Компьютерное моделирование макромолекулярных систем, имитирующих самоорганизацию белковых макромолекул и их взаимодействие с поверхностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат физико-математических наук Ермилов, Виталий Алексеевич

• Ермилов, Виталий Алексеевич
• кандидат физико-математических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Ермилов, Виталий Алексеевич

Введение.

Глава 1 Литературный обзор.

1.1 Методы исследования самосборки белков.

1.2 Двухбуквенная HP модель амфифильного сополимера.

1.3 Макромолекулы с амфифильными мономерными звеньями.

1.3.1 Классификация амфифильных звеньев на основе экспериментальных данных.

1.3.2 Математическое моделирование макромолекул, амфифильных на уровне мономерного звена.

1.4 Взаимодействие сферической коллоидной частицы, моделирующей белок, с полимерной щеткой.

Глава 2. Исследование амфифильных макромолекул, обладающих вторичной структурой.

2.1 Модель и метод исследования.

2.2 Влияние радиуса действия потенциала и скорости охлаждения на конформационные свойства сополимера из амфифильных и гидрофильных звеньев.

2.3. Компьютерное моделирование хирального сополимера из амфифильных и гидрофильных звеньев.

Глава 3. Взаимодействие глобулярного белка с поверхностью защищенной пришитым полимерным слоем.

3.1 Модель и техника компьютерного моделирования.

3.1.1 Метод Вставки Видома.

3.1.2 Метод "зонта" (Umbrella sampling).

3.1.3 Сравнение эффективности методов расчета энергии взаимодействия белка с полимерной щеткой.

3.2 Взаимодействие сферической коллоидной частицы, моделирующей белок с полимерной щеткой.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерное моделирование макромолекулярных систем, имитирующих самоорганизацию белковых макромолекул и их взаимодействие с поверхностью»

Актуальность темы.

Одним из наиболее актуальных направлений физики полимеров является компьютерное моделирование макромолекулярных систем, имитирующих биологические объекты. Важность такого рода исследований определяется возможностью выявления основополагающих механизмов самоорганизации живых систем на основе построения простейших моделей, всестороннего их анализа и определения минимального набора свойств, необходимых для создания искусственных аналогов и эффективной манипуляции свойствами таковых. Ясно, что для описания различных свойств тех или иных систем требуется создание моделей с различным уровнем детализации.

Характерным свойством биологических макромолекул является их высокая способность к самоорганизаций и структурированию. Тот факт, что процессы самоорганизации биологических макромолекул обусловлены во многом их амфифильностью, т.е. присутствием в цепях групп с существенно различным сродством к растворителю, был понят давно. Однако, только недавно стало ясно, что в биологических макромолекулах часто отдельные звенья сами по себе являются амфифильными, а также что для понимания особенностей самоорганизации биологических макромолекул амфифильность мономерных звеньев должна быть непосредственно учтена, к примеру, посредством представления амфифильного мономерного звена в виде гантельки из гидрофобной и гидрофильной бусинок.

Проведенные в рамках такой модели исследования показали, что амфифильные макромолекулы способны формировать необычные цилиндрические, дискообразные, коллагеноподобные и ожерельеобразные структуры. К настоящему времени использование модели макромолекул с амфифильным строением звена в тех или иных вариациях позволило выявить необходимые условия формирования растворимых при высоких концентрациях полимера глобул, предложить модели самоорганизации и формирования фибрилл в растворах биологических и имитирующих их синтетических макромолекул, ввести понятие глобулярных поверхностных нанореакторов. Ясно, что развитие данной модели будет полезно для описания других явлений, понимания других биологически важных систем.

Обладающие относительно тонким защитным гидрофильным слоем белки иммунной системы эффективно адсорбируются на гидрофобных поверхностях чужеродных тел, уменьшая тем самым,, к примеру, эффективность лекарственных средств, содержащих белковые макромолекулы и снижая приживаемость синтетических имплантов. Для уменьшения адгезии белков поверхность модифицируется посредством прививки полимерного слоя, который будет являться эффективной защитой только при верном выборе полимера и правильном подборе толщины и плотности привитого слоя. При теоретическом решении данной проблемы полимерный слой описывается детально, а макромолекула белка представляется в виде коллоидной частицы сферической формы.

Цель работы.

