Компьютерный поиск регуляторных сайтов белок-дезоксирибонуклеинового взаимодействия в геномах бактерий и его приложения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.17, кандидат физико-математических наук Данилова, Людмила Владимировна

• Данилова, Людмила Владимировна
• кандидат физико-математических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Данилова, Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Ч ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АЛГОРИТМ ПОИСКА ВЫДЕЛЕНИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ СИГНАЛОВ

БЕЛОК-ДНКОВОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

ГЛАВА 2. ТЕСТИРОВАНИЕ ПРОГРАММЫ.

§ 2.1. На искусственных выборках.

§ 2.2. На природных выборках.

ГЛАВА 3. ПРИМЕНЕНИЕ ПРОГРАММЫ ДЛЯ ПОИСКА ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ СИГНАЛОВ СВЯЗЫВАНИЯ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ В ОРТОЛОГИЧНЫХ РЯДАХ ГЕНОВ ОРГАНИЗМОВ ИЗ ГРУПП ЕНТЕРОБАКТЕРИЙ И

БАЦИЛЛЫ/КЛОСТРИДИИ.

ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ ПРОГРАММБ1 ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ РЕГУЛЯЦИИ

МЕТАБОЛИЗМА ГЛИЦЕРОЛ-З-ФОСФАТА.

ВЫВОДЫ.

РАБОТЫ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерный поиск регуляторных сайтов белок-дезоксирибонуклеинового взаимодействия в геномах бактерий и его приложения»

Актуальность темы

Биоинформатика как самостоятельное научное направление появилась сравнительно недавно, благодаря созданию быстрых методов секвенирования последовательностей ДНК. Открылась возможность сравнительного изучения многих полных геномных последовательностей, прежде всего, у родственных организмов на основе компьютерного анализа, использующего современные алгоритмы. Секвенирование геномов стало рутинным процессом, ежемесячно публикуются по несколько геномов, и стало ясно, что все возрастающая доля геномов может быть исследована только компьютерно, по крайней мере, на стадии предсказания в исходных данных эффектов, требующих дополнительного экспериментального изучения. В последние годы появилось много новых методик, алгоритмов и компьютерных программ для изучения геномов, начиная от определения генов, предсказания их функций, поиска родственных генов в других организмах и вплоть до предсказания механизмов регуляции различных метаболических путей, эволюции геномов и т.д.

Одна из важных задач биоинформатики состоит в распознавании различных регуляторных сигналов, и, в частности, в поиске потенциальных сайтов связывания транскрипционных факторов. Эта задача представляется вычислительно и биологически весьма сложной. Поставленная более 15 лет тому назад, она до сих пор далека от эффективного решения. Часто недостаточный объем исходной выборки и низкая степень консервативности сигнала мешают надежному предсказанию сигнала. Но даже и в выборке большего объема не всегда удается найти достоверный сигнал. Поскольку механизм белок-дезоксирибонуклеинового взаимодействия плохо изучен, не всегда можно заранее указать длину искомого сигнала и его структуру, а также исходная выборка часто включает последовательности, не содержащие искомого сигнала, - все это значительно затрудняет исследование.

Цель работы.

Создание быстрой и эффективной программы для выделения регуляторных сигналов белок-дезоксирибонуклеинового взаимодействия в геномах и использование ее для поиска новых сигналов связывания транскрипционных факторов в различных таксономических группах организмов и для разных регуляторных систем.

Методика исследования.

Создание программного приложения на языке Object Pascal в среде программирование Delphi. Тестирование эффективности алгоритма на различных искусственных и биологических данных и затем его применение к биологическим задачам поиска регуляторных сигналов1.

Научная новизна.

Предложенный алгоритм был реализован в виде программного приложения, разнообразно тестирован и применен для поиска консервативных сигналов в геномах гамма-протеобактерий и грам-положительных бактерий из группы бациллы/клостридии, а также - для исследования регуляции метаболизма глицерол-3-фосфата. При этом обнаружены новые потенциальные сайты связывания белка GlpR, которые имеют различные структуры (палиндромы или повторы) для разных групп организмов.

