Конституциональная задержка пубертата у мальчиков: диагностические критерии, клинические варианты, прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Бржезинская Любовь Борисовна

• Бржезинская Любовь Борисовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Бржезинская Любовь Борисовна

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................14

1.1. Физиология полового развития у мальчиков.........................................14

1.2. Конституциональная задержка пубертата

в структуре задержки полового развития у мальчиков........................................18

1.3. Влияние избыточной массы тела на конституциональную задержку пубертата..........................................................................................20

1.4. Дифференциальная диагностика конституциональной задержки пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма......................................................24

1.5. Прогноз конституциональной задержки пубертата у мальчиков...................31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................33

2.1. Материалы исследования....................................................................33

2.2. Методы исследования................................................................................36

2.3. Статистический анализ полученных данных............................................38

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..............................39

3.1. Фенотипы мальчиков с конституциональной задержкой пубертата...............39

3.2. Клинико-гормональная характеристика конституциональной задержки пубертата у мальчиков в зависимости от фенотипа.........................................41

3.3. Клинико-гормональные предикторы старта полового развития у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата..................................................52

3.4. Дифференциально-диагностические критерии конституциональной задержки пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков............................69

3.5. Оценка экономической эффективности использования различных дифференциально-диагностических критериев конституциональной задержки

пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков..........................91

ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................94

ВЫВОДЫ..........................................................................................106

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................107

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конституциональная задержка пубертата у мальчиков: диагностические критерии, клинические варианты, прогноз»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы диссертации

Конституциональная задержка полового развития у мальчиков (КЗПР) - это функциональное, темповое запаздывание появления признаков полового созревания более чем на два стандартных отклонения по сравнению со средними сроками [10, 32, 67]. Актуальность проблемы КЗПР у мальчиков обусловлена высокой распространённостью, сложностью дифференциальной диагностики с гипогонадотропным гипогонадизмом и неблагоприятными исходами.

Так, частота задержки полового развития среди мальчиков старше 14 лет составляет 5 %. При этом в 70 % случаев задержка полового развития представлена КЗПР [11, 32].

Однако схожие этиопатогенетические механизмы и клиническая картина КЗПР с гипогонадотропным гипогонадизмом [43, 128] не позволяют своевременно провести дифференциальную диагностику данных состояний, определить необходимую тактику ведения, оценить последствия и прогноз задержки полового развития у мальчиков [43, 56, 61, 80].

Кроме того, известно негативное влияние ожирения на репродуктивную функцию взрослых мужчин [1, 2, 93, 99]. В то время как не определено значение ожирения у мальчиков с КЗПР.

На сегодняшний день продолжают обсуждаться такие отрицательные последствия КЗПР у мальчиков, как снижение показателей конечного роста [128], минеральной плотности костной ткани [11, 113], нарушение пропорции тела [10], фертильности [128], ухудшение психологического состояния пациента [91].

Несмотря на то, что проблема задержки полового развития у мальчиков привлекает внимание многих специалистов (педиатров, эндокринологов, урологов, психологов), до настоящего времени остаются до конца не решенными вопросы диагностики и тактики ведения мальчиков с КЗПР, что является причиной диагностических и терапевтических ошибок, низкого качества жизни данной

На сегодняшний день, главной и нерешенной задачей остается дифференциальная диагностика КЗПР и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков [43, 56, 80]. Традиционное использование стимуляционных тестов с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона/ ГнРГ и хорионическим гонадотропином не всегда позволяет своевременно дифференцировать данные состояния и, соответственно, определить оптимальную терапевтическую тактику. Данное обстоятельство обусловлено, во-первых, отсутствием стандартизации проведения и оценки диагностических тестов, во-вторых, длительными, инвазивными, дорогостоящими протоколами проведения тестов.

В настоящее время в качестве дифференциально-диагностических критериев КЗПР и гипогонадизма в отечественной и зарубежной клинической практике предложены различные показатели с их точками отсечения и протоколы проведения стимуляционных тестов. Так, предложенные критерии в отечественной практике max ответа ЛГ 10 мМЕ/мл при проведении теста с аналогом ГнРГ и тестостостерона 3,5 нмоль/л при проведении теста с хорионическим гонадотропином демонстрируют чувствительность 80-82%, при специфичности 8698% в дифференциальной диагностике данных состояний [86, 120]. В то время как, в зарубежных исследованиях предложен широкий диапазон точек отсечения для max ЛГ на тесте с ГнРГ от 2,8 до 9,74 IU/l [41, 56, 86, 120] и А тестостерона на тесте с хорионическим гонадотропином от 0,9 до 3,8 ng/l [61, 90, 141]. Представленные точки отсечения данных гормональных маркеров значимо различаются между собой, что обусловлено неоднородностью критериев включения пациентов, использованием различных препаратов и их доз при проведении стимуляционных тестов и методов определения гормональных показателей. При этом все авторы отмечают высокую эффективность данных критериев в дифференциальной диагностике КЗПР и гипогонадотропного гипогонадизма.

Ограничением использования стимуляционных тестов в повседневной клинической практике является сложность, инвазивность, высокая стоимость обследования [61, 80]. В тоже время, в ряде последних зарубежных исследований показано, что определение базальной концентрации ингибина В в сыворотке крови может быть простым тестом первой линии в дифференциальной диагностике КЗПР и гипогонадотропного гипогонадизма [43, 56, 80, 81]. Однако данный показатель не используется в отечественных клинических рекомендациях диагностики и лечения гипогонадизма у детей и подростков [8]. Таким образом, определение высокоточных дифференциально-диагностических критериев КЗПР и гипогонадотропного гипогонадизма с использованием современных методов обследования позволит усовершенствовать диагностический алгоритм задержки полового развития у мальчиков.

Детское ожирение является одной из серьезных проблем здравоохранения в последние десятилетия [89, 112]. Современные данные литературы свидельствуют о том, что ожирение может влиять на пубертатное развитие детей [112, 128, 129, 130]. В частности, доказано, что ожирение приводит к раннему появлению признаков полового развития у девочек [129]. Однако данные литературы о влиянии ожирения на старт и дальнейшее прогрессирование полового развития у мальчиков малочисленны и носят противоречивый характер. Так, некоторые авторы указывают на преждевременный старт пубертата [62, 144, 168], часть исследователей описывают нормальные сроки полового развития [112], в то время как другие авторы сообщают о задержке полового развития у мальчиков с ожирением [11, 129]. Предполагается, что причина этих противоречий связана с неоднородностью изучаемых популяций, использованием различных маркеров старта полового развития у мальчиков и пороговых величин определения ожирения.

На сегодняшний день остается нерешенным вопрос терапевтической тактики в отношении мальчиков с КЗПР. Обычно используется тактика динамического наблюдения, однако в ряде случаев, необходима медикаментозная индукция старта полового развития [11, 128]. В свою очередь прогнозирование старта полового

развития у мальчиков с КЗПР позволит определить оптимальную терапевтическую тактику, что значимо уменьшит отрицательные последствия данного состояния. Однако информация как в отечественной, так и зарубежной литературе о предикторах старта полового развития у мальчиков с КЗПР отсутствует. Все вышесказанное определяет необходимость проведения данного исследования

Цель исследования

Оптимизация алгоритма обследования и плана наблюдения мальчиков с конституциональной задержкой пубертата на основании изучения клинико-гормональной характеристики, определения высокоточных критериев диагностики и прогноза данного состояния.

