Компьютерный прогноз биотрансформации ксенобиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.28, кандидат биологических наук Рудик, Анастасия Владимировна

• Рудик, Анастасия Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Рудик, Анастасия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Цель и задачи исследования.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Экспериментальные методы исследования метаболизма веществ.

1.1.1. Методы оценки метаболической стабильности in vitro.

1.1.2. Определение структуры метаболитов.

1.1.3. Определение метаболизирующих ферментов.

1.2. Способы описания структурной химической информации.

1.3. Дескрипторы.

1.4. Форматы описания структуры химических соединений.

1.4.1. Формат MDL Elsevier.

1.4.2. Формат SMILES.

1.4.3. Формат InChI.

1.5. Компьютерные методы прогноза биотрансформации.

1.5.1. Методы молекулярного моделирования.

1.5.2. Квантово-химические методы.

1.5.3. Метод нейронных сетей.

1.5.4. ДСМ метод.

1.5.5. Методы, прогнозирующие продукты биотрансформации.

A. Эмпирический подход.

Описание трансформационных преобразований.

Поиск и замена фрагмента в структуре химического соединения.

Оценка полученных продуктов.

Критерий останова процесса генерации метаболитов.

B. Неэмпирические подходы.

Подход, основанный на BE матрицах.

Метод программы SYNGEN.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

База данных Metabolite (Elsevier, MDL).

База данных Metabolism (Accelrys).

2.1. Метод генерации продуктов биотрансформации.

2.1.1. Словарь фрагментов.

2.1.2. Алгоритм поиска и замены фрагмента в структуре химического соединения

2.2. Метод прогноза типов биотрансформации.

2.2.1. Формализация названий типов биотрансформации.

2.2.2. Дескрипторы MNA.

2.2.3. Алгоритм программы PASS.

2.2.4. Анализ точности прогноза.

2.3. Метод прогноза сайтов биотрансформации.

2.3.1. Дескрипторы RMNA.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Метод компьютерного прогноза типов биотрансформации ксенобиотиков.

3.1.1. Создание обучающих выборок, содержащих структуры веществ и данные о типах биотрансформации.

3.1.2. Исследование применимости алгоритма PASS для прогноза типов биотрансформации.

3.2. Метод компьютерного прогноза сайтов биотрансформации.

3.2.1. Создание обучающих выборок, содержащих структуры веществ и данные о сайте биотрансформации.

3.2.2. Исследование применимости алгоритма PASS для прогноза сайтов биотрансформации и метаболитов.

ГЛАВА 4. ПРОВЕРКА УСТОЙЧИВОСТИ АЛГОРИТМА ПРОГНОЗА.

ГЛАВА 5. ИНТЕРФЕЙС ПРОГРАММЫ METAPREDICT.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерный прогноз биотрансформации ксенобиотиков»

Стремительные темпы развития промышленности приводят к появлению огромного количества разнообразных химических соединений, постоянно загрязняющих биосферу и пагубно влияющих на живую природу. Эти вещества могут взаимодействовать друг с другом, образуя новые соединения с неизвестными токсикологическими характеристиками [1].

Чужеродные для организма соединения (которые не используются ни для производства энергии, ни для выработки тканевых компонентов, не являются химическими посредниками или кофакторами) называют ксенобиотиками (от греч. хепо -чужой) [2,3].

Биохимический процесс изменения структуры соединения под действием ферментной системы получил название биотрансформации или метаболизма веществ [2, 4, 5]. Исходное соединение называют «субстрат биотрансформации», получившийся продукт - «метаболит биотрансформации». Один субстрат, как правило, преобразуется не в один, а в несколько метаболитов, в результате чего получается метаболическая сеть, пример которой для нитразепама - психотропного лекарственного вещества из ряда бенздиазепинов, - приведен на рисунке 1 [6]. и Н

Рисунок 1. Метаболическая сеть нитразепама.

Интерес к биотрансформации органических ксенобиотиков, среди которых лекарства занимают особое место по важности для человека и по контролю за их безопасностью, вызван многими причинами. Образующиеся в результате реакции биотрансформации метаболиты могут быть более токсичными, чем исходные соединения, или проявлять нежелательные побочные эффекты, а могут быть и более фармакологически активными.

