. Diaz-Granados, G. Mittleman, D. B. Matthews // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2013. - T. 37 - № 8 - 1317-1324c.

102. O'Donnell K.C. The Behavioral Actions of Lithium in Rodent Models / K. C. O'Donnell, T. D. Gould // Neurosci Biobehav Rev - 2007. - T. 31 - № 6 - 932-962c.

103. Obernier J.A. Binge ethanol exposure in adult rats causes necrotic cell death / J. A. Obernier, T. W. Bouldin, F. T. Crews // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2002. - T. 26 -№ 4 - 547-557c.

104. Obernier J.A. Cognitive deficits and CNS damage after a 4-day binge ethanol exposure in rats / J. A. Obernier, A. M. White, H. S. Swartzwelder, F. T. Crews // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2002. - T. 72 - № 3 - 521-532c.

105. Plotnikov E.Y. The role of mitochondria in oxidative and nitrosative stress during ischemia/reperfusion in the rat kidney / E. Y. Plotnikov, A. V. Kazachenko, M. Y. Vyssokikh, A. K. Vasileva, D. V. Tcvirkun, N. K. Isaev, V. I. Kirpatovsky, D. B. Zorov // Kidney Int. - 2007. - T. 72 - № 12 - 1493-1502c.

106. Porsolt R.D. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants / R. D. Porsolt, A. Bertin, M. Jalfre // Arch Int Pharmacodyn Ther -1977. - T. 229 - № 2 - 327-336c.

107. Prisciandaro J.J. Comorbid anxiety disorders and baseline medication regimens predict clinical outcomes in individuals with co-occurring bipolar disorder and alcohol dependence: Results of a randomized controlled trial / J. J. Prisciandaro, D. G. Brown, K. T. Brady, B. K. Tolliver // Psychiatry Res - 2011. - T. 188 - № 3 - 361-365c.

108. Ren M. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model / M. Ren, V. V. Senatorov, R.-W. Chen, D.-M. Chuang // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2003. - T. 100 - № 10 -6210-6215c.

109. Sachs G.S. The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder 2000 / G. S. Sachs, D. J. Printz, D. A. Kahn, D. Carpenter, J. P. Docherty // Postgrad Med - 2000. - T. Spec No - 1-104c.

110. Sadrian B. Lithium prevents long-term neural and behavioral pathology induced by early alcohol exposure / B. Sadrian, S. Subbanna, D. A. Wilson, B. S. Basavarajappa, M. Saito // Neuroscience - 2012. - T. 206 - 122-135c.

111. Sharma S.D. Lithium induced toxicity in rats: a hematological, biochemical and histopathological study / S. D. Sharma, M. Iqbal // Biol. Pharm. Bull. - 2005. - T. 28 -№ 5 - 834-837c.

112. Singh N. A safe lithium mimetic for bipolar disorder / N. Singh, A. C. Halliday, J. M. Thomas, O. V. Kuznetsova, R. Baldwin, E. C. Y. Woon, P. K. Aley, I. Antoniadou, T. Sharp, S. R. Vasudevan, G. C. Churchill // Nat Commun - 2013. - T. 4 - 1332c.

113. Smith A.J. Improving lithium therapeutics by crystal engineering of novel ionic cocrystals / A. J. Smith, S.-H. Kim, N. K. Duggirala, J. Jin, L. Wojtas, J. Ehrhart, B. Giunta, J. Tan, M. J. Zaworotko, R. D. Shytle // Mol. Pharm. - 2013. - T. 10 - № 12 -4728-4738c.

114. Smith A.J. Plasma and Brain Pharmacokinetics of Previously Unexplored Lithium Salts / A. J. Smith, S.-H. Kim, J. Tan, K. B. Sneed, P. R. Sanberg, C. V. Borlongan, R. D. Shytle // RSC Adv - 2014. - T. 4 - № 24 - 12362-12365c.

115. Smith D.F. Lithium orotate, carbonate and chloride: pharmacokinetics, polyuria in rats / D. F. Smith // Br. J. Pharmacol. - 1976. - T. 56 - № 4 - 399-402c.

116. Srinivasan G. Formulation and in-vitro evaluation of lithium carbonate extended release tablet to study the effect of various concentration of hydrophilic and hydrophobic matrix in comparison with innovator's product / G. Srinivasan, M. Chidambaram, K. Krishnan, R. Subburayalu, K. Krishnasamy // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences - 2012. - T. 4 - 632-634c.

117. Tabakoff B. Animal models in alcohol research / B. Tabakoff, P. L. Hoffman // Alcohol Res Health - 2000. - T. 24 - № 2 - 77-84c.

118. Tondo L. Suicidal Behavior in Mood Disorders: Response to Pharmacological Treatment / L. Tondo, R. J. Baldessarini // Curr Psychiatry Rep - 2016. - T. 18 - № 9 -88c.