Задачи исследования

1. Изучить фенотипы мальчиков с конституциональной задержкой пубертата.

2. Оценить клинико-гормональные характеристики конституциональной задержки пубертата в зависимости от фенотипа мальчиков.

3. Установить клинико-гормональные предикторы старта полового развития у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата.

4. Определить высокоточные дифференциально-диагностические критерии конституциональной задержки пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков.

5. Оценить экономическую эффективность использования различных дифференциально-диагностических критериев конституциональной задержки пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков.

Установлена фенотипическая гетерогенность конституциональной задержки пубертата у мальчиков, которая включает в том числе сочетание задержки пубертата с избыточной массой тала/ожирением в 35 % случаев, что следует учитывать при диагностике данного состояния.

Показано, что для мальчиков с конституциональной задержкой пубертата с избыточной массой тела/ожирением в абсолютном большинстве случаев характерны нормальные показатели роста, костного возраста и более низкий ответ тестостерона (в 1,7 раза меньше) на тесте с хорионическим гонадотропином, в отличие от мальчиков с конституциональной задержкой пубертата с нормальной массой тела.

Показано, что ускорение роста и костного возраста у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата при избыточной массе тела/ожирении обусловлено повышенной адреналовой активностью и инсулин-индуцированным снижением глобулина, связывающего половые гормоны/ГСПГ.

Установлены клинико-гормональные предикторы старта полового развития у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата, такие как объем гонад и концентрация ингибина В в сыворотке крови и их точки отсечения.

Определены новые высокоэффективные точки отсечения для max ЛГ, коэффициента max ЛГ/max ФСГ на тесте с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона и для тестостерона на тесте с хорионическим гонадотропином при проведении дифференциальной диагностики конституциональной задержки пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков.

Установлены дополнительные высокоточные дифференциально-диагностические критерии конституциональной задержки пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков, такие как базальные концентрации ингибина В, ФСГ, ЛГ в сыворотке крови и их точки отсечения.

Доказана экономическая целесообразность использования в диагностическом алгоритме конституциональной задержки пубертата таких критериев, как

Теоретическая и практическая значимость

Разработана научная концепция фенотипического разнообразия и современного диагностического алгоритма конституциональной задержки пубертата у мальчиков.

Предложена научная идея, расширяющая представления о патогенетических особенностях конституциональной задержки пубертата у мальчиков с избыточной массой тела/ожирением.

Разработанный оригинальный алгоритм дифференциальной диагностики конституциональной задержки пубертата и гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков может быть включен в отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению гипогонадизма у детей и подростков.

Сформулированы показания к выбору тактики динамического наблюдения у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата.

Методология и методы исследования

Предмет исследования: диагностические критерии, клинико-гормональная характеристика и прогноз конституциональной задержки пубертата у мальчиков.

Объект исследования: мальчики с 13 до 18 лет с 1 стадией полового развития по Таннер (01Р1-3).

Методологической особенностью работы является системный подход к обследованию мальчиков с задержкой полового развития с использованием современных методов диагностики. Все исследования выполнены на высоком методологическом уровне с использованием сертификационного оборудования. Для анализа полученных результатов применялся статистический метод с использованием пакета прикладных статистических программ.

1. Конституциональная задержка пубертата у мальчиков характеризуется фенотипической гетерогенностью, что находит отражение в клинико-гормональной характеристике и диагностическом алгоритме данного состояния.

2. Предиктором старта полового развития у мальчиков с конституциональной задержкой пубертат является объем гонад >1,7 см3 в сочетании с концентрацией ингибина В >143 пг/мл в сыворотке крови, что следует учитывать при определении тактики динамического наблюдения в данной группе пациентов.

3. Необходимым спектром обследования для диагностики конституциональной задержки пубертата у мальчиков является как max ЛГ, коэффициент max ЛГ/тах ФСГ на тесте с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона и/или А тестостерона на тесте с хорионическим гонадотропином, так и более экономически выгодная оценка базальной концентрации ингибина В, ЛГ, ФСГ в сыворотке крови.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту специальности 14.01.02 - Эндокринология. Медицинские науки и область исследования п. № 4 «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции». Область диссертационного исследования включает разработку алгоритма обследования и плана наблюдения мальчиков с КЗПР на основании изучения клинико-гормональной характеристики, определения высокоточных критериев диагностики и прогноза данного состояния.

Достоверность результатов исследования, обоснованность выводов и практических рекомендаций базируется на достаточном количестве клинических наблюдений (группа пациентов составила 86 мальчиков с задержкой полового развития) и использованием высокоточных лабораторных, инструментальных методов исследования. Для обеспечения доказательности полученных результатов были применены современные инструменты статистического анализа.

Апробация результатов исследования

Проведение диссертационного исследования было одобрено Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (Протокол № 11 от 10 ноября 2015 г.).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры детской эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 3 декабря 2018 г., протокол № 230.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на VII Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием «Достижения персонализированной медицины сегодня - результаты практического здравоохранения завтра» (Москва, март 2016 г.), 55th Annual Meeting for the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) (Франция, Париж, сентябрь

2016 г.), VII конференции молодых ученных с международным участием «Шаг в завтра» (Москва, апрель 2017 г.), 6th I- DSD Symposium (Дания, Копенгаген, июнь

2017 г.), 5th International Conference on Nutrition and Growth (Франция, Париж, март

2018 г.), XIV Российской научно-практической конференции детских эндокринологов «Инновационные технологии в практику детского эндокринолога» (Санкт-Петербург, май 2018 г.), 57th Annual Meeting for the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) (Греция, Афины, сентябрь 2018 г.).

Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения ГБУЗ «ДГКБ им. З. А. Башляевой ДЗМ». Основные научные положения диссертационной работы используются в научно -педагогической работе кафедры детской эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором проведен анализ современных источников литературы, сформулирована научная задача, требующая дальнейшего изучения, определена степень ее разработанности и, в соответствие с этим, сформулирована цель диссертационной работы и дизайн исследования. Выполнено клиническое обследование пациентов, проведена интерпретация клинико-лабораторных результатов, статистическая обработка полученных данных и на основании этого сформулированы основные положения, выводы, практические рекомендации с последующим представлением основных результатов исследования в публикациях и докладах.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 6 публикаций в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 151 источник, из них 32 отечественных и 119 зарубежных. Работа иллюстрирована 30 рисунками, 25 таблицами.

1.1. Физиология полового развития у мальчиков

Половое развитие - это сложный процесс формирования человека, который начинается в период внутриутробной жизни и продолжается до приобретения репродуктивной функции человека [11, 32, 128]. Этот процесс реализуется благодаря активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы [10, 23, 32, 57]. Уникальной особенностью функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы является волнообразный характер ее активности. Пик активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы отмечается во внутриутробном, раннем постнатальном и пубертатном периодах [10,11, 23].

