Конформное облучение протяженных мишеней на медицинских линейных ускорителях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат наук Логинова Анна Анзоровна

• Логинова Анна Анзоровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Логинова Анна Анзоровна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Лучевая терапия. Облучение протяженных мишеней

1.1 Основные понятия лучевой терапии

1.2 История и эволюция методов облучения протяженных мишеней

1.3 Особенности традиционных методов облучения протяженных мишеней

1.4 Актуальность и преимущества методов облучения протяженных мишеней на основе лучевой терапии с модуляцией интенсивности

1.5 Некоторые радиобиологические особенности тотального облучения тела с использованием лучевой терапии с модуляцией интенсивности

1.5.1 Радиобиологические эффекты- мощность дозы и фракционирование в применении к ТОТ

1.5.2 Гетерогенность облучения циркулирующей крови при выполнении тотального облучения тела

1.6 Выводы к первой главе

Глава 2 Облучение протяженных мишеней с использованием медицинского линейного ускорителя TomoTherapy (Accuray)

Материалы и методы

2.1 Краткая характеристика медицинского линейного ускорителя TomoTherapy

2.2 Основные процессы взаимодействия фотонов с веществом

2.3 Метод тотального облучения тела с использованием TomoTherapy

2.3.1 Положение пациента и параметры сканирования

2.3.2 Оконтуривание и предписание дозы

2.3.3 Расчет лечебных планов в системе дозиметрического планирования TomoTherapy

2.3.4 Протокол предварительной визуализации пациента с использованием мегавольтной компьютерной томографии

Результаты

2.4 Методика наложения полей для TomoTherapy при разделении расчета на две серии изображений

2.4.1 Постановка задачи

2.4.2 Калибровка радиохромных пленок EBT-2

2.4.3 Оценка величины оптимального смещения между мишенями в верхней и нижней части тела

2.4.4 Исследование распределения дозы при центрально-осевом и внеосевом расположении мишени

2.4.5 Контроль однородности распределения дозы на поверхности кожи пациентов с помощью in-vivo дозиметрии

2.4.6 Обсуждение результатов

2.5 Процедуры гарантии качества планов ТОТ на TomoTherapy

2.5.1 Стандартная процедура гарантии качества планов ТОТ на TomoTherapy

2.5.2 Альтернативный способ проведения процедуры гарантии качества планов с использованием встроенных детекторов на TomoTherapy

2.6 Способ оценки фактически поглощенной дозы с учетом актуальной геометрии облучения для планов ТОТ, реализуемых на ускорителе TomoTherapy

2.6.1 Постановка задачи

2.6.2 Модель терапевтического пучка аппарата TomoTherapy

2.6.3 Деформация изображений

2.6.4. Скрипты для обработки изображений

Глава 3. Тотальное облучение тела с использованием медицинского линейного ускорителя Elekta Synergy

Материалы и методы

3.1 Краткая характеристика линейного ускорителя Elekta Synergy

3.2 Материалы и методы. Процедура предлучевой подготовки при выполнении ТОТ на линейном ускорителе Elekta Synergy

3.2.1 Положение пациента и параметры сканирования

3.2.2. Процедура оконтуривания органов пациента для выполнения тотального облучения тела на Elekta

3.2.3 Принципы расчета дозы в системе планирования Monaco

3.2.4 Описание стратегий планирования тотального облучения тела на ускорителе Elekta

Результаты

3.3 Методика наложения полей на Elekta при разделении расчета на две серии изображений

3.3.1 Постановка задачи

3.3.2 Описание предложенного метода наложения полей для ТОТ на Elekta

3.3.3 Исследование влияния внедренных ошибок позиционирования изоцентров на однородность облучения области наложения полей

3.3.4 Вывод

3.4 Процедуры гарантии качества планов тотального облучения тела на Elekta

3.4.1 Постановка задачи

3.4.2 Исследование угловой чувствительности массива ионизационных камер MatriXX (IBA)

3.4.3 Анализ полученных коэффициентов коррекции

3.4.4 Результаты верификации лечебных планов ТОТ с применением разработанных факторов угловой коррекции

3.4.5 Выводы

3.5 Исследование области наложения полей в одной серии расчетных изображений на устойчивость к геометрическим неточностям положения изоцентра

3.5.1 Постановка задачи

3.5.2 Моделирование намеренно внедренной ошибки позиционирования изоцентра в продольном направлении

3.5.3 Результаты полученного распределения дозы в зонах интереса

3.5.4 Выводы

3.6 Способ оценки фактически поглощенной дозы с учетом актуальной геометрии облучения для планов ТОТ, реализуемых на ускорителе Elekta

3.6.1 Постановка задачи

3.6.2 Метод оценки дозы, основанный на деформируемой регистрации изображений

3.6.3 Рабочий поток для обработки и преобразования изображений пациента ....126 3.7 Выводы к главе

Глава 4 Практические результаты работы: сравнение разработанных методов ТОТ с использованием TomoTherapy и Elekta

4.1 Сравнение результатов дозиметрического планирования ТOТ для TomoTherapy и Elekta

4.2 Сравнение результатов оценки фактически поглощенной дозы планов тотального облучения тела для TomoTherapy и Elekta

4.3 Результаты апробации в клинике

Выводы к главе

Заключение

Основные выводы

Список литературы

Приложение

Список сокращений

ЛТМИ англ. Intensity-Modulated Radiotherapy, лучевая терапия с модуляцией по интенсивности

ТОТ Тотальное облучение тела

ТГСК Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ГДО Гистограмма доза-объем

CTV англ. Clinical Target Volume, клинический объем мишени

PTV aнгл. Planning Target Volume, планируемый объем мишени

ТКМ Трансплантация костного мозга

РИП Расстояние от источника до поверхности облучаемого объема

ТОКМ Тотальное облучение костного мозга

СДП Система дозиметрического планирования

МВКТ Компьютерная томография в мегавольтном пучке

КТ Компьютерный томограф, компьютерная томография

Бимлет элементарный сегмент радиационного поля, формируемый отдельными лепестками МЛК

КЛКТ Конусно-лучевая компьютерная томография

Введение

По данным международного агентства по атомной энергии, лучевая терапия показана больше, чем 50 процентам пациентов с онкологическими заболеваниями [1]. В странах с высоким уровнем дохода больше половины всех онкологических пациентов получают лучевую терапию- саму по себе или в сочетании с хирургией, химиотерапией, или с тем и другим- причем это лечение проводится с целью достижения радикального излечения. За последние четыре десятилетия показатели выживаемости при всех типах рака у детей резко возросли с 20-25% до 80-85% благодаря прогрессу в диагностике и лечении рака в целом [2]. этому успеху способствовали правильное использование химиотерапевтических агентов, новые методы лучевой терапии, менее инвазивная хирургия и достижения в области визуализации. Сегодня более 80% детей больных раком могут быть вылечены при использовании лучших вариантов лечения [2]. Однако одно излечение не является конечной целью педиатрического лечения рака; поздние эффекты лечения влияют на качество жизни пациентов. В отличие от взрослых, в случае излечения от рака, продолжительность жизни ребенка составляет как минимум 50-60 лет, и этого времени достаточно для развития серьезных поздних осложнений и индукции вторичных злокачественных опухолей. Таким образом, лечение должно быть адаптировано для минимизации воздействия химиотерапевтических и радиационных агентов на здоровые ткани.

В настоящее время методы ядерной физики, радиационно-физические технологии широко используются в медицине. Методы лучевой терапии основаны на подведении энергии ионизирующего излучения к патологическому очагу. Эффект терапии зависит от поглощенной дозы в патологическом очаге, однако излучение так же воздействует на здоровые органы и ткани организма, что является главным ограничивающим фактором при использовании лучевой терапии.

Основополагающей стратегией современной лучевой терапии являются точные знания о местоположении в трех измерениях всех облучаемых нормальных и злокачественных тканей, а также способность производить их облучение с аналогичной пространственной точностью. Эти аспекты и последние достижения науки в области визуализации являются фундаментальными предпосылками, которые привели к появлению лучевой терапии с модуляцией по интенсивности (ЛТМИ). Под конформным облучением понимают такое облучение, при котором объем тканей человека, получающий предписанную дозу, максимально соответствует форме мишени. Использование ЛТМИ позволяет существенно

повысить конформность обучения мишени при уменьшении дозы в органах риска, что приводит к улучшению контроля над опухолью и уменьшает вероятность возникновения осложнений нормальных тканей [3-6].

Особенную технологическую сложность в лучевой терапии представляет собой задача облучения протяженных мишеней, в частности тотального облучения тела (ТОТ). Тотальное облучении тела (ТОТ) является одним из важнейших компонентов в лечении различных злокачественных заболеваний, преимущественно гематологической природы и используется, как этап перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Основная цель ТОТ— это иммунносупрессия и уничтожение опухолевых клеток. При этом в отличие от воздействия химиотерапевтических агентов. Эффект от облучения не зависит от наличия естественных биологических барьеров, например таких, как гематоэнцефалический или костный барьер, а также от особенностей кровоснабжения и метаболизма, ограничивающих попадание химиотерапевтических агентов в «труднодоступные» места, в частности в костный мозг. В целом ряде исследований было доказано несомненное преимущество протоколов с использованием ТОТ по сравнению с протоколами, использующими только химиотерапию [7-11]. Показано, что увеличение поглощенной дозы при выполнении ТОТ, достоверно снижает вероятность рецидива, однако ограничивающим фактором при этом является высокий риск лучевых реакций со стороны органов риска, прежде всего таких, как легкие и почки. Несмотря на то, что эффективность схем лечения, включающих ТОТ выше, чем схем, основанных только химиотерапии, применение традиционных методов ТОТ ограничивается высокой легочной и почечной токсичностью [1217].

История применения ТОТ в медицине насчитывает уже более 100 лет, однако многие клинические и физико-технические аспекты ТОТ по-прежнему являются предметом дискуссий и требуют дополнительного изучения. Использование традиционных методов ТОТ, предполагающих одномоментное облучение пациента одним или двумя радиационными полями, сопряжено с рядом ограничений, связанных с невозможностью обеспечения однородного покрытия мишени при снижении дозы в органах риска до требуемых значений, занимает много времени и представляет значительную сложность при реализации в условиях стандартно оснащенных отделений лучевой терапии, так как требует наличия процедурного помещения нестандартного, большого размера. Основными недостатками традиционных методов тотального облучения тела являются высокая лучевая токсичность и отсутствие точных данных о распределении дозы в теле человека, существенно затрудняющее анализ результатов терапии [18].

Недостатки традиционных методов приводят к тому, что на практике они реализуются лишь в небольшом количестве клиник, тогда как потребность в процедуре ТОТ значительно превышает существующие возможности. Это означает, что значительная часть пациентов получает заведомо неоптимальное лечение.

Основная проблема при облучении протяженных мишеней связана с тем, что размер радиационного поля медицинского линейного ускорителя в зоне изоцентра вращения гантри (подвижный оголовок ускорителя, используемый нацеливания пучка на пациента) существенно меньше, чем линейный размер мишени. Это приводит к необходимости создания областей наложения радиационных полей друг на друга. Контроль дозы в этих зонах существенно затруднен, при этом даже небольшие неточности расчета дозы или погрешности оборудования, при помощи которого реализуется облучение, могут привести к избыточному или недостаточному облучению этой области. ТОТ, основанное ЛТМИ - это одно из решений, позволяющее увеличить поглощенную опухолевыми клетками дозу, уменьшить дозу в органах риска до заданного уровня и преодолеть проблему однородности облучения зоны наложения радиационных полей. По-прежнему задача однородного облучения всего тела пациента является весьма нетривиальной для медицинских физиков и лучевых терапевтов. В настоящее время исследования в этой области сконцентрированы на вопросах принципиальной осуществимости ТОТ на основе ЛТМИ, иногда- на отдельных дозиметрических аспектах [19-22]. Однако для безопасного внедрения в практику новых методов ТОТ требуется комплексный подход, включающий не только вопросы дозиметрического планирования, а также обеспечения процедур гарантии качества и объективную оценку реально поглощенной дозы в теле пациента.