Исследование самоорганизации амфифильных макромолекул со спонтанно возникающей локальной спиральной структурой и изучение взаимодействия коллоидной частицы, моделирующей белок, с поверхностью, модифицированной привитым полимерным слоем.

Научная новизна результатов.

• Впервые методами численного моделирования изучены конформационные свойства сополимеров из амфифильных и гидрофильных звеньев в разбавленных растворах

• Впервые показано, что в результате гидрофобно-обусловленного коллапса регулярного сополимера, состоящего из. гидрофильных и амфифильных звеньев, в том случае, когда в процессе коллапса основную роль играют локальные взаимодействия близлежащих звеньев (в случае "быстрого охлаждения" или в случае короткодействующего потенциала взаимодействий) спонтанно образуется глобула, имеющая спиральную структуру.

• Впервые исследован переход клубок-глобула в макромолекулах с учетом хиральных взаимодействий между мономерными звеньями.

• Впервые развита совокупность методов, позволяющих изучать взаимодействие белков с поверхностью, защищенной привитым полимерным слоем, для белков различных размеров: от маленьких белков, размер которых меньше толщины привитого слоя и расстояния между привитыми молекулами до крупных белков с размерами, значительно превышающими расстояние между точками прививки и близкими к высоте полимерной щетки.

Практическая значимость работы определяется тем, что ее результаты уже применяются и перспективны для их дальнейшего использования при интерпретации и систематизации экспериментальных данных по самоорганизации амфифильных природных и имитирующих их синтетических макромолекул. Кроме того, результаты работы перспективны и с точки зрения непосредственного практического использования при создании новых функциональных материалов для медицины, косметологии и производства композиционных материалов.

Публикации. На основе результатов данной диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, из которых 4 статьи и 5 тезисов.

Апробация работы» Основные результаты работы были доложены на конференции студентов и аспирантов по химии и физике полимеров и тонких органических пленок, Солнечногорск, 2004; на Европейском полимерном конгрессе, Москва, 2005; на Малом полимерном конгрессе, Москва, 2005; на Российско-немецкой конференции «Statistical mechanics of polymer: new 5 achievements», Москва, 2006; на Всемирном полимерном конгрессе, Рио-де-Жанейро, Бразилия, 2006; на азиатском симпозиуме «Современные материалы», г. Владивосток, 2007 год; Moscow Conference on Computational Molecular Biology MCCMB, Москва, 2009; на конференции "International meeting: Young frontiers on polymer physics", Киото, 2009; на конференции-аттестации "Веснянка" ИНЭОС РАН (2008, 2009, 2010).

Личный вклад. Результаты, изложенные в диссертации, получены лично автором. Постановка задач исследований, определение методов их решения и интерпретация результатов выполнены совместно с научными руководителями при его личном участии.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и содержит 130 страниц, включает 63 рисунка и список литературы из 130 наименований.

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Ермилов, Виталий Алексеевич

Заключение

Был исследован переход клубок-глобула в макромолекулах, состоящих из амфифильных и гидрофильных звеньев.

1) Показано, что переход клубок-глобула таких макромолекул совершается в две стадии. Первая стадия - резкое уменьшение размеров и формирование ожерельеподобной конформации, представляющей из себя внутримолекулярные мицеллы-бусинки, связанные нитью. Вторая стадия -агрегация бусинок в единую глобулу.

2) Показано, что энергия, при которой образуется ожерельеподобная конформация не зависит от степени полимеризации цепи и радиуса действия потенциала, тогда как формирование единой глобулы смещается в область более плохого растворителя по мере увеличения степени полимеризации и немонотонно зависит от радиуса действия потенциала

3) Показано, что порядок упаковки цепи в глобуле существенно зависит от радиуса действия потенциала и резкости изменения качества растворителя. Обнаружены режимы, когда макромолекулы спонтанно формируют глобулы с локальной квазиспиральной структурой.

4) Показано, что учет эффективных хиральных взаимодействий стабилизирует идеальную спиральную конформацию только в случаях резкого изменения качества растворителя

Развиты методы компьютерного моделирования, позволяющие исследовать взаимодействие белков с привитыми полимерными слоями в широком диапазоне изменения размеров белка.