Во внутриутробном периоде у плода формируются гипоталамо-гипофизарно-гонадные взаимосвязи. При этом отмечается постепенное нарастание концентрации гонадотропных гормонов (лютеинизирующего гормона/ЛГ и фолликулостимулирующего гормона/ФСГ) и тестостерона в сыворотке крови, которое достигает максимальной концентрации к концу второго триместра беременности. К моменту родов отмечается снижение концентрации гонадотропинов в сыворотке крови плода. Активация гипоталамо-гипофизарной системы во внутриутробном периоде способствует развитию гениталий, регулирует процесс опускания яичек в мошонку [11, 110].

Следующим важным этапом полового развития у мальчиков является период «мини-пубертата». Данный период начинается с 1 недели жизни и характеризуется увеличением гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) и тестостерона в сыворотке крови, достигая пика концентрации к 3-му месяцу жизни, с постепенным снижением до препубертатных значений к 6-му месяцу жизни [10, 110]. Данный период характеризуется морфологическим изменением тестикул в виде пролиферации и созревания клеток Сертоли и специфических изменений клеток Лейдига. Кроме того, отмечается повышение маркеров активности клеток Сертоли, таких как ингибин В, антимюллеров гормон [11, 38, 114, 118]. Данный период

крайне важен для дальнейшего становления репродуктивной системы. Гормональное обследование мальчиков в возрасте 1-6 месяцев после рождения позволяет прогнозировать репродуктивную функцию ребенка. Кроме того, получены данные об эффективности терапии препаратами рекомбинантных гонадотропинов в данный период жизни у пациентов с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом [11, 38].

В последующем наступает «ювенильная пауза» - период физиологического покоя половых желез. В этот период концентрация гонадотропинов, тестостерона резко снижается и имеет допубертатные значения до наступление половой зрелости. При этом данный период характеризуется небольшим снижением концентрации ингибина В в сыворотке крови, при сохранении высокой концентрации антимюллерова гормона в течение всего допубертатного периода. Таким образом, достаточная концентрация ингибина В и высокая концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови у мальчиков в допубертатном периоде являются маркерами функционального созревания клеток Сертоли и, соответственно, могут быть использованы в диагностике гипогонадизма [11, 38, 52].

Данный период сменяется последним, завершающим периодом активации гипоталамо-гипофизарной системы - пубертатом. Пубертат - транзиторный период между детством и половой зрелостью, контролируется комплексом нейроэндокринных факторов, обеспечивающих ряд физических и психических изменений, приводящих к физической, психической и репродуктивной зрелости организма [10, 13, 32, 64].

Начало пубертатного периода у мальчиков определяется способностью центральной нервной системы индуцировать импульсную секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Результатом секреции ГнРГ является секреция гипофизом гонадотропных гормонов ЛГ, ФСГ. Повышение концентрации ФСГ приводит к созреванию клеток Сертоли, что стимулирует продукцию ингибина В. Последующее воздействие ЛГ приводит к терминальному созреванию клеток Сертоли и к стимуляции клеток Лейдига для выработки тестостерона. Под

действием тестостерона происходит развитие вторичных половых признаков и формирование мужского фенотипа. Согласованная стимуляция клеток Сертоли с помощью ФСГ и внутригонадного тестостерона приводит к инициации сперматогенеза. При этом по мере прогрессирования полового развития концентрация ингибина В постепенно увеличивается, тогда как концентрация антимюллерова гормона снижается по мере того, как клетки Сертоли дифференцируются и концентрация интратестикулярного тестостерона увеличивается [37, 38, 40, 52, 53, 79, 92, 97, 109] (Рисунок 1).

Age (уг)

Serum levels

i ■ ■ ■ i » ■ ■ i ■ ■ » i ■ ■ ■ i ■ ' ' i ■ ■ ■ i ■ ■ ■ i

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

А§е (уг)

Рисунок 1 - Динамика концентрации половых гормонов в сыворотке крови

у мальчиков с рождения до 20 лет

Пубертатный период характеризуется становлением гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимосвязей. Так, гипоталамо-гипофизарная регуляция половой функции осуществляется по классической схеме, в основе которой лежит принцип прямой и обратной связи между основными участниками процесса: гипоталамический рилизинг-гормон (ГнРГ) - тропные гормоны гипофиза (ЛГ, ФСГ) - периферические эндокринные железы (тестикулы) [13,32, 127].

Механизмы, инициирующие активацию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и определяющие возраст начала пубертата, остаются предметом активного исследовательского интереса [23, 128]. Были получены данные о роли инсулина, глюкозы, лептина, грелина, мелатонина, пролактина, ИФР-1 в активации гипоталамо-гипофизарной системы [11, 33, 83, 102]. Однако, учитывая

малочисленность и противоречивость полученных результатов, данный вопрос требует дальнейшего изучения.

На сегодняшний день изучена роль генетических факторов в пубертатной реактивации гонадной оси, расшифрована схема иерархической генетической регуляции и вклада эпигенетических процессов в пластичные изменения свойств генов, при этом ключевая роль принадлежит системе кисспептинов как предполагаемому модулятору гонадотропной оси. В основу данной концепции легли результаты большого числа исследований в области молекулярно-генетической, эпигенетической и нейроэндокринной регуляции ГнРГ-секретирующей функции гипоталамуса [17, 22, 23, 57, 69, 70, 77, 94, 134]. Однако большинство ключевых аспектов требуют дальнейшего изучения.

Возраст начала пубертатного периода у мальчиков широко варьируется среди населения в целом. Однако обычно половое развитие у мальчиков начинается в интервале с 9 до 14 лет, в среднем 11,5-12 лет [10, 23, 33]. Результаты последних исследований свидетельствуют о снижении возраста старта пубертата в большей степени у девочек, в меньшей - у мальчиков. Однако большинство исследований, проведенных с участием мальчиков, не носило популяционного характера и результаты многих из них оказались противоречивы и сложны для интерпретации в связи с отсутствием стандартизированных подходов. В связи с чем полученные данные не позволили изменить референсный диапазон физиологического старта пубертата [23, 143].

Средняя продолжительность пубертата от первых его проявлений до полной половой зрелости у мальчиков составляет 3,5 года (2-4,5 года) [11, 110]. Традиционно динамика изменений вторичных половых признаков у детей в течение пубертата ранжируется по шкале Tanner, при которой для 1 стадии характерно препубертатное состояние и отсутствие вторичных половых признаков, для 2 стадии - старт полового развития, для 3 стадии - последующее прогрессирование полового развития и для 4-5 стадии - соответствие полового развития половозрелому состоянию [8, 10] (Таблица 1).

Стадии Развитие половых органов Оволосение лобка

стадия 1 Половые органы препубертатные V яичек по орхидометру Ргаёег - 23 мл, в длину < 2,5 см Оволосение отсутствует

стадия 2 Мошонка увеличивается, становится слегка окрашенной, V яичек - 4 мл, в длину 2,5-3,2 см Редкие, слегка пигментированные волосы у основания полового члена

стадия 3 Рост полового члена в длину, мошонка приобретает складчатость, V яичек - 10 мл, в длину 3,3-4 см Волосы более темные, грубые, вьющиеся, распространяющиеся на лобок

стадия 4 Рост полового члена в длину и толщину, пигментация мошонки, V яичек - 10 мл, в длину 3,3-4 см Взрослый тип оволосения, без распространения на внутреннюю поверхность бедер

стадия 5 Наружные органы достигают максимальных размеров, V яичек -15 мл Взрослый «ромбовидный» тип оволосения

Таким образом, половое развитие у мальчиков является сложным многоступенчатым процессом. Механизмы, лежащие в основе достижения половой зрелости, продолжают оставаться предметом исследовательского интереса.