В нашей стране и в мире количество ТГСК с каждым годом неуклонно растет [23 -24]. Особенно остро в этих процедурах нуждаются пациенты детского возраста. Отсутствие возможности проведения ТОТ означает, что значительная часть пациентов получает заведомо неоптимальное лечение. Таким образом актуальность работы определяется настоятельной необходимостью создания новых, физически обоснованных, высокоточных методов облучения протяженных мишеней, обеспечивающих необходимый радиобиологический эффект.

В тексте диссертационной работы были использованы материалы следующих статей, опубликованных автором в соавторстве:

1) Логинова А.А., Нечеснюк А.А., Кобызева Д.А., Черняев А.П., Варзарь С.М. Эволюция метода тотального облучения тела: от истории к современности // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2018.-том 17.-№ 3.-c

2) Логинова А.А., Товмасян Д.А., Черняев А.П., Варзарь С.М., Кобызева Д.А., Нечеснюк А.В. Методика стыковки полей при тотальном облучении тела с использованием технологии Томотерапии. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. —2018.- том 63.-№ 2.-с

3) Товмасян Д.А., Логинова А.А., Черняев А.П., Нечеснюк А.В Нестандартное использование встроенных детекторов аппарата TomoTherapy для проведения процедур гарантии качества // Вестник Московского университета. Серия 3: Физика, астрономия.-№ 6.-с

4) Логинова А.А., Кобызева Д.А. Дозиметрическая оценка методики тотального облучения тела пациентов детского возраста с онкогематологической патологией // Медицинская физика. —2017. —том 75. —№ 3.-с

5) Логинова А.А., Варзарь С.М., Черняев А.П. Влияние точности позиционирования пациента на гомогенность распределения дозы в области стыковки полей при проведении тотального облучения тела с использованием VMAT (Volumetric modulated arc therapy в сборнике // Труды XIX Международной научной школы молодых специалистов «Концентрированные потоки энергии в космической технике, электронике, экологии и медицине» / 2018, с

6) Loginova A.A., Tovmasian D.A., Kokoncev D.A., Varzar S.M., Chernyaev A.P. Studying the Angular Sensitivity of the MatriXX Detector Array for the Dosimetric Verification of Treatment Plans with Intensity Modulation// Moscow University Physics Bulletin.-Vol. 76.-№ 5.-P

7) Loginova, A.A., Tovmasian, D.A., Chernyaev, A.P., Lisovskaya, A.O., Nechesnyuk, A.V. Evaluation of dose delivery for total marrow irradiation using imaging data obtained with tomotherapy device // Russian Electronic Journal of Radiology.-2021.-том 11.-№1.- с

8) Логинова А.А., Кобызева Д.А., Товмасян Д.А., Черняев А.П., Лисовская А.О., Масчан М.А., Нечеснюк А.В. Сравнение методов тотального облучения тела с использованием TomoTherapy и ротационной лучевой терапии, модулированной по объему на ускорителе Elekta: опыт одного Центра // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2019 том 18.- № 4.-с

9) A. Loginova, D. Tovmasian, A. Lisovskaya, D. Kobyzeva, M. Maschan, A. Chernyaev, O. Egorov, A. Nechesnyuk. Optimized Conformal Total Body Irradiation methods with Helical TomoTherapy and Elekta VMAT. Implementation, imaging, planning and dose delivery for pediatric patients. // Frontiers in Oncology.- 2022.- Vol

10) Kobyzeva D, Shelikhova L, Loginova A, Kanestri F, Tovmasyan D, Maschan M, Khismatullina R, Ilushina M, Baidildina D, Myakova N, Nechesnyuk A. Optimized Conformal Total Body Irradiation Among Recipients of TCRap/CD19-Depleted Grafts in Pediatric Patients With Hematologic Malignancies: Single-Center Experience. Front Oncol.- 2021.- Vol

Цель работы: разработка и медико-физическое обоснование новых методов тотального облучения тела, реализуемых на медицинских линейных ускорителях TomoTherapy и Elekta Synergy с использованием технологий модуляции интенсивности.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать обоснование новых методов тотального облучения тела с использованием наложения радиационных полей модулированной интенсивности на медицинских линейных ускорителях TomoTherapy и Elekta Synergy, позволяющих обеспечить однородность облучения мишени (все тело за исключением легких, почек и хрусталиков) и снижение дозы в органах риска согласно клиническому предписанию

2. Исследовать распределение дозы в зонах совмещения радиационных полей

3. Разработать экспериментальные методы для проведения дозиметрических проверок индивидуальных планов облучения.

4. Рассчитать распределение поглощенной дозы c учетом изменений геометрии облучения, вызванных вариациями позиционирования пациента от сеанса к сеансу.

5. Провести дозиметрическое сравнение разработанных методов с использованием спирального (TomoTherapy) и классического (Elekta) облучения в условиях единого клинического предписания - единых количественных критериев оценки планов облучения.

6. Осуществить клиническую апробацию разработанных методов

Методология исследования

Основные результаты, представленные в диссертационной работе, получены экспериментальными методами и с помощью систем дозиметрического планирования для целей лучевой терапии. В лабораторных условиях исследовались потоки фотонов модулированной интенсивности с энергиями 6 и 10 МэВ на медицинских линейных ускорителях электронов Elekta Synergy и TomoTherapy. Измерение распределений поглощённых доз проводилось с использованием массива ионизационных камер MatriXX

(IBA), радиохромных пленок EBT-2 и цилиндрических ионизационных камер ExtraDIN Chambers, A1SL, 8-канального электрометра (Tomo Electrometer от Standart Imaging).

Исследование базируется на основных принципах лучевой терапии, теории взаимодействия ионизирующего излучения с веществом, современных методах дозиметрии и на статистическом анализе полученных данных.

Научная новизна В работе впервые:

1. Разработаны оригинальные методы тотального облучения тела с использованием технологий модуляции интенсивности потока фотонов на медицинских линейных ускорителях при классическом (Elekta Synergy) и спиральном (TomoTherapy) облучении, позволяющие облучить 95% объема мишени как минимум 95% предписанной дозы при снижении дозы в органах риска до заданного уровня согласно клиническому предписанию.

2. Предложены новые подходы к проведению дозиметрических проверок лечебных планов тотального облучения тела, при которых сохраняются геометрические параметры планов облучения и при этом в 95% случаев отклонение измеренных значений дозы от расчетных не превышает 3%.

3. Предложена расчетная методика оценки фактической поглощенной дозы тотального облучения тела с учетом данных о конкретном позиционировании пациента в данном сеансе с использованием изображений конусно-лучевой, а также мегавольтной компьютерной томографии, полученных перед началом лечения, что обеспечивает объективную оценку результатов терапии.

4. Реализовано сравнение методов тотального облучения тела на ускорителях TomoTherapy и Elekta с точки зрения дозиметрического планирования, точности доставки дозы и токсичности, базирующееся на опыте единого Центра (в условиях единой технологической цепочки лучевой терапии и единого клинического предписания)

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанные новые методы тотального облучения тела обеспечивают соответствие получаемого распределения дозы требуемым количественным критериям оценки лечебных планов, даже в условиях превышения протяженности мишени номинальных размеров радиационного поля медицинских линейных ускорителей.

2. Использование адаптивных методов модуляции интенсивности, учитывающих индивидуальные свойства биологических тканей и сложную геометрию облучения, позволяет достигать необходимую однородность облучения протяженных мишеней в пределах от 90% до 120% от предписанного значения дозы в зоне наложения радиационных полей.

3. Разработанные методы модуляции интенсивности в сочетании с техникой спирального облучения (TomoTherapy) обеспечивают более точную доставку дозы планов тотального облучения тела по сравнению с ротационным облучением на ускорителе Elekta до 15-20% для разных органов и систем организма.

Практическая значимость

1. Разработанные методы тотального облучения тела были использованы в клинической практике ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗРФ при лечении более, чем 400 пациентов детского возраста с острым лимфобластным лейкозом.

2. Использование разработанных подходов позволяет сделать доступным для клиник и пациентов РФ этот этап кондиционирования при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

3. Разработанные методы нашли применение в ведущих центрах США и Европы. Результаты работы использованы при создании международных рекомендаций по проведению тотального облучения тела у детей в рамках работы международной рабочей группы SIOP (International Society of Pediatric Oncology).

Достоверность результатов

Достоверность полученных результатов и выводов обеспечена выполнением многолетнего комплексного исследования с использованием апробированных методик, контролированием условий экспериментов, отслеживанием первичных и отдаленных (до 7,5 лет) последствий у большого числа пациентов, а также хорошим согласием расчетных и экспериментальных данных, полученных на сертифицированном и поверенном оборудовании, используемом в отделении лучевой терапии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в разработке применяемых расчетных методов, планировании и проведении экспериментальных исследований, анализе результатов экспериментов и литературных источников по теме диссертации, подготовке публикаций для российских и международных рецензируемых научных журналов, участии в первичной клинической апробации методов. В работах, опубликованных в соавторстве,

основополагающий вклад принадлежит соискателю. Большая часть экспериментальных исследований выполнена автором лично, часть работ выполнена совместно со студентами, работавшими под руководством автора, а также с медицинскими физиками отделения лучевой терапии НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конформное облучение протяженных мишеней на медицинских линейных ускорителях»

Апробация работы

Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на следующих всероссийских и международных семинарах и конференциях: 10-й Конгресс Азиатского подразделения Международного общества детской онкологии «International Society of Pеdiatric Oncology SIOP Asia Congress» (2016, Москва, Россия), Международной научно-практической конференции "Ядерная медицина и лучевая терапия: современное состояние и ближайшая перспектива" (2017 Москва, Россия), на I, II, III и IV Всероссийском научно-образовательных конгрессах с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» (2018, 2019, 2020, 2021 Москва, Россия), III Всероссийском конгресс РАТРО «100 лет развития лучевой терапии: настоящее и будущее» (2019 Москва, Россия), XIX всероссийской молодежной школе-конференции "Концентрированные потоки энергии в космической технике, электронике, экологии и медицине", (2018 Москва, Россия), 5-й конференции Elekta User Meeting (2018, Тбилиси, Грузия), международном вебинаре Accuray Exchange in Radation Oncology, (2020, он-лайн); VII Троицкой конференции с международным участием "Медицинская физика" (ТКМФ-7) (2020 г. Троицк, Россия), Научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии в радиотерапии» (2021, г. Иркутск, Россия)

Публикации. Диссертант является соавтором 53 печатных работ. Основные результаты диссертации полностью отражены в 18 работах (статьях), опубликованных автором в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в базах данных РИНЦ, Web of Science, Scopus.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах текста, содержит 45 рисунков, 13 таблицам и Приложение. Список цитируемой литературы включает 168 наименований.

Глава 1. Лучевая терапия. Облучение протяженных

мишеней

1.1 Основные понятия лучевой терапии

В настоящее время лучевая терапия является важным компонентом в лечении больных раком, как самостоятельно, так и в сочетании с хирургией или химиотерапией. Методы лучевой терапии основаны на подведении энергии ионизирующего излучения к патологическому очагу. Основная физическая величина, определяющая степень радиационного воздействия— это поглощенная доза, отношение средней энергии, переданной ионизирующим излучением веществу в элементарном объеме, к массе вещества в этом объеме.

Эффективность терапии зависит от возможности реализации облучения патологическому очагу с высокой точностью, при этом основным ограничивающим фактором является вероятность возникновения осложнений в здоровых органах и тканях человека. Основополагающей стратегией современной ЛТ являются точные знания о местоположении в трех измерениях всех облучаемых нормальных и злокачественных тканей, а также способность проводить облучение с аналогичной пространственной точностью. Эти аспекты и последние достижения науки в области визуализации являются фундаментальными предпосылками, которые привели к появлению ЛТМИ [1]. По сравнению с трехмерной конформной лучевой терапией использование ЛТМИ позволяет эскалировать поглощенную дозу в мишени при сохранении заданных уровней доз в нормальной ткани или уменьшить дозы в органах риска, что приводит к улучшению контроля над опухолью и уменьшает вероятность осложнений нормальных тканей. ЛТМИ осуществляется путем последовательного облучения нескольких небольших пучков (сегментов), как правило, неравномерной интенсивности, что может привести к образованию очень крутых градиентов дозы. Применение ЛТМИ потребовало новых соображений для планирования, предписания, регистрации дозы. В частности, объемы опухоли и нормальной ткани должны быть оконтурены в 3D с высокой точностью, а для спецификации дозы было принято использовать гистограммы объема дозы (ГДО) [1]. При этом использование дозы в точке для определения поглощенной дозы сохраняется для исторических и сравнительных целей.