Основные результаты.

В диссертации получены следующие основные результаты:

- Предложен и реализован в виде компьютерной программы алгоритм выделения регуляторных сигналов белок-ДНКового взаимодействия.

- Показана практическая эффективность и актуальность созданной программы на основе ее детального тестирования.

1 Алгоритм реализован также на языке ANSI С для параллельной вычислительной архитектуры - этот результат не включается в диссертационную работу.

- Проведен поиск потенциальных сигналов белок-ДНКового взаимодействия в регуляторных областях генов гамма-протеобактерий и грам-положительных

4 бактерий.

- Найдены новые потенциальные сайты связывания регулятора GlpR, которые имеют своеобразные структуры (палиндромы или повторы) для разных групп организмов.

Теоретическая и практическая ценность.

Полученная программа может применяться для исследования как отдельных геномов организмов, так и их ортологичных рядов с целью поиска новых регуляторных сигналов указанного типа и других функционально-значимых участков. В программе предусмотрено задание различных вариантов функции качества сигнала, что позволяет искать сигналы с наперед заданными структурными особенностями (палиндромность, неравномерный буквенный состав и т.д.). ч

Апробация работы. Результаты диссертации докладывались на:

3-ей международной конференции «Проблемы управления и моделирования в сложных системах», Самара, РАН, 4-9 сентября 2001;

3d International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and

Structure, BGRS'2002,14-20 July 2002, Novosibirsk, Russia.

Moscow Conference on Computational Molecular Biology (MCCMB'03), 22-25

July 2003, Moscow, Russia.

Научном семинаре по биоинформатике Института проблем передачи информации РАН под руководством профессора, члена-корреспондента РАН JI.M. Чайлахяна.

Научном семинаре по алгоритмам в геномике Московского 4 государственного университета им. Ломоносова (механико-математический и факультет) под руководством профессора В.А. Любецкого.

Московском семинаре по компьютерной генетике Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН. Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и четырех глав. Библиографический список использованной литературы включает 86 наименований. Объем работы 78 страниц машинописного текста, в том числе 14 таблиц и 12 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Теоретические основы информатики», Данилова, Людмила Владимировна

выводы

Создано и тестировано эффективное программное средство - алгоритм и реализующая его компьютерная программа для поиска белок-ДНКовой регуляции в бактериальных геномах.

Показано, что с помощью этой программы можно эффективно искать сигналы транскрипционных факторов белок-ДНКового взаимодействия. На ее основе предсказаны новые сайты связывания репрессора GlpR в у-протеобактериях (палиндромные сигналы) и в а-, Р-протеобактериях (тандемные повторы).

На основании предсказанных нами двух типов сайтов предположены два типа связывания белка GlpR.

На основе программы найдены потенциальные регуляторные сигналы в рядах ортологичных генов организмов из групп энтеробактерий (у-протеобактерии) и бацилл/клостридий (грам-положительных бактерии).

РАБОТЫ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Л.В. Данилова, К.Ю. Горбунов, М.С. Гелъфанд, В.А. Любецкий. Алгоритм выделения регуляторных сигналов в последовательностях ДНК (1) // Мол. биол., 2001, том 35, № 6, с. 987-995.

2. Л.В. Данилова, К.Ю. Горбунов, М.С. Гелъфанд, В.А. Любецкий. Алгоритм выделения регуляторных сигналов в последовательностях ДНК (2) И Информационные процессы, Том 1,№ 1,2001, с. 56-63.

3. Л.В. Данилова, В.А. Любецкий. Алгоритм выделения регуляторных сигналов: тестирование и биологические применения. // Труды 3-ей международной конференции «Проблемы управления и моделирования в сложных системах», Самара, РАН, 2001, с. 632-634.

4. Л.В.Данилова, М.С. Гелъфанд. Поиск регуляторных сайтов в группах ортологичных генов гамма-протеобактерий. // Информационные процессы, Том 2, № 1,2002, с. 59-61.