1.2. Конституциональная задержка пубертата в структуре задержки полового развития у мальчиков

Первым объективным признаком начала пубертата у мальчиков является пубертатное увеличение объема гонад. Так, увеличение объема гонад >3 см3 по данным ультразвуковой диагностики, >4 мл по орхидометру Прадер, >2,5 см при измерении стандартной линейкой продольного размера яичка является критерием старта пубертата у мальчиков. Таким образом, отсутствие пубертатного увеличения гонад у мальчиков к 13,5 годам и старше рассматривается как задержка полового развития, что требует дальнейшего обследования для определения причины данного состояния [11, 31, 33, 66].

Появление роста волос на лобке (пубархе) до увеличения объема гонад обычно связано с усиленной секрецией надпочечниковых андрогенов и не зависит

от активации гипоталамо-гипофизарной системы. Поэтому такое клиническое проявление, как пубархе, не может быть использовано в качестве критерия старта полового развития у мальчиков [11, 39].

Структура задержки полового развития у мальчиков гетерогенна и представлена перманентной и транзиторной формами. Перманентная форма составляет не более 0,1 % всех форм задержки полового развития и включает гипергонадотропный и гипогонадотропный гипогонадизм. В то время как транзиторная форма задержки полового развития у мальчиков встречается в абсолютном большинстве случаев и представлена конституциональной задержкой пубертата/КЗПР и задержкой полового развития на фоне хронических соматических и эндокринных заболеваний [10, 48, 85, 117, 147].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бржезинская Любовь Борисовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов А.С. Влияние снижения массы тела на эректильную функцию и качество жизни у мужчин с ожирением/ А.С. Аметов, Е.В. Доскина, М.В. Стельмах// Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2014. - №4 (17). - С. 49-52.

2. Аметов А.С. Эректильная дисфункция и ожирение/ А.С. Аметов, М.В Стельмах// Терапевтический архив. - 2013. - № 10. - С. 88-93.

3. Бородина О.А. Ожирение у детей и подростков (факторы риска метаболического синдрома): автореферат дис. кандидата мед. наук: 14.00.03/ Бородина Ольга Валерьевна - Москва, 2004. - 24 с.

4. Витязева И.И. Влияние нарушений жирового обмена на фертильность мужчин репродуктивного возраста и эффективность программ ЭКО/ Витязева И.И., Алташина М.В., Трошина Е.А.// Проблемы эндокринологии. - 2014. - Т. 60. - № 5. - С. 34-42.

5. Влияние ожирения на индекс фрагментации ДНК сперматозоидов и исходы программ ЭКО/ И.И. Витязева, М.В. Алташина, Т.В. Мун, Е.А. Трошина// Проблемы Эндокринологии. - 2015. - Т. 61. - №5. - С. 48-55.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика.: Пер. с анг. доктора физико-математических наук Данилова Ю.А./ Под редакцией Бузикашвили Н. Е. и Самойлова Д. В. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

7. Давыдова А.В. Актуальные проблемы развития повышенной массы тела и ожирения у детей и подростков/ А.В. Давыдова, М.Ф. Логачев/ Детская больница/ - 2014. - №1 (55). - С. 31-36.

8. Дедов И.И. Диагностика и лечение гипогонадизма у детей и подростков/ И.И. Дедов, Петеркова В.А.// в кн.: Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. -М.: Практика, 2014. - С. 253- 277.

9. Дедов И.И. Диагностика и лечение ожирение у детей и подростков/ И.И. Дедов, Петеркова В.А.// в кн.: Федеральные клинические рекомендации

(протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. -М.: Практика, 2014. - С. 253- 277.

10. Дедов И.И. Нарушение полового развития/ И.И. Дедов, В.А. Петеркова// в кн.: Детская эндокринология. -М.: Уневерсум Паблишинг, 2006. - С. 326408.

11. Дедов И.И. Половое развитие детей: норма и патология/ И.И. Дедов, Т.В. Семечева, В.А. Петеркова// -М.: Колор Ит Студио, 2002. - 232 с.

12. Дедов И.И. Соматотропная недостаточность/ Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А.// - М.: ИндексПринт, 1998. - 302 с.

13. Дефицит андрогенов у мужчин/ А.С. Аметов, Л.Ю. Моргунов, Е.Ю. Пашкова, О.А. Рождественская// в кн.: Избранные лекции по эндокринологии. - М.: Медицинское информационное агентство, 2016. - С. 609- 658.

14. Жижин К.С. Медицинская статистика: учебное пособие/ К.С. Жижин. -Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. - 160 с.

15. Изменение параметров эякулята и структуры сперматозоидов у мужчин с избыточной массой тела/ Витязева, И. И., Алташина, М. В., Разина О. Ю. и др.// Проблемы репродукции. - 2016. - Т.22. - №6. - С. 132-139.

16. Инхлей Дж. Подростковое ожирение и связанное с ним поведение: тенденции и социальные неравенства в Европейском регионе ВОЗ, 20022014 годы.: Пер. с англ., 2017. -90 с

17. Кисспептиновые механизмы регуляции полового развития мальчиков: потенциал диагностики и терапии при задержке старта пубертата и гипогонадотропном гипогонадизме/ И.Л. Никитина, Ю.Н. Юхлина, Е.Ю. Васильева и др.// Проблемы эндокринологии. - 2018. - №5. - Т64. - С. 280285.

18. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование/ С.И. Козлова, Н.С. Демкова// - М.: КМК, 2007. - 448 с.

19. Королюк И.П. Медицинская информатика: учебник/ И.П. Королюк. - 2-е изд., перераб. и доп. - Самара: ООО «Офорт», 2012. - 244 с.

20. Метаболический синдром и метаболически здоровое ожирение у молодых мужчин/ Е.В. Гончарова, Н.А.Петунина, О.Л. Бокерия, А.А. Архипкин //СошШит medicum. - 2016. -№8 (18). -С. 64-67.

21. Мирских В.Е. Гипогонадизм и задержка полового развития у детей и подростков/ В.Е. Мирских, С.В. Рищук// в кн.: Заболевания репродуктивной системы у детей и подростков (антологические аспекты)- СПб.: СпецЛит, 2012. - С. 269-312.

22. Никитина И.Л. Потенциал диагностических и терапевтических возможностей при задержке пубертата и гипогонадотропном гипогонадизме у мальчиков/ И.Л. Никитина, Ю.Н. Юхлина, Е.В. Васильева, И.И. Нагорная// Педиатрия. - 2018. - №2 - С. 78-82.

23. Никитина И.Л. Старт пубертата - известное и новое/ И.Л. Никитина//Артериальная гипертензия. - 2013. - №3. -Т 19. - С. 227-236.

24. Оценка показателей физического развития в детском возрасте/ В.А. Петеркова, Т.Е. Таранушенко, Н.Г. Киселева и др.// Медицинский совет. -2016. - №7. - С. 28-35.

