Коррекция ишемических и эксайтотоксических повреждений сетчатки в эксперименте с применением 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридин-N-ацетилтаурината тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Черняева Софья Сергеевна

• Черняева Софья Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Черняева Софья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные подходы к моделированию глаукомы у лабораторных животных

1.2 Обоснование выбора моделирования глаукомы на грызунах

1.3 Анти- и проапоптотические факторы в сетчатке и их место в нейропротекции

1.4 Фармакологические подходы в лечении глаукомы и роль нейропротекции

1.5 Антиоксиданты при глаукоме и ишемии сетчатки

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Вещества и лекарственные препараты, используемые в эксперименте

2.2 Оценка ретинопротективной активности ЕНМР-ЫАТ при ишемии-реперфузии сетчатки

2.3 Оценка ретинопротективной активности ЕНМР-ЫАТ при КМОА-индуцированной эксайтотоксичности

2.4 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕНМР-КАТ В СРАВНЕНИИ С МЕТИЛЭТИЛПИРИДИНОЛОМ И ТАУРИНОМ ПРИ КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ-РЕПЕРФУЗИИ СЕТЧАТКИ

3.1.1 Результаты оценки уровня микроциркуляции в сетчатке

3.1.2 Результаты ЭРГ

3.1.3 Результаты количественной ПЦР

3.2 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕНМР-КАТ В СРАВНЕНИИ С МЕТИЛЭТИЛПИРИДИНОЛОМ И ТАУРИНОМ ПРИ КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ РЕТИНАЛЬНОЙ ЭКСАЙТОТОКСИЧЕНОСТИ

3.2.1 Результаты ЛДФ

3.2.2 Результаты оценки влияния ЕНМР-ЫАТ, метилэтилпиридинола и

таурина на амплитуды волн ЭРГ

3.2.3 Результаты количественной ПЦР

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А. Копия патента на изобретение RU

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция ишемических и эксайтотоксических повреждений сетчатки в эксперименте с применением 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридин-N-ацетилтаурината»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейромедиатором центральной нервной системы (ЦНС), N-метил-О-аспартат (NMDA) - его аналогом. В ряде работ было продемонстрировано, что интравитреальное введение NMDA приводит к апоптозу и быстрой потере ганглионарных клеток сетчатки (ГКС). Данный механизм гибели ГКС сходен с дегенерацией ГКС при глаукоме, поэтому данная модель является общепризнанной и воспроизводится на сегодняшний день во всем мире [39, 83]. При длительном воздействии глутамата в сетчатке накопление активных форм кислорода (АФК) изменяет экспрессию ряда генов, вызывает неправильное сворачивание белков и другие события, приводящие к апоптозу [77]. Поэтому ключевыми факторами выживания ГКС являются нейропротекторные механизмы.

Производные 3-гидроксипиридина известны наличием нейропротекторного, антиоксидантного действия при коррекции ишемических повреждений глаза [1, 2]. Было показано, что после ишемически-реперфузионного повреждения лечение антиапоптотическими агентами было эффективным для сохранения клеточных популяций в сетчатке [24]. Каспазы являются основными регуляторами дегенерации ГКС. Каспаза-3 и каспаза-9 участвуют в дегенерации ГКС после аксотомии [18]. Считается, что факторы транскрипции, NF-kB, p53 и AP-1, способствуют генерации апоптотических каскадов при повреждении ГКС [13]. Проапоптотический белок Bax активируется как при NF-kB -, так и при p53-опосредованном апоптозе после повреждения аксонов; р53-опосредованный апоптоз ГКС сопровождается повышением уровня Bax и Bid и активацией каспаза-3-зависимого сигнального каскада [92]. Длительная активация NMDA-рецепторов активирует проапоптотический сигнальный путь, приводящий к гибели ГКС при глаукоме и ишемии сетчатки. Это подтверждается активацией апоптоза в NMDA-

индуцированной эксайтотоксичности у экспериментальных крыс, мышей, кроликов и приматов [13, 18].

Объектом исследования явилось новое соединение - 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридин-А-ацетилтауринат (EHMP-NAT), содержащее 2 фармакофора: 3-гидроксипиридин и ацетилтауринат. Как известно, 3-гидроксипиридин оказывает антиоксидантный эффект и способствует коррекции глутаматной эксайтотоксичности [133]. Уровень таурина в сетчатке является важнейшим фактором для предотвращения повреждения ГКС. Таурин может предотвращать дегенерацию ГКС in vitro и in vivo, что было показано на крысах с глаукомой и на модели пигментного ретинита (крысах P23H). Кроме того, таурин способен частично предотвращать NMDA-индуцированную эксайтотоксичность [137].

В связи с вышеизложенным, перспективным явилось исследование ретинопротективного эффекта EHMP-NAT при коррекции ишемии сетчатки и глаукомы в эксперименте.

Степень разработанности темы

Сверхактивация рецепторов NMDA может быть дополнительной причиной ретинальных повреждений из-за снижения кровоснабжения сетчатки. Как сообщают авторы, однократная интравитреальная инъекция NMDA вызывает повреждение сетчатки, аналогичное повреждению при ретинальной ишемии-реперфузии [128]. Было выдвинуто предположение о том, что интравитреальное применение NMDA вызывает нарушение эндотелийзависимых сосудорасширяющих механизмов, которые ухудшают ретинальный кровоток, что приводит в итоге к дегенерации сетчатки.

Гиперстимуляция NMDA-рецепторов приводит к притоку внутриклеточного Ca2+. Избыток внутриклеточного Ca2+ активирует протеазы, нуклеазы и липазы, которые приводят к образованию свободных радикалов [77]. NMDA-опосредованная эксайтотоксичность связана с изменением уровней минералов, включая кальций, натрий, калий и магний, а также микроэлементов - марганца,

меди, железа, селена и цинка в сетчатке [83]. КМОА-индуцированная гибель клеток в условиях дефицита Mg связана с окислительным стрессом [114]. Окислительный стресс из-за недостатка Mg в тканях приводит к изменениям оптимальной функции антиоксидантных ферментов. На оптимальную клеточную функцию антиоксидантных ферментов также влияют другие минералы и микроэлементы. Например, глутатионпероксидаза зависит от Se, в то время как супероксиддисмутаза (СОД) зависит от Си и 7п. Повышенный окислительный стресс в тканях также связан с аномальными концентрациями 7п, Си, Fe и Se. Помимо антиоксидантных ферментов, ткани защищены от окислительного стресса присутствием нескольких эндогенных веществ. Например, высокий уровень ТАи, присутствующий в сетчатке, не только регулирует транспорт ионов кальция, но и обеспечивает антиоксидантную активность. Основываясь на предыдущих исследованиях, можно сказать, что восстановление гомеостаза минералов и микроэлементов защищает от окислительного стресса, вызванного КМОА-опосредованной эксайтотоксической гибелью клеток. Помимо демонстрации эффекта окислительно-восстановительного статуса, микроэлементы могут непосредственно влиять на функции КМОА-рецепторов. Например, кинетика стробирования рецепторов КМОА была изменена наномолярной концентрацией цинка [13]. Исследования нейродегенеративных заболеваний показали заметный дисбаланс в концентрации 7п, Си, Fe и Мп в тканях [113]. Следовательно, гомеостаз минеральных и микроэлементов в значительной степени связан с регуляцией активности рецепторов КМОА. Результаты некоторых клинических исследований на сетчатке пациентов с глаукомой также указывают на связь гомеостаза минералов и микроэлементов с эксайтотоксической гибелью клеток [102].

Окислительный стресс участвует в патогенезе диабетической ретинопатии, и высокие уровни АФК были обнаружены у пациентов с данным заболеванием. В нормальных условиях эндогенные антиоксидантные системы, такие как СОД, каталаза, тиоредоксинредуктаза, глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза, тиоредоксин и витамин Е, обеспечивают выведение и детоксикацию АФК и свободных радикалов и предотвращают их накопление. У диабетических крыс

уровень этих антиоксидантов уменьшается в сетчатке. Напротив, сверхэкспрессия митохондриальной СОД может защищать сетчатку от окислительного стресса в условиях сахарного диабета. Добавки витаминов С и Е могут защитить от прогрессирования диабетической ретинопатии. Витамины С и Е усиливают ферментативную активность глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и СОД и уменьшают выпадение перицитов у диабетических крыс [52].

