Конструирование белок-нуклеиновых комплексов для направленного транспорта в клетки чужеродной ДНК тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Татаринова, Ольга Николаевна

• Татаринова, Ольга Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Татаринова, Ольга Николаевна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. Системы невирусной доставки экзогенной ДНК в клетки-мишени для генотерапии (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Понятие «генотерапия».

1.2. Направленный транспорт чужеродной ДНК.

1.3. Невирусная доставка ДНК в клетки.

1.3.1. Химические методы доставки ДНК в клетки.

1.3.2. Биохимические методы доставки ДНК в клетки.

1.3.3. Адресная доставка ДНК в клетки с использованием низкомолекулярных органических лигандов.

1.3.4. Применение углеводсодержаи^их лигандов.

1.3.5. Адресная доставка ДНК в клетки с использованием природных механизмов.

1.3.6. Белковые и пептидные лиганды.

1.3.6.1. Пептиды.22 >

1.3.6.2. Природные и рекомбинантные белки.

1.3.6.3. Использование zinc finger proteins для генотерапии.

1.4. Дизайн нуклеопротеиновых транспортных систем.

1.4.1. ДНК-связывающие домены.

1.4.2. Эндосомолитические домены.

1.4.3. Ядерный импорт.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.1.1. Реактивы.

2.1.2. Клеточные линии, бактериальные штаммы и плазмидные векторы.

2.1.3. Белки и ферменты.

2.1.4. Наночастицы никеля.

2.2. Методы.

2.2.1. Синтез олигонуклеотидов.

2.2.2. Методы молекулярного клонирования.

2.2.3. Полимеразная цепная реакция.

2.2.4. Выделение рекомбинантных белков из биомассы.

2.2.5. Очистка полипептидов.

2.2.6. Культивирование клеток.

2.2.7. Исследование эндоцитоза белок-нуклеиновых комплексов в клетках DU145 с помощью проточной цитофлуориметрии.

2.2.8. Исследование эндоцитоза нуклеопротеиновых комплексов с помощью флуоресцентной микроскопии.

2.2.9. Получение комплексов биополимеров с наночастицами никеля.

2.2.10. Дополнительное программное обеспечение.

3. Конструирование белок-нуклеиновых комплексов для направленного транспорта в клетки чужеродной ДНК (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

3.1. ДНК-компонента комплексов.

3.1.1. Олигонуклеотидьг, несущие тиофосфорильные модификации.68 е

3.1.2. Особенности хроматографии модифицированных олигонуклеотидов.

3.2. Рекомбинантные белки для направленной доставки ДНК.

3.2.1. Белковые векторы-переносчики ДНК.

3.2.2. Структура рекомбинантных белковых переносчиков ДНК на основе фрагмента альфа-фетопротеина.

3.2.3. Получение белков PGA, PGA1 uPGAl-His.

3.2.4. Получение и исследование ассоциатов наночастиц никеля с олигонуклеотидами и гистидинилированными белками.

3.2.5. Комплексы белков с олигонуклеотидами и плазмидной ДНК.

3.2.6. Транспортные свойства белков PGA, PAG1 и PGAl-His.

4. ВЫВОДЫ.

5. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конструирование белок-нуклеиновых комплексов для направленного транспорта в клетки чужеродной ДНК»

Одной из актуальных задач современной генотерапии является избирательная доставка в клетки чужеродного генетического материала. Это связано в первую очередь со спецификой его применения в качестве терапевтического агента. Уникальные адресующие свойства показаны для белковых переносчиков ДНК [1, 2], интерес к которым особенно возрос в связи с открытием новых перспективных свойств олигонуклеотидов (антисмысловые олигомеры, аптамеры, ДНК/РНК гибриды, siRNA и др.). Представленная работа развивает подход к конструированию самоорганизующихся белковонуклеиновых молекулярных ансамблей, способных избирательно интернализоваться клетками-мишенями и обеспечивать взаимодействие нуклеиновой компоненты с внутриклеточными целями. Избирательность таких комплексов в отношении целевых клеток обеспечивается взаимодействием рецепторсвязывающего домена белковой компоненты с тканеспецифичными поверхностными рецепторами или рецепторами клеток-мишеней, а интернализация - рецепторопосредованным эн-доцитозом.

На сегодняшний день существуют различные подходы к формированию многофункциональных биополименых структур. В представленной работе были получены комплексы, составленные из ДНК и белка. Реком-бинантные мультидоменные белки обычно представляют собой модифицированные лиганды рецепторов клеток. На рис. 1 А показана схема мультидоменного функционального комплекса, состоящего из лиганда, отвечающего за узнавание поверхности и обеспечивающего транспорт посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза, ДНК-связывающего домена с нуклеиновой компонентой или непосредственно ДНК (ковалентные белок-ДНК конъюгаты) и возможных дополнительных доменов - эндосомо-литических единиц токсинов, сигнальных последовательностей и т.д. Другим подходом может служить конструирование функциональных комплексов на основе твердых платформ, например металлических наноча-стиц (рис. 1 Б). В этом случае все домены непосредственно сорбируются на поверхности за счет различных взаимодействий. Однако необходимо доказать, что при сорбции молекул их свойства сохранились, так ДНК должна сохранять свои гибридизационные возможности, белки - сохранять структуру и т.д.

Рис. 1. Схема конструирования белок-нуклеиновых комплексов. А -мультидоменный рекомбинантный белок в комплексе с ДНК, Б - комплекс, состоящий из металлической наночастицы и адсорбированных на ее поверхности функциональных доменов - белков и ДНК.

С точки зрения практической медицины особый интерес представляют активно пролиферирующие клетки - эмбриональные, стволовые и опухолевые. Для этих типов клеток характерна суперэкспрессия таких рецепторов, как рецепторы факторов роста и альфафетопротеина (АФП) [3, 4]. Ранее была показана высокая избирательность векторов на основе полипептидных лигандов рецепторов факторов роста [5-10]. Однако основным недостатком такого подхода было то, что комплексы с ДНК сохраняли пролиферативную активность.

АФП и его фрагменты успешно использовались ранее для создания средств направленной доставки антибиотиков в опухолевые клетки [11]. Обнадеживающие результаты были получены и при in vitro испытаниях конъюгатов нативного АФП с тиофосфорильными антисмысловыми оли-гонуклеотидами, а также для комплексов полилизинового производного АФП, выделенного из ретроплацентарной сыворотки рожениц, с ДНК [5].

