Комплексы металлов с фосфорилированными производными 1,4,7,10-тетраазациклододекана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Цебрикова Галина Сергеевна

• Цебрикова Галина Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Цебрикова Галина Сергеевна

Введение

Глава I

Литературный обзор

1. ^нтез фосфорилированных производных циклена

2. Исследование свойств и применение фосфорилированных производных циклена

Глава II

Экспериментальная часть

1. Исходные препараты и оборудование

2. Синтез нейтрального (DOTMPPhi) и кислых (DOTMP, DOTЕP, DOTPP и DO3MPMPy) фосфорилированных производных циклена

3. Синтез комплексов переходных металлов с DOTMPPh2

4. Рентгеноструктурный анализ (РСА) комплексов переходных металлов с DOTMPPh2

5. Определение констант устойчивости комплексов перхлоратов переходных металлов с DOTMPPh2 методом спектрофотометрического титрования

6. Определение констант протонирования кислоты DOTMP и констант устойчивости комплекса нитрата галлия(Ш) с DOTMP методом потенциометрического титрования

7. Радиохимические исследования кислых фосфорилированных производных циклена

8. Биологические исследования комплексов 68Ga c кислыми фосфорилированными производными циклена

9. Оценка острой токсичности DOTМP

Глава III

Обсуждение результатов

1. Синтез нейтрального фосфорилированного производного циклена DOTMPPh2 и его комплексообразующие свойства по отношению к катионам переходных металлов

1.1. Синтез DOTMPPh2

1.2. Комплексы перхлоратов кобальта(П), никеля(П), меди(П) и цинка(П) с DOTMPPh2

1.2.1. Кристаллические структуры [Zn(DOTMPPh2)](CЮ4)2.2.66CHзCN.0.34H2O и

[Co(DOTMPPh2ЖCЮ4)2.2.72CHзCN.0.28H2O

1.2.2. Кристаллическая структура [Cu(DOTMPPh2)](QO4)2

1.2.3. ИК спектры комплексов перхлоратов кобальта(П), никеля(П), меди(П) и цинка(П) с DOTMPPh2

1.2.4. ЭСП и ЭПР спектры комплексов перхлоратов кобальта(П), никеля(П) и меди(П) с DOTMPPh2

1.2.5. Кристаллическая структура

[Ni(DOTMPPh2)](CЮ4)2.0.75CDзCN.2H2O

1.2.6. Константы устойчивости комплексов перхлоратов кобальта(П), никеля(П) и меди(П) с DOTMPPh2

1.3. Комплексы тиоцианата кобальта(П) с DOTMPPh2

1.3.1. ЭСП комплексов тиоцианата кобальта(П) с DOTMPPh2

1.3.2. Кристаллические структуры [Co(DOTMPPh2)][Co(NCS)^].2CHзCN, [Co(DOTMPPh2)][Co(NCS)4].2.9CHзCN и

[Co(DOTMPPh2)][Co(NCS)4].2EtOH.2H2O

1.3.3. ИК спектры комплекса тиоцианата кобальта(П) с DOTMPPh2

2. Синтез, комплексообразующие и биологические свойства кислых фосфорилированных производных циклена

2.1. Синтез кислых фосфорилированных производных циклена

2.2. ЯМР спектры комплексов нитрата галлия(Ш) с кислыми фосфорилированными производными циклена

2.3. Синтез комплексов радионуклида 68Ga с кислыми фосфорилированными производными циклена

2.4. Константы протонирования DOTMP и константы устойчивости комплексов нитрата галлия(Ш) с DOTMP

2.4.1. Константы протонирования DOTMP

2.4.2. Константы устойчивости комплексов нитрата галлия(Ш) с DOTMP

2.5. Биологическое исследование комплексов 68Ga с кислыми фосфорилированными производными циклена

2.6. Оценка острой токсичности DOTМP

Выводы

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексы металлов с фосфорилированными производными 1,4,7,10-тетраазациклододекана»

Актуальность работы

Поиск новых органических соединений для эффективного связывания катионов биологически важных металлов и радионуклидов является весьма актуальной задачей. Изучение строения, физико-химических и биологических свойств органических лигандов и комплексов на их основе позволяет установить взаимосвязь между структурой лиганда, комплексообразующей способностью и физиологической активностью.

Известно, что катионы переходных металлов входят в состав ферментов и играют ключевую роль в ряде биохимических процессов, происходящих в живых организмах [1, 2]. Многие d-металлы и схожие с ними имеют изотопы, применяющиеся в радиофармацевтике [3], например, 55^, 57Co, 62Cu, 6^п, 64Cu, 67Ga и один из наиболее используемых на сегодняшний день -генераторный 68Ga.

Благодаря способности образовывать стабильные комплексы с катионами биологически важных металлов и радионуклидов большой интерес представляют азамакроциклические лиганды, к которым относится 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен) (рис. 1) [4-7]. Циклен широко используется в химическом дизайне органических лигандов - компонентов радиофармпрепаратов [8-13]. Комплексы переходных металлов с производными циклена являются катализаторами гидролиза фосфат- [14] и карбоксиэфиров в физиологических условиях [15], рецепторами фосфат- [16] и фторид-анионов [17]. Они усиливают липазный гидролиз [18], обладают противоопухолевой активностью [19], могут служить прототипами центров связывания металлов в протеинах [20] и образовывать супрамолекулярные системы для молекулярного распознавания и хранения различных биологических молекул в водных растворах и твердом состоянии [21].

г°

NH HN

^-о oJ

Г\

NH HN NH HN

\J

I \

NH HN

г/

У^глглг^)

— .N N^ —

^ N N

о-^ч)

NH HN \_/

Циклен

(1,4,7,10-тетраазациклододекан)

ноос-

чГ^,

N N.

-соон

г°

о

о

nV0 о—^

N N НООС^ \_/4—соон

о о

Rjl II/R

r ГЛ И~<

R R n N N. R

С. J

R. N N: . R

-нг \_/

R II n n II R

О

о

R=OH, Alk, Ar Рис. 1. Азамакроциклические лиганды.

Координационную способность цикленсодержащих лигандов можно повысить различным образом, например, введением фосфорильных групп. Фосфорилсодержащие соединения могут быть кислотного (фосфаты, фосфонаты, фосфинаты) и нейтрального (окиси фосфина) типа в зависимости от заместителей при атомах фосфора. Кислотные водорастворимые фосфонаты обладают способностью к связыванию с гидроксиаппатитом, основным компонентом неорганического матрикса кости [22-24], поэтому их можно использовать в качестве фрагментов физиологически активных веществ для адресной доставки к костным тканям [25-28]. Нейтральные производные окисей фосфинов могут в некоторой степени служить модельными соединениями для исследования особенностей координации фосфорилсодержащих азамакроциклических лигандов с катионами металлов.