5. L. V. Danilova, M.S. Gelfand. Search for regulatory signals in groups of orthologous genes of gamma - proteobacteria. // Proc. 3d Int. Conf. on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure BGRS'2002, vol. 2, 2002, p. 21-22.

6. L.V. Danilova, V.A. Lyubetsky, M.S. Gelfand. An algorithm for identification of regulatory signals in unaligned DNA sequences, its testing and parallel implementation. // In Silico Biology, V. 3, N 1-2, 2003, p. 33-47. (Электронная версия: http://www.bioinfo.de/isb/2003/03/0Q04/.>)

7. Л.В. Данилова, М.С. Гелъфанд, В.А. Любецкий, О.Н. Лайкова. Компьютерный анализ регуляции метаболизма глицерол-3-фосфата в геномах протеобактерий И Мол. биол., 2003. Т. 37, №5, с. 843-849.

8. L.V. Danilova, V.A. Lyubetsky, O.N. Laikova. Computer detecting of glycerol-3-phosphate metabolism regulation in proteobacterial genomes // Proc. Moscow Conference on Computational Molecular Biology (MCCMB'03), 2003, p. 52-54

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Данилова, Людмила Владимировна, 2004 год

1. Bailey T.L., Elkan С. Unsupervised learning of multiple motifs in biopolymers using expectation maximization H Machine Learning J. V. 21. 1995. P. 51-83

2. Bailey T.L., Elkan C.P. Fitting a mixture model by expectation maximization to discover motifs in biopolymers. // Proc. 2nd Int. Conf. on Intelligent Systems for Molecular Biology ISMB '1994. 1994 P. 28-36;

3. Bailey T.L., Elkan C.P. The value of prior knowledge in discovering motifs with MEME. // Proc. 3rd Int. Conf on Intelligent Systems for Molecular Biology ISMB'1995. 1995. P. 21-29;

4. Bassett D.E. Jr., Eisen MB, Boguski MS. Gene expression informatics it's all in your mine. // Nature Genet. 1999. V. 21. P. 51-55;

5. Brazma A., Jonassen I., Vilo J., Ukkonen E. Predicting gene regulatory elements in silico on a genomic scale. // Genome Res. 1998. V. 8. P. 1202-1215

6. Bucher P. Regulatory elements and expression profiles. // Curr. Opin. Struct. Biol. 1999. V. 9. P. 400-407;

7. Buhler J., Tompa M. Finding motifs using random projections. // J. Сотр. Biol. 2002. V. 9. N 2. P. 225-242

8. Cordon L.R., Stormo G.D. Expectation maximization algorithm for identifying protein-binding sites with variable lengths from unaligned DNA fragments. // J. Mol. Biol. 1992 V. 223. P. 159-170

9. Day W.H., McMorris F.R. Critical comparison of consensus methods for molecular sequences // Nucl. Acids Res. 1992. V. 20. P. 1093-1099

10. Duret L., Bucher P. Searching for regulatory elements in human noncoding regions. // Curr. Opin. Struct. Biol. 1997. V. 7. P. 399-406;

11. Eskin E., Pevzner P.A. Finding composite regulatory patterns in DNA sequences. // Bioinformatics. 2002. Jul; 18 Suppl 1: S354-63

12. Fickett J.W., Wasserman W.W. Discovery and modeling of transcriptional regulatory regions. // Curr. Opin. Biotechnol. 2000. V. 11. P. 19-24

13. Fraenkel Y.M., Mandel Y., Friedberg D., Margalit H. Identification of common motifs in unaligned DNA sequences: application to Escherichia coli Lrp regulon. // Comput. Appl. Biosci. 1995. V. 11. P. 379-387

14. Freeh K., Herrmann G., Werner T. Computer-assisted prediction, classification, and delimitation of protein binding sites in nucleic acids. // Nuceic. Acids Res. 1993. V. 21. P. 16551664

15. Freeh K., Quandt K., Werner T. Software for the analysis of DNA sequence elements of transcription. // Comput. Appl. Biosci. 1997. V. 13. P. 89-97

16. Frishman D., Mironov A., Gelfand M. Starts of bacterial genes: estimating the reliability of computer predictions. // Gene. 1999 V. 234. P. 257-265