Согласно мировым стандартам [18] врачом радиологом определяется патологический очаг, подлежащий облучению, который называют клиническим объемом мишени (CTV, Clinical Target Volume). Однако, чтобы гарантировать, что CTV фактически получает

предписанную дозу с клинически приемлемой вероятностью, необходимо учитывать геометрические неопределенности, такие как подвижность органов, неопределенность укладки пациента, особенности оборудования и расчета дозы и увеличить объем CTV до планируемого объема мишени (PTV, Planning Target Volume) [25].

Международная комиссия радиационных единиц и измерений в своем докладе №83 [26], рекомендует при оценке качества планов ЛТ использовать значения индекса гомогенности дозы HI, который определяется как

HI = D2™*-D98™ • 100% , где (1)

D50 ' х '

D98% (D98min) - дозы, близкие к минимальному значению, которую получает не менее 98% объема мишени, D2% (D2max) - доза, близкая к максимальному значению, которую получает не более 2% мишени, D50% - медиана поглощенной дозы.

1.2 История и эволюция методов облучения протяженных мишеней

При подготовке данного раздела диссертации использованы следующие публикации, выполненные автором в соавторстве [27]

Наиболее часто облучение протяженных мишеней в медицине требуется при лечении злокачественных заболеваний гематологической природы, в частности при краниоспинальном облучении и при тотальном облучение тела (ТОТ).

В 1940-х Patterson, E. и соавторы [28] отметили необходимость облучения всего нейроаксиса при медуллобластомах, с тех пор краниоспинальное облучение стало широко использоваться при лечении данного вида заболевания. Длина мишени при облучении всего головного и спинного мозга как правило превосходит стандартные размеры полей в медицинских радиотерапевтических установках, что требует особого внимания к зонам наложения радиационных полей. Однако наиболее сложной задачей, требующей решения ряда физических и радиобиологических проблем является облучение еще более протяженных мишеней, в частности всего тела человека.

ТОТ применяется при лечении различных видов лейкозов, некоторых видов лимфопрофилеративных и других заболеваний. ТОТ имеет вековую историю [29], и является ярким и наиболее востребованным в медицине примером облучения протяженных мишеней. Открытие Х-лучей Рентгеном и явления естественной радиоактивности Беккерелем в конце XIX века вызвали большой интерес в научной среде и очень скоро появились первые попытки

уничтожения злокачественных опухолей с помощью нового типа лучей. Abbe в 1903 г. реализовал одну из первых попыток внутритканевой терапии [30]. Senn проводил попытки облучения больных лимфомами [31] с определенным клиническим эффектом. Многие исследователи повторяли попытки облучения части тела при лечении онкогематологических заболеваний, однако вскоре пришло понимание того, что необходимо тотальное облучение всего тела, что представляло серьезную техническую задачу.

К 1905 году немецкий физик Dessauer [32] разработал схему рентгеновских источников, которая позволила облучать все тело пациента, и в том же 1905 г. H. Heineke [33] применил тотальное облучение у больных лейкозами и саркомой и кратко описал свои наблюдения. Затем в 1925 году Teschendorf [34] подробно описал метод ТОТ, применяемый с целью лечения гематологических заболеваний, с использованием рентгеновской трубки, расположенной в 1,8 м от пациента. В 1932 году Heublein [35] описал метод лечения лейкемии рентгеновской трубкой, закрепленной под потолком, для одновременного облучения четырех пациентов, находящихся в соседних помещениях. Кровати располагались на расстоянии 5 м от 185 кВ рентгеновской трубки, которая работала непрерывно почти весь день. В целом, до 1950-х годов мотивация ТОТ заключалась в том, чтобы искоренить лейкемические клетки с надеждой на то, что иммунная система пациента при этом сама восстановится и болезнь будет излечена [29], однако первые удачные попытки применения ТОТ для лечения онкогематологических заболеваний появились лишь в 50-х годах 20 века.

В 1957 году E. Thomas, впоследствии ставший лауреатом Нобелевской премии, опубликовал свой опыт с использованием ТОТ с последующей трансплантацией костного мозга (ТКМ) [36]. К этому времени было известно, что радиация убивает лейкемические клетки пациента, а инфузия нормального костного мозга индуцирует восстановление гемопоэза у пациента, получившего смертельную дозу радиации. Лечение включало в себя облучение в сочетании с ТКМ от донора. Первые трансплантации выполнялись больным в терминальном состоянии, наблюдалась высокая летальность, аллогенные трансплантации сопровождались реакцией «трансплантат против хозяина», так как типирование на совместимость перед ТКМ не проводилось [37-42]. В 1977 г. E.D. Thomas [43] обобщил отдаленные результаты лечения больных острыми лейкозами, которым проводились химиотерапия (ХТ), ТОТ и ТКМ. Результаты показали преимущество в выживаемости больных, получивших ТОТ по сравнению с пациентами, получившими химиотерапию. E.D. Thomas также сообщил об определенных успехах выживаемости больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) [44]. В настоящее время ТОТ является центральным компонентом многих режимов кондиционирования при проведении ТКМ у пациентов с

онкогематологической патологией. Также существуют варианты применения ТОТ в лечении пациентов с апластической анемией, солидными опухолями [45, 46] и некоторыми другими заболеваниями [47, 48].

1.3 Особенности традиционных методов облучения протяженных мишеней

Облучение протяженных мишеней, отличается от обычных процедур лучевой терапии тем, что размер мишени существенно превышает размеры стандартных радиационных полей, используемых в лучевой терапии, а облучаемый объем имеет нерегулярную форму. При этом необходимо обеспечить точное облучение при достижении как можно более однородного распределения дозы в мишени.

Традиционные методы ТОТ основаны на облучении тела пациента при большом расстоянии от источника излучения до поверхности тела (РИП) с использованием встречных передне-задних (anterior-posterior) или латеральных полей Такой способ облучения тела сложился исторически и обусловлен имеющимися в распоряжении лучевых терапевтов на момент зарождения метода техническими средствами. Для того, чтобы облучить такую протяженную мишень, как тело человека, можно расположить пациента настолько далеко от источника излучения, чтобы он полностью поместился в поле облучения, либо использовать несколько достаточно больших полей, частично перекрывающих друг друга. Основным преимуществом использования одного большого поля является возможность одномоментного облучения всего тела и отсутствие необходимости производить наложения полей. Для осуществления этого метода также необходимо иметь процедурное помещение достаточного размера, что часто становится непреодолимым препятствием. При ограниченном размере поля возникает необходимость применения нескольких радиационных полей для облучения всей мишени. При этом в месте наложения полей образуются нежелательные зоны с избыточной или недостаточной дозой.

Для случаев с ограниченным пространством процедурного помещения был разработан ряд креативных концепций, использующих движущиеся относительно пациента источники излучений [49-51], а также системы с одним неподвижным источником, и перемещающимся столом, на котором располагался пациент [52-56]. В работе Cunningham, J.R. [57] и Lavallee [58] было показано, что такое перемещение стола позволяет улучшить гомогенность распределения дозы по сравнению с использованием стационарных пучков. Блоки для экранирования легких устанавливались на пластине, располагаемой над пациентом.

Задача получения однородного распределения дозы в мишени является непростой из-за гетерогенностей, являющихся результатом изменения толщины тела и плотности тканей пациента. Это приводит к неравномерности распределения дозы внутри пациента, сильно зависящей от его индивидуальных анатомических особенностей. Применение дополнительных компенсирующих средств, введенных в поле излучения, частично позволяют уменьшить неравномерность распределения дозы, вызванную изгибами поверхности тела пациента, однако не решают проблем, вызванных неоднородностью внутренних структур пациента. Чтобы уменьшить дозу в легких, обычно используют индивидуальные защитные блоки, но добиться точного позиционирование таких блоков относительно пациента также не просто. Кроме того, как правило, не представляется возможным получить равномерный профиль поля на всем протяжении пучка, что вызвано радиационно-физическими характеристиками самого пучка. Все это приводит к тому, что даже при применении всех возможных компенсирующих приспособлений, реальная гетерогенность распределения дозы внутри пациента может оказаться клинически неприемлемой. Традиционные методы ТОТ требуют использования дополнительного оборудования, устройств иммобилизации, блоков для защиты легких, оборудования для облучения электронными пучками, болюсов, компенсаторов, специальных устройств для дозиметрии и калибровки, что делает применение всех этих методов достаточно трудоемкой и нетривиальной задачей. И даже при этом не гарантируется точное подведение планируемой дозы.

Ситуация осложняется существующими неопределенностями в расчете абсолютной дозы, а также большими вариациями распределения дозы в объеме мишени у разных пациентов, отличиями применяемых методов ТОТ в разных центрах. В такой непростой ситуации оценка клинической эффективности и токсичности лечения сильно затруднена. [18]

Одной из основных целей в лечении является ограничение дозы в легких для снижения риска развития интерстициальной пневмонии. Большинство существующих на данный момент исследований токсичности протоколов кондиционирования, включающих ТОТ, используют дозиметрические данные, полученные с помощью точечных расчетов дозы. Такая точечная модель расчета дозы приводит к несоответствию между фактически поглощенными дозами не только в разных клиниках, но и даже в пределах одной клиники, а также к затруднениям в оценке предельно допустимых доз в легких. Так, например, S. Hui с соавторами в своей работе [59] продемонстрировали, что традиционные методы ТОТ связаны с большим разбросом распределения дозы у пациентов, например, часть легкого может получать дозу, превышающую предписанную дозу на 32%.

В идеале, врачу должна быть доступна информация о точных дозах, чтобы оптимизировать терапевтический эффект при минимизации осложнений нормальных тканей. В принципе, эта информация может быть получена путем оценки того, как пациенты реагируют на терапию. На практике такую информацию получить трудно [18, 59-63]. Центры, имеющие большой клинический опыт, обычно используют узкий диапазон предписываемых доз. При попытках анализа больших выборок пациентов различных центров возникают неопределенности, связанные с отсутствием точной информации о фактическом распределении дозы внутри тела пациента [18, 64-67]. Часто традиционные методы ТОТ не позволяют вычислять ГДО для мишени или органов риска, нет специальных коммерческих систем дозиметрического планирования (СДП) для расчета дозы при больших РИП. Это в свою очередь не позволяет проводить объективный анализ эффективности терапии, и ее осложнений, прогнозировать их возникновение.

1.4 Актуальность и преимущества методов облучения протяженных мишеней на основе лучевой терапии с модуляцией интенсивности

Разработка и совершенствование радиационно-терапевтической техники способствовало появлению современных ускорителей электронов. Следующим этапом развития методов ТОТ становится использование многолепестковых коллиматоров (МЛК) и ЛТМИ, позволяющих компенсировать неоднородность толщины тела пациента при облучении противолежащими полями. Применение ЛТМИ позволило избежать необходимости использования физических компенсаторов и связанных с ними проблем, получить более гомогенную дозу, чем при использовании метода с одним открытым полем, а также уменьшить дозу в легком на 15% [68]. Интересный метод опубликовал в 2000 году Keane [69]: пациент располагался в положении на спине при относительно коротком РИП, использовались модулированные по интенсивности дуги с неполной ротацией, которые позволяли получить достаточно гомогенный профиль дозы, и скомпенсировать дозу в легких.

Тем не менее большой проблемой оставались тяжелые, часто жизнеугрожающие осложнения, с которыми сталкивались пациенты и их лечащие врачи. Радиационно-индуцированный интерстициальный пневмонит (ИП) стал известен на заре использовании ТОТ и до настоящего времени является стимулом совершенствования методов лечения.