25. Петеркова В.А. К вопросу о новой квалификации ожирения у детей и подростков/ В.А. Петеркова, О.В. Васюкова// Проблемы эндокринологии. -2015. - №2. - Т61. - С. 39-44.

26. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ в1а1!81:1са/ Реброва О.Ю.- М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

27. Роль генетических факторов в патогенезе гипогонадотропного гипогонадизма/ Н.Г. Енева, Л.Н. Нефедова, А.С. Локтионова и др// Проблемы эндокринологии. - 2014. - №6. - Т60. - С. 38-44.

28. Современные подходы к дифференциальной диагностике синдрома задержки полового развития у мальчиков/ Ф.З. Цораева., Л.А. Желенина, Н.И. Нагорная и др.// Всероссийский междисциплинарный медицинский журнал. - 2014. - С. 70-72.

29. Тельянова М.Э. Особенности метаболических, гормональных, психический

нарушений у молодых мужчин с ожирением/ М.Э. Тельнова, Н.А. Петунина// Клиническая медицина. - 2017. -№9. - С. 829-835.

30. Ультразвуковая диагностика в детской андрологии/ М.И. Пыков, А.А. Юсуфов, А.Б. Окулов и др.// Детская ультразвуковая диагностика: учебник. Андрология. Эндокринология. Частные вопросы: В 5 т. / под ред. М.И. Пыкова. - М.: Видар-М, 2016. - Т. 5. - С. 9-90.

31. Чарльза Г.Д. Проблемы полового созревания и пубертатного периода.: Пер. с анг. В.А. Петерковой// в кн.: Руководство по детской эндокринологии - М.: Гэотар-Медиа, 2009. - С 82-114.

32. Шабалов Н.П. Нарушения полового развития у мальчиков/ Н.П. Шабалов// в кн.: Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. - МЕДпресс, 2002. - С. 257- 302.

33. Abreu A.P. Pubertal development and regulation/ A.P. Abreu, U.B. Kaiser// The Lancet Diabetes and Endocrinology. - 2016. -Vol 4(3). -Р. 254-264.

34. Advanced bone age and hyperinsulinemia in overweight and obese children/ O. Pinhas-Hamiel, D. Benary, K. Mazor-Aronovich et al.// Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. - 2014. -Vol. 20. - Р. 62-67.

35. Advances in pubertal growth and factors influencing it: Can we increase pubertal growth?/ A. Soliman, V. De Sanctis, R. Elalaily et al.// International Journal of Endocrinology and Metabolism. -2014. - 18 (Suppl 1). - P. 53-62.

36. Allan C.A. Androgens and obesity/ C.A. Allan, R.I. McLachlan// Current opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. - 2010. - Vol. 17. - №. 3. - P. 224-232.

37. Anderson R.A. Regulation of inhibin production in the human male and its clinical applications/ R.A. Anderson, R.M. Sharpe// International journal of andrology. - 2000. -Vol 23. -Р. 136-144.

38. Anti-Mullerian hormone as a marker of steroid and gonadotropin action in the testis of children and adolescents with disorders of the gonadal axis/ N.Y. Edelsztein, R.P. Grinspon, H.F. Schteingart, R.A. Rey// International Journal of Pediatric Endocrinology. - 2016. - P. 2016-2020.

39. Associations between body mass, leptin, IGF-I and circulating adrenal androgens in children with obesity and premature adrenarche/ D. l'Allemand, S. Schmidt, V. Rousson et al.// European journal of endocrinology. - 2002. -Vol.146. -P. 537543. (AgpeHapxe)

40. Aydin B. Sex Hormone-Binding Globulin in Children and Adolescents/ B. Aydin, S. Winters// Journal Of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. - 2016. -Vol.8. - №1. - P. 1-12.

41. Basal follicle-stimulating hormone and peak gonadotropin levels after gonadotropin-releasing hormone infusion show high diagnostic accuracy in boys with suspicion of hypogonadotropic hypogonadism/ R.P. Grinspon, M.G. Ropelato, S. Gottlieb et al.// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2010. - 95(6). - P 2811-2819.

42. Basal ultrasensitive LH assay: a useful tool in the early diagnosis of male pubertal delay?/ A.M. Sequera, H.L. Fideleff, H.R. Boquete et al. // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2002. -Vol. 15. - № 5. -P. 589-596.

43. Baseline inhibin B and anti-Mullerian hormone measurements for diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism (HH) in boys with delayed puberty/ R. Coutant, E. Biette-Demeneix, C. Bouvattier et al.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2010. -Vol. 95. - № 12. - P. 5225-5232.

44. Bianco S.D. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism/ S.D. Bianco, U.B. Kaiser// Nature reviews. Endocrinology. -2009. -Vol. 5. - №10. -P. 569-576.

45. Body mass index and timing of pubertal initiation in boys / J.M. Lee, N. Kaciroti, D. Appugliese et al.// Archives of pediatrics and adolescent medicine. -2010. -Vol 164 (2). - P. 139-144.

46. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic/ J.E. Chavarro, T.L. Toth, D.L. Wright et al.// Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 93. -№. 7. - P. 2222-2231.

47. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a

systematic review and meta-analysis/ G. Corona, G. Rastrelli, M. Monami et al.// European Journal of Endocrinology. - 2013. - Vol. 168. - №. 6. - P. 829-843

48. Bona G. Mechanisms of abnormal puberty in coeliac disease/ G. Bona, D. Marinello, G. Oderda// Hormone Research in Paediatrics. - 2002. - Vol. 57. - P. 63-65.

49. Bone age advancement in prepubertal children with obesity and premature adrenarche: possible potentiating factors/ A.B. Sopher, A.M. Jean, S.K. Zwany et al.//Obesity. - 2011. - Vol.19. - P.1259-1264.

50. Bone size and bone strength are increased in obese male adolescents/ S. Vandewalle, Y. Taes, M. Van Helvoirt et al.// The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Vol. 98. - P. 3019-3028.

51. Bourguignon J.P. Hypopituitarism and idiopathic delayed puberty: a longitudinal study in an attempt to diagnose gonadotropin deficiency before puberty/ J.P. Bourguignon, M. Vanderschueren-Lodeweyckx, R. Wolter// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 1982. - Vol. 54. -P. 733-744.

52. Changes in serum inhibin B during normal male puberty/ A.F. Radicioni, A. Anzuini, E. De Marco et al.// European Journal of Endocrinology. -2005. -Vol. 152. -P. 403-409.

53. Chemes H.E. Hormonal regulation of Sertoli cell differentiation/ H.E. Chemes, M. Dym, H.G. Raj// Biology of Reproduction. - 1979. -Vol. 21. - P.251-262.

54. Childhood obesity: causes and consequences/ K. Sahoo, B. Sahoo, A.K. Choudhury et al.// Journal of Family Medicine and Primary Care. -2015. - Vol. 4. -P.187-192.

55. Clinical and molecular characterization of a large sample of patients with hypogonadotropic hypogonadism/ B. Bhagavath, R.H. Podolsky, M. Ozata et al.// Fertility and sterility. - 2006. - Vol. 85. - P. 706-713.

56. Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center/ T. Varimo, P.J. Miettinen, J. Kansakoski et al.// Human reproduction (Oxford, England). - 2017. - 32(1). - P.147-153.