17. Gelfand M.S. Prediction of function in DNA sequence analysis. //J. Comput. Biol. 1995. V. 2. P. 87-115

18. Gelfand M.S. Recognition of regulatory sites by genomic comparison. //Res. Microbiol. 1999. V. 150. P. 755-771

19. Gelfand M.S., Koonin E.V., Mironov A.A. Prediction of transcription regulatory sites in Archaea by a comparative genomic approach. II Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. P. 695-705

20. Geman S., Geman D. Stochastic relaxation, Gibbs distribution and the Bayesian restoration of images // IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence. 1984. V. 6, P. 621-641.

21. Gennis R.B., Stewart V. II Respiration. Escherichia coli and Salmonella. Cellular and Molecular biology. / Editor Neidhardt F.C., ASM Press, Washington DC, 1996, pp. 217-261.

22. Grundy W.N., Bailey T.L., Elkan C.P. ParaMEME: a parallel implementation and a web interface for a DNA and protein motif discovery tool. // Comput. Appl. Biosci. 1996. V. 12. P. 303-310

23. Hertz G.Z., Hartzell G. W. Ill, Stormo G.D. Identification of consensus patterns in unaligned DNA sequences known to be functionally related. // Comput. Appl. Biosci. 1990 V. 6. P. 81-92

24. Ни Y.-J., Sandmeyer S., McLaughlin C., Kibler D. Combinatorial motif analysis and hypothesis generation on a genomic scale. // Bioinformatics. 2000. V. 16. P. 222-232

25. Hughes J.D., Estep P. W„ Tavazoie S., Church G.M. Computational identification of Cis-regulatory elements associated with groups of functionally related genes in Saccharomyces cerevisiae. II J. Mol. Boil. 2000 V. 296. P. 1205-1214

26. Ishii Т., Yoshida K., Terai G., Fujita Y., Nakai K. DBTBS: A database of Bacillus subtilis promoters and transcription factors // Nucleic Acids Res. 2001. V. 29. P. 278-280

27. Jensen L.J., Knudsen S. Automatic discovery of regulatory patterns in promoter regions based on whole cell expression data and functional annotation. // Bioinformatics. 2000. V. 16. P. 326-333

28. Jonassen I. Efficient discovery of conserved patterns using a pattern graph. // Comput. Appl. Biosci. 1997. V. 13. P. 509-522

29. Kielbasa Sz.M., KorbelJ.O., Beule D., Schuchhardt J., Herzel H. Combining frequency and positional information to predict transcription factor binding sites. // Bioinformatics. 2001. V. 17. P. 1019-1026.

30. Larson T.J., Cantwell J.S., van Loo-Bhattacharya A.T. Interaction at a Distance between Multiple Operators Controls the Adjacent, Divergently Transcribed glpTQ-glpABC Operons of Escherichia coli K-12. II J. Biol. Chem. 1992. V. 267. N. 9. P. 6114-6121

31. Lawrence C.E., Altschul S.F., Boguski M.S., Liu J.S., NeuwaldA.F., Wootton J.C. Detecting subtle sequence signals: a Gibbs sampling strategy for multiple alignment. // Science. 1993. V. 262. P. 208-214

32. Lawrence C.E., Reilly A.A. An expectation maximization (EM) algorithm for the identification and characterization of common sites in unaligned biopolymer sequences. // PROTEINS: Structure, Function, Genetics. 1990. V. 7. P. 41-51

33. Lim A, Zhang L. WebPHYLIP: a web interface to PHYLIP. // Bioinformatics. 1999 Dec. V. 15(12). P. 1068-1069.

34. Liu X.S., Brutlag D.L., Liu J.S. An algorithm for finding protein-DNA binding sites with applications to chromatin-immunoprecipitation microarray experiments // Nature Biotechnology. 2002. V. 20. P. 835-839

35. LiuX.S., Brutlag D.L., Liu J.S. BIOPROSPECTOR: discovering conserved DNA motifs in upstream regulatory regions of co-expressed genes. // Рас Symp Biocomput. 2001. P. 127-138