С развитием радиационно-терапевтической техники и технологии, в частности с появлением спиральной Томотерапии (TomoTherapy, Accuray inc.) и технологии ротационной лучевой терапии, модулированной по объему VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy)

началась новая эра развития ТОТ и тотального облучения костного мозга (ТОКМ). Появилась техническая возможность уменьшить дозу в органах риска и при этом достаточно однородно облучать мишень. В настоящее время тестируется новая парадигма в зависимости от типа заболевания: нацелить воздействие только на костный мозг и максимально снизить дозу во многих других тканях (ТОКМ); или же, во избежание экстрамедуллярных, в особенности ЦНС-рецидивов у педиатрических пациентов, в качестве мишени рассматривать практически все тело, включая как минимум весь костный мозг, лимфоидную и центральную нервную системы, и снизить при этом дозовую нагрузку на органы риска до определенного заданного уровня, но не ниже его (ТОТ).

Применение современных методов не требует дополнительного оборудования и большого процедурного помещения, однако требует тщательной подготовки, серьезного методологического подхода и физико-технического обеспечения. ТОТ с использованием ЛТМИ представляют собой принципиально иной подход по сравнению с традиционными методами ТОТ, потому что они требуют использования систем дозиметрического планирования (СДП), используют гораздо более высокую мощность дозы и требуют создания зон наложения радиационных полей. Модуляция интенсивности фотонов позволяет избежать зон переоблучения и недооблучения в местах наложения полей, а также снизить дозу в органах риска при сохранении равномерного покрытия мишени.

Результаты исследований, в которых использовалось ТОТ и ТОКМ, основанное на ЛТМИ и выполненное на аппарате TomoTherapy, указывают на возможность значительного уменьшения доз в органах риска по сравнению со стандартными методами ТОТ, что с точки зрения авторов [70-74, 22] потенциально позволит получить клиническую выгоду. Так, например, авторы [22] показали осуществимость методов ТОТ и ТОКМ с использованием TomoTherapy при времени облучения, сравнимом со стандартной техникой (15-30 минут), а доза в органах риска снижена на 35%-70%. Авторы [75] сравнивали стандартный метод ТОТ на большом РИП с ТОТ на TomoTherapy. Результаты показали, что время планирования лечения было сопоставимо, время непосредственного облучения для TomoTherapy было больше, чем для стандартного метода, однако же планы ТОКМ, основанные на TomoTherapy, имеют лучшее покрытие мишени при меньшей дозе в легких, по сравнению с традиционным методом ТОТ, в котором применялись компенсаторы и защитные блоки для легких.

Недавние исследования также продемонстрировали, что ТОКМ, выполненные на современных классических линейных ускорителях с использованием VMAT, могут обеспечить адекватное покрытие предписанной дозой мишени и снижение дозы в органах риска по сравнению со стандартными методами ТОТ [18,20, 76-81]. Однако исследований,

касающихся ТОТ на основе ЛТМИ у детей крайне мало [71], а большинство авторов публикаций современных методов ТОКМ концентрируются на возможности снижения дозы в органах риска, лишь иногда- на отдельных дозиметрических вопросах и никогда на комплексной дозиметрической оценке, включающей не только вопросы планирования, но и обеспечения дозиметрических процедур гарантии качества и объективную оценку реально поглощенной дозы в теле пациента.

1.5 Некоторые радиобиологические особенности тотального облучения тела с использованием лучевой терапии с модуляцией интенсивности

1.5.1 Радиобиологические эффекты- мощность дозы и фракционирование в применении к ТОТ

Цель лучевой терапии, с точки зрения радиобиологии, состоит в том, чтобы увеличить терапевтический интервал, то есть максимально эффективно воздействовать на клетки-мишени, минимально повредив при этом нормальные ткани. В контексте ТКМ и проведения ТОТ при лейкозах клетки-мишени — это лейкемические стволовые клетки, нормальные стволовые клетки костного мозга и иммуноциты, которые необходимо искоренить, чтобы провести ТКМ [82].

Терапевтический интервал- различие между дозой радиации, контролирующей рост опухоли, и толерантной дозой. Терапевтический интервал увеличивается, если фракционировать дозу (осуществлять облучение за несколько отдельных сеансов, разделенных во времени) или использовать достаточно низкую мощность дозы, чтобы все сублетальные повреждения в нормальных тканях восстанавливались в течение фактического периода облучения. В принципе, тот же результат (увеличение терапевтического интервала) может быть достигнут с помощью оптимально низкой мощности дозы, выбранной для полного восстановления сублетальных повреждений в клетках нормальной ткани. [82].

Ранние экспериментальные радиобиологические исследования показали, что гемопоэтические стволовые клетки не способны восстанавливать сублетальные радиационные повреждения, и считалось, что лейкозные клетки ведут себя аналогичным образом. Однако, в работе Эрика Холла [83] на клетках китайского хомячка V79 в 1972 году, было показано, эффект облучения зависит от мощности дозы, и максимально проявляется в диапазоне 0,50 Гр/мин - 0,01 Гр/мин. Положительная корреляция между гибелью клеток и мощностью дозы рентгеновского излучения продемонстрирована и в других работах [84, 85], что стало

причиной пристального внимания клиницистов, лучевых терапевтов и гематологов к мощности дозы, как к фактору радиационной токсичности.

Радиобиологический эффект ТОТ зависит от многих взаимодействующих параметров, - внутренней радиочувствительности и способности к восстановлению, состояния клеточной микросреды, общей дозы ТОТ и кумулятивной дозы других видов лучевой терапии, фракционирования, мощности дозы облучения, общего времени лечения, характеристики пациента и заболевания, поддерживающей терапии при ТГСК, влияния болезни «трансплантат против хозяина» и других методов лечения. Таким образом, мощность дозы - лишь один из множества факторов, влияющих на успех терапии. Однако ему по-прежнему уделяется много внимания.

Большинство клинических исследований проводилось при мощностях дозы в средней плоскости пациента <0.15-0.20 сГр/мин [18], но необходима тщательная интерпретация результатов, поскольку оценка мощности дозы и отчетность в разных центрах различаются. Кроме того, в опубликованных работах невозможно найти сопоставимую информацию о реально используемых мощностях дозы, поскольку сообщаемые значения часто представляют собой измеренные или расчетные данные, полученные разными методами, в воздухе или в определенной точке тела; часто экстраполированное значение в средней плоскости или максимальное значение внутри тела среднего человека. Однако мощность дозы для пациента будет варьироваться в зависимости от размера тела и плотности ткани.

В ранних исследованиях ТОТ часто выполнялось на радиационно-терапевтических установках с радиоактивным кобальтом, а значит на мощность дозы влиял еще и распад изотопа на каждой конкретной установке. Международные рекомендации с течением времени включали указания об ограничении применяемых при ТОТ мощностей дозы [62 -66] до уровня не более 0,15-0,20 сГр/мин.

Согласно концепции линейно-квадратической модели и биологически эффективной дозы (ЛК-БЭД), широко применяемой в лучевой терапии [86- 88], вероятность возникновения биологического эффекта Е зависит от дозы линейно и квадратично

где n - количество фракций, d - поглощенная доза на фракцию при высокой мощности дозы, а (показатель собственной радиочувствительности) и в (показатель репарационной способности) - константы. Из уравнения (2), получаем биологически эффективную дозу BED:

(2)

BED = nd

1+d i

\ a)

(3)

Для фракционированного облучения с низкой мощностью дозы уравнение (3) приобретает вид

f

BED = nTR

1 + kR | (4)

a

где R - мощность дозы, T общее время лечения одной фракции, ^ временной параметр, зависящий от скорости восстановления сублетальных повреждений

k = 2

( 1 _ ыъ-V-T \ 1 -

1 - exp

LiT

у

1 (5)

Постоянная ц связана с периодом полувосстановления сублетальных повреждений T/, где T/ = 1п2/ц [86].

Kal. и соавторы [89], рассматривая в качестве интересующих нас радиобиологических событий повреждение лейкемических клеток применили следующие значения параметров а/р = 10 Gy и ц = 1.4/h [71]. Для традиционн^1х схем ТОТ общее время лечения варьируется от <1 часа (разовая доза) до 6 дней (например, семь ежедневных фракций по 2,25 Гр). Согласно результатам их исследования, высокие значения BED были ассоциированы с меньшим количеством рецидивов лейкемии и более высокой безрецидивной и общей выживаемостью при условии, что BED в легких, почках и глазных линзах ограничена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Логинова Анна Анзоровна, 2022 год

Список литературы

1. Серия изданий МАГАТЕ по здоровью человека №14. Планирование национальных служб лучевой терапии: практическое пособие. Международное агентство по атомной энергии, Вена, 2015

2. Radiotherapy in cancer care: Facing the global challenge edited by E. Rosenblatt, E. Zubizarreta, International Atomic Agency.-Vienna.-2017.-Chapter 21.-Paediatric radiation oncology

3. Alterio D, Gugliandolo SG, Augugliaro M, Marvaso G, Gandini S, Bellerba F, Russell-Edu SW, De Simone I, Cinquini M, Starzynska A, Zaffaroni M, Bacigalupo A, Fanetti G, Durante S, Dicuonzo S, Orecchia R, Jereczek-Fossa BA. IMRT versus 2D/3D conformal RT in oropharyngeal cancer: A review of the literature and meta-analysis // Oral Dis-2021.-V.27.- N.7.- P. 1644-1653

4. Guckenberger M, Flentje M. Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) of localized prostate cancer: a review and future perspectives // Strahlenther Onkol.-2007 .-183.- V.2 .- P.57-62

5. Besson N, Pernin V, Zefkili S, Kirova YM. Evolution of radiation techniques in the treatment of mediastinal lymphoma: from 3D conformal radiotherapy (3DCRT) to intensity-modulated RT (IMRT) using helical tomotherapy (HT): a single-centre experience and review of the literature // Br J Radiol.- 2016.-V.89.-P.1059.- e20150409

6. Xu D, Li G, Li H, Jia F. Comparison of IMRT versus 3D-CRT in the treatment of esophagus cancer: A systematic review and meta-analysis // Medicine (Baltimore).-2017.- V.96.-N.31.- e7685

7. Davies SM1, Ramsay NK, Klein JP et al. Comparison of Preparative Regimens in Transplants for Children With Acute Lymphoblastic Leukemia // J. Clinical Oncology.-2000.-V18.- N2.-P. 340-347

8. Blume, K. G., S. J. Forman, D. S. Snyder, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia during first complete remission // Transplantation.-1987.-V.43.- N. 3.- P. 389-392

9. Glasgow, G. P., S. Wang, and J. Stanton. A total body irradiation stand for bone marrow transplant patients // International Journal of Radiation Oncology.-1989.-V.16.-N3.-P. 875-877

10. Mody, R., S. Li, D. C. Dover, et al.. Twenty-five-year follow-up among survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the Childhood Cancer Survivor Study // Blood.- 2008.-V.111.-N. 12.-P. 5515-5523

11. Ozsahin, M., F. Pene, E. Touboul, et al. Total-body irradiation before bone marrow transplantation. Results of two randomized instantaneous dose rates in 157 patients // Cancer.- 1992.- V. 69.-N.11.- P. 2853-2856

12. Barrett A., Nicholls J., Gibson B. Late effects of total body irradiation // Radiother Oncol.-1987.-V.9.-N2.-P.131-135

13. Borg, M., Hughes T., Horvath N. et al. Renal toxicity after total body irradiation // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2002.-V.54.-N.4.-:1165-73

14. Esiashvili N., Chiang K.Y., Hasselle M.D. et al. Renal toxicity in children undergoing total body irradiation for bone marrow transplant // Radiother Oncol.- 2009.-V.90.- N.2.-P.242-246

15. Carruthers S.A., Wallington M.M. Total body irradiation and pneumonitis risk: A review of outcomes // Br J Cancer.- 2004.-V. 90.- N. 11 .-P. 2080-2084

16. Cheng J.C., Schultheiss T.E., Wong J.Y.C. Impact of drug therapy, radiation dose, and dose rate on renal toxicity following bone marrow transplantation // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2008.-V.71.-N.5.-P.1436-1443