На сегодняшний день исследовано большое количество

фосфорилсодержащих производных циклена, например, фосфиновые кислоты

5

[29, 30], метил-, этил-, бутил-, фенил-, бензилфосфиновые кислоты [31-34], фосфонатные этиловые и бутиловые моноэфиры [35, 36] и смешанные карбоксилированно-фосфорилированные производные [37-40]. Кабачником М.И. и соавторами был синтезирован и изучен целый ряд 1,4,7-триазациклононан-, циклен- и цикламсодержащих соединений (циклам -1,5,8,12-тетраазациклотетрадекан), имеющих при атомах азота различные фосфорильные заместители кислотного и нейтрального типа [41]. Однако подробности получения и выделения этих лигандов часто не приводились, а структуры комплексов оценивались лишь на основании данных косвенных методов исследований. Кроме того, число фосфоновых фрагментов не оптимизировалось и влияние длины и природы боковых заместителей на координационную способность фосфорилированных производных циклена не исследовалось.

Целью работы являлось установление физико-химических закономерностей связывания катионов металлов новыми фосфорилированными производными циклена с различным строением боковых заместителей и оценка возможности применения полученных соединений в качестве компонентов радиофармпрепаратов.

Для достижения указанной цели потребовалось решить следующие задачи:

1. Синтезировать новые фосфорилированные производные циклена нейтрального и кислотного типа.

2. Изучить влияние природы металла и аниона на строение, физико-химические свойства и устойчивость комплексов катионов переходных металлов с нейтральным производным циклена.

3. Провести исследование комплексообразующей способности кислых фосфорилированных производных циклена с катионом Ga3+ с определением значений констант устойчивости комплексов в воде.

4. На основании полученных результатов оценить возможность применения наиболее эффективных из полученных соединений в качестве компонентов радиофармпрепаратов.

Научная новизна работы

Синтезированы новые фосфорилированные производные циклена, различающиеся природой заместителей при фосфорильной группе и длиной боковой цепи. Впервые получены октакоординированные комплексы Zn2+ и Co2+ с цикленовыми молекулами. Показана возможность применения метода ЯМР 1Н, 13С и 31Р для первичного тестирования комплексообразующей способности кислых фосфорилированных производных циклена с катионом Ga3+ в D2O. Впервые определены значения всех восьми констант протонирования 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-

тетракис(метиленфосфоновой кислоты) DOTMP и определены константы устойчивости комплексов Ga3+ с DOTMP методом потенциометрии. Обнаружена остеотропность координационных соединений 68Ga3+ c некоторыми синтезированными кислыми фосфорилированными производными циклена.

Практическая значимость работы

Синтез новых органических лигандов, анализ особенностей их связывания с катионами биологически важных металлов и радиоактивных изотопов (радионуклидов) современными физико-химическими методами в совокупности с исследованием характера биологического распределения в опытах in vivo являются необходимыми этапами разработки новых радиофармпрепаратов.

Установленные закономерности комплексообразования 1,4,7,10-тетракис[(дифенилфосфорил)метил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана DOTMPPh2 с катионами переходных металлов представляют интерес при дизайне его водорастворимых структурных аналогов - потенциальных компонентов радиофармпрепаратов. Полученные структурные данные для комлексов меди(П), никеля(П), кобальта(П) и цинка(П) могут быть полезны и

7

для создания радиофармпрепаратов на основе галлия(Ш), который имеет близкий ионный радиус и зачастую октаэдрическую координацию, аналогично некоторым исследованным комплексам. Обнаруженная остеотропность и повышенное накопление в костных мозолях - моделях онкологических патологий - в сочетании с низкой токсичностью ряда синтезированных соединений открывает перспективы их практического применения в ядерной медицине.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методы синтеза новых фосфорилированных производных циклена, различающихся природой заместителей при фосфорильной группе и длиной боковой цепи.

2. Результаты изучения комплексообразующей способности 1,4,7,10-тетракис[(дифенилфосфорил)метил]-1,4,7,10-тетраазациклододекана (нейтрального фосфорилированного производного циклена) ООТМРРИ2 по отношению к катионам Со2+, М2+, Си2+ и Zn2+ методами элементного анализа, ИК, ЭСП, ЭПР спектроскопии, МЛЬЭТ-ТОБ масс-спектрометрии, включая данные рентгеноструктурного исследования 7 комплексов. Корреляции между строением синтезированных комплексных соединений переходных металлов с ЭОТМРРЬ в твердом виде и в растворе и их устойчивостью.

3. Результаты тестирования комплексообразующей способности кислых фосфорилированных производных циклена с катионом Ga3+ в D2O методом ЯМР 1Н, 13С и 31Р.

4. Результаты потенциометрических исследований - значения констант протонирования 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетракис(метиленфосфоновой кислоты) DOTMP и констант устойчивости комплексов Ga3+ с DOTMP в воде.

Достоверность полученных результатов подтверждается большим объемом экспериментальных данных и хорошей воспроизводимостью результатов исследований, проведенных на современной оборудовании,

сертифицированном в соответствии с российскими и международными стандартами.

Апробация работы. Материалы, вошедшие в диссертационную работу, докладывались на Х и XII конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов ИФХЭ РАН «Физикохимия-2015» (премия имени академика РАН В.А. Кистяковского) и «Физикохимия-2017» (1 место), а также на международных (9) и отечественных (2) конференциях (см. в списке основных публикаций).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 16 работ, включая 3 статьи в международных и отечественных научных журналах и 13 тезисов докладов всероссийских и международных конференций.

Личный вклад автора. Диссертантом выполнен основной объем синтетической части работы и физико-химических исследований, полностью проанализирован весь массив полученных данных физико-химических методов анализа синтезированных соединений, сформулированы общие положения, выносимые на защиту, и выводы. Вместе с тем, в диссертации использованы данные, полученные и опубликованные в соавторстве с сотрудниками ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России (Кодиной Г.Е., Марук А.Я, Лунёвым А.С., Клементьевой О.Е.), ИОНХ РАН (Ивановой И.С., Пятовой Е.Н., Илюхиным А.Б., Поляковой И.Н.), ИФХЭ РАН (Соловьевым В.П.), ИФАВ РАН (Калашниковой И.П., Рагулиным В.В., Завельским В.О.).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы. Материалы диссертации изложены на 147 страницах. Работа содержит 12 таблиц и 41 рисунок. Список литературы включает 179 наименование.

Глава I

Литературный обзор

1. Синтез фосфорилированных производных циклена

В 1987 г. Жан Мари Лен и Чарльз Педерсен получили Нобелевскую премию по химии «За разработку и применение молекул со структурно-специфическими взаимодействиями высокой избирательности». Их работы заложили фундамент новой области науки - супрамолекулярной химии. Главным открытием в этой новой области стал эффект «гость-хозяин», который лежит в основе образования координационных соединений между полидентатными органическими лигандами и ионами металлов [42].

Педерсон в 1967 г обнаружил уникальные комплексообразующие свойства макроциклических краун-эфиров [43], в том числе их способность выступать в роли ионофоров, то есть селективно связывать ионы щелочных и щелочноземельных металлов.

Большой интерес представляют азотные аналоги краун-эфиров, такие как циклен. Циклен впервые был синтезирован в 1961 г. [44]. Ричмондом и Аткинсом описан наиболее популярный метод его получения [45], который использовался затем в течение долгого времени. Это простой синтез циклических аминов со средним размером кольца, содержащих от трех до семи гетероатомов, с выходом 40-90%. Использовалась тозильная защита без применения метода сильного разбавления и темплатного эффекта на стадии циклизации (схема 1).