36. Liuni S., Prunella N. Pesole G., Dorazio Т., Stella E., Distante A. SIMD parallelization of the WORDUP algorithm for detecting statistically significant patterns in DNA sequences. // Comput. Appl. Biosci. 1993. V. 9. P. 701-707

37. Lukashin A. V., Engelbrecht J., Brunak S. Multiple alignment using simulated annealing: branch point definition in human mRNA splicing. // Nucleic Acids Res. 1992. V. 20. P. 25112516

38. Maas W.K. The arginine repressor of Escherichia coli. //Microbiol. Rev. 1994. V. 58. P. 631-640;

39. Marsan L., Sagot M.-F. Algorithms for extracting structured motifs using a suffix tree with an application to promoter and regulatory site consensus identification. // J. Comput. Biol. 2000. V. 7. P. 345-362.

40. May, B.J., Zhang, Q., Li, L.L., Paustian, M.L., Whittam, T.S., Kapur, V. Complete genomic sequence of Pasteurella multocida, Pm70. // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. Mar 13. V. 98(6). P. 3460-3465.

41. McClelland M., Sanderson K.E., Spieth J., Clifton S. W., Latreille P., Courtney L., Porwollik S., Ali J., Dante M., Du F., Hou S., Layman D., Leonard S., Nguyen С., Scott K., Holmes A.,

42. Grewal N., Mulvaney E, Ryan E., Sun H., Florea L., Miller W„ Stone king Т., Nhan M., Waterston R., Wilson R.K. Complete genome sequence of Salmonella enterica serovar Typhimurium LT2. HNature. 2001. Oct 25. V. 413(6858). P. 852-856

43. McCue L., Thompson W., Carmack C„ Ryan M.P., Liu J.S., Derbyshire V., Lawrence C.E. Phylogenetic footprinting of transcription factor binding site in proteobacterial genomes // Nucleic Acids Research. 2001. V. 29. No. 3. P. 774-782

44. McGuire A.M., Hughes J.D., Church G.M. Conservation of DNA regulatory motifs and discovery of new motifs in microbial genomes. // Genome Res. 2000. V. 10. P. 744-757

45. Panina E.M., Mironov A.A., Gelfand M.S. Comparative analysis of FUR regulons in gamma-proteobacteria. II Nucleic Acids Res. 2001. Dec 15. V. 29(24). P. 5195-5206.

46. Pesole G., Prunella N. Liuni S., Attimonelli M., Saccone C. WORDUP: an efficient algorithm for discovering statistically significant patterns in DNA sequences. // Nucleic Acids Res. 1992. V. 20. P. 2871-2875

47. Pevzner P.A., Sze S.-H. Combinatorial approaches to finding subtle signals in DNA sequences. // Proc. 8th Int. Conf. on Intelligent Systems for Molecular Biology ISMB '2000. 2000. P. 269-278

48. Quandt K., Freeh K., Karas H., Wingender E., Werner T. Matlnd and Matlnspector: new fast and versatile tools for detection of consensus matches in nucleotide sequence data. // Nucleic Acids Res. 1995. V. 23. P. 4878-4884

49. Rigoutsos I., Floratos A. Combinatorial pattern discovery in biological sequences: The TEIRESIAS algorithm. // Bioinformatics. 1998. V. 14. P. 55-67

50. Robison K., McGuire A.M., Church G.M. A comprehensive library of DNA-binding site matrices for 55 proteins applied to the complete Escherichia coli K-12 genome. // J. Mol. Biol. 1998. V. 284. P. 241-254

51. Rocke E., Tompa M. An algorithm for finding novel gapped motifs in DNA sequences. // Proc. 2nd Annu. Int. Conf. on Computational Molecular Biology RECOMB'98. 1998. P. 228233;

52. Roth F.P., Hughes D„ Estep P.W., Church G.M. Finding DNA regulatory motifs within unaligned noncoding sequences clustered by whole-genome mRNA quantitation. // Nature Biotech. 1998. V. 16. P. 939-945;