17. Chou R.H., Wong G.B., Kramer J.H. et al. Toxicities of total-body irradiation for pediatric bone marrow transplantation // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1996.-V.34.-N.4.-P.843-51

18. Hoeben BAW, Pazos M, Albert MH, Seravalli E, Bosman ME, Losert C, et al. Towards homogenization of total body irradiation practices in pediatric patients across SIOPE affiliated centers. A survey by the SIOPE radiation oncology working group // Radiother Oncol.-2021.-V.155.-P. 113-119

19. Springer A., Hammer J., Winkler E., Truck C., Happert R., Bohm A., et al. Total body irradiation with volumetric modulated arc therapy: Dosimetric data and first clinical experience // Radiation Oncology.- 2016.- V.11.-N.1

20. Chakraborty S., Cheruliyil S., Reshmi K. Bharthan, Muttath G. Total body irradiation using VMAT (RapidArc): A planning study of a novel treatment delivery method // International Journal of Cancer Therapy and Oncology.-2015.-V.3.-N.2

21. Symons K, Morrison C, Parry J, Woodings S, Zissiadis Y. Volumetric modulated arc therapy for total body irradiation: A feasibility study using Pinnacle3 treatment planning system and Elekta Agility™ linac // J Appl Clin Med Phys.-2018 .-V.19.-N.2.-P.103-110

22. Hui SK, Kapatoes J, Fowler J, Henderson D., Olivera G., Manon R., et al. Feasibility study of helical TomoTherapy for total body or total marrow irradiation // Medical Physics.-2005.-V.32.-N.10.- P.3214-3210

23. Масчан М.А.,Скоробогатова Е.В., Шелихова Л.Н., Балашов Д.Н., и др Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей в России: Краткий обзор активности в 2015-2018 гг // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2020.-Том 19.-№ 2.- С: 22-29

24. Passweg JR, Baldomero H, Chabannon C, Basak GW, Corbacioglu S, Duarte R, Dolstra H, Lankester AC, Mohty M, Montoto S, Peffault de Latour R, Snowden JA, Styczynski J, Yakoub-Agha I, Kröger N. European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). The EBMT activity survey on hematopoietic-cell transplantation and cellular therapy 2018: CAR-T's come into focus // Bone Marrow Transplant.- 2020.V.-55.-N.8.-P.1604-1613

25. Stroom J., Heijmen B. Safety Margins for Geometric Uncertainties in Radiotherapy and the ICRU-62 report // Radiother. Oncol.- 2002.-V. 64.-P. 75-83

26. V.Gregoire, T.R. Maskie, W. De Neve at all //Journal of the ICRU. Report 83.- 2010.-V.10.- №1

27. Логинова А.А., Нечеснюк А.А., Кобызева Д.А., Черняев А.П., Варзарь С.М. Эволюция метода тотального облучения тела: от истории к современности // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2018.-том 17.-№ 3.-c. 133-139

28. Paterson A, Farr R. Cerebellar medulloblastoma: treatment by irradiation of the whole central nervous system // Acta radiol.-1953.- V.39.-N.4.-P.323-336

29. Arthur J Olch. Pediatric radiotherapy. Planning and treatment. Boca-Raton, Florida, USA. Taylor & Francis Group LLC. 2013

30. Труфанов Г.Е., Асатурян М.А., Жаринов Г.М. Лучевая терапия. Том 2. ГЭОТАР-Медиа, 2010

31. Senn N. Case of splenomedullary leukemia successfully treated by use of roentgen ray. // Medical Research.-1903 .-N.64.-P.281-292

32. Dessauer F. Eine neue Anordnung zur Roentgenbestrahlung // Archiv für physikalische Medizin und medizinische Technik.-1905.- N.2.-P.218-223

33. Heineke H. Experimentelle Untersuchungen uber die Einwirkund der Rontgenstrahlen auf das Knochenmark, nebst einige Bemerkungen uber die Rontgentherapie der Leukamie und Pseudoleukamie und des Sarcoms // Deutsche Zeitschr. fur Chirurg.-1905.-V.78.-P. 196231

34. Teschendorf W. Uber Bestrahlungen des ganzen menschlichen Korpers bei Blutkrankenheiten // Strahlentherapie.-1925.-V.26.-P.720-728

35. Heublein A.C. A preliminary report on ontinuous irradiation of the entire body // Radiology.-1932.- V.18.-N.6.- P.1051-1062

36. Thomas E.., H.L.Lochte, Jr., W.C.Lu, and J.W.Ferrebee. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy // New England Journal of Medicine.- 1957.-V. 257.-N.11.- P.491

37. Thomas E.D., Lochte H.L. Jr., Caanon J.H. Supralethal whole body irradiation and isologous marrow transplantation in man // Journal of Clinical Investigation.-1959.-V.38.-P. 1709-1716

38. Beard A.G., Barnhard H.J., Ross S.W. Acute leukemia treated by irradiation and marrow transplant // Journal of Pediatrics.-1959.-V. 55.-N.1.-P.42-50

39. Haurani F. Attempt of transplantation of human bone marrow in patients with acute leukemia and pother marrow depletion disorder // Am. J. Med.-1960.-V. 28.-P. 794-806.

40. Arient M. On the treatment of acute leukemia by massive whole body irradiation combined with subsequent bone marrow transfusion. A case report // Neoplasma.-1960.-V. 7.-P. 295-304

41. Thomas E.D., Rudolph R.H., Fefer A., Storb R., Slichter S, Buckner C. Isogeneic marrow grafting in man // Experimental Hematology.- 1971.-V. 21.-P.16-17

42. Pegg D.E., Humble J. G., Newton K.A. The clinical application of bone marrow grafting // British Journal of Cancer.-1962.-V. 16.-N. 3.-P. 417-35.

43. Thomas E.D., Buckner C.D., Banaji M., Clift R.A., Fefer A. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation and allogenic bone marrow transplantation // Blood.-1977.- V. 49.- P. 511-533

44. Thomas E.D., Buckner C.D., Clift R.A., Fefer A., Johnson L, Neiman P. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukaemia in first remission // New England Journal of Medicine.-1979.-V.301.-N.11.-P.597-599

45. Horovitz M.E., Kinsella T.J., Wexler L.H., Belasco J.B., Triche T.J., Steinberg S.N. TBI and autologous bone marrow transplant in the treatment of high- risk Ewing's sarcoma and rhabdomyosarcoma // Journal of Clinical Oncology.-1993.-V.11.-N.10.-P.1911-1918

46. Li R., Polishchuk A. L, Steven G. D., Karen J. M., Hawkins R., Lee W.S., Bagatell R. Patterns of Relapse in High-Risk Neuroblastoma Patients Treated With and Without Total Body Irradiation // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.-2017.-V.97.-N.2.-270-277

47. Durelli L., Ferrio M.F., Urgesi A., Poccardi G, Ferrero B., Bergamini L. Total body irradiation for myasthenia gravis: A long-term follow-up // Neurology.-1993.- V.43.-N.11.-P. 2215-2221

48. Engel W.K., Richter A.S., Galdi A.P. Polymyositis: remarkable response to total body irradiation // The Lancet.-1981.-V.317.- (8221) .-P. 658

49. Jacobs J. and P., Pape L. A total body irradiation chamber and its uses // International Journal of Applied Radiation and Isotopes.-1960.-V.8.-N.141-143

50. Thomas E.D., Clift R.A., J.Hersman, Sanders J.E., Steward P., Bruckner C.D. et al.. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemic in first remission using fractionated or single-dose irradiation // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.-1982.-V. 8.-N. 5.- P.817-821

51. Lutz, W.R., Svensson G.K., Bjarngard B.E. Design and beam properties of a 4 MV total body irradiator // Medical Physics.-1983.-V.10.-P.539

52. Quast U. Physical treatment planning of total-body irradiation: Patient translation and beam-zone method // Medical Physics.-1985.-V.12.-N.5.- P.567-574

53. Sarfaraz M., C. Yu, D.J. Chen, L. Der. A translational couch technique for total body irradiation // Journal of Applied Clinical Medical Physics.-2001; 2(4): 201-9

54. Gerig L.H., J. Szanto, T. Bichay, P. Genest. A translating-bed technique for total-body irradiation // Physics in Medicine and Biology.-1994.-39.-N.1.-P.19-35

55. Chretien, M., C. Cote, R. Blais, L. Brouard, Roy-Lacroix L., Larochelle M., et al. A variable speed translating couch technique for total body irradiation // Medical Physics.-2000.-V.2.-N.5.- P. 1127-1130

56. Umek, B., Zwitter M., Habic H. Total body irradiation with translation method // Radiotherapy and Oncology.-1996.-V.38.-N.3.-P. 253-255

57. Cunningham J.R., Wright D.J. A simple facility for whole-body irradiation // Radiology.-1962.-V.78.-P.941-949

58. Lavallee M.C., Aubin S., Larochelle M., Vallieres I., Beaulieu L. 3D heterogeneous dose distributions for total body irradiation patients // Journal of Applied Clinical Medical Physics.-2011.-V.12.-N.3.-P.3416

59. Hui S.K., Das R.K., Thomadsen B., Henderson D. CT-based analysis of dose homogeneity in total body irradiation using lateral beam // J Appl Clin Med Phys.-2004.-V.5.-N. 4.-P.71-79

60. Rassiah P, Esiashvili N, Olch AJ, Hua CH, Ulin K, Molineu A, et al. Practice Patterns of Pediatric Total Body Irradiation Techniques: A Children's Oncology Group Survey // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2021.-V.111.-N.5.-P.1155-64

61. Esiashvili N, Lu X, Ulin K, Laurie F, Kessel S, Kalapurakal JA, et al. Higher reported lung dose received during total body irradiation for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia is associated with inferior survival: a report from the Children's Oncology Group // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2019.-V.104.-N.3.-P.513-21

62. Van Dyk J., Galvin J.M., Glasgow G.P., Podgorsak E.B. The physical aspects of total and half body photon irradiation. Task Group 29, Radiation Therapy Committee report. American Association of Physicists in Medicine Report No. 17, 1986.

63. Quast U. Whole body radiotherapy: A TBI-guideline // Journal Medical. Physics.-2006.-V.31.-N.1.-P.5-12

64. Wong JYC, Filippi AR, Dabaja BS, Yahalom J, Specht L. Total Body Irradiation: Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2018.-V.101.-P.521-529

65. Wolden SL, Rabinovitch RA, Bittner NH, Galvin JM, Giap HB, Schomberg PJ, et al. American College of Radiology (ACR) and American Society for Radiation Oncology (ASTRO) practice guideline for the performance of total body irradiation (TBI) // Am J Clin Oncol.-2013.-V.36.-P.97-101

66. Murrer LHP, van der Hulst PC, Jansen W, van Leeuwen RGH, Koken PW, Dumont D, et al. Code of practice and recommendations for Total Body Irradiation and Total Skin Irradiation. Report 34 of the Netherlands Commission on Radiation Dosimetry. 2021.