Задачей представленной работы являлось конструирование, получение и очистка рекомбинантных белков-переносчиков терапевтически значимого генетического материала в опухолевые клетки, сурперэкспресси-рующие рецепторы АФП, а также исследование их свойств. В качестве адресующего домена использовался рецепторсвязывающий домен АФП (3D). Для создания вектора-переносчика белковый лиганд (3D) был снабжен ДНК-связывающим доменом, обеспечивающий взаимодействие с ДНК любой последовательности и длины. Свойства такой новой транспортной молекулы могут существенно зависеть как от структуры, так и от положения этого домена в составе полипептида. В настоящей работе были получены рекомбинантные белки, состоящие из рецепторсвязывающего домена АФП, модифицированного по С- или N-концу олигокатионными ДНК-связывающими последовательностями и проведены их сравнительные исследования.

В задачи работы входило конструирование и исследование функциональных белок-нуклеиновых комплексов на поверхности частиц никеля. Это в первую очередь связанно с поиском новых материалов в том числе, обладающих заданными функциональными свойствами, что является одной из актуальных задач нанотехнологии. С использованием полученных на основе АФП рекомбинантных белков продемонстрирована принципиальная возможность и перспективность использования наноча-стиц никеля для формирования многофункциональных биополимерных структур.

В сравнении с ранее описанными платформами, наночастицы никеля обладают рядом привлекательных свойств, обусловленных их электропроводными и магнитными характеристиками, а также уникальной способностью удерживать гистидиншшрованные белки [12, 13]. Поэтому их использование в биосенсорах и диагностических системах представляет значительный интерес. Особенно важно в этой связи изучить условия образования комплексов и подтвердить целостность и функциональность молекул в их составе.

Цель работы состоит в конструировании, получении и исследовании свойств функциональных нуклеопротеиновых комплексов, а также их ассоциатов с наноразмерными частицами никеля.

Для выполнения работы были поставлены следующие задачи:

1. конструирование на основе альфа-фетопротеина новых белков-векторов, способных ассоциироваться с олигонуклеотидами и их аналогами, а также с плазмидной ДНК для избирательной доставки генетического материала в целевые клетки;

2. получение экспрессирующих конструкций, штаммов-продуцентов рекомбинантных белков, наработка целевых полипептидов, подтверждение их первичной структуры и исследование комплексообра-зования с фрагментами ДНК и транспортных свойств полученных нуклеопротеиновых ассоциатов;

3. исследование способности наноразмерных частиц никеля ассоциироваться с молекулами олигонуклеотидов и гистидинилированных белков, подтверждение целостности и функциональности биополимеров в составе №-комплексов;

4. оптимизация методов ВЭЖХ-очистки синтетеических олигонуклеотидов фосфодиэфирной, тиофосфорильной природы и несущих метки, а также антисмысловых олигонуклеотидов, таких как ТМО (telomere-mimic oligonucleotide, фрагмент теломерной ДНК, подавляющий экспрессию гена теломеразы), AS 1 (подавлет экспрессию проонкогена С-шус) и др.

Научная новизна и практическая значимость. На сегодняшний день не существует универсальных избирательных систем доставки ДНК в целевые клетки. Высокий уровень интернализации чужеродного генетического материала достигается при использовании различных подходов, например липофекции, однако в данном случае речь не идет об избирательном транспорте. В то же время нет данных о том, какого количества трансформированных клеток необходимо добиться для достижения терапевтического эффекта. Ряд экспериментов свидетельствует о том, что эффективной оказывалась трансформация лишь 5-10% пораженных клеток [14]. Использование механизма рецепотор-опосредованного эндоцитоза позволяет решить ряд проблем, связанных как с избирательностью доставки, так и с безопасностью его применения в целом. В представленной работе впервые получены 3 рекомбинантных белковых вектора на основе фрагмента альфа-фетопротеина. Экспонирование рецепторов АФП на поверхности клеток служит одним из надежных маркеров ряда опухолей [3]. Новые белковые векторы имеют 2-х доменную структуру: 1) рецепторос-пецифичный домен (фрагмент альфа-фетопротеина), отвечающий за узнавание комплекса определенной поверхности и обеспечивающий транспорт комплекса посредством рецептор-опосредоанного эндоцитоза, 2) ДНК-связывающий домен, представленный различными олигокатионными последовательностями.

Показано, что полученные рекомбинантные белки самопроизвольно ассоциируются с олигонуклеотидами, олигонуклеотидными дуплексами и плазмидной ДНК с образованием стабильных комплексов, способных избирательно интернализоваться клетками, несущими рецепторы AFP. Избирательность полученных нуклеопротеиновых комплексов подтверждена in vitro экспериментами с целевыми и рецептордефицитными (контрольными) клеточными культурами. Универсальность белковых векторов в отношении переносимого генетического материала подтверждена как исследованием взаимодействий белков с олигомерами, дуплексами и плазмидной ДНК, так и экспериментами по доставке с их помощью известных антисмысловых к таким ключевым генам канцерогенеза, как ген теломе-разы и С-шус, олигонуклеотидов тиофосфорильной природы. Полученные результаты важны для понимания механизмов образования и изучения взаимодействий молекулярных ДНК-белковых ансамблей. Новые белки могут стать универсальной основой для разработки эффективных высокоизбирательных ген-направленных противоопухолевых лекарств.

В настоящей работе на примере полученных новых рекомбинантных белков на основе АФП исследовано образование протеин-никелевых ас-социатов. В работе продемонстрирована принципиальная возможность и перспективность использования наночастиц никеля для формирования многофункциональных биополимерных структур, а также их преимущества в сравнении с другими наноразмерными основами. Показана способность агрегатов наночастиц никеля ассоциироваться с фрагментами одно-нитевых ДНК с образованием стабильных комплексов. Впервые показано, что в составе комплексов молекулы биополимеров не деградированы и могут частично или полностью сохранять функциональные свойства, это создает основу для их использования, например в системах селекции аффинных к белкам аптамеров. Полученные результаты вносят вклад в создание новых биополимер-никелевых наноструктур - исследовательских и диагностических инструментов в области молекулярной наноэлектроники, биологии и медицины.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Татаринова, Ольга Николаевна

4. ВЫВОДЫ.