57. Constitutional delay of puberty: presentation and inheritance pattern in 48 familial cases/ S. Winter, A. Ousidhoum, K. McElreavey et al.// BMC pediatrics. -2016 №12. - P. 16-37.

58. Contributions of Function-Altering Variants in Genes Implicated in Pubertal Timing and Body Mass for Self-Limited Delayed Puberty/ S.R. Howard, L. Guasti, A. Poliandri et al.// The Journal of clinical endocrinology and metabolism.

- 2018. - Vol. 103(2). - P. 649- 659.

59. Delemarre-van de Waal H.A. Application of gonadotropin releasing hormone in hypogonadotropic hypogonadism diagnostic and therapeutic aspects/ H.A. Delemarre-van de Waal // European journal of endocrinology. -2014. -Vol. 151. -Suppl. 3. -P. 89-94.

60. Determinants of Advanced Bone Age in Childhood Obesity/ C.J. Groot, A. van den Berg, B. Ballieux et al.// Hormone research in peadiatrics. -2017. - 87(4). - P. 254-263.

61. Diagnostic utility of testosterone priming prior to dynamic tests to differentiate constitutional delay in puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism/ S.P. Sukumar, A. Bhansali, N. Sachdeva N. et al.// Clinical endocrinology. -2017.

- 86 (5). - P. 717-724.

62. Differential impact of simple childhood obesity on the components of the growth hormone-insulin-like growth factor (IGF)-IGF binding proteins axis/ M.G. Ballerini, M.G. Ropelato, H.M. Domene et al.// Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2004. -Vol. 17. -№ 5. -P. 749-757.

63. Dunkel L. Single versus repeated dose human chorionic gonadotropin stimulation in the differential diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism/ L. Dunkel, J. Perheentupa, R. Sorva // The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1985. - Vol. 60. -P. 333-337.

64. Dunkel L. Transition in endocrinology: induction of puberty / L. Dunkel, R. Quinton// European journal of endocrinology. - 2014. - 170(6). - P. 229-239.

65. Effect of obesity on estradiol level, and its relationship to leptin, bone maturation, and bone mineral density in children/ K.O. Klein, K.A. Larmore, E. de Lancey et

al.// The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1998. -Vol. 83. -P. 3469-3475.

66. Evaluation of 451 Danish boys with delayed puberty: diagnostic use of a new puberty nomogram and effects of oral testosterone therapy/ J.G. Lawaetz, C.P. Hagen, M.G. Mieritz et al.// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. -2015. - 100(4). - P. 1376-1385.

67. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism—pathogenesis, diagnosis and treatment/ U. Boehm, P.M. Bouloux, M.T. Dattani// Nature reviews. Endocrinology. - 2017. -11 (9). - P. 547-611.

68. Fui M.N. Lowered testosterone in male obesity: mechanisms, morbidity and management/ M.N. Fui, P. Dupuis, M. Grossmann// Asian journal of andrology. -2014. - Vol. 16. - №. 2. - P. 223-231. (22)

69. Gajdos Z.K. Genetic determinants of pubertal timing in the general population/ Z.K. Gajdos, K.D. Henderson, J.N. Hirschhorn// Molecular and Cellular Endocrinology. -2010. -Vol. 324. -P. 21-29.

70. Generation of kisspeptin-responsive GnRH neurons from human pluripotent stem cells/ A. Poliandri, D. Miller, S. Howard et al.// Molecular and cellular endocrinology. - 2017. - Vol. 447. - P. 12-22.

71. Gonadotropin-releasing hormone test and human chorionic gonadotropin test in the diagnosis of gonadotropin deficiency in prepubertal boys/ The Journal of pediatrics// L. Dunkel, J. Perheentupa, M. Virtanen et al. - 1985. - 107(3). - P. 388-92.

72. Growth charts, growth velocity and bone development in childhood obesity/ M. Simone, G. Farello, M. Palumbo et al.// International journal of obesity and related metabolic disorders. - 1995. - 19 (12). - P. 851-857.

73. Harrington J. Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropichypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests/ J. Harrington, M.R. Palmert// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2012. - Vol. 97. - № 9. -P. 3056-3067.

74. He Q. BMI in childhood and its association with height gain, timing of puberty, and final height/ Q. He, J. Karlberg// The Journal Of Pediatric Research. - 2001. -Vol. 49. - P. 244-251.

75. Hond D. Endocrine disrupters and human puberty/ D. Hond, G. Schoeters// International journal of andrology. - 2006. - 29 (1). -P. 264-271.

76. Howard S. Sex Steroid and Gonadotropin Treatment in Male Delayed Puberty/ S. Howard, L. Dunkel// Endocrine development. - 2016. - Vol. 29. - P. 185- 197.

77. Howard S.R. The Genetic Basis of Delayed Puberty/ S.R. Howard, L. Dunkel// Neuroendocrinology. - 2018. - Vol. - P. 106(3). - P. 283-291.

78. Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome/ P.Y. Liu, H.W. Baker, V.J. Jayadev et al.// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2009. - Vol. 94. - P. 801-808.

79. Inhibin B in boys from birth to adulthood: relationship with age, pubertal stage, FSH and testosterone/ P.M. Crofton, A.E. Evans, N.P. Groome et al.// Clinical endocrinology. - 2002. - Vol. 56. - P. 215-221.

80. Inhibin B plus LH vs GnRH agonist test for distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism in boys/ G. Binder, R. Schweizer, G. Blumenstock, R. Braun// Clinical endocrinology. - 2015. -Vol. 82(1). - P. 100-105.

81. Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism/ J. Rohayem, E. Nieschlag , S. Kliesch et al.// Andrology. - 2015. - 3(5). - P. 882887.

82. Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin/ S.R. Plymate, L.A. Matej, R.E. Jones at al.//Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. -1988. -Vol. 67. -P. 460464.

83. Insulin and Leptin Signaling Interact in the Mouse Kiss1 Neuron during the Peripubertal Period/ Q. Xiaoliang Q., D. Hoangha, W. Mengjie at al.// Public

Library of Science. - 2015. - Vol. 10 (5).

84. Insulin-Like Growth Factors and Metabolic Syndrome in Obese Children/ E. Inzaghi, B. Baldini Ferroli, D. Fintini et al.// Hormone research in pediatrics. -2017. - 87 (6). - P. 400-404.

85. John H. Kallmann's syndrome: clues to clinical diagnosis/ H. John, C. Schmid// International journal of impotence research. - 2000. - Vol. 12. - P. 269-271.

86. Jungmann E. The status of the gonadotropin releasing hormone test in differential diagnosis of delayed puberty in adolescents over 14 years of age/ E. Jungmann, C. Trautermann// Medizinische Klinik. -1994. - Vol. 89(10). - P. 529-533.

87. Klein K.O. Bone maturation along the spectrum from normal weight to obesity: a complex interplay of sex, growth factors and weight gain/ K.O. Klein, R.S. Newfield, S.G. Hassink// Journal of pediatric endocrinology and metabolism: JPEM. - 2015. - Vol. 29. - P. 311-318.

88. Kolon T.F. Comparison of single versus multiple dose regimens for the human chorionic gonadotropin stimulatory test/ T.F. Kolon, O.F. Miller// The Journal of urology. - 2001. - Vol. 66. - P. 1451-1454.