Примеры возможных путей биотрансформации приведены ниже:

1) Инактивация, в течение которой активное лекарство преобразуется в неактивный метаболит. Пример - фенобарбитал (обладающий противосудорожным, снотворным действием) в ходе реакции гидроксилирования превращается в гидроксифенобарбитал [7].

2) Активация, в течение которой неактивное лекарство (пролекарство) преобразуется в фармакологически активный первичный метаболит. Примером может служить гетацилин (Hetacillin) в исходном состоянии не обладающий антибактериальной активностью, а после гидролиза преобразующийся в антибиотик ампицилин (Ampicillin) [8,9].

3) Модификация активности, после превращения активного лекарства в метаболит, который также обладает фармакологической активностью. Например, морфий (Morphine) (анальгетик) после реакции глюкуронидации метаболизируется в морфий-6-глюкоронид (M6G) (Morphine-6-glucuronide) (анальгетик) [10,11].

4) Интоксикация (летальный синтез), при которой образуются токсичные матаболиты. Например, парацетамол (Acetaminophen) после окисления превращается в токсичный нестабильный метаболит (N-ацетил-п-аминобензохинон) (NAPQI). При истощении запасов глютатиона, который его инактивирует, NAPQI связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз клеток [12-14].

Как правило, метаболизм ксенобиотиков проходит в две фазы. Реакции первой фазы обусловливают специфическую перестройку в молекуле субстрата с образованием функциональных групп [5]. Биотрансформация в ходе таких реакций обычно предшествует реакциям конъюгации (II фаза). Пример ферментных систем, ответственные за прохождение определенных реакций первой фазы биотрансформации, представлен в таблице 1 [4].

Таблица 1. Основные реакции и ферментные системы 1-ой фазы биотрансформации ксенобиотиков.

Реакция Ферментные системы

Окисление алкоголь дегидрогеназа альдегид дегидрогеназа альдегид оксид аза ксантин оксид аза моноамин оксидаза диамин оксидаза простагландин Н синтаза рибофлавин-монооксигеназы цитохром р450

Восстановление азо и нитро редуктаза карбонил редуктаза дисульфид редуктаза сульфоксид редуктаза бензохинон редуктаза редуктивная дегалогеназа

Гидролиз эстеразы пептидазы эпоксид гидролазы

Вторую фазу (конъюгацию) выполняют, в основном, глюкоронозидтрансферазы, ацетилтрансферазы, сулфотрансферазы, метилтрансферазы, глютатионтрансферазы и аминокислотные трансферазы.

Исследование процесса биотрансформации включает анализ образующихся метаболитов, их стабильности, и определение ферментов, осуществляющих реакции биогрансформации, что важно для изучения зависимости от локализации в органах и тканях действия лекарств и исследования совместимости лекарственных средств.

Существующие экспериментальные методы in vitro и in vivo - сложный, дорогостоящий, трудоемкий и длительный процесс, возможности проведения экспериментов в клинике весьма ограничены, а результаты изучения биотрансформации in vitro и in vivo не всегда совпадают с таковыми для человека.

Компьютерные методы позволяют прогнозировать биотрансформацию и метаболиты органических соединений на основе химической структуры их молекул еще до проведения химического синтеза и биологического тестирования [15], что, благодаря сокращению количества соединений, которые будут подвергнуты биологическому тестированию, позволяет сократить время и затраты на разработку новых лекарств.

В настоящее время известно несколько компьютерных методов прогноза возможных путей биотрансформации органических ксенобиотиков [15-18]. Это, прежде всего, методы молекулярного моделирования. Они ориентированы на изучение механизмов взаимодействия определенных ферментов с субстратами. Основным их недостатком является продолжительность расчетов и необходимость использования мощных вычислительных ресурсов, что не приемлемо для высокопроизводительного скрининга. Помимо этого, необходимы данные о трехмерной структуре, как субстрата, так и фермента, информация о которых во многих случаях не доступна.

Экспертные системы для предсказания метаболизма основаны на формализации знаний экспертов и предсказывают возможные метаболические сети. Их недостатком является генерирование большого количества метаболитов, отсев которых также основан на экспертных знаниях, и, как правило, они не предсказывают ферменты, которые могут осуществлять реакции биотрансформации [17].