1. С использованием оптимизированых методов ВЭЖХ-очистки (снижающих влияние эффектов самоассоциации) получен ряд антисмысловых олигонуклеотидов, в том числе снабженных флуорофорами (FAM, ВЕХ), а также фрагменты ДНК для сборки генетических конструкций.

2. Методами химико-ферментативного синтеза и генетической инженерии получены овые рекомбинантные белки PGA, PGA1 и PGAl-His, несущие рецепторсвязывающий домен альфа-фетопротеина человека и олигокати-онные последовательности.

3. Показано, что белки PGA, PGA1 и PGAl-His способны самопроизвольно образовывать с плазмидной ДНК, фосфодиэфирными и тиофосфориль-ными олигонуклеотидами стабильные транспортные комплексы.

4. Продемонстрирована избирательная доставка чужеродной ДНК в составе комплексов с белками PGA, PGA1 и PGAl-His в клетки, несущие рецепторы альфа-фетопротеина.

5. Показана способность наночастиц никеля ассоциироваться с гистидини-лированными рекомбинантными белками (на примере PGA, PGAl-His, 3D и белка зеленой флуоресценции) и с олигонуклеотидами с образованием стабильных комплексов. Найдено, что взаимодействие с наночасти-цами никеля не приводило к деструкции биополимеров. На примере двух конструкций продемонстрирована принципиальная возможность и перспективность использования наночастиц никеля в качестве платформы для сборки многофункциональных нуклеопротеиновых структур.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Татаринова, Ольга Николаевна, 2010 год

1. Uherek С., Wels W., DNA-carrier proteins for targeted gene delivery. Adv Drug Deliv Rev, 2000. 44(2-3): 153-66.

2. Rusconi S., Gene therapy in the world and in Switzerland. Schweiz Med Wochenschr, 1999. 129(46): 1769-78.

3. Abelev G.I., Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors. Adv Cancer Res, 1971. 14: 295-358.

4. Mizejewski G.J., Alpha-fetoprotein structure and function: relevance to iso-forms, epitopes, and conformational variants. Exp Biol Med (Maywood), 2001. 226(5): 377-408.

5. Посыпанова Г.А., Киреева H.H., Макаров В.А., Использование алъфа-фетопротеина для адресной доставки антисмысловых олигонуклеотидов в опухолевые клетки: сравнение двух конструкций. Вопр биол, мед и фарм хим, 2005(3): 15-20.

6. Посыпанова Г.А., Чувилин А.Н., Киреева Н.Н., Влияние стехиометрии комплексов теломерных олигонуклеотидов с белковым вектором PGEk на их антипролиферативную активность и интернетизацию клетками-мишенями. Мол биол, 2008.42(2): 1-9.

7. Позмогова Г.Е., Кнорре Д.Г., Белковые и пептидные конструкции для доставки в клетку олигонуклеотидов и ДНК. Вопр мед хим, 1998. 44(4): 331347.

8. Позмогова Г.Е., Чувилин А.Н., Адресованные белок-нукленновые комплексы для генотерапии. I. Конструирование нового белкового рекомбинант-ного переносчика. Нов лек преп, 2005(11): 66-71.

9. Kircheis R., Wightman L., Kursa M., Tumor-targeted gene delivery: an attractive strategy to use highly active effector molecules in cancer treatment. Gene Ther, 2002. 9(11): 731-5.

10. Li Z., Zhao R., Wu X., Identification and characterization of a novel peptide ligand of epidermal growth factor receptor for targeted delivery of therapeutics. Faseb J, 2005. 19(14): 1978-85.

11. Гороховец H.B., Дигтярь A.B., Луценко E.B., Противоопухолевый пептидный препарат на основе фрагмента алъфа-фетопротеина, его конъю-гат, фармацевтическая композиция и способ лечения гормонзависимых опухолей. Патент RU 2285537 С1, 2006.

12. Becerril Н.А., Ludtke P., Willardson B.M., DNA-templated nickel nanos-tructures and protein assemblies. Langmuir, 2006. 22(24): 10140-4.

13. Лазарев B.H., Филатова E.B., Левицкий C.A., Разработка метода очистки рекомбинантных белков с использованием наночастиц никеля. Рос нанотех, 2007. 2(5-6): 131-38.

14. Kay М.А., Manno C.S., Ragni M.V., Evidence for gene transfer and expression of factor IX in haemophilia В patients treated with an AA V vector. Nat Genet, 2000. 24(3): 257-61.

15. Takakura Y., Nishikawa M., Yamashita F., Development of gene drug delivery systems based on pharmacokinetic studies. Eur J Pharm Sci, 2001. 13(1): 71-6.

16. Palu G., Bonaguro R., Marcello A., In pursuit of new developments for gene therapy of human diseases. JBiotechnol, 1999. 68(1): 1-13.

17. Navarro J., Oudrhiri N., Fabrega S., Gene delivery systems: Bridging the gap between recombinant viruses and artificial vectors. Adv Drug Deliv Rev, 1998. 30(1-3): 5-11.

18. Rubsam L.Z., Boucher P.D., Murphy P J., Cytotoxicity and accumulation of ganciclovir triphosphate in bystander cells cocultured with herpes simplex virus type 1 thymidine kinase-expressing human glioblastoma cells. Cancer Res, 1999. 59(3): 669-75.

19. Mann M.J., Morishita R., Gibbons G.H., DNA transfer into vascular smooth muscle using fusigenic Sendai virus (HVJ)-liposomes. Mol Cell Biochem, 1997. 172(1-2): 3-12.

20. Hart I.R., Tissue specific promoters in targeting systemically delivered gene therapy. Semin Oncol, 1996. 23(1): 154-8.

21. Ghersa P., Gobert R.P., Sattonnet-Roche P., Highly controlled gene expression using combinations of a tissue-specific promoter, recombinant adenovirus and a tetracycline-regulatable transcription factor. Gene Ther, 1998. 5(9): 1213-20.

22. Diebold S.S., Lehrmann H., Kursa M., Efficient gene delivery into human dendritic cells by adenovirus polyethylenimine and mannose polyethylenimine transfection. Hum Gene Ther, 1999. 10(5): 775-86.

23. Curiel D.T., Agarwal S., Wagner E., Adenovirus enhancement of transferrin-polylysine-mediated gene delivery. Proc Natl Acad Sci USA, 1991. 88(19): 88504.