89. Marcovecchio M.L. Obesity and growth during childhood and puberty/ M.L. Marcovecchio, F. Chiarelli// World review of nutrition and dietetics. - 2013. - Vol. 106. - P. 135-141.

90. Martin M.M. Constitutional delayed puberty in males and hypogonadotropic hypogonadism: a reliable and cost-effective approach to differential diagnosis/ M.M. Martin, A.L. Martin// Journal of pediatric endocrinology and metabolism: JPEM. - 2005. - Vol.18. - P. 909-916.

91. Mazur T. Pubertal disorders. Psychology and clinical management/ T. Mazur, R.R. Clopper// Endocrinology and metabolism clinics of North America. - 1991. -20(1). - P. 211-30.

92. Meachem S.J. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance/ S.J. Meachem, E. Nieschlag, M. Simoni// European Journal of Endocrinology. - 2001. -Vol .145. - P. 561-571.

93. Mihalca R. The impact of obesity on the male reproductive axis/ R. Mihalca, S.

Fica// Journal of medicine and life. - 2014. - 7 (2). - P. 296-300.

94. Mutations of the KISS1 gene in disorders of puberty/ L.G. Silveira, S.D. Noel, A.P. Silveira-Neto et al.// The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2010. - Vol. 95. - Р. 2276-2280.

95. Negative effect of increased body weight on sperm conventional and nonconventional flow cytometric sperm parameters/ S. Vignera, R. A. Condorelli, E. Vicari et al.// Journal of andrology. - 2012. - Vol. 33. - №.1. - P. 53-58. (21 ожирение)

96. New reference charts for testicular volume in Dutch children and adolescents allow the calculation of standard deviation scores/ S.D. Joustra, E.M. Plas, J. Goede et al.// Acta Paediatrica. - 2015. - Vol. 104. - Р. 271-278.

97. Nistal M. Morphological and histometric study on the human Sertoli cell from birth to the onset of puberty/ M. Nistal, M.A. Abaurrea, R. Paniagua// Journal of Anatomy. - 1982. - Vol. 134. - Р. 351-363.

98. Obesity and age affect male fertility potential/ U. Paasch, S. Grunewald, J.Kratzsch et al.// Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 94. - №. 7. - P. 2898-2901.

99. Obesity and increased risk for oligozoospermia and azoospermia/ N. Sermondade, C. Faure, L. Fezeu et al.// Archives of Internal Medicine. - 2012. - Vol. 172. -Р. 440-442.

100. Obesity: modern man's fertility nemesis/ S. Cabler, A. Agarwal, M. Flint et al.// Asian journal of andrology. - 2010. - Vol. 12. - №. 4. - P. 480.

101. Palmert M.R. Clinical practice. Delayed puberty/ M.R. Palmert, L. Dunkel// The New England journal of medicine. - 2012. - Vol. 366 (5). - Р. 443-453.

102. Palmert M.R. Delayed puberty/ M.R. Palmert, L. Dunkel// New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol. 366. - Р. 443-453.

103. Partsch C.J. Differentiation of male hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of puberty by pulsatile administration of gonadotropin-releasing hormone/ C.J. Partsch, M. Hermanussen, W.G. Sippell// The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1985. - Vol. 60. - Р. 1196-1203.

104. Patterns of inheritance of constitutional delay of growth and puberty in families of

adolescent girls and boys referred to specialist pediatric care/ K. Wehkalampi, E. Widen, T. Laine et al.// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. -2008. - Vol. 93. - P.723-728.

105. Patterns of pulsatile luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone secretion in prepubertal (midchildhood) boys and girls and patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann's syndrome): a study using an ultrasensitive time-resolved immunofluorometric assay/ F.C. Wu, G.E. Butler, C.J. Kelnar et al.// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 1991. - Vol. 72. - P. 1229-1237.

106. Plasma inhibin B and antimullerian hormone concentrations in boys: discriminating between congenital hypogonadotropic hypogonadism and constitutional pubertal delay/ L. Adan, P. Lechevalier, A. Couto-Silva et al.// Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2010. -Vol 16. -P. 511- 517.

107. Prediction of testosterone response to human chorionic gonadotropin in isolated hypogonadotropic hypogonadism patients/ M. Yazici, M. Sahin, E.J. Bolu et al.// Journal of the national medical association. - 2009. - Vol. 101. - P. 71-76.

108. Predictive value of serum follicle-stimulating hormone levels in the differentiation between hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of puberty/ R.J. Odink, J. Schoemaker, E. Schoute et al.// Hormone Research in Paediatrics. - 1998. - Vol. 49. - P. 279-287.

109. Proliferation and functional maturation of Sertoli cells, and their relevance to disorders of testis function in adulthood/ R.M. Sharpe, C. McKinnell, C. Kivlin et al.// Reproduction (Cambridge, England). - 2003. - Vol. 125. - P.769-784.

110. Pubertal development in obese children and adolescents/ C. Denzer, A. Weibel, R. Muche et al.// International Journal of Obesity. - 2007. - Vol. 31. - P.1509-1519.

111. Pubertal height gain is inversely related to peak BMI in childhood // A. Holmgren, A. Niklasson, A. Nierop et al.// Pediatric research. - 2017. - 81(3). - P. 448-454.

112. Pubertal Onset in Apparently Healthy Indian Boys and Impact of Obesity/ V.

Surana, A. Dabas, R. Khadgawat et al.// Indian journal of endocrinology and metabolism. - 2017. - 21 (3). - P. 434-438.

113. Pubertal timing predicts previous fractures and BMD in young adult men: the GOOD study/J.M. Kindblom, M. Lorentzon, E. Norjavaara et al.// Journal of bone and mineral research: the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. - 2006. - 21(5). - P. 790-5.

114. Raivio T. Inhibins in childhood and puberty/ T. Raivio, L. Dunkel// Best practice and research. Clinical endocrinology and metabolism. - 2002. -Vol. 16. - P. 4352.

115. Recent changes in pubertal timing in healthy Danish boys: associations with body mass index/ K. S0rensen, L. Aksglaede, J.H. Petersen et al.// Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. - 2010. -Vol. 95. -№ 1. -P. 263-270.

116. Reinehr T. Relationships of IGF-I and androgens to skeletal maturation in obese children and adolescents/ T. Reinehr, G. de Sousa, M. Wabitsch// Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol.19. - P.1133-1140.

117. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism/ T. Raivio, J. Falardeau, A. Dwyer et al.// The New England Journal of Medicine. - 2007. -Vol. 357. - № 9 - P. 863-873.

118. Rey R. Anti-Mullerian hormone and testosterone serum levels are inversely related during normal and precocious pubertal development/ R. Rey, I. Lordereau-Richard, J.C. Carel// The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1993. - Vol. 77. - P. 1220-1226.

119. Role of gonadotropin-releasing hormone and human chorionic gonadotropin stimulation tests in differentiating patients with hypogonadotropic hypogonadism from those with constitutional delay of growth and puberty/ T.Y. Segal, A. Mehta, A. Anazodo et al.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. -Vol. 94. - P. 780-785.