Цель и задачи исследования

Цель диссертационной работы - разработка нового метода компьютерного прогноза биотрансформации органических ксенобиотиков по структурным формулам.

Метод должен быть высокопроизводительным, предсказывать реакции биотрансформации и осуществляющие их ферменты, предсказывать возможные метаболиты и оценивать точность предсказания.

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Разработать метод генерации продуктов биотрансформации.

2. Разработать метод прогноза типов биотрансформации.

3. Разработать метод прогноза сайтов биотрансформации и метаболитов.

4. Исследовать устойчивость прогноза при модификациях обучающей выборки.

Заключение диссертации по теме «Биоинформатика», Рудик, Анастасия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод генерации продуктов биотрансформации.

2. Разработанный метод прогноза типов биотрансформации позволяет по структурной формуле органического соединения выполнить прогноз типов биотрансформации, включая ферментные системы и изоформы ферментов, участвующие в биотрансформации, со средней точностью более 85%.

3. Разработанный метод прогноза метаболитов (прогноз сайтов биотрансформации) позволяет по структуре субстрата с учетом реакции биотрансформации прогнозировать возможные метаболиты со средней точностью более 80%. Созданные дескрипторы ЮЖА отражают изменения в субстрате в ходе биотрансформации.

4. Исследования устойчивости прогноза при модификации обучающей выборки показали, что даже при удалении 50% объема выборки точность прогноза для некоторых реакций остается выше 85%. Рассчитанная предельно достижимая точность прогноза сайтов ароматического гидроксилирования и М-деметилирования составила 86% и 92% соответственно.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю признательность научному руководителю к.ф-м.н. Д.А. Филимонову, а также к.х.н. В.Г. Блиновой за помощь в создании словаря фрагментов, аспиранту А.В. Дмитриеву за создание совместно с В.Г. Блиновой классификации реакций биотрансформации, фирме MDL Information Systems, Inc. за предоставление возможности использования ISIS/Base и базы данных Metabolite.

Работа выполнена при частичной поддержке государственного контракта с Федеральным агентством по науке и инновациям №43.07.1.1.2530.

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате выполненной работы был создан метод и компьютерная программа METAPredict для прогноза биотрансформации лекарственных соединений. В основу системы положен метод анализа связей «структура-активность», используемый в программе PASS (Prediction of Activity Spectrum for Substances). Созданная программа METAPredict позволяет прогнозировать типы биотрансформации, где, помимо названия реакции биотрансформации, используются названия семейств ферментов и изоферментов. Эта информация важна как для изучения поведения органических ксенобиотиков в различных органах и тканях, так и для исследования совместимости лекарственных средств.

Помимо этого для некоторых реакций биотрансформации генерируются метаболиты и оценивается вероятность их образования. Основу метода генерации метаболитов составляет разработанный и созданный в полуавтоматическом режиме словарь фрагментов реакций, отражающий структурные изменения в субстрате в ходе реакции биотрансформации.

Созданная программа METAPredict может быть использована на ранних этапах разработки лекарственных препаратов с целью оптимизации экспериментальных исследований соединений.

Программа METAPredict (прогноз классов биотрансформации, язык программирования: Object Pascal в среде Delphi; ОС: Windows 98/XP/NT) официально зарегистрирована в РОСПАТЕНТЕ за номером 2004610666.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Рудик, Анастасия Владимировна, 2007 год

1. Общая токсикология, Под редакцией Б. А. Курляндского, В. А. Филова, Медицина, 2002 г., 608 стр.

2. Парк Д., Биохимия чужеродных соединений, «Медицина», Москва, 1973

3. В. М. Юрин "Основы ксенобиологни", учебное пособие, Минск, БГУ, 2001,234 с.

4. Wermuth С. G. et al., Glossary of terms used in medicinal chemistry, Ann. Rep. Med. Chem. 1998,33,385-395.

5. Лакин К. M., Крылов Ю. Ф., Биотрансформация лекарственных соединений. Москва, "Медицина", 1981,342с.