Ts—N

Ts

-N"Na

-N"Na

Ts

X'

+ N—Ts

X.

a, X = OTs

b, X = OMs

c, X = CI

d, X = Br

e, X = I

R—N

N—R

R

I

-N-

-NI

R

a, R = Ts

b, R=HHC1

Схема 1.

Позже было предложено множество других методов синтеза циклена, один из наиболее простых и удобных представлен в публикации [46]. Он основан на образовании бисаминального производного («мостика» - bisaminal bridge) (схема 2), которое работает как органический темплатный агент и как N-защитная группа.

О Me

н /ту

н

/-\

NH HN

NH2 H2N Н20, <4°С ^N^P

N'

/ \

Вг Вг -*■

к2со3

S N.

НС1 37%

кипячение

/ \ ,NH HN.

4NH HN' \_/

н Ме н МеС]^> кипячение \

Схема 2.

Интерес к фосфорилированным производным циклена и других азамакроциклов возник ещё в 80-ых годах прошлого века. Кабачником М.И. и его сотрудниками был синтезирован и изучен целый ряд 1,4,7-триазациклононан-, циклен- и цикламсодержащих соединений, имеющих при атомах азота различные фосфорильные заместители кислотного и нейтрального типа (табл. 1) [41].

Таблица 1. Фосфорилированные производные циклена, триазациклононана и циклама, синтезированные Кабачником и соавт.

R =

О II /Р^ОН он О II \/ргон он О II РЬ О II \у\- РЬ РЬ

я /_^ к V / N N 1 DOTMP [48] 2 DOTEP [51] DOTMPPh2 3 DOTEPPh2 [54]

Я 4 NOTMP [47] 5 NOTEP [50] 6 NOTMPPh2 [52] NOTEPPh2

С" "3 N N 7 TETMP [49] TETEP 8 TETMPPh2 [53] 9 TETEPPh2 [53]

Первыми представителями данного класса соединений стали 1,4,7-трис(диоксифосфорилметил)-1,4,7-триазациклононан 4 NOTMP [47] и 1,4,7,10-тетракис(диоксифосфорилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 1 DOTMP [48], полученные путём взаимодействия соответствующих незамещенных триазациклононана и циклена с фосфористой кислотой и параформом в присутствии соляной кислоты при нагревании. Аналогично был получен 1,5,8,12-тетракис(диоксифосфорилметил)-1,5,8,12-

тетраазациклотетрадекан 7 TETMP из незамещенного циклама [49].

Кислые производные с этиленовым фрагментом в боковой цепи -

1,4,7,10-тетракис(Р-диоксифосфорилэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 2

DOTEP и 1,4,7-трис(Р-диоксифосфорилэтил)-1,4,7-тетраазациклононан 5

12

NOTEP получены взаимодействием О,О-диэтилвинилфосфоната и незамещенных циклена и триазациклононана соответственно [50, 50].

Нейтральные фосфорилированные производные 1,4,7-трис(дифенилфосфорилметил)-1,4,7-триазациклононан 6 NOTMPPh2 [52] и 1,5,8,12-тетракис(дифенилфосфорилметил)-1,5,8,12-тетраазациклотетрадекан 8 TETMPPh2 [53] получали взаимодействием соответствующих незамещенных триазациклонана и циклама с дифенилфосфин оксидом и параформом в присутствии соляной кислоты при нагревании.

Нейтральные фосфорилированные производные с этиленовым фрагментом в боковой цепи 1,4,7,10-тетракис(Р-дифенилфосфорилэтил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан 3 DOTEPPh2 [54] и 1,5,8,12-тетракис(дифенилфосфорилэтил)-1,5,8,12-тетраазациклотетрадекан 9

TETEPPh2 [53] получены взаимодействием циклена и циклама и дифенилвинилфосфин оксида в запаянной ампуле в небольшом количестве бензола при нагревании до 160 С.

Однако подробности методик получения и выделения этих лигандов часто не приводились, а некоторые фосфорилированные производные азамакроциклов не были получены Кабачником - DOTMPPh2, NOTEPPh2, TETEP (см. табл. 1). Возможно это было связано с ограниченным набором используемых методов синтеза. Однако их получение всё ещё представляет несомненный интерес, особенно лиганда DOTMPPh2, потому что наличие метиленового мостика в боковой цепи может оказаться оптимальным для связывания катионов переходных металлов (Си2+, Zn2+, М2+, ^2+) за счет

известного хелатного эффекта, связанного с образованием устойчивых

-О.

М' Хр \ /

пятичленных циклов N— . На сегодняшний день одним из наиболее

популярных изотопов в ядерной медицине является радионуклид 68Ga,

наиболее близкий по размерам к катионам d-металлов. Координационная

способность фосфорилированных производных циклена по отношения к

катиону Ga3+ практически не исследовалась. Кроме того, оптимальное число

13

фосфоновых фрагментов не определялось и влияние длины и природы боковых заместителей на связывание катиона Ga3+ не исследовалось.

Новые синтезированные Кабачником комплексоны вызвали интерес в научном сообществе, и синтез фосфорилированных производных циклена был продолжен.

Например, были синтезированы фосфиновые кислоты по реакции Манниха из макроциклических аминов 1,4,7-триазациклононана, циклена и циклама с параформальдегидом и H3PO2 в водном растворе при 40°C в отсутствии HCl (схема 3) [29, 30]. Для очистки продуктов реакции была использована комбинация колоночной хроматографии на силикагеле и ионообменной смоле.

Схема 3. Синтез фосфиновых кислот - производных азамакроциклов: 1,4,7-триазациклононана x = 0, у= 0, п = 3; циклена x = 1, у= 0, п = 4; циклама x = 1, у= 1, п = 4.

Метил-, бутил-, фенил- и бензилфосфиновые кислоты получили конденсацией соответствующих незамещенных триазациклононана или циклена с безводным параформальдегидом и замещенными диалкоксифосфинами R1P(OR2)2 при кипячении в сухом ТГФ с последующим кислотным гидролизом образующихся фосфиновых эфиров (схема 4) [31, 32].

ОН

о^-н

он

OR2 ОН

гл "sfw чгл^/

NH HN N N P^nR2 /1N 4

S \ N. / R1 °R l/N. 7 R1

N.

о v

P^0R2 \^0H

T>1 R1

R1P(OR2)2/Tr® R 6M HCl

(СН20)2, кипячение, 16ч R i

кипячение, 16ч

, IVrillAIWIlIlWj IUI TJ J ^

^ * V-OR2 94"98%

/ ^ P—OH

< ^ <

xt ы r—v

с

NH HN. N^ r^OR2 V N^^P^OH

3 Л С J »' о Г. J k.

NH HN N N Rl \\ 4N N'

W P^/ W N> R^y w ч

HO

l OR2

R1 0R Ri OH

Rj = Me, Bu, Ph, Bz R2 = Me, Et

Схема 4. Синтез триазациклононан- и цикленсодержащих метил-, бутил-, фенил- и бензилфосфиновых кислот.