24. Verma I.M., Weitzman M.D., Gene therapy: twenty-first century medicine. Annu Rev Biochem, 2005. 74: 711-38.

25. Kay M.A., Glorioso J.C., Naldini L., Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into vehicles of therapeutics. Nat Med, 2001. 7(1): 3340.

26. Nicklin S.A., White S.J., Watkins S J., Selective targeting of gene transfer to vascular endothelial cells by use of peptides isolated by phage display. Circulation, 2000. 102(2): 231-7.

27. DeMayo F J., Tsai S.Y., Targeted gene regulation and gene ablation. Trends Endocrinol Metab, 2001. 12(8): 348-53.

28. Han S., Mahato R.I., Sung Y.K., Development of biomaterials for gene therapy. Mol Ther, 2000. 2(4): 302-17.

29. Nichol C., Kim E.E., Molecular imaging and gene therapy. J Nucl Med, 2001.42(9): 1368-74.

30. Duchler M., Pengg M., Schuller S., Somatic gene transfer into the lactating ovine mammary gland. J Gene Med, 2002. 4(3): 282-91.

31. Gottschalk U., Chan S., Somatic gene therapy. Present situation and future perspective. Arzneimittelforschung, 1998.48(11): 1111-20.

32. Rusconi S., Ceppi M., Vectors for Gene Delivery. Gene therapy of Rheumatoid Arthritis 2000: 1-23.

33. Wells D.J., Ferrer A., Wells K.E., Immunological hurdles in the path to gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. Expert Rev Mol Med, 2002. 2002: 123.

34. Kircheis R., Blessing Т., Brunner S., Tumor targeting with surface-shielded ligand—polycation DNA complexes. J Control Release, 2001. 72(1-3): 165-70.

35. Gao X., Kim K.S., Liu D., Nonviral gene delivery: what we know and what is next. Aaps J, 2007. 9(1): E92-104.

36. Luo D., Han E., Belcheva N., A self-assembled, modular DNA delivery system mediated by silica nanoparticles. J Control Release, 2004. 95(2): 333-41.

37. Parker A.L., Newman C., Briggs S., Nonviral gene delivery: techniques and implications for molecular medicine. Expert Rev Mol Med, 2003. 2003: 1-15.

38. Huang R.Q., Qu Y.H., Ke W.L., Efficient gene delivery targeted to the brain using a transferrin-conjugated polyethyleneglycol-modified polyamidoamine den-drimer. Faseb J, 2007. 21(4): 1117-25.

39. Liu F., Conwell C.C., Yuan X., Novel nonviral vectors target cellular signaling pathways: regulated gene expression and reduced toxicity. J Pharmacol Exp Ther, 2007. 321(2): 777-83.

40. Li D., Yu H., Huang H., FGF Receptor-mediated Gene Delivery using Ligands Coupled to Polyethylenimine. J Biomater Appl, 2007.

41. Pouton C.W., Seymour L.W., Key issues in non-viral gene delivery. Adv Drug Deliv Rev, 2001. 46(1-3): 187-203.

42. Wolff J.A., Naked DNA transport and expression in mammalian cells. Neu-romuscul Disord, 1997. 7(5): 314-8.

43. Beardsley Т., Working under pressure. Sci Am, 2000. 282(3): 34.46. von der Leyen H.E., Braun-Dullaeus R., Mann M.J., A pressure-mediated nonviral method for efficient arterial gene and oligonucleotide transfer. Hum GeneTher, 1999. 10(14): 2355-64.

44. Wells J.M., Li L.H., Sen A., Electroporation-enhanced gene delivery in mammaiy tumors. Gene Ther, 2000. 7(7): 541-7.

45. Yanez R.J., Porter A.C., Therapeutic gene targeting. Gene Ther, 1998. 5(2): 149-59.

46. Rakhmilevich A.L., Janssen K., Turner J., Cytokine gene therapy of cancer using gene gun technology: superior antitumor activity of interleukin-12. Hum Gene Ther, 1997. 8(11): 1303-11.

47. Evans V., Foster H., Graham I.R., Human apolipoprotein E expression from mouse skeletal muscle by electrotransfer of nonviral DNA (plasmid) and pseudo-typed recombinant adeno-associated virus (AAV2/7). Hum Gene Ther, 2008. 19(6): 569-78.

48. Tyagi R.K., Sharma P.K., Vyas S.P., Various carrier system(s)- mediated genetic vaccination strategies against malaria. Expert Rev Vaccines, 2008. 7(4): 499-520.

49. Sundararajan R., Nanoelectroporation: a first look. Methods Mol Biol, 2008. 423: 109-28.

50. Templeton N.S., Lasic D.D., New directions in liposome gene delivery. Mol Biotechnol, 1999. 11(2): 175-80.

51. Zhdanov R.I., Podobed O.V., Vlassov V.V., Cationic lipid-DNA complexes-lipoplexes-for gene transfer and therapy. Bioelectrochemistry, 2002. 58(1): 53-64.

52. Desigaux L., Sainlos M., Lambert O., Self-assembled lamellar complexes of siRNA with lipidic aminoglycoside derivatives promote efficient siRNA delivery and interference. Proc Natl Acad Sci USA, 2007. 104(42): 16534-9.

53. Abbasi M., Uludag H., Incani V., Further investigation of lipid-substituted poly(L-Lysine) polymers for transfection of human skin fibroblasts. Biomacro-molecules, 2008. 9(6): 1618-30.

54. Templeton N.S., Lasic D.D., Frederik P.M., Novel DNA:liposome complexes for increased systemic delivery and gene expression. Nature Biotechnol., 1997. 15 (3): 647-652.

55. Keller M., Harbottle R.P., Perouzel E., Nuclear localisation sequence tem-plated nonviral gene delivery vectors: investigation of intracellular trafficking events ofLMD andLD vector systems. Chembiochem, 2003. 4(4): 286-98.

56. Богданенко E.B., Свиридов Ю.В., Московцев A.A., Невирусный перенос генов in vivo в генной терапии. Вопр Мед Хим, 2000. 46(3): 57-79.

57. Кривцов Г.Г., Жданов Р.И., Адресная доставка функциональных генов в генотерапии с помощью углевод-содержащих векторов. Вопр Мед Хим, 2000. 46(3): 80-93.