1) Показано, что характер взаимодействия белка с полимерным слоем существенно зависит от соотношения корреляционной длины полимерных цепей щетки и размера белка. Если радиус белка много меньше корреляционной длины, основные взаимодействия - это поверхностные взаимодействия белка и полимерной щетки, если радиус белка много больше корреляционной длины - так называемые осмотические взаимодействия. В общем случае свободная энергия взаимодействия белка с полимерным слоем может быть экстраполирована суммой этих вкладов.

2) Внедрение относительно большого белка в полимерный слой существенно изменяет его структуру. Однако, эти изменения носят локальный характер и определяются положением белка. При поверхностном положении белка плотность полимерного слоя монотонно увеличивается до равновесных размеров по мере удаления от поверхности частицы, при глубоком размещении внутри полимерного слоя вокруг частицы белка возникает область с повышенным содержанием полимера. В обоих случаях в непосредственной окрестности частицы существует так называемый слой истощения, где практически отсутствует полимер. Толщина этого слоя порядка размера мономерного звена полимера, привитого к поверхности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Ермилов, Виталий Алексеевич, 2010 год

1. Волькенштейн, М.В. Биофизика. Москва, Наука, 1988

2. Финкелыитейн, А.В.; Птицын, О.Б. Физика белка. Москва: Книжный дом «Университет», 2002

3. Nelson, D.L.; Сох, М.М. Lehninger Principles of Biochemistry. N.Y.: Worth Publishers, 2000

4. Anfinsen, С. B. Principles that govern the folding of protein chains. Science. 1973. 181, p.223.

5. Fersht, A. R., and E. I. Shakhnovich. Protein folding: think globally, (interact locally. Curr. Biol., 1998. 8, pp. 478-479.

6. Levitt, M., M. Gerstein, E. Huang, S. Subbiah, and J. Tsai. Protein folding: the endgame. Annu. Rev. Biochem., 1997. 66, pp. 549-579.

7. Onuchic, J. N., Z. Luthey-Schulten, and P. G. Wolynes. Theory of protein folding: the energy landscape perspective. Annu. Rev. Phys. Chem., 1997. 48, pp. 545-600.

8. Pande, V. S., A. Y. Grosberg, and T. Tanaka. Heteropolymer freezing and design: towards physical models of protein folding. Reviews of Modern Physics2000. 72, pp. 259-314.

9. Plaxco, K. W., D. S. Riddle, V. Grantcharova, and D. Baker. Simplified proteins: minimalist solutions to the 'protein folding problem'. 1998.

10. Shakhnovich, E. I. Theoretical studies of protein-folding thermodynamics and kinetics. Curr. Opin. Struct. Biol, 1997. 7, pp. 29-40.

11. Abkevich, V. I., A. M. Gutin, and E. I. Shakhnovich. Specific nucleus as the transition-state for protein-folding: evidence from thelattice model. Biochemistry. 1994. 33, pp. 10026-10036.

12. Bryngelson, J. D., and P. G. Wolynes., Spin-glasses and the statistical-mechanics of protein folding. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1987. 84, pp. 7524-7528.

13. Bryngelson, J. D., and P. G. Wolynes. Intermediates and barrier crossing in a random energy-model (with applications to protein folding). J. Phys. Chem., 1989. 93, pp. 6902-6915.

14. Dill, K. A. Dominant forces in protein folding. Biochemistry., 1990. 29, pp. 7133-7155.

15. Go, N., and H. Abe. Non interacting local-structure model of folding and unfolding transition in globular proteins. I. Formulation. Biopolymers, 1981. 20, pp. 991-1011.

16. Irback, A., and F. Potthast. Studies of an off-lattice model for proteinfolding: sequence dependence and improved sampling at finitetemperature. J. Chem. Phys., 1995. 103, pp. 10298-10305.

17. Klimov, D. K., and D. Thirumalai. Cooperativity in protein folding: from lattice models with sidechains to real proteins. Fold. Des., 1998. 3, pp. 127139.

18. Micheletti, C., F. Seno, A. Maritan, and J. R. Banavar., Protein design in a lattice model of hydrophobic and polar amino acids. Phys. Rev. Lett., 1998. 80, pp. 2237-2240.

19. Shakhnovich, E. I., Modeling protein folding: the beauty and power of simplicity. Fold. Des., 1996. 1, pp. 50-54.

20. Zhou, Y. & Karplus, M., Interpreting the folding kinetics of helical proteins, Nature 1999, 401, pp. 400-402.

21. C. L. Brooks, M. Gruebele, J. N. Onuchic and P. G. Wolynes, Chemical physics of protein folding, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, pp. 1103711038.