В качестве антиоксидантов и антигипоксантов применяются препараты на основе производных 3-гидроксипиридина. Антирадикальный механизм реализуется за счет фармакофора 3-гидроксипиридина. При исследовании связи между фармакологическими эффектами и химической структуры было получено большое количество производных 3-гидроксипиридина с разными радикалами [4]. Как антиоксидант был выбран метилэтилпиридинол или эмоксипин (2-этил-3-гидрокси-6-метилпиридин) в виде различных солей. В виде гидрохлорида эмоксипин широко применяется в офтальмологии [7].

Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) — заменимая аминокислота, в основном потребляемая с пищей [31]. Дефицит таурина приводит к дегенерации фоторецепторов, а также к потере ГКС. Фоторецепторы и ГКС являются наиболее чувствительными клетками к дефициту таурина. Уровень таурина у животных снижается с возрастом, и специфические изменения электроретинограммы у крыс могут быть связаны с этим снижением. Экзогенное введение таурина может быть полезным для предотвращения возрастных изменений в сетчатке [87]. Были предложены многочисленные потенциальные мишени для нейропротекторных эффектов таурина, включая изменение экспрессии анти- и проапоптотических белков, его высокую антиоксидантную активность, снижение притока кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы и снижение глутамат-индуцированной эксайтотоксичности [125, 138].

В данной работе проведено исследование ретинопротективной активности 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридин-А-ацетилтаурината (АО «ВНЦ БАВ», Россия) в сравнении с метилэтилпиридинолом и таурином в эквимолярных дозах.

Цель работы: изучение ретинопротекторного эффекта 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридин-Аг-ацетилтаурината на моделях ишемии сетчатки и КМОА-опосредованной ретинальной эксайтотоксичности.

Задачи исследования

1. Изучить влияние ЕНМР-ЫАТ в дозе 4,4 мг/кг/сут в сравнении с метилэтилпиридинолом и таурином в эквимолярных дозах при парабульбарном введении на уровень микроциркуляции в сетчатке при коррекции ретинальной ишемии-реперфузии.

2. Исследовать влияние ЕНМР-ЫАТ в дозе 4,4 мг/кг/сут в сравнении с метилэтилпиридинолом и таурином в эквимолярных дозах на модели ретинальной ишемии-реперфузии при парабульбарном введении на показатели ЭРГ (амплитуды а- и Ь-волн), коэффициент Ь/а.

3. Исследовать изменения экспрессии генов проапоптотических факторов в сетчатке (Caspase 3, КР-кВ р65, c-Fos, р53) при введении ЕНМР-ЫАТ в дозе 4,4 мг/кг/сут в сравнении с метилэтилпиридинолом и таурином в эквимолярных дозах на модели ретинальной ишемии-реперфузии при парабульбарном введении.

4. Изучить влияние ЕНМР-ЫАТ в дозе 4,4 мг/кг/сут в сравнении с метилэтилпиридинолом и таурином в эквимолярных дозах при парабульбарном введении на уровень ретинальной микроциркуляции при коррекции КМОА-опосредованной эксайтотоксичности в сетчатке.

5. Исследовать влияние ЕНМР-ЫАТ в дозе 4,4 мг/кг/сут в сравнении с метилэтилпиридинолом и таурином в эквимолярных дозах при парабульбарном введении на модели КМОА-опосредованной эксайтотоксичности в сетчатке на показатели ЭРГ (амплитуды а- и Ь-волн).

6. Изучить изменения экспрессии генов Caspase 3, КР-кВ р65, c-Fos, р53 в сетчатке при введении ЕНМР-ЫАТ в дозе 4,4 мг/кг/сут в сравнении с метилэтилпиридинолом и таурином в эквимолярных дозах при парабульбарном введении на модели КМОА-опосредованной эксайтотоксичности в сетчатке.

Научная новизна

В проведенном исследовании впервые на экспериментальном уровне было изучено ретинопротективное действие ЕНМР-ЫАТ при моделировании ретинальной ишемии и глаукомы и и показано, что эффекты ЕНМР-ЫАТ опосредуются снижением экспрессии генов Caspase 3, ОТ-кВ р65, c-Fos, р53, участвующих в активации апоптоза и потери ГКС при гиперактивации КМОА-рецепторов в сетчатке.

Впервые показано повышение уровня микроциркуляции в сетчатке, увеличение амплитуды волны Ь на моделях ретинальной ишемии-реперфузии и КМОА-опосредованной эксайтотоксичности, а также увеличение амплитуды волны а при КМОА-опосредованной эксайтотоксичности при парабульбарном применении ЕНМР-ЫАТ в дозе 4,4 мг/кг/сут, превосходя метилэтилпиридинол, а также таурин в эквимолярных дозах.

Помимо этого, в работе выявлена положительная динамика экспрессии генов Caspase 3, ОТ-кВ р65, c-Fos, р53 в сетчатке на моделях глаукомы и ретинальной ишемии-реперфузии у крыс Wistar при введении ЕНМР-ЫАТ, превосходящая динамику в группах с введением препаратов сравнения в эквимолярных дозах.

Новизна научных исследований подтверждена 1 патентом РФ на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлено нейро-, ретинопротективное действие ЕНМР-ЫАТ на моделях ретинальной ишемии и глаукомы у крыс, что выражается в нормализации ретинальной микроциркуляции, электрофизиологии сетчатки, а также подавлении экспрессии генов Caspase 3, ОТ-кВ р65, c-Fos, р53, участвующих в активации апоптоза и дегенерации ГКС при гиперактивации КМОА-рецепторов в сетчатке. Установлено влияние ЕНМР-ЫАТ на одно из основных звеньев нейродегенерации в сетчатке - апоптоз.

Результаты исследования расширяют представление о роли рецептора КМОА в нейро- и ретинопротекции и позволяют обосновать возможность применения производных 3-гидроксипиридина и А-ацетилтауринатов в качестве средств коррекции ишемии сетчатки и глаукомы.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология исследования основана на методических подходах научных исследований отечественных и зарубежных авторов, освещенных в литературе [7, 18, 83]. Дизайн проведенного исследования планировался с учетом рекомендаций по проведению доклинических исследований [5, 6] и одобрен местным этическим комитетом.

Положения, выносимые на защиту

1. По результатам лазерной допплеровской флоуметрии, парабульбарное введение ЕНМР-КАТ приводит к улучшению микроциркуляции в сетчатке на моделях ретинальной ишемии-реперфузии и КМОА-опосредованной эксайтотоксичности, превосходя метилэтилпиридинол, а также таурин в эквимолярных дозах.

2. По результатам электроретинографии, парабульбарное введение ЕНМР-КАТ приводит к увеличению амплитуды волны Ь на моделях ретинальной ишемии-реперфузии и КМОА-опосредованной эксайтотоксичности, а также увеличению амплитуды волны а при КМОА-опосредованной эксайтотоксичности в сетчатке. Положительная динамика на ЭРГ наиболее выражена у ЕНМР-КАТ.

3. Положительная динамика экспрессии генов проапоптотических факторов в сетчатке на моделях ишемии-реперфузии сетчатки и КМОА-опосредованной эксайтотоксичности у крыс Wistar более выражена у ЕНМР-КАТ, чем у препаратов сравнения в эквимолярных дозах.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется использованием известных экспериментальных моделей патологии и методического блока, широко представленных в научной литературе, высокотехнологичного оборудования, значительным объемом проведенных экспериментальных исследований, достаточными для корректной статистической обработки размерами выборок в каждом эксперименте, а также использованием общепринятых для медико-биологических исследований методов математической статистики.

Материалы работы представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клиническая и экспериментальная фармакология: достижения в науке, практике, образовании» (Курск, 2021), 5-й Российской конференции по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» (Волгоград, 2021), седьмой междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (Москва, 2021), научно-практической конференции с международным участием «XV Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2022).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 6 - в рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки

России, из них 5 статей, индексируемых в международной реферативной базе данных и системе цитирования Scopus, и 1 патент на изобретение РФ.

Личный вклад автора

Автору принадлежит основная роль в постановке цели, задач исследования и поиске путей их реализации. Автором проведен анализ научных источников по теме работы, выполнен набор экспериментального материала с последующей систематизацией, статистической обработкой первичных данных, интерпретацией. Автором подготовлены и опубликованы материалы исследования. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 155 источников, из них 7 отечественных и 148 зарубежных авторов. Работа изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц, 15 рисунков.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные подходы к моделированию глаукомы у лабораторных

животных

Модели глаукомы у нечеловеческих приматов были разработаны для изучения повреждения диска зрительного нерва (ДЗН), связанного с повышением внутриглазного давления (ВГД) [141], и для открытия новых терапевтических средств, снижающих ВГД. Крысы и мыши стали популярными в исследованиях глаукомы благодаря улучшенным методам индукции глаукомы, а также количественной оценке глаукоматозного повреждения глаза. Мыши и крысы обходятся гораздо дешевле нечеловеческих приматов в покупке и содержании, и для получения статистически значимых данных можно использовать большее количество животных. Явным преимуществом использования мышей является их генетика, как в большом разнообразии доступных конгенных линий мышей, так и в возможностях модифицировать (увеличивать или уменьшать) экспрессию генов в определенных тканях. Соответствующие модели глаукомы на грызунах должны точно фенокопировать глаукоматозные повреждения в человеческом глазу, и у ряда этих моделей грызунов развивается глаукома, которая имитирует многие черты глаукомы человека. Во многих из этих моделей искусственно закупоривают путь оттока водянистой влаги, что приводит к резкому повышению ВГД, что моделирует вызванное давлением повреждение зрительного нерва и сетчатки.