6. Shutzt H Benzodiazepines: A Handbook, N.Y., Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1982

7. Hadama A, Ieiri I, Monta T, Kimura M, Urae A, Irie S, Kaneda T, Mamiya K, Tashiro N, Higuchi S, Otsubo K. P-hydroxylation of phénobarbital: relationship to (S)-mephenytoin hydroxylation (CYP2C19) polymorphism, Ther Drug Monit. 2001 Apr;23(2):l 15-118.

8. Levy GN, Ioia JV, Kuchinskas EJ. Interconversion of ampicillin and hetacillin in vitro. J Pharm Sci. 1974 Aug;63(8):l 197-1201.

9. Wittwer E, Kern SE. Role of morphine's metabolites in analgesia: concepts and controversies. A APS J. 2006 May 26;8(2):E348-52. Review.

10. Benson GD, KoffRS,Tolman KG. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease, J Ther. 2005 Mar-Apr; 12(2): 133-41.

11. Toes MJ, Jones AL, Prescott L., Drug interactions with paracetamol.,J Ther. 2005 Jan-Feb;12(l):56-66

12. E.Gillam, The dark side of a 'detoxification' mechanism, TRENDS in Pharmacological Sciences Vol. 22 No.l January 2001

13. H. Waterbeemd and E. Gifford, ADMET in silicomodelling: towards prediction paradise, NATURE REVIEWS: Drug Descovery, 2003, Vol.2,192-204.

14. G. Terstappen and A. Reggiani, In silico research in drug discovery, RENDS in Pharmacological Sciences Vol. 22 No.l January 2001

15. Langowski J., Long A., Computer system for the prediction of xenobiotic metabolism, Advanced Drug Delivery Reviews, 2002, 54,407-415.

16. A. Rostami-Hodjegan and G. Tucker, Simulation and prediction of in vivo drug metabolism in human populations from in vitro data, NATURE REVIEWS: Drug Descovery, 2007, Vol.6,140-148.

17. FerreroJ.L, Brendel K. (1997) Adv. Pharmacol. 43,131 -169.

18. Fisher R.L., UlreichJ.B., Nakazato P.Z., Brendel K. (2001) Toxicol. Methods 11(2), 59-79.

19. Vanhulle V.P., Martial G.A., Verbeeck R.K., Horsmans Y., Calderon P.B., Eeckhoudt S.L.

20. Ekins S., Ring B.J., Grace J., McRobie-Belle D.J., Wrighton S.A. (2000) J. Pharm. Toxicol.Methods 44(1), 313-324.

21. Cross DM., Bayliss MX. (2000) Drug Metab. Rev. 32(2), 219-240.

22. Guillouzo A., Rialland L., Fautrel A., Guyomard C (1999) Chem.-Biol. Interact. 121(1), 716.

23. Li A,P. (1999) Chem.-Biol. Interact. 121(1), 1-5.

24. Umehara K., Kudo S., Hirao Y„ Morita S., Uchida M., Odomi M., Miyamoto G. (2000)

25. CrespiC.L. (1999) Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2(1), 15-19.

26. Caldwell G. W., MasucciJ.A., Chacon E. (1999) Comb. Chem. High Throughp. Scr. 2(1),39-51.

27. WattA.P., Morrison D., Evans D.C (2000) Drug Discovery Today 5(1), 17-24.

28. White R.E. (2000) Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 40,133-157.

29. CoxK.A., Clarke N.J., RindgenD., Korfinacher W.A. (2001) Am. Pharm. Rev. 4(1), 45-46.

30. ZhouL., Thakker D.R., Voyksner R.D., AnbazhaganM., Boykin D.W., Hall J.E., TidwellR.R. (2004) J. Mass Spectrom. 39(4), 351-360.

31. YuX., CuiD., Davis M.R. (1999) J. Am. Soc. Mass Spectrom. 10(2), 175-183.

32. Lopez L.L., YuX., CuiD., Davis M.R. (1998) Rapid Commun. Mass Spectrom. 12(22),1756-1760.

33. Fernandez-Metzler C.L, Owens K.G., Baillie T.A., KingR.C. (1999) Drug Metab. Dispos.

34. Owens K.G. (1991) Appl. Spectrosc. Rev. 27(1), 1 -49.

35. Van Breemen R.B., Nikolic D., Bolton J.L. (1998) Drug Metab. Dispos. 26(2), 85-90.

36. Nikolic D., Fan P. W., Bolton J.L, Van Breemen R.B. (1999) Comb. Chem. High Throughp.Scr. 2(3), 165-175.

37. Nikolic D., Habibi-Goudarzi S., Corley D.G., Gainer S., Pezzuto J.M., Van Breemen R.B.(2000) Anal. Chem. 72(16), 3853-3859.