22. Snow, C. D., Nguyen, H., Pande, V. S. & Gruebele, M., Absolute, Comparison of simulated and experimental protein-folding dynamics, Nature 2002, 420, pp. 102-104.

23. Ruhong Zhou, Trp-cage: Folding free energy landscape in explicit water, PNAS, 2003, 100, 23, pp. 13280-13285

24. Chowdhury, S., M. C. Lee, G. M. Xiong, and Y. Duan. Ab initio folding simulation of the Trp-cage mini-protein approaches NMR resolution. J. Mol. Biol., 2003. 327, pp. 711-717.

25. Pitera, J. W., and W. Swope. Understanding folding and design: replica-exchange simulations of "Trp-cage" fly miniproteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2003. 100, pp. 7587-7592.

26. Zagrovic, В., and V. Pande. Solvent viscosity dependence of the folding rate of a small protein: distributed computing study. J. Comput. Chem2003. 24, pp. 1432-1436.

27. Peter L. Freddolino, Feng Liu, Sanghyun Park, Martin Gruebele and Klaus Schulten, Microsecond Explicit Solvent Molecular Dynamics Simulations of Protein Folding, Biophys. J., 2009, 96, 3, p. 590.

28. Vincent A. Voelz, Gregory R. Bowman, Kyle Beauchamp and Vijay S. Pande, Molecular Simulation of ab Initio Protein Folding for a Millisecond Folder, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 5, pp. 1526-1528

29. Peter L. Freddolino, Feng Liu, Martin Gruebele, and Klaus Schulten. Ten-Microsecond Molecular Dynamics Simulation of a Fast-Folding WW Domain, Biophys. J., 2008, 94, pp. 75-77.

30. Peter L. Freddolino and Klaus Schulten. Common Structural Transitions in Explicit-Solvent Simulations of Villin Headpiece Folding, Biophys. J., 2009, 97, pp. 2338-2347.

31. Qiu, L., Pabit, S. A., Roitberg, A. E. & Hagen, S. J. Smaller and Faster: The 20-Residue Trp-Cage Protein Folds in 4 jj.s, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, pp. 12952-1295

32. R. C. Rizzo; W. L. Jorgensen. OPLS all-atom model for amines: resolution of the amine hydration problem", J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, pp. 48274836

33. G. A. Kaminski; R. A. Friesner; J. Tirado-Rives; W. L. Jorgensen; Evaluation and Reparametrization of the OPLS-AA Force Field for Proteinsvia Comparison with Accurate Quantum Chemical Calculations on Peptides, J. Phys. Chem. B, 2001, 105, pp. 6474-6487

34. H.J.C.Berendsen, J.P.M.Postma, W.F.van Gunsteren and Jan Hermans, Interaction models for water in relation to protein hydration, in "Intermolecular Forces, ed. B. Pullman, Reidel, Dordrecht, 1981, pp. 331342.

35. Zhou, R., Harder, E., Xu, H. & Berne, B. J. Efficient multiple time step method for use with Ewald and Particle-Mesh Ewald for large biomolecular systems J. Chem. Phys., 2001, 115, pp. 2348-2358

36. Hukushima, K. & Nemoto, K. Equi-energy sampler with applications in statistical inference and statistical mechanics J. Phys. Soc. Jpn., 1996, 65, pp. 1604-1608

37. Papoian, G.A.; Ulander, J.; Eastwood, M.P.; Luthey-Schulten Z.; Wolynes P.G. Water in Protein Structure Prediction, PNAS, 2004, 10, 101, pp. 33523357

38. Papoian, G. A.; Ulander, J.; Wolynes, P.G.; The Role of Water Mediated Interactions in Protein-Protein Recognition Landscapes, J. Amer.Chem. Soc., 2003, 125, pp. 9170-9178

39. Papoian, G. A.; Wolynes, P.G. The Physics and Bioinformatics of Binding and Folding an Energy Landscape Perspective, Biopolymers, 2003, 68, pp. 333-349

40. Dubin R., Eddy S., Krogh A., Mitchinson G., Biological sequence analysis. Probabilistic models of proteins and nucleic acids, Cambridge, Cambridge University Press. 2001.