Были предприняты усилия по созданию более подходящих моделей, имитирующих повреждение трабекулярной сети при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ). В моделях глаукомы без повышения ВГД на грызунах предпринимаются попытки рассмотреть другие пути патогенеза глаукомы, которые могут иметь большее отношение к глаукоме нормального давления.

Модели глаукомы у крыс и мышей обычно можно классифицировать как зависящие и не зависящие от ВГД (таблица 1.1). Многие из моделей, зависящих от ВГД, учитывают наиболее важный и причинный фактор риска повышенного ВГД,

хотя способ повышения давления в глазах грызунов различается. Не зависящие от давления модели пытаются решить проблему глаукомы нормального давления, при которой ВГД остается в пределах нормы. Эти модели также учитывают другие факторы, которые связаны с глаукоматозным поражением ДЗН и/или ГКС.

Таблица 1.1 - Индуцируемые модели глаукомы у грызунов

Модели Результаты Преимущества Недостатки

Модели, зависящие от ВГД

Внутрикамерн ые инъекции микрогранул Повышение ВГД на 15 мм рт.ст.; 23% смерть ГКС Относительно простая процедура Множественные инъекции

Внутрикамерн ые инъекции микрогранул с вязкоупругим материалом Повышение ВГД на 20 мм рт.ст.; 27% смерть ГКС Относительно простая процедура Медленная индукция глазной гипертензии; множественные инъекции

Внутрикамерн ые инъекции магнитных микрогранул Повышение ВГД на 6 мм рт.ст.; 36% потеря ГКС Направленные микросферы в иридокорнеальн ый угол Начальный скачок ВГД; продолжительность повышения ВГД; многократные инъекции

Внутрикамерно е введение вязких агентов Повышение ВГД на 8-10 мм рт. ст. Относительно простая процедура Продолжительность повышения ВГД; множественные инъекции

Эписклерально е введение гипертоническ ого раствора Повышение ВГД на 10-28 мм рт.ст.; 10-100% потеря аксонов зрительного нерва Спектр реакций повышенного ВГД Хирургические навыки

Лазерная Повышение ВГД Имитирует Скачок ВГД;

фотокоагуляци на 6-24 мм хорошо транзиторное

я пути оттока рт.ст.; 50-70% изученную повышение ВГД;

потери аксонов модель с необходимость

зрительного повышением лазерного оборудования

нерва ВГД у приматов;

относительно

высокий

процент

воспроизводимо

сти

Прижигание Повышение ВГД Относительно Прижигание вихревых

экстраокулярн на 12 мм простая вен; сужение

ых вен рт.ст.; 4% потерь процедура сосудов; всплеск ВГД

ГКС в неделю

Транзиторное 50 мм рт. ст. в Мышь: Повторная/длительная

повышение течение 30 мин воспроизводимая анестезия; не

ВГД (мышь): снижение и моделирует глаукому

функции ГКС; 60 восстанавливаем напрямую

мм рт. ст. в ая; ответы

течение 8 ч зависят от

(крыса): возраста и диеты.

дегенерация Крыса:

аксонов воспроизводимая

зрительного нерва ; модель раннего

и снижение повреждения

положительного аксонов

скотопического зрительного

порогового ответа нерва

Трансдукция трабекулярной сети генами, связанными с глаукомой:

- MYOC Повышение ВГД на 4-10 мм рт.ст.; дегенерац ия аксонов зрительного нерва Воспроизводима я; корреляция генотип/фенотип ; данные, использованные для разработки мышиной модели Tg

- TGFß2 Повышение на 10-15 мм рт.ст.; роль передачи сигналов Smad Воспроизводима я; длительное повышение ВГД при однократной инъекции Ad5 Воспаление переднего сегмента; потенциальная потеря аксонов и ГКС не сообщалась

- GREM1 Повышение ВГД на 10 мм рт.ст.; роль передачи сигналов Smad Воспроизводима я Потенциальная потеря аксонов и ГКС не сообщалась

- CTGF Повышение ВГД на 5 мм рт.ст.; 13% потеря аксонов Данные, использованные для разработки мышиной модели Tg.CTGF

-SFRPI Повышение ВГД на 10-15 мм рт. ст. Воспроизводима я Потенциальная потеря аксонов и ГКС не сообщалась

- CD44 Повышение ВГД на 15 мм рт.ст. Доказательство концепции Потенциальная потеря аксонов и ГКС не сообщалась

- Сге Увеличение ВГД на 15 мм рт.ст. у мышей Bambf fi Выборочно нацелен на трабекулярную сеть; полезно для широкого спектра флокированных генов Потенциальная потеря аксонов и ГКС не сообщалась

Глазная гипертензия, вызванная глюкокортикои дами Повышение ВГД на 3-12 мм рт.ст. Воспроизводимо сть в определенных лабораториях Возможность системных побочных эффектов

Модели, не зависящие от ВГД

Перерезка или размозжение зрительного нерва До 100% гибели ГКС Воспроизводима я Хирургические навыки

Ишемия/репер фузионное повреждение сетчатки 30% потери ГКС; значительное повреждение внутренней Воспроизводима я; наблюдение на SD-OCT и ЭРГ Требуются хирургические навыки; пролонгированная анестезия; повреждает больше нейронов, чем

сетчатки (в ГКС (дефицит волны Ь

дополнение к ЭРГ)

ГКС)

Интравитреаль Быстрый Воспроизводима Повреждаются другие

ное введение апоптоз ГКС; я клетки в дополнение к

эксайтотоксичн истончение ГКС

ой внутреннего пле

аминокислоты ксиформного

(КМОА и др.) слоя сетчатки

Интравитреаль 40% потеря ГКС Воспроизводима

ное введение (8 недель); 50% я

ТОТа потеря олигодендроцит ов зрительного нервы

Интравитреаль Потеря 30% ГКС Относительно Необходимо оценить

ное введение и истончение простая потенциальное

ЕТ-1 слоя нервных процедура; воздействие на кровоток

волокон модель сетчатки; различные

сетчатки и потенциальной результаты между

внутренней ЕТ-1- лабораториями

сетчатки опосредованной патологии

Одним из основных достижений в расширении использования мышей и крыс в исследованиях глаукомы стала разработка соответствующих экспериментальных методов, позволяющих количественно определять глаукоматозное поражение глаз грызунов. Для измерения ВГД в глазах грызунов использовались как инвазивные, так и неинвазивные методы. Канюлирование глаз микроиглами обеспечивает

наиболее точное измерение ВГД, но имеет недостаток, заключающийся в необходимости анестезии (которая влияет на ВГД), а также инвазивный метод препятствует многократному и частому измерению ВГД в одном и том же глазу. Неинвазивная тонометрия с использованием тонометра, например, TonoLab для мышей и крыс обеспечивает точное значение ВГД при условии, что эти тонометры должны быть откалиброваны для каждой оцениваемой линии крыс или мышей. Для получения удовлетворительных данных обычно не требуется продолжительных обучающих занятий для новых пользователей. Важно, что когда зонд касается роговицы, животные очень хорошо его переносят и чувствуют себя комфортно. Значения ВГД не изменяются после нескольких (до 90) последовательных измерений [97].