58. Lis Н., Sharon N., Lectins: Carbohydrate-Specific Proteins That Mediate Cellular Recognition. ChemRev, 1998. 98(2): 637-674.

59. Gabius H.J., Endogenous lectins in tumors and the immune system. Cancer Invest, 1987. 5(1): 39-46.

60. Gabius HJ., Gabius S., Zemlyanukhina T.V., Reverse lectin histochemistry: design and application of glycoligands for detection of cell and tissue lectins. His-tol Histopathol, 1993. 8(2): 369-83.

61. Newell-Price J., King P., Clark A., The CpG Island Promoter of the Human Proopiomelanocortin Gene Is Methylated in Nonexpressing Normal Tissue and Tumors and Represses Expression Molecular Endocrinology, 2001. 15(2): 338348.

62. Demi L., Bojak A., Steck S., Multiple effects of codon usage optimization on expression and immunogenicity of DNA candidate vaccines encoding the human immunodeficiency virus type 1 Gag protein. J Virol, 2001. 75(22): 10991-1001.

63. Fielding A.K., Chapel-Fernandes S., Chadwick M.P., A hyperfusogenic gibbon ape leukemia envelope glycoprotein: targeting of a cytotoxic gene by ligand display. Hum Gene Ther, 2000. 11(6): 817-26.

64. Myers K.A., Ryan M.G., Stern P.L., Targeting immune effector molecules to human tumor cells through genetic delivery of 5T4-specific scFv fusion proteins. Cancer Gene Ther, 2002. 9(11): 884-96.

65. Hofland H.E., Masson C., Iginla S., Folate-targeted gene transfer in vivo. Mol Ther, 2002. 5(6): 739-44.

66. Fernandes J.C., Wang H., Jreyssaty C., Bone-protective effects of nonviral gene therapy with folate-chitosan DNA nanoparticle containing interleukin-1 receptor antagonist gene in rats with adjuvant-induced arthritis. Mol Ther, 2008. 16(7): 1243-51.

67. Wagner E., Cotten M., Foisner R., Transferrin-polycation-DNA complexes: the effect of polycations on the structure of the complex and DNA delivery to cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1991. 88(10): 4255-9.

68. Puis R., Minchin R., Gene transfer and expression of a non-viral polycation-based vector in CD4+ cells. Gene Ther, 1999. 6(10): 1774-8.

69. Nishikawa M., Takemura S., Yamashita F., Pharmacokinetics and in vivo gene transfer of plasmid DNA complexed with mannosylated poly(L-lysine) in mice. J Drug Target, 2000. 8(1): 29-38.

70. Mahato R.I., Takemura S., Akamatsu K., Physicochemical and disposition characteristics of antisense oligonucleotides complexed with glycosylated poly(L-lysine). Biochem Pharmacol, 1997. 53(6): 887-95.

71. Reddy J.A., Dean D., Kennedy M.D., Optimization of folate-conjugated liposomal vectors for folate receptor-mediated gene therapy. J Pharm Sci, 1999. 88(11): 1112-8.

72. Choi Y.H., Liu F., Choi J.S., Characterization of a targeted gene carrier, lactose-polyethylene glycol-grafted poly-L-lysine and its complex with plasmid DNA. Hum Gene Ther, 1999. 10(16): 2657-65.

73. Kim S.H., Jeong J.H., Мок H., Folate Receptor TargetedDeliveiy of Polye-lectrolyte Complex Micelles Prepared from ODN-PEG-Folate Conjugate and Cationic Lipids. Biotechnol Prog, 2007. 23(1): 232-237.

74. Benns J.M., Kim S.W., Tailoring new gene delivery designs for specific targets. J Drug Target, 2000. 8(1): 1-12.

75. Wu C.H., Sapozhnikov E., Wu G.Y., Evaluation of midticomponent non-viral vectors for liver directed gene delivery. J Drug Target, 2002. 10(2): 105-11.

76. Gharwan H., Wightman L., Kircheis R., Nonviral gene transfer into fetal mouse livers (a comparison between the cationic polymer PEI and naked DNA). Gene Ther, 2003.10(9): 810-7.

77. Csaszar A., Abel Т., Receptor polymorphisms and diseases. Eur J Pharmacol, 2001.414(1): 9-22.

78. Reiss M., TGF-beta and cancer. Microbes Infect, 1999. 1(15): 1327-47.

79. Nakagawa K., Ishizaki Т., Therapeutic relevance of pharmacogenetic factors in cardiovascular medicine. Pharmacol Ther, 2000. 86(1): 1-28.

80. Trepel M., Pasqualini R., Arap W., Chapter 4. Screeningphage-display Peptide libraries for vascular targeted peptides. Methods Enzymol, 2008. 445: 83106.

81. Booth P.J., Templer R.H., Meijberg W., In vitro studies of membrane protein folding. Crit Rev Biochem Mol Biol, 2001. 36(6): 501-603.

82. Steen A., Buist G., Leenhouts K.J., Cell wall attachment of a widely distributed peptidoglycan binding domain is hindered by cell wall constituents. J Biol Chem, 2003. 278(26): 23874-81.

83. Rajendran M., Ellington A.D., In vitro selection of molecular beacons. Nucleic Acids Res, 2003. 31(19): 5700-13.

84. Lee J.F., Hesselberth J.R., Meyers L.A., Aptamer database. Nucleic Acids Res, 2004. 32(Database issue): D95-100.

85. Chen C.H., Chernis G.A., Hoang V.Q., Inhibition ofheregulin signaling by an aptamer that preferentially binds to the oligomeric form of human epidermal growth factor receptor-3. Proc Natl Acad Sci USA, 2003. 100(16): 9226-31.

86. Rajur S.B., Roth C.M., Morgan J.R., Covalent protein-oligonucleotide conjugates for efficient delivery of antisense molecules. Bioconjug Chem, 1997. 8(6): 935-40.

87. Manoharan M., Oligonucleotide conjugates as potential antisense drugs with improved uptake, biodistribution, targeted delivery, and mechanism of action. Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002. 12(2): 103-28.

88. Стеценко Д.А., Арзуманов A.A., Коршун B.A., Пептид-олигонуклеотидные конъюгаты как антисмысловые агенты нового поколения. Мол биол, 2000. 34(6): 998-1006.

89. Зубин Е.М., Романова Е.А., Орецкая Т.С., Современные методы синтеза олигонуклеотидопептидов. Усп хим, 2002. 71(3): 273-301.