119. Toplan S. The Effects of Lithium Administration on Oxidant/Antioxidant Status in Rats: Biochemical and Histomorphological Evaluations / S. Toplan, S. Ozdemir, G. Tanriverdi, M. C. Akyolcu, D. Ozcelik, N. Dariyerli // Biol Trace Elem Res - 2016. - T. 169 - № 2 - 279-284c.

120. Toth M.E. Neuroprotective effect of small heat shock protein, Hsp27, after acute and chronic alcohol administration / M. E. Toth, S. Gonda, L. Vigh, M. Santha // Cell Stress Chaperones - 2010. - T. 15 - № 6 - 807-817c.

121. Tsaltas E. Enhancing effects of chronic lithium on memory in the rat / E. Tsaltas, D. Kontis, V. Boulougouris, V.-M. Papakosta, H. Giannou, C. Poulopoulou, C. Soldatos // Behav. Brain Res. - 2007. - T. 177 - № 1 - 51-60c.

122. Wada A. Lithium: potential therapeutics against acute brain injuries and chronic neurodegenerative diseases / A. Wada, H. Yokoo, T. Yanagita, H. Kobayashi // J. Pharmacol. Sci. - 2005. - T. 99 - № 4 - 307-321c.

123. Walsh R.N. The Open-Field Test: a critical review / R. N. Walsh, R. A. Cummins // Psychol Bull - 1976. - T. 83 - № 3 - 482-504c.

124. Ward M.E. Clinical pharmacokinetics of lithium / M. E. Ward, M. N. Musa, L. Bailey // J Clin Pharmacol - 1994. - T. 34 - № 4 - 280-285c.

125. Wei H. Lithium suppresses excitotoxicity-induced striatal lesions in a rat model of Huntington's disease / H. Wei, Z. H. Qin, V. V. Senatorov, W. Wei, Y. Wang, Y. Qian, D. M. Chuang // Neuroscience - 2001. - T. 106 - № 3 - 603-612c.

126. Wood A.J. The pharmacokinetic profile of lithium in rat and mouse; an important factor in psychopharmacological investigation of the drug / A. J. Wood, G. M. Goodwin, R. De Souza, A. R. Green // Neuropharmacology - 1986. - T. 25 - № 11 -1285-1288c.

127. Yang J.-Y. Role of microglia in ethanol-induced neurodegenerative disease: Pathological and behavioral dysfunction at different developmental stages / J. -Y. Yang,

X. Xue, H. Tian, X.-X. Wang, Y.-X. Dong, F. Wang, Y.-N. Zhao, X.-C. Yao, W. Cui, C.-F. Wu // Pharmacol. Ther. - 2014. - T. 144 - № 3 - 321-337c.

128. Young C. Ethanol causes and lithium prevents neuroapoptosis and suppression of pERK in the infant mouse brain / C. Young, M. M. W. Straiko, S. A. Johnson, C. Creeley, J. W. Olney // Neurobiol. Dis. - 2008. - T. 31 - № 3 - 355-360c.

129. Zhang Y. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel / Y. Zhang, M. Huo, J. Zhou, S. Xie // Comput Methods Programs Biomed - 2010. - T. 99 - № 3 - 306-314c.

130. Zhong J. Lithium protects ethanol-induced neuronal apoptosis / J. Zhong, X. Yang, W. Yao, W. Lee // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - T. 350 - № 4 -905-910c.

131. Zou J. CREB and NF-kappaB transcription factors regulate sensitivity to excitotoxic and oxidative stress induced neuronal cell death / J. Zou, F. Crews // Cell. Mol. Neurobiol. - 2006. - T. 26 - № 4-6 - 385-405c.

132. Zou J.Y. Binge ethanol-induced brain damage in rats: effect of inhibitors of nitric oxide synthase / J. Y. Zou, D. B. Martinez, E. J. Neafsey, M. A. Collins // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1996. - T. 20 - № 8 - 1406-1411c.

113

БЛАГОДАРНОСТЬ

Автор выражает благодарность научному руководителю д.м.н., проф. А.Ю. Летягину и научному консультанту д.б.н., проф. Т.Г. Толстиковой за неоценимую помощь в интерпретации полученных данных и написании диссертационной работы. Автор выражает благодарность к.х.н. Л.Н. Рачковской за поддержку и помощь в ходе выполняемой работы. Автор выражает благодарность д.м.н., проф., академику РАН Ю.И. Бородину за помощь в интерпретации полученных результатов. Автор искренне признателен всему коллективу лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН за помощь в проведении экспериментальных работ. Также автор благодарит д.м.н. Н.А. Жукову и д.б.н., проф. Н.П. Бгатову за помощь в выполнении гистологических исследований и интерпретации полученных результатов. Автор благодарит сотрудников кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии НГМУ за возможность проведения фармацевтических исследований.