Глаукоматозное повреждение слоя нервных волокон сетчатки, ГКС и внутреннего плексиформного слоя можно измерить неинвазивно и постепенно в одних и тех же глазах с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) [72]. Аналогичным образом функцию ГКС можно измерить неинвазивно с использованием технологий ЭРГ, которые специально оценивают функцию ГКС, включая паттерн-ЭРГ и положительный скотопический пороговый ответ [120]. Следует отметить, что некоторые модели глаукомы на грызунах сообщают об изменении амплитуды и/или латентности а- и Ь-волн ЭРГ, что указывает на повреждение фоторецепторов и внутренней сетчатки соответственно. Дефицит а-и Ь-волн ЭРГ обычно не связан с глаукоматозным поражением сетчатки у человека. ГКС или были помечены флуоресцентными белками, которые позволяют визуализировать ГКС у живых мышей или помогают различать чувствительность подмножества ГКС к глаукоматозным поражениям с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания препаратов сетчатки [46]. При подсчете ГКС в препаратах сетчатки часто используют иммунофлуоресцентное окрашивание. Следует отметить, что антитела против Вт не метят всю популяцию ГКС, поэтому обычно используются такие альтернативы, как RBPMS и №иК. Часто трудно увидеть отдельные сомы ГКС с Ти| 1, потому что это антитело также метит вышележащий слой нервных волокон. ГКС в определенных областях

сетчатки можно подсчитывать вручную или автоматически [10]. Числа ГКС могут различаться у разных линий мышей и крыс, поэтому это необходимо учитывать при сравнении результатов между линиями.

Количество ГКС и транспортную функцию аксонов можно определить с помощью интравитреальной инъекции холерного токсина B, присоединенного к флуоресцентному красителю для антероградного транспорта, или инъекции непроницаемого для мембраны флуоресцентного красителя (di I, fluorgold) в верхнее двухолмие для измерения ретроградного транспорта. Функция зрительного нерва также может быть измерена in vivo путем регистрации индуцированных светом электрических импульсов в зрительной коре с использованием зрительных вызванных потенциалов [42]. Гистологическое повреждение зрительного нерва можно оценить путем подсчета аксонов с использованием ручных или автоматизированных методов визуализации. Окрашивание поперечного среза зрительного нерва парафенилендиамином позволяет легко идентифицировать дегенерирующие аксоны [134]. Потеря зрения может быть измерена поведенчески с помощью оптокинетики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черняева Софья Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Действие производных оксипиридина мексидола и эмоксипина на репаративные процессы в глазу кролика на моделях эпителиального дефекта роговицы и ишемии конъюнктивы / Н.Б.Чеснокова, О.В.Безнос, Т.А.Павленко [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 158, № 9. - С. 332-335.

2. Егоров, Е.А. Антиоксидантный препарат в нейропротективной терапии при глаукоме / Е.А. Егоров, А.А. Гветадзе, Н.Г. Давыдова // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т. 129, № 2. - С. 67-69.

3. Изучение эффективности производных 3-оксипиридина при коррекции нарушений в условиях экспериментальной преэклампсии / А.В. Юракова, С.Я. Скачилова, Л.М. Даниленко [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2020. - Т. 17, № 1. - C. 133-136.

4. Новиков, В. Е. Фармакология производных 3-оксипиридина / В. Е. Новиков, С. О. Лосенкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 2-14.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. А. Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 c. - ISBN: 978-5-8125-1466-3.

6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина : Шико, 2005. - 826 с. -ISBN 5-225-04219-8.

7. Шабельникова, А. С. Коррекция ишемических повреждений сетчатки с использованием дистантного и фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. биол. наук / А. С. Шабельникова ; Белгор. гос. нац. исслед. у-т. - Белгород, 2016. -141 с.

8. Abeta oligomers induce neuronal oxidative stress through an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism that is blocked by the Alzheimer drug memantine / F. G. De Felice, P. T. Velasco, M. P. Lambert [et al.] // J Biol Chem. - 2007.

- Vol. 282, №15. - P. 11590-11601.

9. A comparison of some organizational characteristics of the mouse central retina and the human macula / S. Volland, J. Esteve-Rudd, J. Hoo [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0125631 // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 4. - Art. e0125631. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4414478/pdf/pone.0125631.pdf.

10. A computerized analysis of the entire retinal ganglion cell population and its spatial distribution in adult rats / M. Salinas-Navarro, S. Mayor-Torroglosa, M. Jiménez-López [et al.] // Vision Res. - 2009. - Vol. 49, № 1. - P. 115-126.

11. Accuracy of rats in discriminating visual objects is explained by the complexity of their perceptual strategy / V. Djurdjevic, A. Ansuini, D. Bertolini [et al.] // Curr. Biol. - 2018. - Vol. 28, № 7. - P. 1005-1015.e5.

12. ACS67, a hydrogen sulfide-releasing derivative of latanoprost acid, attenuates retinal ischemia and oxidative stress to RGC-5 cells in culture / N. N. Osborne, D. Ji, A. S. Abdul Majid [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51, № 1.

- P. 284-294.

13. Activation inhibitors of nuclear factor kappa B protect neurons against the NMDA-induced damage in the rat retina / K. Sakamoto, T. Okuwaki, H. Ushikubo [et al.] // J. Pharmacol. Sci. - 2017. - Vol. 135, № 2. - P. 72-80.

14. Advanced glycation end products can induce glial reaction and neuronal degeneration in retinal explants / A. Lecleire-Collet, L. H. Tessier, P. Massin [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89, № 12. - P. 1631-1633.

15. Akhtar, R. S. Bcl-2 family regulation of neuronal development and neurodegeneration / R. S. Akhtar, J. M. Ness, K. A. Roth // Biochim. Biophys. Acta. -2004. - Vol. 1644, № 2-3. - P. 189-203.

16. Altered gene expression in neurons during programmed cell death: identification of c-jun as necessary for neuronal apoptosis / S. Estus, W. J. Zaks, R. S. Freeman [et al.] // Jr. J. Cell. Biol. - 1994. - Vol. 127, № 6, pt. 1. - P. 1717-1727.

17. Alves da Costa, C. Apoptosis in Parkinson's disease: is p53 the missing link between genetic and sporadic Parkinsonism? / C. Alves da Costa, F. Checler // Cell. Signal. - 2011. - Vol. 23, № 6. - P. 963-968.

18. Antiapoptotic effect of taurine against NMDA-induced retinal excitotoxicity in rats / L. Lambuk, I. Iezhitsa, R. Agarwal [et al.] // Neurotoxicology. - 2019. - Vol. 70. - P. 62-71.

19. Antioxidant status and oxidative stress in primary open angle glaucoma and pseudoexfoliative glaucoma / M. Erdurmu§, R. Yagci, O. Ati§ [et al.] // Curr. Eye Res. -2011. - Vol. 36, № 8. - P. 713-718.

20. Aqueous humor oxidative stress proteomic levels in primary open angle glaucoma / A. Bagnis, A. Izzotti, M. Centofanti, S. C. Sacca // Exp. Eye Res. - 2012. -Vol. 103. - P. 55-62.

21. Artemin augments survival and axon regeneration in axotomized retinal ganglion cells / K. Omodaka, T. Kurimoto, O. Nakamura [et al.] // J. Neurosci. Res. -2014. - Vol. 92, № 12. - P. 1637-1646.

22. Aspirin activates the NF-kappaB signalling pathway and induces apoptosis in intestinal neoplasia in two in vivo models of human colorectal cancer / L. A. Stark, K. Reid, O. J. Sansom [et al.] // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28, № 5. - P. 968-976.

23. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease / S. A. Susin, N. Zamzami, M. Castedo [et al.] // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184, № 4. - P. 1331-1341.

24. Beneficial effects of saffron (Crocus sativus L.) in ocular pathologies, particularly neurodegenerative retinal diseases / J.A. Fernandez-Albarral, R. de Hoz, A.I. Ramirez [et al.] // Neural Regen Res. - 2020. - Vol. 15, №8. - P. 1408-1416.

25. Blood flow in the human iris measured by laser Doppler flowmetry / S. R. Chamot, A. M. Movaffaghy, B. L. Petrig, C. E. Riva // Microvasc. Res. - 1999. - Vol. 57, № 2. - P. 153-161.

26. Brooks, C. L. p53 regulation by ubiquitin / C. L. Brooks, W. Gu // FEBS Lett. - 2011. - Vol. 585, № 18. - P. 2803-2809.

27. Brunelle, J. K. Control of mitochondrial apoptosis by the Bcl-2 family / J. K. Brunelle, A. Letai // J. Cell Sci. - 2009. - Vol. 122, pt. 4. - P. 437-41.

28. Cell survival responses to environmental stresses via the Keap1-Nrf2-ARE pathway / T.W. Kensler, N. Wakabayashi, S. Biswal [et al.] // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2007. - Vol. 47. - P. 89-116.

29. Cell type-specific roles of NF-kB linking inflammation and thrombosis / M. Mussbacher, M. Salzmann, C. Brostjan [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2019.00085 // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - Art. 85. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC6369217/pdf/fimmu- 10-00085.pdf.

30. Chang, E. E. Glaucoma 2.0: neuroprotection, neuroregeneration, neuroenhancement / E. E. Chang, J. L. Goldberg // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, № 5. - P. 979-986.