Аналогичную этилфосфиновую кислоту на основе циклена Геральдес с соавторами получил реакцией тетрагидрохлорида циклена с параформальдегидом в 6 М HC1 и этилфосфиновой кислотой, синтезированной гидролизом дихлорэтилфосфина [33, 34].

Фосфонатные этиловые и бутиловые моноэфиры циклена были синтезированы путем взаимодействия гидрохлорида циклена, параформальдегида и диэтилфосфита или дибутилфосфита в кипящем бензоле с последующим гидролизом в KOH диэфиров, полученных на первой стадии [34, 55]. В статье [35] так же описан синтез фосфонатного этилового моноэфира циклена в две стадии (схема 5). Но на первом этапе при взаимодействии по реакции Манниха циклена и параформальдегида был использован триэтилфосфит в качестве фосфорилирующего агента и растворителя. Октаэтиловый эфир затем был селективно гидролизован с

использованием водного раствора NaOH с выходом финального продукта H4dotpOEt-4H2O >90%.

о

ЕЮ

1. 10% водн NaOH, НО 50°С,24ч

2. Dowex 50

ЕЮ-НО'

О

* \/ \/ *\ , N ,

II N N И

-OEt ОН

\

-OEt ОН

H4dotp'

.OEt

Схема 5. Синтез фосфонатного этилового моноэфира циклена.

С целью получения комплексов, пригодных для применения в медицине, были так же синтезированы различные смешанные карбоксилатно-фосфонатные и фосфинатные производные циклена (рис. 2). Соединения DO2A-2PME и DO2A-2EP (здесь и далее обозначения авторов) получены из 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-бис(уксусной кислоты) аналогично синтезу тетрафосфонатного этилового моноэфира циклена и тетраэтилфосфиновой кислоты [56]. Лиганд H5do3ap был получен по реакции Манниха трисуксусной кислоты циклена с избытком диэтилфосфита HP(O)(OEt)2 и параформальдегидом в растворе HCl [57]. При этом использование фосфористой кислоты, как при синтезе тетраметиленфосфоновой кислоты циклена, привело к получению неразделимой реакционной смеси.

У-\ ^л Д:ОЕ' У-, ^ Д-Е1 V^ ^ Л"он

«Oi N^SOH НО^Л, 0°н Нс/Л ЧОН

cd cd г 1

шотл e4>wo> oj>

пн urS v,tt . .„/ ^-' n

у

но ОН но он но "ОН

Б02А-2РМЕ Б02А-2ЕР Н5(1оЗар

Рис. 2. Структурные формулы некоторых смешанных карбоксилатно-фосфонатных и фосфинатных производных циклена.

Синтез лиганда trans-H6DO2A2P также был осуществлен по реакции Манниха 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-бис(трет-бутилового эфира уксусной кислоты) с триэтилфосфитом и безводным параформальдегидом в бензоле с последующим кислотным гидролизом, который приводит к снятию эфирных групп как с фосфонатных, так и с карбоксилатных заместителей (схема 6) [58]. Интересно, что использование диэтилфосфита вместо триэтилфосфита снижает выход реакции, а взаимодействие самой диуксусной кислоты циклена, а не её трет-бутилового эфира, с фосфористой кислотой в водном растворе HCl приводит к образованию многочисленных побочных продуктов за счет внутримолекулярных реакций и делает невозможным выделение целевого соединения.

о о

i-BuOOC—\ /-\ i-BuOOC—v /-\ ^PCOEt /-\ ^Р<0Н

.N HN V У OEt НО N N ОН

S % (CH20)n, P(OEt)3 ^ HCl 6М S N

\хттт J С6Н6, кипячение, 18ч „I J кипячение, 12ч ok„T х J

NH N V ' и N N JO

COOi-Bu EtoJ^^JЧ-COOf-Bu ^

ею" но noh

trans-D02A2P

Схема 6. Синтез trans-HDOlAlP.

Аналогично получили лиганд H7doa3p с одной карбоксилатной и тремя фосфонатными группами (схема 7), однако триэтилфосфит использовали и как реагент, и как растворитель, а реакцию проводили при нагревании не более 40°С в течение 3 дней [59].

о о

i-BuOOC \ /-\ i-BuOOC—ч /-\ ^P'OEt V^ /-\ ^Р<0Н

(ch20)n,p(0Et)3 n '»et нс1бм ^ но n n он

\,ттг 0\ /О кипячение, 48ч О О

TT Eto4>wVt°Et ho.{i^nwviuoh

Eto" 4OEt но" ЧОН

doa3p

Схема 7. Синтез H7doa3p.

При синтезе смешанных карбоксилатно-фосфонатных производных циклена встает вопрос получения исходных моно-, ди- и триуксусных производных циклена, то есть вопрос региоселективной ^функциализации

17

циклена. Стратегий решения этой проблемы существует достаточно много, часть из них представлена в обзоре [60]. Введение заместителей может происходить до стадии циклизации или после с использованием различных защитных групп. В частности, трет-бутилоксикарбонил (Boc) оказался очень удобной защитной группой (схема 8), так как может быть удален в мягких условиях (кипячение в 6M HCl в течение 1 часа) в отличии от тозильной группы, для удаления которой требуется длительное кипячение в серной кислоте или обработка HBr в AcOH, что часто приводит к нежелательным побочным реакциям. Для получения тризащищенного циклена с выходом 70% достаточно использовать всего 2.4 экв Boc2O при перемешивании циклена в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 2 часов [61]. Большая разница в полярности образующихся ди-, три- и тетра-бокзамещенных производных позволяет легко разделить их с помощью колоночной хроматографии.

В случае использования в качестве ^алкилирующих агентов алкилгалогенидов для получения монозамещенных производных циклена эффективным оказывается использование 4 или 5-ти кратного избытка циклена, который легко можно регенерировать из реакционной смеси согласно методике [62].

Получение дизамещенных производных легко происходит при рН между 2 и 3, что отражает состояние протонирования циклена в этой области, имеющего два очень основных (р^а около 9) и два очень кислых (р^а ниже 2) атома азота, поэтому это микроскопическое протонирование благоприятствует замещению двух противоположных атомов азота [63]. В

Схема 8. Бок защита азамакроциклов.

частности, взаимодействие циклена с некоторыми хлорформиатами в кислых условиях приводит к получению 1,7-дизамещенных производных с высоким выходом. Удаление метокси- и этоксикарбонильных защитных групп проводят щелочным гидролизом, а бензилоксикарбонильную группу удаляют кислым гидролизом или каталитическим гидрогенолизом. По такой схеме получают, например, трет-бутиловый эфир диуксусной кислоты циклена (схема 9) [64].

N11

-Й-

шч

С1С02В2 рН ~ 2-3

88%

вго2с-м

н

I

I

н

Ы-С02В7

ВгСН2С02*-Ви, 1Рг2КЕ1, МеСМ

Г

С02£-Ви

Г

н-к

N-11

Н2, Р(1/С ЕЮН

В702С-И

93%

91% С02?-Ви

К-С02В7

к.