41. Горбань A.H., Попова Т.Г., Садовский М.Г., Классификация нуклеотидиых последовательностей по частотным словарям обнаруживает связь между их структурой и таксономическим положением организмов, Журн. общ. биологии, 2003, 64, 1, с. 51-63

42. Yu Z.-G., Anh V., Lau K.-S., Multifractal and correlation analysis of protein sequences from complete genome, Phys. Rev. E, 2003, 68, pp. 021913(1)-021913(10)

43. B.B. Василевская, JT.B. Гусев, A.P. Хохлов. Белковые последовательности как «литературный» текст. Доклады Академии Наук, 2004, 397, 4, с. 542-545

44. V.V. Vasilevskaya, L.V. Gusev, A.R. Khokhlov. Protein sequences as literature text. Macromolecul. Theory Simul. 2006, 15, 5, pp.425-431

45. А.Ш. Зиятдинов, Л.В. Гусев, B.B. Василевская, A.P. Хохлов. Анализ корреляций в размещении гидрофобных и гидрофильных звеньев в белковых последовательностях, Доклады Академии Наук, 2006, 411, 6, с. 829-832.

46. Вейр Б. "Анализ генетических данных: Дискретные генетические признаки". 1995, (Пер. с англ.), Москва, Мир, 400 B.S. Weir. Genetic data analysis. Methods for discrete population genetic data. Massachusetts, Sinauer Associates. 1990.

47. Dill, K. A. Theory for the folding and stability of globular-proteins. Biochemistry., 1985. 24, pp. 1501-1509.

48. K.F. Lau, K.A. Dill, A Lattice Statistical-Mechanics Model of the Conformational and Sequence-Spaces of Proteins, Macromolecules, 1989,, 22, p. 3986.

49. B. Lindman, P. Alexandridis, AMPHIPHILIC BLOCK COPOLYMERS, Hardbound, 2000.

50. Birte Reining, Helmut Keul and Hartwig Hocke, Amphiphilic block copolymers comprising poly(ethylene oxide) and poly(styrene) blocks: synthesis and surface morphology, Polymer, 2002, 43, 25, p. 7145

51. D.F. Parsons, D.R.M. Williams, Single chains of block copolymers in poor solvents: Handshake, spiral, and lamellar globules formed by geometric frustration, Phys.Rev.Lett., 2007, 99, p. 228302

52. A. R. Khokhlov, P. G. Khalatur, Protein-like copolymers: Computer simulation, Physica A, 1998, 249, p.253.

53. A. R. Khokhlov, P. G. Khalatur, Conformation-Dependent Sequence Design (Engineering) of AB Copolymers, Phys. Rev. Lett., 1999, 82, pp.3456-3460

54. A.R. Khokhlov, P.G. Khalatur, V.A. Ivanov, A.V. Chertovich, A.A. Lazutin, Conformation-Dependent Sequence Design: a Review of the Method and Recent Theoretical and Computer Simulation Results, SIMU Newsletter, 2002, 4, p.79

55. E.N. Govorun, V. A. Ivanov, A. R. Khokhlov, P. G. Khalatur, A. L. Borovinsky, and A. Y. Grosberg, Primary sequences of proteinlike copolymers: Levy-flight-type long-range correlations, Physical Review E, 2001,64, 4, p.040903.

56. L.V. Gusev, V.V. Vasilevskaya, V.Ju. Makeev, P.G. Khalatur, A.R. Khokhlov. Segmentation of heteropolymer sequences specifying subsequences with different composition and statistical properties, Macromolecul. Theory Simul., 2003, 12, 8, pp.604-613.

57. Govorun E N, Khokhlov A R, Semenov A N, Stability of dense hydrophobic-polar copolymer globules: Regular, random and designed sequences, Eur Phys JE, 2003, 12, 2, p.255-264.

58. Semenov A N, Core/Shell Structures of Proteinlike Copolymers: Are Finite Aggregates Thermodinamically Stable?, Macromolecules, 2004, 37, 1, pp.266-237

59. Khokhlov A R, Semenov A N and Subbotin A V, Shape transformations of protein-like copolymer globules, Eur. Phys. J. E, 2005, 17, 3, pp. 283-306.

60. Virtanen J., Baron C., Tenhu H., Grafting of Poly (e-isopropylacrylamide) with Poly(ethylene oxide) under Various Reaction Conditions, Macromolecules, 2000, 33, 2, p. 336.