31. Change in plasma levels of amino acid neurotransmitters and its correlation with clinical heterogeneity in early Parkinson's disease patients / Y. S. Yuan, X. J. Zhou, Q. Tong [et al.] // CNS Neurosci Ther. - 2013. - Vol. 19, № 11. - P. 889-896.

32. Characterization of 8p21.3 chromosomal deletions in B-cell lymphoma: TRAIL-R1 and TRAIL-R2 as candidate dosage-dependent tumor suppressor genes / F.

Rubio-Moscardo, D. Blesa, C. Mestre [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 9. - P. 3214-3222.

33. Chitosan oligosaccharides attenuates oxidative-stress related retinal degeneration in rats / I. M. Fang, C. H. Yang, C. M. Yang, M. S. Chen. - DOI 10.1371/journal.pone.0077323 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - Art. e77323. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3796472/pdf/pone.0077323.pdf.

34. Chong, R. S. Glial cell interactions and glaucoma / R. S. Chong, K. R. Martin // Curr/ Opin Ophthalmol. - 2015. - Vol. 26, № 2. - P. 73-77.

35. Choroidal blood flow in the foveal region of the human ocular fundus / C. E. Riva, S. D. Cranstoun, J. E. Grunwald, B. L. Petrig // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1994. - Vol. 35, № 13. - P. 4273-4281.

36. Claes, M. Target-derived neurotrophic factor deprivation puts retinal ganglion cells on death row: cold hard evidence and caveats / M. Claes, L. De Groef., L. Moons // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, 17. - Art. 4314. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6747494/pdf/ijms-20-04314.pdf.

37. Clinical evaluation of pazopanib eye drops versus ranibizumab intravitreal injections in subjects with neovascular age-related macular degeneration / K. G. Csaky, P. U. Dugel, A. J. Pierce [et al.] // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122, № 3. - P. 579588.

38. Comparison of choroidal and optic nerve head blood flow regulation during changes in ocular perfusion pressure / D. Schmidl, A. Boltz, S. Kaya [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, № 8. - P. 4337-4346.

39. Concentration-Dependent Inner Retina Layer Damage and Optic Nerve Degeneration in a NMDA Model / S. Kuehn, C. Rodust, G. Stute [et al.] // J Mol Neurosci. 2017. - Vol. 63, №3-4. - P. 283-299.

40. Contribution of endogenous glycine site NMDA agonists to excitotoxic retinal damage in vivo / Y. Hama, H. Katsuki, Y. Tochikawa [et al.] // Neurosci. Res. 2006. - Vol. 56, № 3. - P. 279-285.

41. Control of retinal arterial tone by a paracrine retinal relaxing factor / N. Maenhaut, K. Boussery, C. Delaey [et al.] // Microcirculation. - 2007. - Vol. 14, № 1. -P. 39-48.

42. Creel, D. J. Electroretinograms / D. J. Creel // Handb. Clin. Neurol. - 2019. - Vol. 160. - P. 481-493.

43. Critical role of Nrf2 in oxidative stress-induced retinal ganglion cell death / N. Himori, K. Yamamoto, K. Maruyama [et al.] // J. Neurochem. - 2013. - Vol. 127. -P. 669-680.

44. Culmsee, C. p53 in neuronal apoptosis / C. Culmsee, M. P. Mattson // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 331, № 3. - P. 761-777.

45. Cytidine 5'-diphosphocholine (citicoline): evidence for a neuroprotective role in glaucoma / S. Gandolfi, G. Marchini, A. Caporossi [et al.]. - DOI 10.3390/nu12030793 // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 3. - Art. 793. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7146438/pdf/nutrients-12-00793.pdf.

46. Daniel, S. Subtype-specific response of retinal ganglion cells to optic nerve crush / S. Daniel, A. F. Clark, C. M. McDowell // Cell Death Discov. - 2018. - Vol. 4. -P. 7.

47. Dirnagl, U. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view / U. Dirnagl, C. Iadecola, M. A. Moskowitz // Trends Neurosci. - 1999. - Vol. 22, № 9. - P. 391-397.

48. Dual antagonism of PDGF and VEGF in neovascular age-related macular degeneration: a phase IIb, multicenter, randomized controlled trial / G. J. Jaffe, T. A. Ciulla, A. P. Ciardella [et al.] // Ophthalmology. - 2017. - Vol. 124, № 2. - P. 224-234.

49. During glaucoma, alpha2-macroglobulin accumulates in aqueous humor and binds to nerve growth factor, neutralizing neuroprotection / Y. Bai, D. Sivori, S. B. Woo [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 8. - P. 5260-5265.

50. Early cellular signaling responses to axonal injury / T. J. Lukas, A. L. Wang, M. Yuan, A. H. Neufeld // Cell Commun. Signal. - 2009. - Vol. 7. - Art. 5. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661080/pdf/1478-811X-7-5.pdf.

51. Effect of ciliary neurotrophic factor on retinal neurodegeneration in patients with macular telangiectasia type 2: a randomized clinical trial / E. Y. Chew, T. E. Clemons, G. J. Jaffe [et al.] // Ophthalmology. - 2019. - Vol. 126, № 4. - P. 540-549.

52. Effect of sevoflurane preconditioning on light-induced retinal damage in diabetic rats / D. A. Iliescu, A. Ciubotaru, M. A. Ghi^ä [et al.] // Rom. J. Ophthalmol. -2018. - Vol. 62, № 1. - P. 24-33.

53. Effects of acute delivery of endothelin-1 on retinal ganglion cell loss in the rat / J. Lau, M. Dang, K. Hockmann [et al.] // Exp Eye Res. - 2006. - Vol. 82, № 1. - P. 132-145.

54. Elmore, S. Apoptosis: a review of programmed cell death / S. Elmore // Toxicol. Pathol. - 2007. - Vol. 35, № 4. - P. 495-516.

55. Enhanced survival of retinal ganglion cells is mediated by Müller glial cell-derived PEDF / J. D. Unterlauft, T. Claudepierre, M. Schmidt [et al.] // Exp. Eye Res. -2014. - Vol. 127. - P. 206-214.

56. Epigallocatechin-3-gallate inhibits angiotensin II and interleukin-6-induced C-reactive protein production in macrophages / M. Li, J. T. Liu, X. M. Pang [et al.] // Pharm. Rep. - 2012. - Vol. 64. - P. 912-918.

57. Erythropoietin protects adult retinal ganglion cells against NMDA-, trophic factor withdrawal-, and TNF-alpha-induced damage / Z. Y. Chang, M. K. Yeh, C. H. Chiang [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0055291 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 1. - Art. e55291. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3559395 /pdfpone.0055291.pdf.

58. Etanercept, a widely used inhibitor of tumor necrosis factor-a (TNF-a), prevents retinal ganglion cell loss in a rat model of glaucoma / M. Roh, Y. Zhang, Y. Murakami [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0040065 // PLoS One. - 2012. - Vol. 7,

№ 7. - Art. e40065. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3388998 /pdf/pone.0040065.pdf.

59. Evaluation of oxidative stress markers in pathogenesis of primary open-angle glaucoma / I. Majsterek, K. Malinowska, M. Stanczyk [et al.] // Exp. Mol. Pathol.

- 2011. - Vol. 90, № 2. - P. 231-237.

60. Excitotoxicity-induced prostaglandin D(2) production induces sustained microglial activation and delayed neuronal death / K. Iwasa, S. Yamamoto, S. Yagishita [et al.] // J. Lipid Res. - 2017. - Vol. 58, № 4. - P. 649-655.

61. Expression of pro-apoptotic Bax and anti-apoptotic Bcl-2 proteins in human retinoblastoma / L. Singh, N. Pushker, N. Saini [et al.] // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2015.

- Vol. 43, № 3. - P. 259-267.

62. Fahrenthold, B. K. Assessment of intrinsic and extrinsic signaling pathway in excitotoxic retinal ganglion cell death / B. K. Fahrenthold, K. A. Fernandes, R. T. Libby. - DOI 10.1038/s41598-018-22848-y // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Art. 4641. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5854579/pdf/41598 _2018_Article_22848.pdf.

63. Fan, Y. NF-kappaB and STAT3 signaling pathways collaboratively link inflammation to cancer / Y. Fan, R. Mao, J. Yang // Protein Cell. - 2013. - Vol. 4, № 3.

- P. 176-185.

64. Flusberg, D. A. Surviving apoptosis: life-death signaling in single cells / D. A. Flusberg, P. K. Sorger // Trends Cell Biol. - 2015. - Vol. 25, № 8. - P. 446-458.