90. Basu S., Wickstrom Е., Synthesis and characterization of a peptide nucleic acid conjugated to a D-peptide analog of insulin-like growth factor 1 for increased cellular uptake. Bioconjug Chem, 1997. 8(4): 481-8.

91. Турутин Д.В., Зацепин T.C., Тимченко M.A., Ковалентное присоединение фактора транскрипции NF-kB к ДНК-лиганду, содержащему 2'-сшъдегидную группу. Мол биол, 2002. 36(5): 877-879.

92. Mahat R.I., Monera O.D., Smith L.C., Peptide-based gene delivery. Curr Opin Mol Ther, 1999. 1(2): 226-43.

93. Richardson P.D., Kren B.T., Steer C.J., Gene repair in the new age of gene therapy. Hepatology, 2002. 35(3): 512-8.

94. Simeoni F., Morris M.C., Heitz F., Insight into the mechanism of the peptide-based gene delivery system MPG: implications for delivery of siRNA into mammalian cells. Nucleic Acids Res, 2003. 31(11): 2717-24.

95. Martin M.E., Rice K.G., Peptide-guided gene delivery. Aaps J, 2007. 9(1): El 8-29.

96. Cristiano R.J., Roth J.A., Epidermal growth factor mediated DNA delivery into lung cancer cells via the epidermal growth factor receptor. Cancer Gene Ther, 1996. 3(1): 4-10.

97. Ivanova M.M., Rosenkranz A.A., Smirnova O.A., Receptor-mediated transport of foreign DNA into preimplantation mammalian embryos. Mol Reprod Dev, 1999. 54(2): 112-20.

98. Sobolev A.S., Jans D.A., Rosenkranz A.A., Targeted intracellular delivery ofphotosensitizers. Prog Biophys Mol Biol, 2000. 73(1): 51-90.

99. Chan C.K., Jans D.A., Enhancement of MSH receptor- and GAL4-mediated gene transfer by switching the nuclear import pathway. Gene Ther, 2001. 8(2): 166-71.

100. Rosenkranz A.A., Lunin V.G., Gulak P.V., Recombinant modular transporters for cell-specific nuclear deliveiy of locally acting drugs enhance photosensi-tizer activity. Faseb J, 2003. 17(9): 1121-3.

101. Gilyazova D.G., Rosenkranz A.A., Gulak P.V., Targeting cancer cells by novel engineered modular transporters. Cancer Res, 2006. 66(21): 10534-40.

102. Huang F., Khvorova A., Marshall W., Analysis of clathrin-mediated endocy-tosis of epidermal growth factor receptor by RNA interference. J Biol Chem, 2004. 279(16): 16657-61.

103. Li D., Yu H., Huang H., FGF Receptor-mediated Gene Delivery using Ligands Coupled to Polyethylenimine. J Biomater Appl, 2007. 22(2): 163-180.

104. Wu G.Y., Wilson J.M., Shalaby F., Receptor-mediated gene delivery in vivo. Partial correction of genetic analbuminemia in Nagase rats. J Biol Chem, 1991. 266(22): 14338-42.

105. Ницветов М.Б., Родина A.B., Москалева Е.Ю., Характеристика моно-клональных антител к рецептору АФП в сравнении с АФП по их взаимодействию с опухолевыми клетками человека. Вопр биол, мед и фарм хим, 2001. 3: 19-25.

106. Ницветов М.Б., Москалева Е.Ю., Посыпанова Г.А., Изучение экспрессии рецептора AFP в опухолевых и нормальных тканях человека с помощью иммуногистохимического метода Иммунология, 2005. 26(2): 122-125.

107. Hsia J.C., Er S.S., Tan С.Т., alpha-fetoprotein binding specificity for ara-chidonate, bilirubin, docosahexaenoate, and palmitate. A spin label study. J Biol Chem, 1980. 255(9): 4224-7.

108. Dudich E., Semenkova L., Dudich I., alpha-fetoprotein causes apoptosis in tumor cells via a pathway independent of CD95, TNFR1 and TNFR2 through activation of caspase-3-like proteases. Eur J Biochem, 1999. 266(3): 750-61.

109. Mizejewski G.J., alpha-fetoprotein as a biologic response modifier: relevance to domain and subdomain structure. Proc Soc Exp Biol Med, 1997. 215(4): 333-62.

110. Sosnowski B.A., Gonzalez A.M., Chandler L.A., Targeting DNA to cells with basic fibroblast growth factor (FGF2). J Biol Chem, 1996. 271(52): 3364753.

111. Wels W., Moritz D., Schmidt M., Biotechnological and gene therapeutic strategies in cancer treatment. Gene, 1995. 159(1): 73-80.

112. Liao C.W., Hseu Т.Н., Hwang J., A target-specific chimeric toxin composed of epidermal growth factor and Pseudomonas exotoxin A with a deletion in its toxin-binding domain. Appl Microbiol Biotechnol, 1995. 43(3): 498-507.

113. Frederiksen K.S., Abrahamsen N., Cristiano R.J., Gene delivery by an epidermal growth factor/DNA polyplex to small cell lung cancer cell lines expressing low levels of epidermal growth factor receptor. Cancer Gene Ther, 2000. 7(2): 262-8.

114. Komuves L.G., Feren A., Jones A.L., Expression of epidermal growth factor and its receptor in cirrhotic liver disease. J Histochem Cytochem, 2000. 48(6): 821-30.

115. Bridges A.J., The rationale and strategy used to develop a series of highly potent, irreversible, inhibitors of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases. Curr Med Chem, 1999. 6(9): 825-43.

116. Fominaya J., Uherek C., Wels W., A chimeric fusion protein containing transforming growth factor-alpha mediates gene transfer via binding to the EGF receptor. Gene Ther, 1998. 5(4): 521-30.

117. Schmidt M., Vakalopoulou E., Schneider D.W., Construction and functional characterization of scFv(14El)-ETA a novel, highly potent antibody-toxin specific for the EGF receptor. Br J Cancer, 1997. 75(11): 1575-84.

118. Anzellotti A.I., Liu Q., Bloemink M.J., Targeting retroviral Zn finger-DNA interactions: a small-molecule approach using the electrophilic nature of trans-platinum-nucleobase compounds. Chem Biol, 2006. 13(5): 539-48.