67. Herring D.F. Methods for extracting dose response curves from radiation therapy data - A unified approach // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics .-1980.-V.6.-N.2.-P.225-232

68. Hussain A., Villarreal-Barajas J.E., Dunscombe P., Brown D.W. Aperture modulated, translating bed total body irradiation // Medical Physics.-2011.-V.38.-N.2.-P. 932-941

69. Keane J.T., Fontenla D.P., Chui C.S. Applications of IMAT to total body radiation (TBI) // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.-2000.-V.48-N.3-P.239

70. Penagaricano J.A., Chao M., Van Rhee F., Moros E.G., Corry P., Ratanatharathorn V., et al. Clinical feasibility of TBI with helical TomoTherapy // Bone Marrow Transplant.-2011.-V. 46.-N.7.-P.929-926

71. Gruen A., Ebell W., Wlodarczyk W., Neumann O., Kuehl J.S., Stromerger C., et al. Total Body Irradiation (TBI) using Helical TomoTherapy in children and young adults undergoing stem cell transplantation // BioMed Central Radiation Oncology.-2013.-V.15.-N.8.-P.92

72. Jeffrey Y., Wong C., Rosenthal J., Schultheiss T., Forman S., Somlo G. Image-guided total-marrow irradiation using helical TomoTherapy in patients with multiple myeloma and acute leukemia undergoing hematopoietic cell transplantation / International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.-2009.-P.73.-N.1.- P.273-276

73. Кобызева Д.А., Масчан М.А., Виллих Н.А., Логинова А.А., Нечеснюк А.В. Первый российский опыт применения Томотерапии для проведения тотального облучения тела у детей // Российский Журнал детской гематологии и онкологии.-2016, T.3.-№2.-С.64-67

74. Corvô R., Zeverino M.,Vagge S., Agostinelli S., Barra S., Taccini G., et al. Helical TomoTherapy targeting total bone marrow after total body irradiation for patients with relapsed acute leukemia undergoing an allogeneic stem cell transplant // Radiotherapy and Oncology.-2011.-P.98.-N.3.- P.382-384

75. Zhuang A.H., Liu An, Schultheiss T.E., Wong J.C. Dosimetric study and verification of total body irradiation using helical TomoTherapy and its comparison to extended SSD technique // Medical Dosimetry.-2009.-V.35.-N.4.-P.243-249

76. Aydogan B., Kavak G., Koshy M., Ozturk N., Yeginer M., Smith B., et al. Initial Clinical Experience with Linac-based Intensity Modulated Total Marrow Irradiation (IM-TMI) / Journal Radiation Oncology, Biology, Physics.-2011.-V.81.-N.2.-P.200

77. Patel P., Aydogan B., Koshy M., Mahmud D., Oh A., Saraf S., et al. Combination of Linear Accelerator-Based Intensity-Modulated Total Marrow Irradiation and Myeloablative Fludarabine/Busulfan: A Phase I Study // Biol. Blood Marrow Transplant.-2014.-V.20.-N.12.-P.2034-7

78. Chunhui Han, Schultheiss T.E., Wong J.C. VMAT in total marrow irradiation: Dosimetric study of volumetric modulated arc therapy fields for total marrow irradiation // Radiotherapy and Oncology.-2012.-V.102.-P. 315-5

79. Fogliata A., Cozzi L., Clivio A., Ibatici A., Mancosu P., Navarria P., et al. Preclinical assessment of volumetric modulated arc therapy for total marrow irradiation // International Journal of Radiation Oncology Biology, Physics.-2011.-V.80.-N.2.-P.628-8.

80. Wong J. C., Liu An, Schultheiss, Popplewell L., Stain A., Rosenthal J., et al. Total Marrow Irradiation Using Three-Dimensional Image-Guided Tomographic Intensity-Modulated Radiation Therapy: An Alternative to Standard Total Body Irradiation // Biology of Blood and Marrow Transplantation.-2012.-V.12.-P. 306-9

81. Nalichowski A., Don G. Eagle, Burmeister J. Dosimetric evaluation of total marrow irradiation using two different planning system // Medical dosimetry.-2016.-V. 41.-N.3

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

Lester Peters. Discussion: The radiobiological bases of Total body irradiation // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.-1980.-N.6.-785-6 Hall, E.J. Radiation dose-rate: A factor of importance in radiobiology and radiotherapy // British Journal of Radiology.-1972.-V.45(530) .-N. 81-16

Bedford J.S.; Hall E.J. Survival of HeLa cells cultured in vitro and exposed to protracted gamma irradiation // International Journal of Radiobiology.-1963.-N.7.-P. 377-83 Hall E.; Bedford J.S. Dose-rate: Its effect on the survival of HeLa cells irradiated with gamma-rays // Radiation Research.-1964.-V.22.-P.305-15

Dale, R.. The application of the linear-quadratic dose-effect equation to fractionated and protracted radiotherapy. // British Journal of Radiology.- 1985.-V.58(690) .-P.515-528 Joiner, M. Basic Clinical Radiobiology Edited by P.J. Sadler.2009 Dale RG. Radiobiological assessment of permanent implants using tumour repopulation factors in the linear-quadratic model // Br J Radiol.-1989.- V.62(735) .-P.241-4 Kal HB, Loes van Kempen-Harteveld M, Heijenbrok-Kal MH, Struikmans H. Biologically effective dose in total-body irradiation and hematopoietic stem cell transplantation // Strahlenther Onkol.-2006.- V.182.-N. 11 .-P.672-9

Depledge M.H., Barrett A. Dose-rate dependence of lung damage after total body irradiation in mice // International Journal of Radiation Biology and Related Studies in Physics, Chemistry, and Medicine.-1982.-V.41.-N.3.-P. 325-34

Travis E.L., Peters L.J., J. McNeill, Thames H.D., Karolis C. Effect of dose-rate on total body irradiation: Lethality and pathologic findings // Radiotherapy and Oncology.-1985.-V.4.- N.4.-P.341-51

Tarbell N.J., Amato D.A, Down J.D., Mauch P., Hellman S. Fractionation and dose rate

effects in mice: A model for bone marrow transplantation in man // International Journal

of Radiation Oncology, Biology, Physics.-1987.-V.13.-N.7.-P.1065-9

Deeg, H.J., Flournoy N., Sullivan K.M., Sheehan K., Buskner C.D., Sanders J.E. et al.

Cataracts after total body irradiation and marrow transplantation: A sparing effect of dose

fractionation // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.-1984.-

V.10.-N.7.-P.957-64

Wong JYC, Filippi AR, Scorsetti M, Hui S, Muren LP, Mancosu P. Total marrow and total lymphoid irradiation in bone marrow transplantation for acute leukaemia // Lancet Oncol. —2020 .-V.21.- N.10.-e477-e487

FitzGerald TJ, McKenna M, Kase K, Daugherty C, Rothstein L, Greenberger JS. Effect of X-irradiation dose rate on the clonagenic survival of human and experimental animal

hematopoietic tumor cell lines: evidence for heterogeneity // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1986.-N.12.-P. 69-73

96. Down JD, Tarbell NJ, Thames HD, Mauch PM. Syngeneic and allogeneic bone marrow engraftment after total body irradiation: dependence on dose, dose rate, and fractionation // Blood.-1991.-V.77.-P.661-9

97. Glass TJ, Hui SK, Blazar BR, Lund TC. Effect of radiation dose-rate on hematopoietic cell engraftment in adult zebrafish // PLoS One.-2013.-N.8.-e73745

98. Van Os R, Konings AW, Down JD. Compromising effect of low dose-rate total body irradiation on allogeneic bone marrow engraftment // Int J Radiat Biol.-1993.-V.64.-P.761-70

99. Peters LJ, Withers HR, Cundiff JH, Dicke KA. Radiobiological considerations in the use of total-body irradiation for bone-marrow transplantation // Radiology.-1979.-V.131.-P.243-7

100. К.М. Мелкова, Н.В. Горбунова, Т.З. Чернявская, А.Е. Баранов, С.Г. Пушкарева, Г.П. Фролов, С.И. Ткачев, О.П. Трофимова, Ю.И. Прямикова, П.В. Булычкин, И.М. Лебеденко, В.В. Водяник, Ю.В. Журов, Р.А. Гутник, И.П. Яжгунович, О.С. Зайченко, Т.В. Юрьева, Т.Г. Ратнер. Тотальное облучение организма человека при трансплантации костного мозга // Клиническая онкогематология.-2012.-Т.5.-№2.-C.96-113

101. Molloy J.A. Statistical analysis of dose heterogeneity in circulating blood: Implications for sequential methods of total body irradiation // Medical Physics.-2010.-V.37.-N.11.-P.5568-78

102. Логинова А.А., Товмасян Д.А., Черняев А.П., Варзарь С.М., Кобызева Д.А., Нечеснюк А.В. Методика стыковки полей при тотальном облучении тела с использованием технологии Томотерапии. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. —2018.- т. 63.-№ 2.-с. 55-61

103. Черняев А.П., Белоусов А. В., Лыкова Е. Н. Взаимодействие ионизирующего излучения с веществом: Учеб. пособие — М.: ООП физического факультета МГУ, 2019. — 104 с.: с ил. — (Библиотека медицинского физика) ISBN 978-5-6042768-53

104. Martino, Fortuna, Stefania, Clemente, Christian, Graeff, Giuseppe, Palma, and Laura, Cella. Dose Calculation Algorithms for External Radiation Therapy: An Overview for Practitioners // Applied Sciences.-2021.-V.11, N.15

105. Mohan, R.; Chui, C.; Lidofsky, L. Differential pencil beam dose computation model for photons // Med. Phys.-1986.-N.13.-P. 64-73

106. Ahnesjo, A.; Andreo, P.; Brahme, A. Calculation and application of point spread functions for treatment planning with high energy photon beams // Acta Oncol.-1987.-N.26.-P.49-56

107. Mackie, T.R.; ScDose calculation algorithms for external radiation therapy: An overview for practitionersrimger, J.W.; Battista, J.J. A convolution method of calculating dose for 15-MV x rays // Med. Phys.-1985.-N.12.-P.188-196

108. Mackie, T.R.; Bielajew, A.F.; Rogers, D.W.; Battista, J.J. Generation of photon energy deposition kernels using the EGS Monte Carlo code // Phys. Med. Biol.-1988.-V. 33.-P.1-20

109. Mohan, R.; Chui, C.S. Use of fast Fourier transforms in calculating dose distributions for irregularly shaped fields for three- dimensional treatment planning // Med. Phys.-1987.-V. 14.- P.70-77

110. Sharpe, M.B.; Battista, J.J. Dose calculations using convolution and superposition principles: The orientation of dose spread kernels in divergent x-ray beams // Med. Phys.-1993.- V.20.- P.1685-1694

111. Jelen, U.; Sohn, M.; Alber, M. A finite size pencil beam for IMRT dose optimization // Phys. Med. Biol.-2005.-V.50.-P.1747-1766

112. Dong, L.; Shiu, A.; Tung, S.; Hogstrom, K. A pencil-beam photon dose algorithm for stereotactic radiosurgery using a miniature multileaf collimator // Med. Phys.-1998.-V. 25.-P. 841-850

113. Azcona, J.D.; Barbes, B.; Wang, L.; Burguete, J. Experimental pencil beam kernels derivation for 3D dose calculation in flattening filter free modulated fields // Phys. Med. Biol.-2016.-V. 61.-P.50-66

114. Balog, John, Gustavo, Olivera, and Jeff, Kapatoes. Clinical helical tomotherapy commissioning dosimetry // Medical Physics.- 2003.-V. 30.-12.-P.3097-3106

115. Kissick, M. W., J., Fenwick, J. A., James, R., Jeraj, J. M., Kapatoes, H., Keller, T. R., Mackie, G., Olivera, and E. T., Soisson. The helical tomotherapy thread effect // Medical Physics.- 2005.-V.32.-5.-P. 1414-1423

116. Chen, Mingli, Yu, Chen, Quan, Chen, and Weiguo, Lu. Theoretical analysis of the thread effect in helical TomoTherapy // Medical Physics.- 2011.-V.38.-N.11.-P. 59455960

117. Zeverino M., Agostinelli S., Taccini G., et al. Advances in the implementation of helical TomoTherapy-based total marrow irradiation with a novel field junction technique // Medical Dosimetry.-2012.-T. 37.-C. 314-320

118. Mancosu P., Navarria P., CastagnaL., et al. Plan robustness in field junction region from arcs with differentpatient orientation in total marrow irradiation with VMAT // PhysicaMedica.-2015.-Т.31.-С. 677-682

119. Sun R., Cuenca X., Itti R., et al. First French experience of total body irradiation using helical TomoTherapy //Cancer Radiotherapie.-2017.-V21.-N.5.-P.365-372

120. Aland T., Kairn T., Kenny J. Evaluation of a Gafchromic EBT2 film dosimetry system for radiotherapy quality assurance // Australas Phys EngSci Med.-2011.-T.34.-C. 251-260

121. Daniel A. Low, William B. Harms, Sasa Mutic, James A. Purdy A technique for the quantitative evaluation of dose distributions // Med. Phys.- 1998.- V.25.-p.656-661

122. Tovmasian DA, Loginova AA, Chernyaev AP, Nechesnyuk AV. Non-Standard Use of TomoTherapy Exit Imaging Detectors for Quality Assurance Procedures // Moscow Univ Physics Bull.-2021.-V.76.-N.6.-P.470-476

123. Loginova A.A., Tovmasian D.A., Chernyaev A.P., Lisovskaya A.O., Nechesnyuk A.V. Evaluation of dose delivery for total marrow irradiation using imaging data obtained with tomotherapy device // Russian Electronic Journal of Radiology.-2021.-Т.11.-№1.-с. 230-237

124. Rogers DW, Faddegon BA, Ding GX, Ma CM, We J, Mackie TR. BEAM: a Monte Carlo code to simulate radiotherapy treatment units. Med Phys.—1995.—V.22.—P.503-24

125. McEwen MR, Niven D. Characterization of the phantom material virtual water in high-energy photon and electron beams // Med Phys.-2006.-V.33.-N.4.-P.876-887

126. Dowling, Jason A., and Laura M., O'Connor. Deformable image registration in radiation therapy // Journal of Medical Radiation Sciences.- 2020.-V.67.-N.4.-P.257-259.