61. J. Virtanen, H. Tenhu, Thermal Properties of Poly (N-isopropylacrylamide)-g-poly(ethylene oxide) in Aqueous Solutions: Influence of the Number and Distribution of the Grafts, Macromolecules, 2000, 33, 16, p. 5970.

62. V.I. Lozinsky, Approaches to Chemical Synthesis of Protein-Like Copolymers, Adv. Polym. Sci., 2006, 196, p. 87.

63. Лозинский В.И., Сименел И.А., Курская Е.А., Кулакова В.К., Гринберг В.Я., Дубовик А.С., Галаев И.Ю., Маттиассон В., Хохлов А.Р. Синтез и свойства «белковоподобного» сополимера., ДАН., 2000, 375. с. 637.

64. A.V. Chertovich, V.A. Ivanov, A.A. Lazutin, A.R. Khokhlov, 2000 Sequence design of biomimetic copolymers: modeling of membrane proteins and globular proteins with active enzymatic center, Macromol. Symp. 160, p.41

65. Okhapkin I.M., Makhaeva E.E., Khokhlov A.R. Two-dimensional classification of amphiphilic monomers based on interfacial and partitioning properties. 1.Monomers of synthetic water-soluble polymers., Colloid Polym Sci. 2005.284, p. 117.

66. Okhapkin I.M., Askadskii A.A., Markov V.A., Makhaeva E.E., Khokhlov A.R. Two-dimensional classification of amphiphilic monomers based on interfacial and partitioning properties.2.Amino acids and amino acid residues. Colloid Polym Set 2006. 284. p. 575.

67. A.A. Askadskii. Physical properties of polymers. Prediction and control. Gordon and Breach Publishers, Amsterdam, 1996.

68. A.A. Askadskii. Computational materials science of polymers. Cambridge International Science of Polymers, Cambridge, 2003.

69. Vasilevskaya V.V., Khalatur P.G., Khokhlov A.R. Conformational polymorphism of amphiphilic polymers in a poor solvent. Macromolecules, 2003. 36. p. 10103.

70. Vasilevskaya V.V., Klochkov A.A., Lazutin A.A., Khalatur P.G., Khokhlov A.R., HA (Hydrophobic/Amphiphilic) copolymer model: coil-globule transition versus aggregation. Macromolecules, 2004. 37. p. 5444.

71. Старостина A.A., Клочков A.A., Василевская B.B., Хохлов А.Р. Амфифильные гребнеобразные макромолекулы с различной статистикой распределения точек пришивки боковых цепей: математическое моделирование. Высокомолек. Соед., 2008. 50А. с. 1691.

72. S. Basu, D. R. Vutukuri, S. Shyamroy, В. S. Sandanaraj, and S. Thayumanavan, Invertible Amphiphilic Homopolymers, J. AM. CHEM. SOC., 2004,126, p. 9890

73. E. N. Savariar, S. V. Aathimanikandan, and S. Thayumanava, Supramolecular Assemblies from Amphiphilic Homopolymers: Testing the Scope, J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128, p. 16224

74. E. A. Maresov, and A. N. Semenov, Mesoglobule Morphologies of Amphiphilic Polymers, Macromolecules, 2008, 41,pp. 9439-9457

75. Vasilevskaya V.V., Markov V.A., Khalatur P. G., Khokhlov A.R. Semiflexible amphiphilic polymers: cylindrical-shaped, collagen-like, and toroidal structures. J.Chem.Phys., 2006. 24. p. 44914

76. Markov V.A., Vasilevskaya V.V., Khalatur P.G., ten Brinke G., Khokhlov A.R. Diagram of state of stiff amphiphilic macromolecules., Macromol. Symposia, 2007, 252, pp. 24-35

77. Марков B.A., Василевская B.B., Халатур П.Г., тен Бринке Г., Хохлов А.Р. Конформационные свойства жесткоцепных амфифильных макромолекул: фазовая диаграмма., Высокомолек. Соед. 2008. 50А. с. 965.

78. Vasilevskaya V.V., Markov V.A., ten Brinke, G. Khokhlov A.R. Self-organization in solutions of stiff-chain amphiphilic macromolecules. Macromolecules, 2008, 41. p.7722.