и

С02£-Ви

~С02г-Ви

Схема 9. Получение трет-бутилового эфира диуксусной кислоты циклена через рН-контролируемую селективную защиту.

Транс-дизамещенные производные циклена также получаются с высокими выходами из бисаминального производного циклена, который доступен на стадии циклизации макроцикла (схема 2).

Описанные методы селективной К-функционализации циклена широко применяются для синтеза ассиметричных фосфорилированных производных циклена, например, ОО3ЛРАВп (схема 10) [65]. Ключевой стадией получения ВО3ЛРАВп является взаимодействие циклен-триуксусной кислоты ЭОЗЛР с п-

19

нитробензилметилфосфиновой кислотой. Так как последний атом азота в кольце циклена имеет низкую реакционную способность, то требуется большой избыток фосфиновой кислоты и формальдегида и длительное время реакции. Замена одной карбоновой «руки» на метилфосфиновую по сравнению с молекулой циклен-тетрауксусной кислоты приводит к получению соединения, комплекс которого с гадолинием(Ш), по мнению авторов, перспективен для применения в медицине. Кроме того, метилфосфиновый заместитель в соединении DO3APЛBn функциализирован п-аминобензильной группой, которую можно использовать для дальнейшей конъюгации с макромолекулярными (полимерными) системами. Наличие ароматического кольца в качестве жесткого «спейсера» должно ограничить внутренние движения хелатора, привязанного к макромолекулярному субстрату, что делает характеристики получаемой системы ещё более выгодными.

/Р

Н-Р-(Ж СН(ОЕ1)2

1Щ81Ме3)2 (ЖМез 4-1чЮ2-ВпВг, СН2С12 ~ р—oet

110°С, 6ч

\

СН(ОЕ^2

- Ме381Вг

/

О

р-ОЕг СН(ОЕ1)2

—со2н Н02С—д

10% ра/с, н2 ^

оозаравп

1. МеОН

2. НС1/ЕЮН/Н20

г^ъ тт У кипячение

С02Н ВОЗА, (СН20)п

\ вода НС1 1:1 _/=\

) -°2*ч /

1. 80°С, 6ч ^—С02Н 2. 110°С, 2д

Р02н2

Схема 10. Синтез ЭОЗАР

ЛВп

Похожий бифункциональный лиганд, содержащий также один фосфиновый боковой заместитель, но с пропионатной реакционной группой на конце, ЭО3АРРгА, был синтезирован авторами [66] (схема 11). Для получения лиганда со свободной карбоновой кислотой в боковой цепи был

выбран пропионатный заместитель, связанный с атомом фосфора, поскольку карбоновая группа может быть использована для связывания с биологически активными молекулами (белками), а две метиленовые группы, разделяющие карбоновую и фосфиновую группу, исключают любую возможную координацию карбоксильной группы с центральный ионом лантанида, так как это приводит к неустойчивому семичленному хелатному кольцу. Для образования группы >N-CH2-P была использована популярная реакция Манниха между амином, формальдегидом и Р-Н прекурсором. Наибольшие трудности в синтезе лиганда DO3APPrA вызвало как раз получение Р-Н прекурсора RO2CCH2CH2P(O)(H)(OR) ^ = алкил, Н), которое хоть и было осуществлено по описанной в литературе методике, но потребовало тщательного разделения продуктов реакции экстракцией и двойной колоночной хроматографией на силикагеле.

1. СН(ОМе)3

2. Ме-асгуЫе,

¿-Рг2КШ ^ Ме02С. ^И^ОМе Н20/АсОН/НС1 ^

нэрот ^ р ' ро9н9

\ кипячение

Н

Н3с1оЗа, (СН20)п водн НС1, 90-110°С О

Н02С

но2с

со2н

Схема 11. Синтез H5doзapPrA.

Разделение в молекуле лиганда координирующих фрагментов

реализовано также в лиганде H6do3aPida (рис. 3), который является

производным триуксусной кислоты циклена и имеет иминодиуксуснокислую

группу в качестве бокового заместителя, который соединен с

макроциклическим кольцом с помощью фосфинатного спейсера [67].

21

Прекурсор для фосфинатного бокового заместителя получен реакцией иминодиуксусной кислоты с гипофосфористой кислотой и параформальдегидом при 40°С. Искомый лиганд получен реакцией синтезированной таким образом [ДД-

бис(карбоксиметил)аминометил)]фосфиновой кислоты, триуксусного производного циклена Н3ёо3а и параформальдегида при 50°С. Термодинамические характеристики хелатирующих групп в данном лиганде близки к описанным характеристикам самой тетрауксусной кислоты циклена и имидоацетатной кислоты соответственно. Идея создания данного лиганда заключалась в получении хелаторов, способных быстро образовывать комплексы металлов с высокой термодинамической стабильностью и кинетической инертностью, потенциально пригодных для использования в медицине. Однако сильная координирующая способность боковой имидоацетатной группы затруднило перенос металла внутрь полости циклена и таким образом данный лиганд обладает низкой скоростью образования «внутриполостных» комплексов, в которых лиганд связан с атомами азота циклена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цебрикова Галина Сергеевна, 2019 год

Список литературы

1. Bertini I., Gray H. B., Stiefel E. I., Valentine J. S. Biological Inorganic Chemistry: Structure and Reactivity. Sausalito, California: University Science Books, 2006. 739 p.

2. Crichton R. R. Biological Inorganic Chemistry, 2nd Ed.: A New Introduction to Molecular Structure and Function. Amsterdam: Elsevier, 2012. 460 p.

3. Saha G. B. Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 6th Ed. New York, Heidelberg, Dordrecht, London: Springer, 2010. 409 p. DOI: 10.1007/978-1-4419-5860-0.

4. Mewis R. E., Archibald S. J. Biomedical applications of macrocyclic ligand complexes // Coord. Chem. Rev. 2010. V. 254. N. 15-16. P. 1686-1712. DOI: 10.1016/j.ccr.2010.02.025.

5. Delgado R., Felix V., Lima L. M. P., Price D. W. Metal complexes of cyclen and cyclam derivatives useful for medical applications: a discussion based on thermodynamic stability constants and structural data // Dalton Trans. 2007. N. 26. P. 2734-2745. DOI: 10.1039/b704360k.

6. Price E. W., Orvig C. Matching chelators to radiometals for radiopharmaceuticals // Chem. Soc. Rev. 2014. V. 43. N. 1. P. 260-290. DOI: 10.1039/c3cs60304k.

7. Spang P., Herrmann C., Roesch F. Bifunctional Gallium-68 Chelators: Past, Present, and Future // Semin. Nucl. Med. 2016. V. 46. N. 5. P. 373-394. DOI: 10.1053/j.semnuclmed.2016.04.003.

8. Wadas T. J., Wong E. H., Weisman G. R., Anderson C. J. Coordinating Radiometals of Copper, Gallium, Indium, Yttrium, and Zirconium for PET and SPECT Imaging of Disease // Chem. Rev. 2010. V. 110. N. 5. P. 2858-2902. DOI: 10.1021/cr900325h.