120. Role of Gonadotropin-releasing Hormone Stimulation Test in Diagnosing Gonadotropin Deficiency in Both Males and Females with Delayed Puberty/ Q.H. Sun, Y. Zheng, X.L. Zhang et al.// Chinese medical journal. - 2015. - Vol.128. -

№18. -2439-2482.

121. Ronde W. Aromatase inhibitors in men: effects and therapeutic options/ W. de Ronde, F.H. de Jongcorresponding// Reproductive biology and endocrinology. -2011. - Vol. 9. - P. 93.

122. Savage M.O. Gonadotrophin response to LH-RH in boys with delayed growth and adolescence/ M.O. Savage, M.A. Preece, N. Cameron// Archives of Disease in Childhood. - 1981. - Vol. 56. -P. 552-556.

123. Sedlmeyer I.L. Delayed puberty: analysis of a large case series from an Academic Center/ I.L. Sedlmeyer, M.R. Palmert// The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2002. -Vol. 87. - № 4. - P.1613-1620.

124. Sedlmeyer I.L. Pedigree analysis of constitutional delay of growth and maturation: determination of familial aggregation and inheritance patterns/ I.L. Sedlmeyer, J.N. Hirschhorn, M.R. Palmert// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2002. -Vol. 87. - P. 5581-5586.

125. Sex steroids in relation to sexual and skeletal maturation in obese male adolescents/ S. Vandewalle, Y. Taes, T. Fiers et al.// The journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2014. -Vol. 99. - P. 2977-2985.

126. Sexual dimorphisms in the associations of BMI and body fat with indices of pubertal development in girls and boys/ M.K. Crocker, E.A. Stern, N.M. Sedaka et al.// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2014. - Vol. 99. -P. 1519-E1529.

127. Signaling between the pituitary gland and the testes: inverse relationship between serum FSH and inhibin B concentrations in boys in early puberty/ T. Raivio, S. Saukkonen, J. Jaaskelainen et al.// European Journal Endocrinology. - 2000. -Vol 142. - P. 150-156.

128. Soliman A. An approach to constitutional delay of growth and puberty/ A.T. Soliman, V. De Sanctis// International Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2012. -Vol 16 (5). - P. 698-705.

129. Soliman A. Nutrition and pubertal development/ A. Soliman, V. De Sanctis, R. Elalaily// International Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2014. - Vol.

18 (Suppl 1). -P. 39- 47.

130. Solorzano C.M. Obesity and the pubertal transition in girls and boys/ C.M. Solorzano, C.R. McCartney//Reproduction. - 2010. - Vol. 140. - № 3. - P. 399410.

131. Sperlich M. Final height and predicted height in boys with untreated constitutional growth delay/ M. Sperlich, O. Butenandt, H.P. Schwarz// European Journal of Pediatrics. - 1995. - Vol. 154. - P. 627-632.

132. Street M.E. Leuteinizing hormone responses to leuprolide acetate discriminate between hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of puberty/ M.E. Street, M.A. Bandello, C. Terzi// Fertility And Sterility. -2002. - Vol. 77. -P. 555-560.

133. Tang M. Lowered testosterone in male obersity: mechanisms, morbidity and management/ Tang M., Dupuis P., Grosmann M.// Journal of Andrology. -2014. -16. - P. 223-231.

134. Terasawa E. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates/ E. Terasawa, D.L. Fernandez// Endocrine Reviews. - 2001. - Vol. 22. - P. 111-151.

135. Testicular function and bone in young men with severe childhood-onset obesity/ S. Laakso, H. Viljakainen, M. Lipsanen-Nyman at al.// Hormone research in pediatrics. - 2018. - 89(6). - P. 442-449.

136. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men / S. Dhindsa, M.G. Miller, C. L. McWhirter et al.// Diabetes care. - 2010. - Vol. 33. - №. 6. - P. 1186-1192.

137. Testosterone Therapy Improves the First Year Height Velocity in Adolescent Boys with Constitutional Delay of Growth and Puberty/ D. Giri, P. Patil, J. Blair et al.// International Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2017. - Vol. 15. - №2.

138. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline/ S. Bhasin, G. R. Cunningham, F.J. Hayes et al.// The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2010. - Vol. 95. -№. 6. - P. 2536-2559.

139. The Association between bone age advancement and insulin resistance in prepubertal obese children/ H.S. Lee, Y.S. Shim, H.R. Jeong et al.// European journal of endocrinology. - 2015. - Vol.123. - P. 604-607.

140. The effect of aromatase on the reproductive function of obese males / X. Xu, M. Sun, J. Ye et al.// Hormone and Metabolic Research. - 2017. - 49 (8). - P. 572-579.

141. The human chorionic gonadotropin test is more powerful than the gonadotropin-releasing hormone agonist test to discriminate male isolated hypogonadotropic hypogonadism from constitutional delay in puberty/ V. Degros, C. Cortet-Rudelli, B. Soudan et al.// Clinical Endocrinology. -2003. - Vol. 149. - P. 23-29.

142. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis/ A.A. MacDonald, G.P. Herbison, M. Showell et al.// Human reproduction update. - 2010. - 16 (3). - P. 293-311.

143. Timing of puberty and physical growth in obese children: a longitudinal study in boys and girls/ C. Leonibus, M.L. Marcovecchio, V. Chiavaroli et al.// Pediatric obesity. - 2014. -Vol. 9. - P.292-299.

144. Tomova A. Influence of the body weight on the onset and progression of puberty in boys/ A. Tomova, R. Robeva, P. Kumanov// Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2015. -Vol. 28. - №7-8. -P. 859-865.

145. Treatment of prepubertal gonadotrophin-deficient boys with recombinant human follicle-stimulating hormone/ T. Raivio, J. Toppari, A. Perheentupa et al.// Lancet. - 1997. - Vol 350. - P. 263-264.

146. Tunc O. Impact of body mass index on seminal oxidative stress/ O. Tunc, H.W. Bakos, K. Tremellen// Andrologia. - 2011. - Vol. 43. - №. 2. - P. 121-128.

147. Two cases presenting with pubertal delay and diagnosed as Celiac disease/ A. Abaci A., I. Esen, T. Unuvar et al.// Clinical Pediatrics. - 2008. - Vol. 47. - P. 6607-6609.

148. Use of GnRH agonist and human chorionic gonadotropin tests for differentiating constitutional delayed puberty from gonadotropin deficiency in boys/ A. Kauschansky, Z. Dickerman, M. Phillip et al.// The Journal of Clinical

Endocrinology and Metabolism. - 2002. - Vol. 56. - P. 603-607.

149. Villanueva C. Pathology or normal variant: what constitutes a delay in puberty? / C. Villanueva, J. Argente// Hormone research in pediatrics. - 2014. - 82(4). - P. 213-221.

150. Wang R.Y. Effects of Environmental Agents on the Attainment of Puberty: Considerations When Assessing Exposure to Environmental Chemicals in the National Children's Study/ R.Y. Wang, L.L. Needham, D.B. Barr// Environmental Health Perspectives. - 2005. -Vol. 113. - № 8. - P. 1100-1107.

151. Zevenhuijzen H. Diagnostic utility of a low-dose gonadotropin-releasing hormone test in the context of puberty disorders/ H. Zevenhuijzen, C.J. Kelnar, P.M. Crofton// Hormone Research in Paediatrics. - 2004. - Vol. 62. - P. 168-176.