79. M. Bockstaller, W. Kohler, G. Wegner, D. Vlassopoulos, and G. Fytas, Levels of Structure Formation in Aqueous Solutions of Anisotropic Association Colloids Consisting of Rodlike Polyelectrolytes, Macromolecules, 2001, 34, pp. 6359-6366

80. Глаголев M. , Василевская B.B., Хохлов A.P., Высокомолек. Coed., 2010, 7, в печати

81. Н.С. Andersen, Rattle: A "velocity" version of the shake algorithm for molecular dynamics calculations, J. Comput. Phys., 1983, 52, p.24.

82. Binder. K., Monte Carlo and Molecular Dynamics Simulations in Polymer Science, University Press: Oxford, 1995.

83. Kim, J. U.; O'Shaughnessy, B. Nanoinclusions in dry polymer brushes. Macromolecules, Macromol. 2006, 39, p. 413.

84. Milchev, A.; Dimitrov, D. I.; Binder, K., Excess free energy of nanoparticles in a polymer brush, Polymer, 2008, 49, p. 3611

85. Jeon, S. I.; Lee, I.; Andrade, J. H.; de Gennes, P. G. J. Colloid Interface Sci. 1991, 142, p.149.

86. I. Szleifer, Protein Adsorption on Surfaces with Grafted Polymers: A Theoretical Approach, Biophys. J1997, 72, pp. 595-612

87. Halperin, A., Polymer Brushes that Resist Adsorption of Model Proteins: Design Parameters, Langmuir, 1999, 15, p. 2525.

88. Currie, E. P. K.; Van der Gucht, J.; Borisov, О. V.; Cohen Stuart, M. A. Stuffed brushes : theory and experiment, Pure Appl. Chem. 1999, 71, p. 1227.

89. Steels, В. M.; Koska, J.; Haynes, C. A., Analysis of brush-particle interactions using self-consistent-field theory, J. Chromatogr В. 2000, 41, p. 743.

90. Halperin, A.; Fragneto, G.; Schollier, A.; Sferrazza, M., Primary versus Ternary Adsorption of Proteins onto PEG Brushes, Langmuir, 2007, 23, p. 10603.

91. Andrade, J. D., and V. Hlady. Protein adsorption and materials biocompatibility: a tutorial review and suggested hypotheses. Adv. Polym. Sci. 1986. 79, pp. 1-63.

92. Horbett, T. A. Principles underlying the role of adsorbed plasma proteins in blood interactions with foreign materials. Cardiovasc. Pathol. 1993. 2, pp. 137S-148S.

93. Luscher, E. F., and S. Weber. The formation of the haemostatic plug-a special case of platelet aggregation: an experiment and a survery of the literature. Thromb. Haemostasis., 1993. 70, pp. 234-237.

94. Elbert, D. L.; Hubbell, J. A. Surface Treatments of Polymers for Biocompatibility, Annu. Rev. Mater. Sci. 1996, 26, p. 365.

95. Harris, J. M., Poly(Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications; Ed.; Plenum Press: 1992. New York.

96. Lee, J. H.; Lee, H. В.; Andrade, J. D. Blood compatibility of polyeth- ylene oxide surfaces. Prog. Polym. Sci. 1995, 20, p. 1043.

97. Goddard, J. M.; Hotchkiss, J. H. Polymer surface modification for the attachment of bioactive compounds, Prog. Polym. Sci., 2007, 32, p. 698.

98. Harris, J. M. Poly(Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications. Plenum Press, 1992. New York.

99. Lee, J. H., J. Kopecek, and J. D. Andrade. Protein-resistant surfaces prepared by PEO-containing block copolymer surfactants. J. Biomed. Mater. Res. 1989. 23, pp. 351-368

100. Lee, J., P. A. Martic, and J. S. Tan. Protein adsorption on pluronic copolymer-coated polystyrene particles. J. Colloid Interface Sci. 1989. 131, pp. 252-266.

101. Tan, J. S., and P. A. Martic. Protein adsorption and conformational change on small polymer particles. J. Colloid Interface Sci. 1990. 136, pp. 415-431.

102. Ishihara, K., N. P. Ziats, B. P. Tiemey, N. Nakabayashi, and J. M. Anderson. Protein adsorption from human plasma is reduced on phospholipid polymers. J. Biomed. Mater. Res. 1991. 25, pp. 1397-1407.