38. Wilson I.D., Nicholson J.K., Lindon J. С (1999) in: Handbook of Drug Metabolism: The role of nuclear magnetic resonance spectroscopy in drug metabolism (T.F.Woolf ed.)Marcel Dekker Inc., New York, pp. 523-550.

39. Dear G.J., Plumb R.S., Sweatman B.C., Parry P.S., Roberts A.D., Lindon J.C., NicholsonJ.K., Ismail JM. (2000) J. Chromatogr.; B: Biomed. Sei. Appl. 748(1), 295-309.

40. Dear G.J., Plumb R.S., Sweatman B.C., Ayrton J., Lindon J.C, Nicholson J.K., Ismail I. M.(2000) J. Chromatogr.; B: Biomed. Sei. Appl. 748(1), 281-293.

41. Lindon J.C, Nicholson J.K., Wilson I.D. (2000) J. Chromatogr.; B: Biomed. Sei. Appl.748(l), 233-258.

42. Erhardt P. W. (2002) in: High-throughput ADMETox estimation (F.Darvas and G.Dormaneds.) BioTechniques Press, pp. 49-68.

43. Бутлеров A.M. Избранные работы по органической химии. М.: Изд. АН СССР, 1951

44. A.Vedani, М. Dobler, 5D-QSAR: the key for simulating induced fit?, J. Med. Chem, 2002 May 23;45(ll):2139-49.

45. SYBYL Overview Brochure (http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYLBH.pdf)48. http://www.hyper.com/,

46. Getting Started with Spartan, Wavefunction, Inc., 2004,290 p.

47. Barone R., Chanon M. A Computer-Assisted Synthesis Design (CASD), in:Gasteiger (Ed). Handbook of Chemoinformatics, WILEY-VCH, Weinheim, 2003

48. Balaban, A.T., Chem. Phys. Lett., 1982,89,399

49. Randic M, Croat.Chem. Acta. 1993,66,2853. http://www.mdl.com/downloads/public/ctfile/ctfile.pdf54. http ://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smiles.html55. http://www.iupac.org/inchi/56. http://www.daylight.com/smiles/

50. Lewis D., COMPACT: a structural approach to the modeling of cytochromes P450 and their interactions with xenobiotics, J. Chem. Technol. Biotechnol. 2001,76,237-244.

51. Jones J.P., Mysinger M. and.Korzekwa K.// Drug Metabolism and Disposition 2002.-Vol.30, N1.- P.7-12

52. The Camitro Corporations http://www.camitro.com

53. Evelyn Jabri, P450 on Drugs, Nat Struct Biol. 2003 Aug;10(8):587

54. Smith D, Ackland M., Jones В., Properties of cytochrome P450 isoenzymes and their substrates. I. Active site characteristics, Drug Dev. Today, 1997,2,479-486

55. Jones, В. C.; Hawksworth, G.; Home, V. A.; Newlands, A. Morsman, J.; Tute, M. S.; Smith, D. A. Putative active site template model for cytochrome P4502C9 (tolbutamide hydroxylase). Drug Metab. Dispos. 1996,24,260 266.

56. Cruciani G, Carosati E, De Boeck B, Ethirajulu K, Mackie C, Howe T, Vianello R., MetaSite: Understanding Metabolism in Human Cytochromes from the Perspective of the Chemist, J. Med. Chem. 2005 Nov 3; 48(22):6970-9.