127. Johnson, Perry B., Kyle R., Padgett, Kuan L., Chen, and Nesrin, Dogan. Evaluation of the tool "Reg Refine" for user-guided deformable image registration // Journal of Applied Clinical Medical Physics.- 2016.-V.17.-N.3.-P.158-170

128. Piper J, Nelson, A, Harper J. Deformable image registration in MIM Maestro evaluation and description. Cleveland, OH: MiM Software Inc.; 2013.

129. Kawrakow, I., Fippel, M. and Friedrich, K. 3D electron dose calculation using a Voxel based Monte Carlo algorithm (VMC) // Med. Phys.- 1996.-V.23.-P.445-457

130. Fippel, M. Fast Monte Carlo dose calculation for photon beams based on the VMC electron algorithm // Med. Phys.- 1999.-V.26.-P.1466-1475

131. Monaco Dose Calculation Technical Reference Document ID: LRMMON0001 2014 IMPAC Medical Systems

132. International Commission on Radiation Unit and Measurements Report 46 Photon, Electron, Proton and Neutron Interaction Data for Body Tissue.-1956

133. Логинова А.А., Кобызева Д.А. Дозиметрическая оценка методики тотального облучения тела пациентов детского возраста с онкогематологической патологией // Медицинская физика. —2017. —том 75. —№ 3.-с. 17-23

134. Monaco® Training Guide IMPAC Medical Systems, Inc. Document ID: LTGM0N0520 Part Number: C#98961-EN

135. Miften M, Olch A, Mihailidis D, Moran J, Pawlicki T, Molineu A, Li H, Wijesooriya K, Shi J, Xia P, Papanikolaou N, Low DA. Tolerance limits and methodologies for IMRT measurement-based verification QA: Recommendations of AAPM Task Group No. 218 // Med Phys.-2018.-V.45.-N.4.-e53-e83

136. Spezi E, Angelini AL, Romani F, Ferri A. Characterization of a 2D ion chamber array for the verification of radiotherapy treatments // Phys Med Biol-2005.-V.50.-P.14.-P.3361-3373

137. Stasi M, Giordanengo S, Cirio R, et al. D-IMRT verification with a 2D pixel ionization chamber: dosimetric and clinical results in head and neck cancer // Phys Med Biol.-2005.-V.50.-N.19.-P.4681-4694.

138. Poppe B, Blechschmidt A, Djouguela A, et al. Two-dimensional ionization chamber arrays for IMRT plan verification // Med Phys.-2006.-V.33.-N.4.-P.1005-1015

139. Herzen J, Todorovic M, Cremers F, et al. Dosimetric evaluation of a 2D pixel ionization chamber for implementation in clinical routine // Phys Med Biol.-2007.-V.52.-N.4.-P.1197-208.

140. Buonamici FB, Compagnucci A, Marrazzo L, Russo S, Bucciolini M. An intercomparison between film dosimetry and diode matrix for IMRT quality assurance // Med Phys.-2007.-V.34.-N.4.-P.1372-1379.

141. Li JG, Yan G, Liu C. Comparison of two commercial detector arrays for IMRT quality assurance // J Appl Clin Med Phys.-2009.-V.10.-N.2.-P.62-74

142. Schreibmann E, Dhabaan A, Elder E, Fox T. Patient-specific quality assurance method for VMAT treatment delivery // Med Phys.-2009.-V.36.-N.10.-P.4530-4535.

143. Iftimia I, Cirino ET, Xiong L, Mower HW. Quality assurance methodology for Varian RapidArc treatment plans // J Appl Clin Med Phys.-2010.-V.11.-N.4.-P.130-143

144. Dobler B., Streck N., Klein E., Loeschel R.,Haertl P., Koelbl O. Hybrid plan verification for intensity-modulated radiation therapy using the 2D ionization chamber

array I'mRT MatriXXa feasibility study // Physics in Medicine and Biology.- 2010.-V.55.-P.39-55

145. Loginova A.A., Tovmasian D.A., Kokoncev D.A., Varzar S.M., Chernyaev A.P. Studying the Angular Sensitivity of the MatriXX Detector Array for the Dosimetric Verification of Treatment Plans with Intensity Modulation// Moscow University Physics Bulletin.-Vol. 76.-№ 5.-P. 384-391

146. Shimohigasi Y., Araki F., Tominaga H., Sakata J., Kawasaki K. Angular dependence correction of MatriXX and its application to composite dose verification // Journal of Applied Clinical Medical Physics.-2012.-P.198-214

147. Wolfsberger L. D., Wagar M., Nitsch P., Bhagwat M. S., Zygmanski P. Angular dose dependence of Matrixx TM and its calibration // J Appl Clin. Med. Phys.-2010.-V.28.-N.11.-P.3057

148. Boggula R., Birkner M., Lohr F., Steil V., Wenz F., Wertz H. Evaluation of a 2D detector array for patient-specific VMAT QA with different setups // Phys Med Biol._.-2011.-V.56.-N.22.-P.7163-7177

149. Chuzel, S. & Losa, Sandra & Bernard, L. & Dumas, J.L. Characterization and correction of the angular dependence of 2D chamber array MatriXX IBA within the framework of tomotherapy // Physica Medica.-2014.-30.-N.2.-P. 132

150. Логинова А.А., Варзарь С.М., Черняев А.П. Влияние точности позиционирования пациента на гомогенность распределения дозы в области стыковки полей при проведении тотального облучения тела с использованием VMAT (Volumetric modulated arc therapy в сборнике // Труды XIX Международной научной школы молодых специалистов «Концентрированные потоки энергии в космической технике, электронике, экологии и медицине» / 2018.-C. 123-126

151. M. B. Sharpe, D. J. Moseley, T. G. Purdie, M. Islam, J. H. Siewerdsen and D. A. Jaffray. The stability of mechanical calibration for a kV cone beam computed tomography system integrated with linear accelerator // Med. Phys.- 2006.-V.33.-N.136-144

152. J. Siewerdsen and D. Jaffray. Cone-beam computed tomography with a flat-panel imager: magnitude and effects of x-ray scatter // Med. Phys.-2001.-28.-P. 220-231

153. Y. Yang, E. Schreibmann and T. Li. Evaluation of on-board kV cone beam CT (CBCT)-based dose calculation // Phys. Med. Biol.- 2007.-52.-685-705

154. T. Tucking, S. Nill and U. Oelfke. Dose calculation on linac integrated KV-cone beam CT // Radiother. Oncol.- 2006.-81.-S26

155. S. Yoo and F. Yin, Dosimetric feasibility of cone-beam CT- based treatment planning compared to CT-based treatment planning // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2006.- V.66.-P. 1553-1561

156. T. Lo, Y. Yang, E. Schreibmann, T. Li and L. Xing. Mapping electron density distribution from planning CT to cone-beam CT (CBCT): a novel strategy for accurate dose calculation based on cbct // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2005.- 63.-S507

157. Логинова А.А., Кобызева Д.А., Товмасян Д.А., Черняев А.П., Лисовская А.О., Масчан М.А., Нечеснюк А.В. Сравнение методов тотального облучения тела с использованием TomoTherapy и ротационной лучевой терапии, модулированной по объему на ускорителе Elekta: опыт одного Центра // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2019.-том 18.- № 4.-с. 4957

158. A. Loginova, D. Tovmasian, A. Lisovskaya, D. Kobyzeva, M. Maschan, A. Chernyaev, O. Egorov, A. Nechesnyuk. Optimized Conformal Total Body Irradiation methods with Helical TomoTherapy and Elekta VMAT. Implementation, imaging, planning and dose delivery for pediatric patients. // Frontiers in Oncology.- 2022.- V. 12.785917

159. MacFarland, Thomas W.., Yates, Jan M.. Introduction to Nonparametric Statistics for the Biological Sciences Using R. Germany: Springer International Publishing.-2016

160. Richard Boddy. Statistical Methods in Practice for Scientists and Technologists. John Wiley & Sons.-2009.- ISBN 978-0-470-74664-6

161. Zuro D, Vagge S, Broggi S, Agostinelli S, Takahashi Y, and Brooks J. Multi-institutional evaluation of MVCT guided patient registration and dosimetric precision in total marrow irradiation: A global health initiative by the international consortium of total marrow irradiation // Radiother Oncol .- 2019.-V.141.-P. 275-82.

162. Kobyzeva D, Shelikhova L, Loginova A, Kanestri F, Tovmasyan D, Maschan M, Khismatullina R, Ilushina M, Baidildina D, Myakova N, Nechesnyuk A. Optimized Conformal Total Body Irradiation Among Recipients of TCRap/CD19-Depleted Grafts in Pediatric Patients With Hematologic Malignancies: Single-Center Experience. Front Oncol.- 2021.- Vol. 16 .-785916

163. Cox JD, Stetz J, and Pajak TF. Toxicity criteria of the radiation therapy oncology group (RTOG) and the European organization for research and treatment of cancer (EORTC) // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1995.-V.31.-N.5.-P.1341-1346

164. Dunaikina M, Zhekhovtsova Z, Shelikhova L, Glushkova S, Nikolaev R, Blagov S, et al. Safety and efficacy of the low-dose memory (CD45RA-depleted) donor lymphocyte infusion in recipients of aP T cell-depleted haploidentical grafts: results of a prospective randomized trial in high-risk childhood leukemia // Bone Marrow Transpl.-2021.-V.56.-N.7.-P.1614-1624

165. Lassailly F, Foster K, Lopez-Onieva L, Currie E, Bonnet D. Multimodal imaging reveals structural and functional heterogeneity in different bone marrow compartments: functional implications on hematopoietic stem cells // Blood.-2013.-V.122.-P.1730-1740

166. Vanderhoek M, Juckett MB, Perlman SB, Nickles RJ, Jeraj R. Early assessment of treatment response in patients with AML using [(18)F]FLT PET imaging // Leukemia research.-2011 .-V.35 .-P.310-316

167. Magome T, Froelich J, Takahashi Y, Arentsen L, Holtan S, Verneris MR, et al. Evaluation of Functional Marrow Irradiation Based on Skeletal Marrow Composition Obtained Using Dual-Energy Computed Tomography // Int J Radiat Oncol Biol Phys.-2016.- V. 96.-P.679-87

168. Magome T, Froelich J, Holtan SG, Takahashi Y, Verneris MR, Brown K, et al. Whole-Body Distribution of Leukemia and Functional Total Marrow Irradiation Based on FLT-PET and Dual-Energy CT // Molecular imaging.-2017.-V.16.-1536012117732203

Благодарность

Автор считает своим долгом выразить глубокую признательность своим научным руководителям профессору А.П. Черняеву и М.А. Масчану за постоянное внимание и помощь на всех этапах выполнения работы.

Автор также искренне благодарен А.В. Нечеснюку, Д.А. Товмасян, Д.А. Кобызевой, Д.А. Коконцеву. профессору S.K. Hui (Beckman Research Center City of Hope National Medical Center USA) за содействие и поддержку, конструктивные замечания и полезные советы в ходе выполнения исследований и обсуждения результатов.