65. Ghanem, A. A. Endothelin-1 and nitric oxide levels in patients with glaucoma / A. A. Ghanem, A. M. Elewa, L. F. Arafa // Ophthalmic Res. - 2011. - Vol. 46, № 2. - P. 98-102.

66. Glaucoma: focus on mitochondria in relation to pathogenesis and neuroprotection / N. N. Osborne, C. Núñez-Álvarez, B. Joglar, S. Del Olmo-Aguado // Eur. J. Pharmacol. - 2016. - Vol. 787. - P. 127-133.

67. Hardwick, J. M. Multiple functions of BCL-2 family proteins / J. M. Hardwick, L. Soane. - DOI 10.1101/cshperspect.a008722 // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2013. - Vol. 5, № 2. - URL: Art. a008722. - https://cshperspectives. cshlp. org/ content/ 5/2/a008722.full .pdf.

68. Haroon, E. Inflammation, glutamate, and glia: a trio of trouble in mood disorders / E. Haroon, A. H. Miller, G. Sanacora // Neuropsychopharmacology. - 2017.

- Vol. 42, № 1. - P. 193-215.

69. HMGB1 promotes the activation of NLRP3 and caspase-8 inflammasomes via NF-kB pathway in acute glaucoma / W. Chi, H. Chen, F. Li [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2015. - Vol. 12. - Art. 137. - URL: https://jneuroinflammation. biomedcentral. com/track/pdf/10.1186/s12974-015-0360-2.pdf.

70. Inactivation of the p53 pathway in retinoblastoma / N. A. Laurie, S. L. Donovan, C. S. Shih [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 444, № 7115. - P. 61-66.

71. Inhibitor of apoptosis-stimulating protein of p53 (iASPP) is required for neuronal survival after axonal injury / A. M. Wilson, V. A. Chiodo, S. L. Boye [et al.]. -DOI 10.1371/journal.pone.0094175 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 4. - Art. e94175.

- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3979759/pdf/pone.0094175. pdf.

72. In vitro and in vivo neuroprotective effects of cJun N-terminal kinase inhibitors on retinal ganglion cells / B. J. Kim, S. M. Silverman, Y. Liu [et al.] // Molecular neurodegeneration. - 2016. - Vol. 11. - P. 30.

73. Ishikawa, M. Abnormalities in glutamate metabolism and excitotoxicity in the retinal diseases / M. Ishikawa. - DOI 10.1155/2013/528940 // Scientifica (Cairo). -2013. - Vol. 2013. - Art. 528940. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3872404/pdf/SCIENTIFICA2013-528940.pdf.

74. Izzotti, A. The role of oxidative stress in glaucoma / A. Izzotti, A. Bagnis, S. C. Sacca // Mutat. Res. - 2006. - Vol. 612, № 2. - P. 105-114.

75. Kaltschmidt, B. NF-KappaB in long-term memory and structural plasticity in the adult mammalian brain / B. Kaltschmidt, C. Kaltschmidt. - DOI 10.3389/fnmol.2015.00069 // Front. Mol. Neurosci. - 2015. - Vol. 8. - Art. 69. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4656838/pdf/fnmol-08-00069.pdf.

76. Kaltschmidt, B. Potential involvement of the transcription factor NF-kappa B in neurological disorders / B. Kaltschmidt, P. A. Baeuerle, C. Kaltschmidt // Mol. Aspects Med. - 1993. - Vol. 14, № 3. - P. 171-190.

77. Kaur, C. Hypoxia-ischemia and retinal ganglion cell damage / C. Kaur, W. S. Foulds, E. A. Ling // Clin. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 2, № 4. - P. 879-889.

78. Laeng, B. Bright illusions reduce the eye's pupil / B. Laeng, T. Endestad // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2012. - Vol. 109, № 6. - P. 2162-2167.

79. Laser Doppler flowmetry in the optic nerve / C. E. Riva, S. Harino, B. L. Petrig, R. D. Shonat // Exp. Eye Res. - 1992. - Vol. 55, № 3. - P. 499-506.

80. Latanoprost for open-angle glaucoma (UKGTS): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial / D. F. Garway-Heath, D. P. Crabb, C. Bunce [et al.] // Lancet. -

2015. - Vol. 385, № 9975. - P. 1295-1304.

81. Leinonen, H. Vision in laboratory rodents-Tools to measure it and implications for behavioral research / H. Leinonen, H. Tanila // Behav. Brain Res. - 2018. - Vol. 352. - P. 172-182.

82. Maes, M. E. BAX to basics: How the BCL2 gene family controls the death of retinal ganglion cells / M. E. Maes, C. L. Schlamp, R. W. Nickells. - DOI 10.1016/j.preteyeres.2017.01.002 // Prog. Retin Eye Res. - 2017. - Vol. 57. - P. 1-25. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5350025/pdf/nihms845482.pdf.

83. Magnesium acetyltaurate prevents retinal damage and visual impairment in rats through suppression of NMDA-induced upregulation of NF-kB, p53 and AP-1 (c-Jun/c-Fos) / L. Lambuk, I. Iezhitsa, R. Agarwal [et al.] // Neural Regen. Res. - 2021. -Vol. 16, № 11. - P. 2330-2344.

84. Management of idiopathic macular telangiectasia type 2 / A. Khodabande, R. Roohipoor, J. Zamani [et al.] // Ophthalmol. Ther. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 155175.

85. Matsumoto, C. S. High correlation of scotopic and photopic electroretinogram components with severity of central retinal artery occlusion / C. S. Matsumoto, K. Shinoda, K. Nakatsuka // Clin. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 5. - P. 15-21.

86. Microglial activation in the visual pathway in experimental glaucoma: spatiotemporal characterization and correlation with axonal injury / A. Ebneter, R. J. Casson, J. P. Wood, G. Chidlow // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51, № 12.

- p. 6448-6460.

87. Militante, J. Age-related retinal degeneration in animal models of aging: possible involvement of taurine deficiency and oxidative stress / J. Militante, J. B. Lombardini // Neurochem Res. - 2004. - Vol. 29, № 1. - P. 151-160.

88. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2) in diabetic retinopathy: latest evidence and clinical considerations / Y. Taghavi, G. Hassanshahi, N. G. Kounis [et al.] // J. Cell. Commun. Signal. - 2019. - Vol. 13, № 4. - P. 451-462.

89. Mozaffarieh, M. Oxygen and blood flow: players in the pathogenesis of glaucoma / M. Mozaffarieh, M. C. Grieshaber, J. Flammer // Mol. Vis. - 2008. - Vol. 14.

- P. 224-233.

90. Nerve growth factor and pathogenesis of leprosy: review and update / T. L. S. Aarao, J. R. de Sousa, A. S. C. Falcao [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2018.00939 // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - Art. 939. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC5949531/pdf/fimmu-09-00939.pdf.

91. Neuroprotection of retinal ganglion cells in DBA/2J mice with GDNF-loaded biodegradable microspheres / M. S. Ward, A. Khoobehi, E. B. Lavik [et al.] // J. Pharm. Sci. - 2007. - Vol. 96, № 3. - P. 558-568.

92. Neuroprotective Effect of Magnesium Acetyltaurate Against NMDA-Induced Excitotoxicity in Rat Retina / L. Lambuk, A.J. Jafri, N.N. Arfuzir [et al.] // Neurotoxicity Res. - 2017. - Vol. 31, № 1. - P. 31-45.

93. Neuroprotective factors of the retina and their role in promoting survival of retinal ganglion cells: a review / E. Fudalej, M. Justyniarska, K. Kasarello [et al.] // Ophthalmic. Res. - 2021. - Vol. 64, № 3. - P. 345-355.

94. Neurotrophic keratitis: current challenges and future prospects / P. Versura, G. Giannaccare, M. Pellegrini [et al.] // Eye Brain. - 2018. - Vol. 10. - P. 37-45.

95. NF-KB-mediated nitric oxide production and activation of caspase-3 cause retinal ganglion cell death in the hypoxic neonatal retina / G. Rathnasamy, V. Sivakumar, P. Rangarajan [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 9. - P. 58785889.

96. Nickells, R. W. Apoptosis of retinal ganglion cells in glaucoma: an update of the molecular pathways involved in cell death / R. W. Nickells // Surv. Ophthalmol. -1999. - Vol. 43, suppl. 1. - P. S151- S161.

97. Noninvasive measurement of rodent intraocular pressure with a rebound tonometer / W. H. Wang, J. C. Millar, I. H. Pang [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46. - P. 4617-4621.

98. Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis / E. Oda, R. Ohki, H. Murasawa [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 288, № 5468. - P. 1053-1058.