9. Roesch F., Riss P. J. The Renaissance of the 68Ge/68Ga Radionuclide Generator Initiates New Developments in 68Ga Radiopharmaceutical Chemistry // Current Topics in Medicinal Chemistry. 2010. V. 10. N. 16. P. 1633-1668. DOI: 10.2174/156802610793176738.

10. Bergmann R., Meckel M., Kubicek V., Pietzsch J., Steinbach J., Hermann P. Rösch F. 177Lu-labelled macrocyclic bisphosphonates for targeting bone metastasis in cancer treatment // EJNMMI Res. 2016. V. 6:5. P. 1 -12. DOI: 10.1186/s13550-016-0161-3.

11. Das T., Chakraborty S., Sarma H. D., Banerjee S. 177Lu-DOTMP: A viable agent for palliative radiotherapy of painful bone metastasis // Radiochim. Acta.

2008. V. 96. N. 1. P. 55-61. DOI: 10.1524/ract.2008.1464.

12. Rill C., Kolar Z. I., Kickelbick G., Wolterbeek H. Th., Peters J. A. Kinetics and Thermodynamics of Adsorption on Hydroxyapatite of the [160Tb]Terbium Complexes of the Bone-Targeting Ligands DOTP and BPPED // Langmuir.

2009. V. 25. N. 4. P. 2294-2301. DOI: 10.1021/la803562e.

13. Sun X., Wuest M., Kovacs Z., Sherry A. D., Motekaitis R., Wang Z., Martell A. E., Welch M., Anderson C. J. In vivo behavior of copper-64-labeled methanephosphonate tetraaza macrocyclic ligands // J. Biol. Inorg. Chem. 2003. V. 8. N. 1-2. P. 217-225. DOI: 10.1007/s00775-002-0408-5.

14. Gruber B., Kataev E., Aschenbrenner J., Stadlbauer S., Koenig B. Vesicles and Micelles from Amphiphilic Zinc(II)-Cyclen Complexes as Highly Potent Promoters of Hydrolytic DNA Cleavage // J. Am. Chem. Soc. 2011. V. 133. N. 51. P. 20704-20707. DOI: 10.1021/ja209247w.

15. Subat, M.; Woinaroschy, K.; Anthofer, S.; Malterer, B.; Koenig, B. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane Metal Complexes as Potent Promoters of Carboxyester Hydrolysis under Physiological Conditions // Inorg. Chem. 2007. V. 46. N. 10. P. 4336-4356. DOI: 10.1021/ic070101z.

16. Bhuyan M., Katayev E., Stadlbauer S., Nonaka H., Ojida A., Hamachi I., Koenig B. Rigid Luminescent Bis-Zinc(II)-Bis-Cyclen Complexes for the Detection of Phosphate Anions and Non-Covalent Protein Labeling in Aqueous Solution // Eur. J. Org. Chem. 2011. N. 15. P. 2807-2817. DOI: 10.1002/ejoc.201100103.

17. Gelmboldt V. O., Ganin E. V., Basok S. S., Kulygina E. Yu., Botoshansky M. M., Kravtsov V. Ch., Fonari M. S. Tetrabenzylcyclen as a receptor for fluoride

125

// CrystEngComm. 2011. V. 13. N. 11. P. 3682-3685. DOI: 10.1039/c1 ce05279a.

18. Tian X., Wu K., Tao J., Zheng L., Zhang S., Cao S. Enhancing lipase-catalyzed hydrolysis by adding macrocyclic tetraamines // J. Mol. Catal. B: Enzym. 2012. V. 74. N. 1-2. P. 83-88. DOI: 10.1016/j.molcatb.2011.09.002.

19. Kong D., Meng L., Song L., Xie Y. Synthesis, structure and antitumor activities of a new macrocyclic ligand with four neutral pendent groups: 1,4,7,10-tetrakisbenzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (L) and its Co, Ni and Cu complexes // Transition Met. Chem. 1999. V. 24. N. 5. P. 553-557. DOI: 10.1023/A: 1006948331317.

20. Kimura E. Evolution of Macrocyclic Polyamines From Molecular Science to Supramolecular Science // Bull. Jpn. Soc. Coord. Chem. 2012. V. 59. P. 26-47. DOI: 10.4019/bjscc.59.26.

21. Aoki S., Suzuki S., Kitamura M., Haino T., Shiro M., Zulkefeli M., Kimura E. Molecular Recognition of Hydrocarbon Guests by a Supramolecular Capsule Formed by the 4:4 Self-Assembly of Tris(Zn2+-Cyclen) and Trithiocyanurate in Aqueous Solution // Chem. Asian J. 2012. V. 7. N. 5. P. 944-956. DOI: 10.1002/asia.201100871.

22. Palma E., Correia J. D. G., Campello M. P. C., Santos I. Bisphosphonates as radionuclide carriers for imaging or systemic therapy // Mol.BioSyst. 2011. V. 7. N. 11. P. 2950-2966. DOI: 10.1039/c1mb05242j.

23. Fleisch H. Development of bisphosphonates // Breast Cancer Res. 2001. V. 4. P. 30-34. DOI: 10.1186/bcr414.

24. Russell R. G. G. Bisphosphonates: The first 40 years // Bone. 2011. V. 49. N. 1. P. 2-19. DOI: 10.1016/j.bone.2011.04.022.

25. Pagano B., Baldari S. Part IV Prostate Cancer, Chapter 26 Radiopharmaceuticals for Bone Metastases (p. 345-364, DOI: 10.1007/978-3-319-63067-0_26) in Bombardieri E., Seregni E., Evangelista L., Chiesa C., Chiti A. (Eds.) Clinical Applications of Nuclear Medicine Targeted Therapy.

Springer International Publishing AG, 2018. 503 p. DOI: 10.1007/978-3-31963067-0.

26. Knapp F. F. (Russ), Dash A. Radiopharmaceuticals for Therapy. New Delhi; Heidelberg; New York; Dordrecht; London: Springer, 2016. 347 p. DOI 10.1007/978-81-322-2607-9.

27. Lange R., ter Heine R., Knapp Russ (F. F.), de Klerk J. M. H., Bloemendal H. J., Hendrikse N. H. Pharmaceutical and clinical development of phosphonate-based radiopharmaceuticals for the targeted treatment of bone metastases // Bone. 2016. V. 91. P. 159-179. DOI: 10.1016/j.bone.2016.08.002.

28. Кодина Г. Е., Малышева А. О., Клементьева О. Е. Остеотропные радиофармацевтические препараты в технологиях российской ядерной медицины // Изв. АН. Сер. хим. 2016. № 2. C. 350-362.

29. Mollier H., Vincens M., Vidal M., Pasqualini R., Duet M. // Bull. SOC. Chim. Fr. 1991. V. 128. P. 787.

30. Bazakas K., Lukes I. Synthesis and Complexing Properties of Polyazamacrocycles with Pendant N- Methylenephosphinic Acid // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1995. N. 7. P. 1133-1137. DOI: 10.1039/dt9950001133.