119. Urnov F.D., Miller J.C., Lee Y.L., Highly efficient endogenous human gene correction using designed zinc-finger nucleases. Nature, 2005. 435(7042): 646-51.

120. Nazari R., Joshi S., CCR5 as target for HIV-1 gene therapy. Curr Gene Ther, 2008. 8(4): 264-72.

121. Schols D., HIV co-receptors as targets for antiviral therapy. Curr Top Med Chem, 2004. 4(9): 883-93.

122. Perez E.E., Wang J., Miller J.C., Establishment of HIV-1 resistance in CD4+ T cells by genome editing using zinc-finger nucleases. Nat Biotechnol, 2008. 26(7): 808-16.

123. Кнорре Д.Г., Власов B.B., Клеточные мембраны как барьер при биологических применениях антисмысловых олигонуклеотидов, их производных и аналогов. Биоорг химия, 1992. 18(10-11): 1330-1340.

124. Шефлян Г.Я., Кубарева Е.А., Громова Е.С., Методы ковалентного присоединения нуклеиновых кислот и их производных к белкам. Усп хим, 1996. 65(8): 766-82.

125. Lechardeur D., Lukacs G.L., Intracellular barriers to non-viral gene transfer. Curr Gene Ther, 2002. 2(2): 183-94.

126. Lechardeur D., Verkman A.S., Lukacs G.L., Intracellular routing of plasmid DNA during non-viral gene transfer. Adv Drug Deliv Rev, 2005. 57(5): 755-67.

127. Young J.L., Benoit J.N., Dean D.A., Effect of a DNA nuclear targeting sequence on gene transfer and expression of plasmids in the intact vasculature. Gene Ther, 2003. 10(17): 1465-1470.

128. Akuta Т., Eguchi A., Okuyama H., Enhancement of phage-mediated gene transfer by nuclear localization signal. Biochem Biophys Res Commun, 2002. 297(4): 779-86.

129. Chan C.K., Jans D.A., Using nuclear targeting signals to enhance non-viral gene transfer. Immunol Cell Biol, 2002. 80(2): 119-30.

130. Hatefi A., Megeed Z., Ghandehari H., Recombinant polymer-protein fusion: a promising approach towards efficient and targeted gene delivery. J Gene Med, 2006. 8(4): 468-76.

131. Nishikawa M., Yamauchi M., Morimoto K., Hepatocyte-targeted in vivo gene expression by intravenous injection of plasmid DNA complexed with synthetic multi-functional gene delivery system. Gene Ther, 2000. 7(7): 548-55.

132. Chan C.K., Senden Т., Jans D.A., Supramolecular structure and nuclear targeting efficiency determine the enhancement of transfection by modified polylysines. Gene Ther, 2000. 7(19): 1690-7.

133. Plank C., Tang M.X., Wolfe A.R., Branched cationic peptides for gene delivery: role of type and number of cationic residues in formation and in vitro activity of DNA polyplexes. Hum Gene Ther, 1999. 10(2): 319-32.

134. Magin-Lachmann C., Kotzamanis G., D'Aiuto L., In vitro and in vivo delivery of intact ВАС DNA — comparison of different methods. J Gene Med, 2004. 6(2): 195-209.

135. Wagner E., Kircheis R., Walker G.F., Targeted nucleic acid delivery into tumors: new avenues for cancer therapy. Biomed Pharmacother, 2004. 58(3): 15261.

136. Wagner E., Cotten M., Mechtler K., DNA-binding transferrin conjugates as functional gene-delivery agents: synthesis by linkage of polylysine or ethidium homodimer to the transferrin carbohydrate moiety. Bioconjug Chem, 1991. 2(4): 226-31.

137. Chen T.Y., Hsu C.T., Chang K.H., Development of DNA delivery system using Pseudomonas exotoxin A and a DNA binding region of human DNA topoisom-erasel. Appl Microbiol Biotechnol, 2000. 53(5): 558-67.

138. Cristiano R.J., Targeted, non-viral gene delivery for cancer gene therapy. Front Biosci, 1998. 3: D1161-70.

139. Paul R.W., Weisser K.E., Loomis A., Gene transfer using a novel fusion protein, GAL4/invasin. Hum Gene Ther, 1997. 8(10): 1253-62.

140. Sato Y., Yamauchi N., Takahashi M., In vivo gene deliveiy to tumor cells by transferrin-streptavidin-DNA conjugate. Faseb J, 2000. 14(13): 2108-18.

141. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., A new peptide vector for efficient delivery of oligonucleotides into mammalian cells. Nucleic Acids Res, 1997. 25(14): 27306.

142. Morris M.C., Chaloin L., Mery J., A novel potent strategy for gene delivery using a single peptide vector as a carrier. Nucleic Acids Res, 1999. 27(17): 35107.

143. Cartier R., Reszka R., Utilization of synthetic peptides containing nuclear localization signals for nonviral gene transfer systems. Gene Ther, 2002. 9(3): 157-67.

144. Erbacher P., Zou S., Bettinger Т., Chitosan-based vector/DNA complexes for gene delivery: biophysical characteristics and transfection ability. Pharm Res, 1998. 15(9): 1332-9.

145. Liu X., Howard K.A., Dong M., The influence of polymeric properties on chitosan/siRNA nanoparticle formulation and gene silencing. Biomaterials, 2007. 28(6): 1280-8.

146. Lou Y.L., Peng Y.S., Chen B.H., Poly(ethylene imine)-g-chitosan using EX-810 as a spacer for nonviral gene delivery vectors. J Biomed Mater Res A, 2008.

147. Manunta M., Nichols B.J., Tan P.H., Gene delivery by dendrimers operates via different pathways in different cells, but is enhanced by the presence of caveo-lin. J Immunol Methods, 2006. 314(1-2): 134-46.

148. Rafalski M., Ortiz A., Rockwell A., Membrane fusion activity of the influenza virus hemagglutinin: interaction of HA2 N-terminal peptides with phospholipid vesicles. Biochemistry, 1991. 30(42): 10211-20.

149. Veithen A., Raze D., Locht C., Intracellular trafficking and membrane translocation of pertussis toxin into host cells. Int J Med Microbiol, 2000. 290(4-5): 409-13.

150. Uherek C., Fominaya J., Wels W., A modular DNA carrier protein based on the structure of diphtheria toxin mediates target cell-specific gene delivery. J Biol Chem, 1998. 273(15): 8835-41.