57. Korzekwa K. R., Trager W., Gouterman M., Sprangler, P. and Loew G. H. J. Amer. Chem. Soc. -1985. -Vol. 107. P. 4273 -4279

58. Singh S., Shen L., Walker M., A Model for Predicting Likely Sites of CYP3A4-mediated Metabolism on Drug-like Molecules. J. Med. Chem., 2003,46, 1330-1336

59. Swingler K., Applying neural networks. A Practical Guide, Academic Press Inc., 1996

60. Korolev D., Balakin K., Nikolsky Yu., Ivanenkov Y., Savchuk N., Ivashchenko A., Nikolskaya Т., Modeling of Hyman Cytochrome P450-Mediated Metabolism Using Unsuprised Machine Learning Approach, J. Med. Chem., 2003,46(17):3631-43.

61. Chemical Diversity Labs. Inc., 2002 http://www.chemdiv.com70. http://www.nd.com

62. В.Г.Блинова, З.И.Жолдакова, Н.В.Харчевникова., Прогноз токсичности замещенных бензолов с помощью ДСМ-метода автоматического порождения гипотез и квантовохимических расчетов. Хим-фарм журнал,

63. Т.Гергей, В.К.Финн, Экспертные системы: состояние и перспективы, под ред. Д.А.Поспелова, Наука, Москва (1989) сс.9-20.

64. Фабрикантов Е.Ф., Применение ДСМ рассуждений для интеллектуального анализа данных и автоматического порождения гипотез о путях биотрансформаций, Информ. процессы и системы, 2002, №2

65. V.A.Avidon, J.A.Pomerantsev, V.E.Golender, A.B.Rozenblit, J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 22, 207-214(1982).

66. Авидон B.B., Лексина Л.А. НТИ, Сер. 2,1974, № 3, с. 22-25.

67. Авидон В.В. Хим.-фарм.журн., 1974, № 8, с. 22-25.

68. Зефиров Н.С., Компьютерный синтез. Соровский образовательный журнал, 1997 №7

69. Klpman G., Dimayuga М., Talafous J., МЕТА 1. A program for the evaluation of metabolic transformation of chemicals, J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1994,34,1320-1325.

70. Testa B, Balmat AL, Long A, Judson P. Predicting drug metabolism~an evaluation of the expert system METEOR, Chem. Biodivers. 2005 Jul; 2(7):872-885.

71. МЕТА V. A model of photodegradation for the prediction of photoproducts of chemicals under natural-like conditions. Chemosphere. 2001 Nov;45(6-7):971-81.

72. Talafous J, Sayre LM, Mieyal JJ, Klopman G., META. 2. A dictionary model of mammalian xenobiotic metabolism. J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1994 Nov-Dec;34(6):1326-33.

73. Wang Ke, Wang L., Yuan Q., Luo Sh., Yao J., Yuan Sh., Zheng Ch., Brandt J., Constructuin of generic reaction knowledge base by reaction data mining, J. Mol. Grphics Modell, 2001,19(5), 427-433.

74. М.И. Нечепуренко, B.K. Попков, C.M. Майнагашев и др, Алгоритмы и программы решения задач на графах и сетях, «Наука», Новосибирск, 198884. http://umbbd.ahc.umn.edu/predict

75. Нои Во, Wackett L., Ellis L., Microbial Pathway Prediction: A Functional Group Approach, J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 2003,43,1051-1057

76. Button W., Judson Ph., Long A., Vessey J., Using Absolute and relative reasoning in the Prediction of the potential Metabolism of Xenobiotics, J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2002, A-G

77. Klpoman G., Tu M., Talafous J., META 3. A Genetic Algorithm for Metabolic Transform Priorities Optimization, J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1997,37,329-334

78. Darvas F., Predicting metabolic pathways by logic programming, J. Mol. Graphics, 1988, 6,80-86.

79. Socorro IM, Taylor K, Goodman J M. ROBIA:A Reaction Prediction Program, Org Lett. 2005 Aug 4;7(16), p 3541-3544.

80. Socorro IM, Goodman J M. The ROBIA program for predicting organic reactivity.

81. J.C. Bart, E.Garagnagi, Z. Naturforsh. 1976,32b, 678-683

82. J. Blair, J. Gasteiger, C. Gillespie, P.D. Gillespie, I.Ugi, Computer Representation and Manipulation of Chemical Information, W.T.Wipke, S.R. Heller, R.J. Feldmann, E.Hyde, Eds.; Wiley: New York, 1974, pp.129-145

83. The Philosophy of EROS (http://www2.chemie.uni-erlangen.de/software/eros/manual/manual-01.html)

84. J.B. Hendrickson, T.L. Sander, Chem. Eur. J., 1995,1,4449-45395. http://www.mdl.com/products/metabolitelit.html96. www.accelrys.com

85. D.R. Hawkins (Ed.), Biotransformations, Vol. 1-7, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1988-1996.

86. Sadym A, Lagunin A, Filimonov D, Poroikov V. Prediction of biological activity spectra via the Internet. SAR QSAR Environ Res. 2003 Oct-Dec;14(5-6):339-47. Review.

87. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical Similarity Assessment through Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with the Other Descriptors. J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 1999,39 (4), 666-670.

88. Филимонов Д.А., Поройков B.B. Прогноз спектров биологичеоской активности органических соединений, Российский химический журнал, 2006, т. L, №2, стр. 66-75

89. Poroikov V, Filimonov D, Lagunin A, Gloriozova T, Zakharov A. PASS: identification of probable targets and mechanisms of toxicity. SAR QSAR Environ Res. 2007 Jan-Mar;18(l-2):101-10.

90. Borodina Yu., Sadym A. (Rudik A.V.), Filimonov D., Blinova V., Dmitriev A., Poroikov V. Predicting Biotransformation Potential from Molecular Structure. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 2003,43(5), 1636-1646.

91. Бородина Ю.В., Садым A.B. (Рудик A.B.), Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный прогноз биотрансформации ксенобиотиков. //Аллергия, астма и клиническая иммунология.- 2003- Т. 7 (8).- С.85-89.

92. Публикации по теме диссертации

93. Borodina Yu., Sadym A. (Rudik A.V.), Filimonov D., Blinova V., Dmitriev A., Poroikov V. Predicting Biotransformation Potential from Molecular Structure. // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 2003. Vol. 43(5). - P. 1636-1646.

94. Бородина Ю.В., Садым A.B. (Рудик A.B.), Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный прогноз биотрансформации ксенобиотиков. //Аллергия, астма и клиническая иммунология,- 2003- Т. 7(8).- С.85-89.

95. Бородина Ю.В., Садым A.B. (Рудик A.B.), Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный прогноз биотрансформации лекарственных веществ.// Сборник трудов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» . Москва. -2003.-С. 697.

96. И. Поройков B.B., Филимонов Д.А., Бородина Ю.В., Рудик A.B. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ METAPREDICT № 2004610666 от 12 марта 2004 г., Москва: Российское агенство по патентам и товарным знакам.

97. Дмитриев А.В., Харчевникова Н.В., Рудик А.В., Поройков В.В. Разработка метода для предсказания региоселективности изоформы ЗА4 цитохрома Р450. // Сборник материалов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» . -Москва.-2005.-С. 750.

98. Рудик А.В., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Анализ устойчивости алгоритма прогноза сайтов биотрансформации органических ксенобиотиков. // Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» . -Москва.-2007.-С. 315.

99. Sadym A. (Rudik A.), Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. (2003). Prediction of biological activity spectra via Internet. SAR and QSAR in Environmental Research, 14 (56), 339-347.

100. V. Poroikov, D. Filimonov, N. Sadym (N. Rudik) & A. Lagunin. (2003). Prediction of biological activity spectra via Internet. Computational Methods in Toxicology and Pharmacology. Integrating Internet Resources. (CMTPI-2003), Greece, p.l 1.

101. A.B. Садым (A.B. Рудик), A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков. (2003). Интернет-ресурс для прогноза спектра биологической активности ХС. 3-я Всероссийская конференция «Молекулярное моделирование».Тезисы к конференции, Москва, стр.106.

102. Садым A.B. (A.B. Рудик), Лагунин A.A., Филимонов Д.А., (2002) Интернет-система прогнозирования биологической активности химических соединений. Доклад на электронной конференции «ИВТН-2002» (апрель-май 2002) (http: // www/ ncgroup. ru/ conference)

103. A.B. Садым (A.B. Рудик), B.B. Поройков, Д.А. Филимонов (2001) Интернет-система прогнозирования биологических активностей химических соединений. Тез. докл. Технологии информационного общества Интернет и современное общество, Спб., с. 57-58.