53. Schneider T. D. and Stephens R. M. Sequence Logos: A New Way to Display Consensus Sequences // Nucl. Acids Res. 1990. V. 18. P. 6097-6100. (http://www.bio.cam.ac.uk/seqlogo/)

54. Schweizer H.P., Po C. Regulation of Glycerol Metabolism in Pseudomonas aeruginosa: Characterization of glpR Repressor Gene. II J. Bacteriol. Sept. 1996. P. 5215-5221

55. Spellman P.T., Sherlock G, Zhang MQ, Iyer VR, Anders K, Eisen MB, Brown PO, Botstein D, Futcher B. Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast

56. Saccahromyces cerevisiae by microarray hybridization. // Mol. Biol. Cell. 1998. V. 9. P. 32733297

57. Stormo G.D., Hartzell G.W. III. Identifying protein-binding sites from unaligned DNA fragments. U Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1989 V. 86. P. 1183-1187

58. Terai G., Takagi Т., Nakai K. Prediction of co-regulated genes in Bacillus subtilis on the basis of upstream elements conserved across three closely related species // Genome Biology. 2001. V. 2. No. 11. research0048.1-0048.12

59. Thiffry D., Huerta A.M., Perez-Ruenda E., Collado-Vides J. From specific gene regulation to genomic networks: a global analysis of transcriptional regulation in Escherichia coli. // Bioessays. 1998. V. 20. P. 433-440

60. Thijs G., Marchall K., Lescot M., Rombauts S., De Moor В., Rouze P., Moreau Y. A Gibbs sampling method to detect over-represented motifs in the upstream regions of coexpressed genes. II J. Сотр. Biol. 2002. V. 9 (2). P. 447-464.

61. Tompa M. An exact method for finding short motifs in sequences with application to the Ribosome Binding Site problem. // Proc. 7th Int. Conf. on Intelligent Systems for Molecular Biology ISMB 4999.1999. P. 262-271

62. Waterman M.S. Multiple sequence alignment by consensus. // Nucl. Acids Res. 1986. V. 14. P. 9095-9102

63. Weissenborn D.L., Wittekindt N. Larson T.J. Structure and Regulation of the glpFK Operon Encoding Glycerol Diffusion Facilitator and Glycerol Kinase of Escherichia coli K-12. // J. Biol Chem. 1992. V. 267. N. 9. P. 6122-6131

64. Wolfsberg T.G., Gabrielian A.E., Campbell M.J., Cho R.J., Spouge J.L., Landsman D. Candidate regulatory sequence elements for cell cycle-dependent transcription in Saccharomyces cerevisiae. II Genome Res. 1999. V. 9. P. 115-192

65. Yang В., Larson T.J. Action at a Distance for Negative Control of Transcription of the glpD Gene encoding j«-Glucerol 3-Phosphate Dehydrogenase of Escherichia coli K-12. // J. Bacteriol. 1996. V. 178. N. 24. P. 7090-7098.

66. Альберте А., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М„ Роберте К., Уотсон Д. II Молекулярная биология клетки. / Из-во «Мир», М., 1994

67. В.В Вьюгин, К.Ю. Горбунов, В.А. Любецкий // Труды конференции «Проблемы управления и моделирования в сложных системах» / Под ред. Мясникова В.П. М.: РАН, 2000. С. 130-137;

68. Вьюгин В.В., Горбунов К.Ю., Любецкий В.А. Алгоритмы выявления регуляторного сигнала и построения эволюционных деревьев // Проблемы управления и моделирования в сложных системах, РАН. 2000. С. 130-137.

69. Миронов А.А, Гелъфанд М.С. Компьютерный анализ регуляторных сигналов в полных бактериальных геномах. Участки свяхывания PurR // Мол. биол. 33(1) 1999, с. 127-132

70. Миронов А.А., Винокурова Н.П., Гелъфанд М.С. Программное обеспечение анализа бактериальных геномов. // Мол. биол. 2000. Т. 34. № 2. С. 253-262.

71. Уотсон Д. И Молекулярная биология гена. / Из-во «Мир». М. 1978