151. Fominaya J., Wels W., Target cell-specific DNA transfer mediated by a chimeric multidomain protein. Novel non-viral gene delivery system. J Biol Chem, 1996. 271(18): 10560-8.

152. Bremner K.H., Seymour L.W., Pouton C.W., Harnessing nuclear localization pathways for transgene deliveiy. Curr Opin Mol Ther, 2001. 3(2): 170-7.

153. Pouton C.W., Wagstaff K.M., Roth D.M., Targeted delivery to the nucleus. Adv Drug Deliv Rev, 2007. 59(8): 698-717.

154. Allen T.D., Cronshaw J.M., Bagley S., The nuclear pore complex: mediator of translocation between nucleus and cytoplasm. J Cell Sci, 2000. 113 ( Pt 10): 1651-9.

155. Kiseleva E., Goldberg M.W., Cronshaw J., The nuclear pore complex: structure, function, and dynamics. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2000. 10(1): 101-12.

156. Nair R., Carter P., Rost В., NLSdb: database of nuclear localization signals. Nucleic Acids Res, 2003. 31(1): 397-9.

157. Escriou V., Carriere M., Scherman D., NLS bioconjugates for targeting therapeutic genes to the nucleus. Adv Drug Deliv Rev, 2003. 55(2): 295-306.

158. Ma H., Diamond S.L., Nonviral gene therapy and its delivery systems. Curr Pharm Biotechnol, 2001. 2(1): 1-17.

159. Collas P., Alestrom P., Nuclear localization signals: a driving force for nuclear transport ofplasmid DNA in zebrafish. Biochem Cell Biol, 1997. 75(5): 63340.

160. Bottger M., Zaitsev S.V., Otto A., Acid nuclear extracts as mediators of gene transfer and expression. Biochim Biophys Acta, 1998. 1395(1): 78-87.

161. Wagstaff K.M., Glover D.J., Tremethick D.J., Hi stone-mediated transduction as an efficient means for gene delivery. Mol Ther, 2007. 15(4): 721-31.

162. Wagstaff K.M., Fan J.Y., De Jesus M.A., Efficient gene delivery using reconstituted chromatin enhanced for nuclear targeting. Faseb J, 2008. 22(7): 223242.

163. Бергер В., Беккер X., P. Б., Органикум. Практикум по органической химии. 1979. 2: 353-377.

164. Vet J., Marras S., In Oligonucleotide synthesis: Methods and Applications. Humana Press, Totowa. N. J. Ed. Herdewijn P., 2004. 288: 273-290.

165. Hanahan D., Studies on transformation of Escherichia coli with plasmids. J Mol Biol, 1983. 166(4): 557-80.

166. Wittung P., Nielsen P.E., Buchardt O., DNA-like double helix formed by peptide nucleic acid. Nature, 1994. 368(6471): 561-3.

167. Анцыпович И., Пептидно-нуклеиновые кислоты: структура, свойства, применение, стратегии и практика химического синтеза. Усп хим, 2002. 71(1): 81-96.

168. Dean D.A., Peptide nucleic acids: versatile tools for gene therapy strategies. Adv Drug Deliv Rev, 2000.44(2-3): 81-95.

169. Dias N., Stein C.A., Antisense oligonucleotides: basic concepts and mechanisms. Mol Cancer Ther, 2002. 1(5): 347-55.

170. Herbert B.S., Pongracz K., Shay J.W., Oligonucleotide N3'->P5' phos-phoramidates as efficient telomerase inhibitors. Oncogene, 2002. 21(4): 638-42.

171. Лактионов П.П., Брыксин A.B., Рыкова Е.Ю., Исследование фармоки-нетики и стабильности в крови in vivo фосфодиэфирных и модифицированных производных олигонуклеотидов. Вопр мед хим, 1999. 45(3): 170-177.

172. Tsourkas A., Behlke М.А., Bao G., Structure-function relationships of shared-stem and conventional molecular beacons. Nucleic Acids Res, 2002. 30(19): 4208-15.

173. Marras S.A., Tyagi S., Kramer F.R., Real-time assays with molecular beacons and other fluorescent nucleic acid hybridization probes. Clin Chim Acta, 2006. 363(1-2): 48-60.

174. Sun D., Thompson В., Cathers B.E., Inhibition of human telomerase by a G-quadruplex-interactive compound. J Med Chem, 1997. 40(14): 2113-6.

175. Wang E.S., Wu К., Chin A.C., Telomerase inhibition with an oligonucleotide telomerase template antagonist: in vitro and in vivo studies in multiple myeloma and lymphoma. Blood, 2004. 103(1): 258-66.

176. Kurreck J., Antisense technologies. Improvement through novel chemical modifications. Eur JBiochem, 2003. 270(8): 1628-44.

177. Позмогова Г.Е., Чувилин A.H., Принципы создания белковых переносчиков ДНК. Новые производные эпидермального фактора роста человека для генотерапии. Бюлл эксперим биол и мед, 2007. Прилож. 2.: 87-93.

178. Ma X., Zheng W., Wang Т., Optimization and high-level expression of a functional GST-tagged rHLT-B in Escherichia coli and GM1 binding ability of purified rHLT-B. J Microbiol, 2006. 44(3): 293-300.

179. Rhie G.E., Jung H.M., Park J., Construction of cholera toxin В subunit-producing Vibrio cholerae strains using the Mariner-FRT transposon delivery system. FEMS Immunol Med Microbiol, 2008. 52(1): 23-8.

180. Бессчетнова И.А., Позмогова Г.Е., Чувилин A.H., Комплексы теломер-ных олигонуклеотидов d(TTAGGG)4 с новым рекомбинантным белковым вектором PGEk переносчиком нуклеиновых кислот в пролиферирующие клетки. Мол биол., 2006. 40(3): 489-496.

181. Becerril Н.А., Stoltenberg R.M., Wheeler D.R., DNA-templated three-branched nanostructures for nanoelectronic devices. J Am Chem Soc, 2005. 127(9): 2828-9.

182. Chang-Cheng Y., Chompoosora A., Rotello V.M., The biomacromolecule-nanoparticle interface. Nanotoday, 2007. 2(3): 34-43.

183. Stanlis K.K., Mcintosh J.R., Single-strand DNA aptamers as probes for protein localization in cells. J Histochem Cytochem, 2003. 51(6): 797-808.