99. Ong, C. T. Enhancer function: new insights into the regulation of tissue-specific gene expression / C. T. Ong, V. G. Corces // Nat. Rev. Genet. - 2011. - Vol. 12, № 4. - P. 283-293.

100. Optineurin negatively regulates TNFalpha- induced NF-kappaB activation by competing with NEMO for ubiquitinated RIP / G. Zhu, C. J. Wu, Y. Zhao [et al.] // Curr Biol. - 2007. - Vol. 17, № 16. - P. 1438-1443.

101. Oshitari, T. Effect of neurotrophic factors on neuronal apoptosis and neurite regeneration in cultured rat retinas exposed to high glucose / T. Oshitari, N. Yoshida-Hata, S. Yamamoto // Brain Res. - 2010. - Vol. 1346. - P. 43-51.

102. Oxidative DNA damage in the human trabecular meshwork: clinical correlation in patients with primary open-angle glaucoma / S. C. Sacca, A. Pascotto, P. Camicione [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 123, № 4. - P. 458-463.

103. Oxidative stress in the red blood cells of patients with primary open-angle glaucoma / W. Rokicki, J. Zalejska-Fiolka, D. Pojda-Wilczek [et al.] // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2016. - Vol. 62. - P. 369-378.

104. Peng, P. H. Epigallocatechin-3-gallate reduces retinal ischemia/reperfusion injury by attenuating neuronal nitric oxide synthase expression and activity / P. H. Peng, M.L. Ko, C. F.Chen // Exp. Eye Res. - 2008. - Vol. 86. - P. 637-646.

105. Phase 1 study of OPT-302 inhibition of vascular endothelial growth factors C and D for neovascular age-related macular degeneration / P. U. Dugel, D. S. Boyer, A. N. Antoszyk [et al.] // Ophthalmol. Retina. - 2020. - Vol. 4, № 3. - P. 250-263.

106. Phase II randomized, double-masked, vehicle-controlled trial of recombinant human nerve growth factor for neurotrophic keratitis / S. Bonini, A. Lambiase, P. Rama [et al.] // Ophthalmology. - 2018. - Vol. 125, № 9. - P. 1332-1343.

107. Phosphorylation-dependent interaction with 14-3-3 in the regulation of bad trafficking in retinal ganglion cells / X. Yang, C. Luo, J. Cai [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49, № 6. - P. 2483-2494.

108. Pigment epithelium-derived factor gene therapy targeting retinal ganglion cell injuries: neuroprotection against loss of function in two animal models / M. Miyazaki, Y. Ikeda, Y. Yonemitsu [et al.] // Hum. Gene Ther. - 2011. - Vol. 22, № 5. - P. 559- 565.

109. Pigment epithelium-derived factor is retinal ganglion cell neuroprotective and axogenic after optic nerve crush injury / V. Vigneswara, M. Berry, A. Logan, Z. Ahmed // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, № 4. - P. 2624-2633.

110. Pilz, Y. L. A review of mitochondrial optic neuropathies: from inherited to acquired forms / Y. L. Pilz, S. J. Bass, J. Sherman // J. Optom. - 2017. - Vol. 10, № 4. -P. 205-214.

111. Porter, A. G. Emerging roles of caspase-3 in apoptosis / A. G. Porter, R. U. Jänicke // Cell Death Differ. - 1999. - Vol. 6, № 2. - P. 99-104.

112. Pressure-induced alterations in PEDF and PEDF-R expression: implications for neuroprotective signaling in glaucoma / S. J. Lee, D. S. Duncan, F. D. Echevarria [et al.] // J. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 6, № 5. - Art. 491. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4721587/pdf/nihms741106.pdf.

113. Pro-apoptotic role of c-Jun in NMDA-induced neurotoxicity in the rat retina / Y. Munemasa, R. Ohtani-Kaneko, Y. Kitaoka [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2006. - Vol. 83, № 5. - P. 907-918.

114. Prolactin-induced neuroprotection against glutamate excitotoxicity is mediated by the reduction of [Ca2+]i overload and NF-kappaB activation / N.A. Rivero-Segura, E. Flores-Soto, S. Garcia de la Cadena [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0176910 // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 5. - Art. e0176910. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5419567/pdf/pone.0176910.pdf.

115. Protective function of taurine in glutamate-induced apoptosis in cultured neurons / R. Leon, H. Wu, Y. Jin [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2009. - Vol. 87, № 5. - P. 1185-1194.

116. Ramamurthy, M. Human vision and perception / M. Ramamurthy, V. Lakshminarayanan. - DOI 10.1007/978-3-319-00295-8_46-1 // Handbook of Advanced Lighting Technology / eds. R. Karlicek, C. C. Sun, G. Zissis, R. Ma. - Cham, Switzerland, 2015. - URL: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2F978-3-319-00295-8_46-1.pdf.

117. Reactive retinal microglia, neuronal survival, and the formation of retinal folds and detachments / A. J. Fischer, C. Zelinka, N. Milani-Nejad [et al.] // Glia. - 2015. - Vol. 63, № 2. - P. 313-327.

118. Rego, A. C. Mitochondrial dysfunction and reactive oxygen species in excitotoxicity and apoptosis: implications for the pathogenesis of neurodegenerative diseases / A. C. Rego, C. R. Oliveira // Neurochem. Res. - 2003. - Vol. 28, № 10. - P. 1563-1574.

119. Reinagel, P. Using rats for vision research / P. Reinagel // Neuroscience. -2015. - Vol. 296. - P. 75-79.

120. Retinal ganglion cell population in adult albino and pigmented mice: a computerized analysis of the entire population and its spatial distribution / M. Salinas-Navarro, M. Jimenez-Lopez, F. J. Valiente-Soriano [et al.] // Vis. Res. - 2009. - Vol. 49.

- P. 637-647.

121. Retinoprotective effect of 2-ethyl-3-hydroxy-6-methylpyridine nicotinate / A. Peresypkina, A. Pazhinsky, L. Danilenko [et al.] // Biology. - 2020. - Vol. 9, № 3. -Art. 45. - P. 1-12.

122. Role of the c-Jun N-terminal kinase pathway in retinal excitotoxicity, and neuroprotection by its inhibition / A. C. Bessero, F. Chiodini, E. Rungger-Brandle [et al.] // J Neurochem. - 2010. - Vol. 113, № 5. - P. 1307-1318.

123. Saccá, S. C. Visual defects and ageing / S. C. Saccá, C. A. Cutolo, T. Rossi // Subcell. Biochem. - 2019. - Vol. 91. - P. 393-434.

124. Safety and pharmacokinetics of escalating doses of human recombinant nerve growth factor eye drops in a double-masked, randomized clinical trial / M.P. Ferrari, F. Mantelli, M. Sacchetti [et al.] // BioDrugs. - 2014. - Vol. 28, № 3. - P. 275283.

125. Schaffer, S. Effects and Mechanisms of Taurine as a Therapeutic Agent / S. Schaffer, H. W. Kim // Biomol Ther (Seoul). - 2018. - Vol. 26, № 3. - P. 225-241.

126. Sena, D. F. Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults / D. F. Sena, K. Lindsley // Cochrane Database Syst Rev. - 2017. - Vol. 1, № 1. - Art. CD006539. -

- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5370094/

127. Serum deprivation induces apoptotic cell death of transformed rat retinal ganglion cells via mitochondrial signaling pathways / I. Charles, A. Khalyfa, D. M. Kumar [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, № 4. - P. 1330-1338.

128. Sethuramanujam, S. Disinhibitory recruitment of NMDA receptor pathways in retina / S. Sethuramanujam, M. M. Slaughter // J. Neurophysiol. - 2014. - Vol. 112, № 1. - P. 193-203.

129. Shaulian, E. AP-1 as a regulator of cell life and death / E. Shaulian, M. Karin // Nat. Cell Biol. - 2002. - Vol. 4, № 5. - P. E131- E136.

130. Sigma-1 receptor stimulation attenuates calcium influx through activated L-type Voltage Gated Calcium Channels in purified retinal ganglion cells / B. H. Mueller 2nd, Y. Park, D. R. Daudt 3rd [et al.] // Exp Eye Res. - 2013. - Vol. 107. - P. 21-31.

131. Stamper, R. L. The effect of glaucoma on central visual function / R. L. Stamper // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1984. - Vol. 82. - P. 792-826.

132. Studies of rat and human retinas predict a role for the polyol pathway in human diabetic retinopathy / Z. Dagher, Y. S. Park, V. Asnaghi [et al.] // Diabetes. -2004. - Vol. 53, № 9. - P. 2404-2411.