Приложение. Таблица 1. Сравнение реально поглощенной (сумма за все фракции) и запланированной дозы в области PTV (скелет, РТУ голова, РТУШея и плечи, РТУГрудная клетка, РТУживот, Ребра) по следующим метрикам D2max, 90% D90, D95, D98mm, D mean и HI для TomoTherapy and Elekta пациентов различного роста <130 см and >130 см. Статистическое сравнение выполнено с использованием непарного критерия двухвыборочного t-теста с

уровнем значимости 5%

Структура Размер мишени Модальность D 2 max D 90 D 95 D 98 min D mean HI

PTV голова <130 см ELEKTA 0.4 [-0.4, 1.2] 0.1 [-0.7, 0.9] 0 [-0.9, 0.9] -0.2 [-1.6, 1.2] 0 [-0.3, 0.3] 38.1 [17.8, 58.4]

Tomo 0.2 [-0.7, 1.1] 0.3 [-0.7, 1.3] 0.3 [-0.7, 1.3] -0.5 [-1.6, 0.6] -0.2 [-0.3, -0.1] 45.7 [29.2, 62.2]

p 0.781 0.773 0.685 0.694 0.168 0.574

>130 см ELEKTA 0.5 [-0.4, 1.4] 0.6 [-0.2, 1.4] 1.4 [-0.8, 3.6] 3.3 [-0.8, 7.4] 0.3 [0.1, 0.5] 33.4 [15.2, 51.6]

Tomo 0.8 [0.4, 1.2] 0.1 [-0.6, 0.8] -0.1 [-0.8, 0.6] -2.1 [-3.1, -1.1] 0.1 [-0.1, 0.3] 4.9 [1.1, 8.7]

p 0.431 0.496 0.296 0.034 0.001 0.595

PTV шея и плечи <130 см ELEKTA 1.2 [G.5, 1.9] G [-G.5, G.5] G.l [-G.9, 1.1] G.l [-2.1, 2.3] G.l [-G.2, G.4] 4.9 [-4.1, 13.9]

Tomo -G.2 [-1.2, G.S] G.l [-G.9, 1.1] G.3 [-G.7, 1.3] G.S [-G.4, 2] G.2 [G.l, G.3] 4.3 [-7, 15.6]

p 0.034 0.793 0.722 0.598 0.575 0.934

>130 см ELEKTA 1.7 [0.7, 2.7] 0.9 [-0.3, 2.1] 2.7 [-0.1, 5.5] 5.4 [-0.2, 11] 0.8 [0.3, 1.3] 11.1 [-1.4, 23.6]

Tomo -0.2 [-0.8, 0.4] -0.2 [-1.1, 0.7] -0.1 [-1, 0.8] 0 [-0.8, 0.8] -0.2 [-0.4, 0] 4.3 [-2.5, 11.1]

p 0.004 0.288 0.233 0.226 0.004 0.114

PTV грудная клетка <130 см ELEKTA 3 [l.S, 4.2] -1.5 [-3.4, G.4] -2.9 [-5.S, G] -б [-1G.5, -1.5] G.4 [-G.2, 1] 23.5 [14.3, 32.7]

Tomo G.6 [-G.2, 1.4] G.2 [-G.7, 1.1] -G.2 [-1.5, 1.1] -1.3 [-3, G.4] G [-G.2, G.2] 5.9 [2.S, 9]

p 0.004 0.124 0.028 0.068 0.180 0.002

>130 см VMAT 4.1 [3, 5.2] -0.5 [-2.2, 1.2] -0.7 [-3.7, 2.3] -3.4 [-8.1, 1.3] 0.9 [0.4, 1.4] 30.9 [20.6, 41.2]

Tomo 0.6 [-0.1, 1.3] 0.7 [0.1, 1.3] 1.1 [0.4, 1.8] 0.8 [-0.7, 2.3] 0.1 [-0.1, 0.3] 4.9 [1.1, 8.7]

p <0.001 0.137 0.145 0.051 0.931 <0.001

Структура Размер мишени Модальность D 2 max D 90 D 95 D 98 min D mean HI

VMAT 2.9 [2.1, 3.7] 0.5 [-0.4, 1.4] 0.4 [-0.7, 1.5] -1.4 [-3.6, 0.8] 0.6 [0.1, 1.1] 21 [7.9, 34.1]

<130 см Tomo -0.1 [-1.2, 1] 0 [-1.1, 1.1] -0.3 [-1.4, 0.8] -2.4 [-5, 0.2] -0.1 [-0.3, 0.1] 19.5 [13, 26]

PTV Р <0.001 0.468 0.417 0.593 0.016 0.839

живот ELEKTA 1.7 [0.6, 2.8] 0.3 [-0.4, 1] 1.2 [-0.3, 2.7] 2.3 [-0.5, 5.1] 0.4 [0.1, 0.7] 33.5 [22.2, 44.8]

>130 см Tomo 0.2 [-0.6, 1] 0.6 [-0.2, 1.4] 0.7 [0, 1.4] 0.5 [-0.3, 1.3] -0.1 [-0.3, 0.1] 13.6 [7.6, 19.6]

Р 0.030 0.193 0.510 0.564 0.081 0.001

ELEKTA 1.5 [0.7, 2.3] -3.1 [-5.4, -0.8] -4.8 [-7.5, -2.1] -6.9 [-10.1, -3.7] -0.5 [-1.5, 0.5] 31.8 [20.8, 42.8]

<130 см Tomo 0.7 [-0.3, 1.7] -0.7 [-1.6, 0.2] -1.5 [-2.7, -0.3] -2.6 [-4.1, -1.1] 0 [-0.4, 0.4] 14.8 [8.2, 21.4]

ребра Р 0.227 0.074 0.039 0.024 0.441 0.014

ELEKTA 1.6 [0.9, 2.3] -7.5 [-10.8, -4.2] -11.5 [-15.7, -7.3] -15.9 [-20.9, -10.9] -1.6 [-3, -0.2] 52.7 [37.8, 67.6]

>130 см Tomo 1.1 [0.2, 2] -0.6 [-1.9, 0.7] -1.7 [-3.3, -0.1] -3.3 [-5.1, -1.5] 0.4 [0, 0.8] 22 [15.8, 28.2]

Р 0.337 <0.001 <0.001 <0.001 0.013 <0.001

ELEKTA 2.1 [1.5, 2.7] 0.2 [-0.3, 0.7] 0 [-0.8, 0.8] -0.2 [-2.8, 2.4] 0.3 [0, 0.6] 24.5 [6.9, 42.1]

<130 см Tomo 0.9 [0.2, 1.6] 1.1 [0.5, 1.7] 1.1 [0.5, 1.7] 1 [0.2, 1.8] 0.3 [0.2, 0.4] 12.5 [3.9, 21.1]

Весь Р 0.018 0.05 0.038 0.412 0.974 0.246

скелет ELEKTA 1.2 [0.4, 2] -0.3 [-1.1, 0.5] -0.8 [-1.7, 0.1] -2.8 [-4.6, -1] 0.2 [-0.1, 0.5] 27.6 [15.1, 40.1]

>130 см Tomo -0.1 [-1, 0.8] 0.2 [-0.7, 1.1] 0.3 [-0.5, 1.1] 0.5 [-0.2, 1.2] 0.3 [0.2, 0.4] 8.5 [-3.2, 20.2]

Р 0.037 0.378 0.082 0.003 0.556 0.035

Приложение Таблица 2 Сравнение реально поглощенной (суммы за все фракции)и запланированной дозы в органах риска по метрике D mean, D2max, D98min, V6, V8,V10 для TomoTherapy и Elekta пациентов различного роста <130 см и >130 см . Статистическое сравнение выполнено с использованием непарного критерия двухвыборочного t-теста с уровнем значимости 5%

Структура Размер мишени Модальность D mean D 2 max D 98 min V 6 V 8

Kidney L <130 см ELEKTA 5.1 [В.?, 6.5] 14.9 [12, 1?.S] 1.1 [0, 2.2] 2.5 [-0.4, 5.4] SB.l [-В6.?, 202.9]

Tomo 1.5 [0.5, 2.5] 1.6 [0.4, 2.S] 0.S [-0.2, l.S] 1.В [-1.В, В.9] 4.6 [0.6, S.6]

p <0.001 <0.001 0.643 0.58 0.009

>130 см ELEKTA 2.1 [0.9, 3.3] 14.8 [12.1, 17.5] -1.3 [-2.5, -0.1] -2.7 [-4.3, -1.1] 4.5 [-1.4, 10.4]

Tomo 3.3 [2.1, 4.5] 2.4 [1.3, 3.5] 0.7 [0, 1.4] 3.5 [1.3, 5.7] 14.6 [7, 22.2]

p 0.139 <0.001 0.009 <0.001 0.007

Kidney R <130 см ELEKTA 4.9 [В.2, 6.6] 15.6 [12.1, 19.1] 0.9 [-0.6, 2.4] 2.В [-1.5, 6.1] 165.В [-12В, 45В.6]

Tomo 2.1 [1.1, В.1] 2.1 [1, В.2] 0.9 [-0.1, 1.9] 2.2 [-0.?, 5.1] 6.6 [0.9, 12.В]

p 0.012 <0.001 0.977 0.981 0.302

>130 см ELEKTA 2.1 [1.1, 3.1] 15.1 [12.4, 17.8] -1.7 [-3.3, -0.1] -2.9 [-4.9, -0.9] 2 [-3.7, 7.7]

Tomo 2.9 [1.7, 4.1] 2.4 [1.1, 3.7] 0.7 [0, 1.4] 3.2 [0.3, 6.1] 13.7 [4.6, 22.8]

p 0.282 <0.001 0.011 0.002 0.042

Lung L <130 см ELEKTA В.1 [1.9, 4.В] 6.9 [4.9, S.9] 0 [-0.6, 0.6] -0.2 [-1, 0.6] 1В [В.9, 22.1]

Tomo 2.? [l.S, 4.4] 1.1 [0.1, 2.1] 0.2 [-0.6, 1] -0.4 [-1.1, 0.5] 12 [?.?, 21.?]

p 0.605 <0.001 0.692 0.715 0.843

>130 см ELEKTA 1.4 [-0.6, 3.4] 4.7 [3, 6.4] -1 [-2.5, 0.5] -2.2 [-5.3, 0.9] 0.2 [-8.8, 9.2]

Tomo 3.5 [2.8, 4.2] 1.5 [0.7, 2.3] 0.2 [-0.4, 0.8] -0.2 [-0.9, 0.5] 17.4 [12.6, 22.2]

p 0.061 0.002 0.139 0.211 0.003

Структура Размер мишени Модальность D mean D 2 max D 98 min V 6 V 8

Lung R <130 см ELEKTA 2.2 [1, 3.4] 4.8 [3.2, 6.4] -0.6 [-1.3, 0.1] -1.3 [-3.1, 0.5] 6.9 [-1.4, 15.2]

Tomo 2.2 [1.3, 3.8] 0.7 [-0.5, 1.9] -0.2 [-1, 1.1] -1 [-2, 0.7] 10 [5.2, 19.5]

Р 0.928 <0.001 0.467 0.812 0.515

>130 см ELEKTA 1.3 [-0.8, 3.4] 6.2 [4, 8.4] -0.6 [-1.9, 0.7] -3.2 [-6.3, -0.1] 0.5 [-7.7, 8.7]

Tomo 2.9 [2.2, 3.6] 1.6 [0.6, 2.6] 0.3 [-0.5, 1.1] -0.3 [-1.8, 1.2] 14.7 [10.1, 19.3]

Р 0.144 <0.001 0.268 0.110 0.006

Lens L <130 см ELEKTA 18.2 [8.2, 28.2]

Tomo 13.7 [10.6, 16.8]

Р 0.396

>130 см ELEKTA 7.6 [2.3, 12.9]

Tomo 11.6 [8, 15.2]

Р 0.219

Lens R <130 см ELEKTA 17.3 [7.8, 26.8]

Tomo 12.6 [9.1, 16.1]

Р 0.362

>130 см ELEKTA 6.1 [0.8, 11.4]

Tomo 9.8 [6.3, 13.3]

Р 0.267