103. Desai, N. P., and J. A. Hubbell. Biological responses to polyethylene oxide modified polyethylene terephthalate surfaces. J. Biomed. Mater. Res. 1991. 25, pp. 829-843.

104. Gombotz, W. R., W. Guanghui, T. A. Horbett, and A. S. Hoffman. Protein adsorption to poly(ethylene oxide) surfaces. J. Biomed. Mater. Res. 1991. 25, pp. 1547-1562.

105. Han, D. K., S. Y. Jeong, Y. H. Kim, B. G. Min, and H. I. Cho. Negative cilia concept for thromboresistance: synergistic effect of PEO and sulfonate groups grafted onto polyurethanes. J. Biomed. Mater. Res. 1991. 25, pp. 561-575.

106. Amiji, M., and K. Park. 1992. Prevention of protein adsorption and platelet adhesion on surfaces by PEO/PPO/PEO triblock copolymers. Biomaterials. 13, pp. 682-692.

107. Park, K. D., and S. W. Kim. PEO-modified surfaces: in vitro, ex vivo, and in-vivo blood compatibility. In Poly(Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications. J. Miltion Harris, editor. Plenum Press, 1992. New York.

108. Bergstrom, К., K. Holmberg, A. Safranj, A. S. Hoffman, M. J. Edgell, A. Kozlowski, B. A. Hovanes, J. M. Harris. Reduction of fibrinogen adsorption on PEG-coated polystyrene surfaces. J. Biomed. Materials Res. 1992. 26, pp. 779-790.

109. Fujimoto, К., H. Inoue, and Y. Ikada. Protein adsorption and platelet adhesion onto polyurethane grafted with methoxy-poly(ethylene glycol) methacrylate by plasma technique. J. Biomed. Mater. Res. 1993. 27, pp. 1559-1567.

110. Llanos, G. R., and M. V. Sefton. Immobilization of poly(ethylene glycol) onto a poly(vinyl alcohol) hydrogen. 2. Evaluation of thrombogenicity. J. Biomed. Mater. Res., 1993. 27, pp. 1383-1391.

111. Lin, Y. S., V. Hlady, and C.-G. Golander. The surface density gradient of grafted poly (ethylene glycol): preparation, characterization and protein adsorption. Colloids Surfaces В Biointerfaces., 1994. 3, pp. 49-62.

112. Allen, Т. M., C. Hansen, F. Martin, C. Redemann, and A. Yau-Young. Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol) show prolonged circulation half-lives in vivo. Biochim. Biophys. Acta. 1991. 1066, pp. 29-36.

113. McPherson, Т. В., S. J. Lee, and K. Park. Proteins at interfaces. II. Fundamental applications. ACS Symp. Ser. 1995, 602, pp. 395-404.

114. Yang, J.; Yamato, M.; Okano, Т., Cell-sheet engineering using intelligent surfaces, MRS Bull. 2005, 30, p. 189.

115. Kanazawa H., Matsushima Y., and Okano Temperature-responsive chromatography. Trends in analytical chemistry. . 1998, 17, pp. 435-440

116. Harris, J. M.; Chess, R. Drug Discovery, Nature Rev, 2003, 2, p. 214.

117. Janoff, A. S., Liposomes Rational Design; Ed., Marcel Dekker, New York. 1998.

118. Malin Jonsson, Hans-Olof Johansson, Effect of surface grafted polymers on the adsorption of different model proteins, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2004, 37, pp. 71-81

119. Lai, P.-Y.; Binder, K. Structure and dynamics of grafted polymer layers: A Monte Carlo simulation, J. Chem. Phys., 1991, 95, p. 9288.

120. Lai, P. Y.; Zhulina, E. В., J. Monte Carlo test of the self-consistent theory of a polymer brush, Phys. IIFr. 1992, 2, p. 547.

121. Widom, B. J., Some Topics in the Theory of Fluids, J. Chem. Phys. 1963, 39, p. 2808

122. Frenkel, D.; Smit, B. Understanding Molecular Simulation. From Algorithms to Applications, 2nd ed.; Academic Press: London, 2002.

123. Leach, A. R. Molecular Modeling Principles and Applications, Longman Essex, 1996. p. 860

124. Ferrenberg, A. M.; Swendsen, R. H., Optimized Monte Carlo data analysis, Phys. Rev. Lett., 1989, 63, p. 1195.