133. Studies to elucidate the effect and antiapoptotic mechanism of 2-ethyl-3-hydroxy-6-methylpyridine-A-acetyltaurinate in a rat model of retinal ischemia-reperfusion / S.V. Efimenko, S.S. Chernyaeva, A.A. Peresypkina [et al.] // Research Results in Biomedicine. - 2022. - Vol. 8, № 3. - P. 317-326.

134. Susceptibility to neurodegeneration in a glaucoma is modified by Bax gene dosage / R. T. Libby, Y. Li, O. V. Savinova [et al.] // PLoS Genet. - 2005. - Vol. 1, № 1. - P. 17-26.

135. Systemic reduction in glutathione levels occurs in patients with primary open-angle glaucoma / D. Gherghel, H. R. Griffiths, E. J. Hilton [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, № 3. - P. 877-883.

136. Targets of Neuroprotection in Glaucoma / S. He, D. L. Stankowska, D. Z. Ellis [et al.] // Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of

the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. - 2018. - Vol. 34, № 1-2. -P. 85-106.

137. Taurine: the comeback of a neutraceutical in the prevention of retinal degenerations / N. Froger, L. Moutsimilli, L. Cadetti [et al.] // Prog Retin Eye Res. -2014. - Vol. 41. - P. 44-63.

138. Taurine Promotes Retinal Ganglion Cell Survival Through GABAb Receptor Activation / W. Hadj-Said, V. Fradot, I. Ivkovic [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2017. -Vol. 975, pt. 2. - P. 687-701.

139. Tezel, G. Immune regulation toward immunomodulation for neuroprotection in glaucoma / G. Tezel // Curr. Opin Pharmacol. - 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 23-31.

140. Tezel, G. TNF-alpha signaling in glaucomatous neurodegeneration / G. Tezel // Prog. Brain Res. - 2008. - Vol. 173. - P. 409-421.

141. The connective tissue phenotype of glaucomatous cupping in the monkey eye - Clinical and research implications / H. Yang, J. Reynaud, H. Lockwood [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2017. - Vol. 59. - P. 1-52.

142. The Huntington's disease protein interacts with p53 and CREB-binding protein and represses transcription / J. S. Steffan, A. Kazantsev, O. Spasic-Boskovic [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, № 12. - P. 6763-6768.

143. The molecular basis of retinal ganglion cell death in glaucoma / M. Almasieh, A. M. Wilson, B. Morquette [et al.] // Prog. Retin Eye Res. - 2012. - Vol. 31, № 2. - P. 152-181.

144. The role of c-FLIP in modulation of CD95-induced apoptosis / C. Scaffidi, I. Schmitz, P. H. Krammer, M. E. Peter // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 3. - P. 1541-1548.

145. The role of endogenous neuroprotective mechanisms in the prevention of retinal ganglion cells degeneration / M. Pietrucha-Dutczak, M. Amadio, S. Govoni [et al.]. - DOI 10.3389/fnins.2018.00834 // Front. Neurosci. - 2018. - Vol. 12. - Art. 834. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6262299/pdf/fnins-12-00834.pdf.

146. The role of superoxide and nuclear factor-kappaB signaling in N-methyl-D-aspartate-induced necrosis and apoptosis / J. McInnis, C. Wang, N. Anastasio [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 301, № 2. - P. 478-487.

147. The transcription factor c-jun is activated in retinal ganglion cells in experimental rat glaucoma / H. Levkovitch-Verbin, H. A. Quigley, K. R. Martin [et al.] // Exp. Eye Res. - 2005. - Vol. 80, № 5. - P. 663-670.

148. Time-dependent nerve growth factor signaling changes in the rat retina during optic nerve crush-induced degeneration of retinal ganglion cells / L. A. Mesentier-Louro, S. De Nicolo, P. Rosso [et al.]. - DOI 10.3390/ijms18010098 // Int. J. Mol. Sci. -2017. - Vol. 18, № 1. - Art. 98. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5297732/pdf/ijms-18-00098.pdf.

149. Topical recombinant human Nerve growth factor (rh-NGF) is neuroprotective to retinal ganglion cells by targeting secondary degeneration / L. Guo, B. M. Davis, N. Ravindran [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-020-60427-2 // Sci. Rep. -2020. - Vol. 10, № 1. - Art. 3375. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC7042238/pdf/41598_2020_Article_60427.pdf.

150. Transcription factor NF-kappaB differentially regulates death receptor 5 expression involving histone deacetylase 1 / S. Shetty, B. A. Graham, J. G. Brown [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 25, № 13. - P. 5404-5416.

151. Two distinct pathways leading to nuclear apoptosis / S. A. Susin, E. Daugas, L. Ravagnan [et al.] // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192, № 4. - P. 571-580.

152. Vigneswara, V. Pigment epithelium-derived factor mediates retinal ganglion cell neuroprotection by suppression of caspase-2 / V. Vigneswara, Z. Ahmed. - DOI 10.1038/s41419-019-1379-6 // Cell Death Dis. - 2019. - Vol. 10, № 2. - Art. 102. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6362048/pdf/41419_2019_Article_137 9.pdf.

153. Vitamin B3 modulates mitochondrial vulnerability and prevents glaucoma in aged mice / P.A. Williams, J.M. Harder, N.E. Foxworth [et al.] // Science. - 2017. -Vol. 355. - P. 756-760.

154. Xu, H. E. A new era for GPCR research: structures, biology and drug discovery / H. E. Xu, R. P. Xiao // Acta Pharmacol. Sin. - 2012. - Vol. 33, № 3. - P. 289290.

155. Zhang, Y. Simvastatin inhibits ischemia/reperfusion injury-induced apoptosis of retinal cells via downregulation of the tumor necrosis factor-a/nuclear factor-kB pathway / Y. Zhang, Z. Zhang, H. Yan // Int. J. Mol. Med. - 2015. - Vol. 36, № 2. -P. 399-405.

Приложение А. Копия патента на изобретение RU 2784350

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

RU

do

2 784 35013' С1

о

о ю

со

СО h-см

(51) МПК

А61К 31/44 (2006.01) А61Р27/02 (2006.01) G09B23/28 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

02) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

<52) СПК

А61К 31/44 (2022.08): А61Р27/02 (2022.08); G09B 23/28 (2022.08)

<21)(22) Заявка: 2022110058. 14 04 2022

(24) Дата начала отсчета срока дейсгвия патента: 14.042022

Дата рс1нс1рацин: 23.11.2022

Приоритеты):

(22) Дата подачи заявки: 14 04.2022

(45) Опубликовано: 23.11.2022 Бюл. № 33

Адрес для переписки:

308015. Белгородская обл., г. Белгород, ул. Победы. 85. НИУ "БелГУ". ОИС. Цуриковой НД.

(72) Автор(ы):

Соловьев Николай Вадимович (RU), Победа Анна Сергеевна (RU). Скачи лова София Яковлевна (RU). Гуреев Владимир Владимирович (RU). Снмакина Екатерина Александровна (RU). Юрочкина Александра Михайловна (RU), Перес ыпкина Анна Александровна (RU). Башук Виктория Владимировна (RU), Покровский Михаил Владимирович (RU). Проскурина Оксана Владимировна (RU). Шилова Елена Владимировна (RU), Черняева Софья Сергеевна (RU), Костина Дарья Александровна i RU). Кочкарова И иди pa Султановна (RU). Ефименко Светлана Владимировна (RU). Лебедева Дарья Сергеевна (RU)

(73) Па ген гооб.1ада1ель(и):

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") (RU)

(56) Список доку мен тов. цитированных в о1чете о поиске: RU 2790966 С1.07.075021 RU 2442581 С1. 20 02.2012 RU 2663643 С1. 07 08 2018 КОТЛЯР К Е и др Оценка состояния мнкроцирсуляториого русла кожи и сетчатки глаза с помощью оптических методов диагностики у больных сахарным диабетом I Альманах клинической медицины. 2016; 44 (2). стр 186 192 ZHANG J. ct aL Intravitreal Injection of (см. ирод.)

(54) Способ коррекции мккроциркуляторных нарушений 2-зтнл-б-метил-З-гидроксилиридиния 5 гидрокси 3-пиридинокарбоноатом при экспериментальной ММ ЭА-опосредованной эксайтотоксичности в сетчатке

(57) Рефери г:

Изобретение огноолся к медицине, в введение 2-этил-6-ме1ил-3~1идроксииирнднния 5-час1ностн к экспериментальной фармаколо! ии и !ндрокси-3-ниридинокарбоноага в дозе 25.5 мг/ офтальмологии. Выполняют внутримышечное кг через 60 мин после моделирования

ГО -4 00 ■U со СП о

о

Стр: 1