31. Broan C. J., Cole E., Jankowski K. J., Parker D., Pulukkody K., Boyce B. A., Beeley N. R. A., Millar K., Millican A. T. Synthesis of New Macrocyclic Amino-Phosphinic Acid Complexing Agents and Their C- and P-Functionalised Derivatives for Protein Linkage // Synthesis. 1992. N. 01/02. P.63-68. DOI: 10.1055/s-1992-34177.

32. Pulukkody K. P., Norman T. J., Parker D., Royle L., Broan C. J. Synthesis of Charged and Uncharged Complexes of Gadolinium and Yttrium with Cyclic Polyazaphosphinic Acid Ligands for in vivo Applications // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993. N. 4. P. 605-620. DOI: 10.1039/p29930000605.

33. Lazar I., Sherry A. D., Ramasamy R., Brucher E., Kiraly R. Synthesis and Complexation Properties of a New Macrocyclic Polyaza Polyphosphinate Ligand, DOTEP (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-

tetrakis(methyleneethylphosphinate)) // Inorg. Chem. 1991. V. 30. N. 26. P. 5016-5019. DOI: 10.1021/ic00026a030.

34. Geraldes C. F. G. C., Sherry A. D., Lazar I., Miseta A., Bogner P., Berenyi E., Sumegi B., Kiefer G. E., McMillan K., Maton F., Muller R. N. Relaxometry, Animal Biodistribution, and Magnetic Resonance Imaging Studies of Some New Gadolinium (III) Macrocyclic Phosphinate and Phosphonate Monoester Complexes // Magn. Reson. Med. 1993. V. 30. N. 6. P. 696-703. DOI: 10.1002/mrm.1910300607.

35. Forsterova M., Jandurova Z., Marques F., Gano L., Lubal P., Vanek J., Hermann P., Santos I. Chemical and biological evaluation of 153Sm and 166Ho complexes of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(methylphosphonic acid monoethylester) (H4dotpOEt) // J. Inorg. Biochem. 2008. V. 102. N. 7. P.1531-1540. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2008.02.002.

36. Kotkova Z., Pereira G. A., Djanashvili K., Kotek J., Rudovsky J., Hermann P., Vander Elst L., Muller R. N., Geraldes C. F. G. C., Lukes I., Peters J. A. Lanthanide(III) Complexes of Phosphorus Acid Analogues of H4DOTA as Model Compounds for the Evaluation of the Second-Sphere Hydration // Eur. J. Inorg. Chem. 2009. N. 1. P. 119-136. DOI: 10.1002/ejic.200800859.

37. Lukes I., Kotek J., Vojtisek P., Hermann P. Complexes of tetraazacycles bearing methylphosphinic/phosphonic acid pendant arms with copper(II), zinc(II) and lanthanides(III). A comparison with their acetic acid analogues // Coord. Chem. Rev. 2001. V. 216-217. P. 287-312. DOI: 10.1016/S0010-8545(01)00336-8.

38. Sevcik R., Vanek J., Michalicova R., Lubal P., Hermann P., Santos I. C., Santos I., Campello M. P. C. Formation and decomplexation kinetics of copper(II) complexes with cyclen derivatives having mixed carboxylate and phosphonate pendant arms // Dalton Trans. 2016. V. 45. N. 32. P. 12723-12733. DOI: 10.1039/c6dt01127f.

39. Lima L. M. P., Esteves C. V., Delgado R., Hermann P., Kotek J., Sevcikova R., Lubal P. Tris(phosphonomethyl) Cyclen Derivatives: Synthesis, Acid-Base Properties and Complexation Studies with Cu2+ and Zn2+ Ions // Eur. J. Inorg. Chem. 2012. N. 15. P. 2533-2547. DOI: 10.1002/ejic.201101334.

40. Krchova T., Herynek V., Galisova A., Blahut J., Hermann P., Kotek J. Eu(III) Complex with DO3A-amino-phosphonate Ligand as a Concentration-Independent pH-Responsive Contrast Agent for Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) // Inorg. Chem. 2017. V. 56. N. 4. P. 2078-2091. DOI: 10.1021/acs. inorgchem.6b02749.

41. Бельский Ф. И., Поликарпов Ю. М., Кабачник М. И. Циклопендантные лиганды // Успехи химии. 1992. Т. 61. Вып. 2. С. 415-455.

42. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы. Новосибирск: Наука, 1998. 334 с.

43. Pedersen C. J. Cyclic Polyether and Their Complexes with Metal Salts // J. Am. Chem. Soc. 1967. V. 89. N. 26. P.7017-7036. DOI: 10.1021/ja01002a035.

44. Stetter H., Mayer I. H. Macrocyclic ring systems. VII. Macrocyclic tetramines // Chem. Ber. 1961. V. 94. N. 6. P. 1410. DOI: 10.1002/cber.19610940602.

45. Richman J. E., Atkins T. J. Nitrogen analogs of crown ethers // J. Am. Chem. Soc. 1974. V. 96. N. 7. P.2268-2270. DOI: 10.1021/ja00814a056.

46. Boschetti F., Chaux F., Denat F., Guilard R., Ledon H. Method of preparing cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, cyclene and functionalised cyclenes. U.S. Patent 20060217548 A1, 2006.

47. Кабачник М. И., Медведь Т. Я., Поликарпов Ю. М., Щербаков Б. К., Бельский Ф. И., Матросов Е. И., Пасечник М. П. Синтез и исследование нового комплексона - ^№,№'-трис(диоксифосфорилметил)-1,4,7-триаациклононана // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1984. № 4. С. 835-843.

48. Кабачник М. И., Медведь Т. Я., Бельский Ф. И., Писарева С. А. Синтез, кислотно-основные и комплексообразующие свойства 1,4,7,10129

тетракис(диоксифосфорилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1984. № 4. С. 844-849.

49. Писарева С. А., Бельский Ф. И., Медведь Т. Я., Кабачник М. И. Синтез и комплексообразующие свойства 1,5,8,12-тетракис(диоксифосфорилметил)- 1,5,8,12-тетраазациклотетрадекана -нового циклопендантного фосфорорганического комплексона // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1987. № 2. С. 413-417.

50. Медведь Т. Я., Кабачник М. И., Горюнова И. Б., Щербаков Б. К., Бельский Ф. И., Петровский П. В., Поликарпов Ю. М. Новый циклопендантный фосфорорганический комплексон - 1,4,7-трисф-диоксифосфорилэтил)-1,4,7-триазациклононан // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1988. № 9. С. 21072113.

51. Поликарпов Ю. М., Бельский Ф. И., Писарева С. А., Кабачник М. И. Новый циклопендантный фосфорорганический комплексон - 1,4,7,10-тетракис(Р-диоксифосфорилэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1989. № 9. С. 2112-2116.

52. Яцимирский К. Б., Кабачник М. И., Синявская Э. И., Медведь Т. Я., Поликарпов Ю. М., Щербаков Б. К. Взаимодействие 2,4-динитрофенолятов щелочных металлов с К,К',К"-трис(дифенилфосфинилметил)-1,4,7-триазациклононаном // ЖНХ. 1984. Т. 29. Вып. 4. С. 884-887.

53. Яцимирский К. Б., Кабачник М. И., Синявская Э. И., Цымбал Л. В., Писарева С. А., Медведь Т. Я. Комплексные соединения щелочных металлов, магния и кальция с фосфорилсодержащими пендатными тетраазамакроциклическими лигандами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1988. № 9. С. 2088-2094.

54. Синявская Э. И., Цымбал Л. В., Яцимирский К. Б., Писарева С. А., Медведь Т. Я., Кабачник М. И. Реакция щелочных металлов с 1,4,7,10-тетра(дифенилфосфинилэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1986. № 1. С.176-181.

130

55. Burai L., Kira'ly R., La'za'r I., Brucher E. Formation and Dissociation Kinetics of the Complexes Gd(DOTP)5- and Gd(DOTPMB)- // Eur. J. Inorg. Chem. 2001. N. 3. P. 813-820. DOI: 10.1002/1099-0682(200103)2001:3<813::AID-EJIC813>3.0.CO;2-6.

56. Huskens J., Torres D. A., Kovacs Z., Andre' J. P., Geraldes C. F. G. C., Sherry A. D. Alkaline Earth Metal and Lanthanide(III) Complexes of Ligands Based upon 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,7-bis(acetic acid) // Inorg. Chem. 1997. V. 36. N. 7. P. 1495-1503. DOI: 10.1021/ic961131x.

57. Rudovsky' J., Cigler P., Kotek J., Hermann P., Vojtis"ek P., Lukes" I., Peters J. A., Vander Elst L., Muller R. N. Lanthanide(III) Complexes of a Mono(methylphosphonate) Analogue of H4dota: The Influence of Protonation of the Phosphonate Moiety on the TSAP/SAP Isomer Ratio and the Water Exchange Rate // Chem. Eur. J. 2005. V. 11. N. 8. P. 2373-2384. DOI: 10.1002/chem.200400367.

58. Campello M. P., Marques F., Gano L., Lacerda S., Santos I. Radiochemical and biological behaviour of 153Sm and 166Ho complexes anchored by a novel bis(methylphosphonate) tetraazamacrocycle // Radiochim. Acta. 2007. V. 95. N. 6. P. 329-334. DOI 10.1524/ract.2007.95.6.329.

59. Gano L., Marques F., Campello M. P., Balbina M., Lacerda S., Santos I. Radiolanthanide complexes with tetraazamacrocycles bearing methylphosphonate pendant arms as bone seeking agents // Q. J. Nucl. Mol. Imaging. 2007. V. 51. N. 1. P. 6-15.

60. Denat F., Brandes S., Guilard R. Strategies for the Regioselective N-Functionalization of Tetraazacycloalkanes. From Cyclam and Cyclen Towards More Sophisticated Molecules // Synlett. 2000. N. 5. P. 561 -574. DOI: 10.1055/s-2000-6589.

61. Brandes S., Gros C., Denat F., Pullumbi P., Guilard R. New facile and convenient synthesis of bispolyazamacrocycles using Boc protection. Determination of geometric parameters of dinuclear copper(II) complexes

using ESR spectroscopy and molecular mechanics calculation // Bull. Soc. Chim. Fr. 1996. V. 133. P. 65-73.

62. Massue J., Plush S. E., Bonnet C. S., Moore D. A., Gunnlaugsson T. Selective mono N-alkylations of cyclen in one step syntheses // Tetrahedron Lett. 2007. V. 48. N. 45. P. 8052-8055. DOI: 10.1016/j.tetlet.2007.09.022.

63. Kovacs Z., Sherry A. D. A General Synthesis of 1,7-Disubstituted 1,4,7,10-Tetraazacyclododecanes // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. P. 185-186. DOI: 10.1039/C39950000185.

64. Kovacs Z., Sherry A. D. pH-Controlled Selective Protection of Polyaza Macrocycles // Synthesis. 1997. N. 7. P. 759-763. DOI: 10.1055/s-1997-1418.

65. Rudovsky J., Kotek J., Hermann P., Luke"s I., Mainero V., Aime S. Synthesis of a bifunctional monophosphinic acid DOTA analogue ligand and its lanthanide(III) complexes. A gadolinium(III) complex endowed with an optimal water exchange rate for MRI applications // Org. Biomol. Chem. 2005. V. 3. N. 1. P. 112-117. DOI: 10.1039/B410103K.

66. F'orsterov'a M., Svobodov'a I., Lubal P., T'aborsk'y P., Kotek J., Hermann P., Lukes I. Thermodynamic study of lanthanide(III) complexes with bifunctional monophosphinic acid analogues of H4dota and comparative kinetic study of yttrium(III) complexes // Dalton Trans. 2007. N. 5. P. 535-549. DOI: 10.1039/b613404a.

67. Prochazkova S., Kubicek V., Bôhmova Z., Hola K., Kotek J., Hermann P. DOTA analogues with a phosphinateiminodiacetate pendant arm: modification of the complex formation rate with a strongly chelating pendant // Dalton Trans. 2017. V. 46. P. 10484-10497. DOI: 10.1039/c7dt01797a.

68. Vitha T., KubiVek V., Hermann P., Kolar Z. I., Wolterbeek H. Th., Peters J. A., Lukes" I. Complexes of DOTA-Bisphosphonate Conjugates: Probes for Determination of Adsorption Capacity and Affinity Constants of Hydroxyapatite // Langmuir. 2008. V. 24. N. 5. P. 1952-1958. DOI: 10.1021/la702753j.

69. KubiVek V., Rudovsky' J., Kotek J., Hermann P., Vander Eist L., Muller R. N., Kolar Z. I., Wolterbeek H. Th., Peters J. A., Lukes I. A Bisphosphonate Monoamide Analogue of DOTA: A Potential Agent for Bone Targeting // J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127. N. 47. P. 16477-16485. DOI: 10.1021/ja054905u.

70. Vitha T., Kubic^ek V., Hermann P., Vander Elst L., Muller R. N., Kolar Z. I., Wolterbeek H. T., Breeman W. A.P., Lukes I., Peters J. A. Lanthanide(III) Complexes of Bis(phosphonate) Monoamide Analogues of DOTA: Bone-Seeking Agents for Imaging and Therapy // J. Med. Chem. 2008. V. 51. N. 3. P. 677-683. DOI: 10.1021/jm7012776.

71. Liu W., Hajibeigi A., Lin M., Rostollan C. L., Kovacs Z., Öz O. K., Sun X. An osteoclast-targeting agent for imaging and therapy of bone metastasis // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. N. 17. P. 4789-4793. DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.07.092.

72. Meckel M., Kubicek V., Hermann P., Miederer M., Rösch F. A DOTA based bisphosphonate with an albumin binding moiety for delayed body clearance for bone targeting // Nucl. Med. Biol. 2016. V. 43. N. 11. P. 670-678. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2016.07.009.

73. Ogawa K., Takai K., Kanbara H., Kiwada T., Kitamura Y., Shiba K., Odani A. Preparation and evaluation of a radiogallium complex-conjugated bisphosphonate as a bone scintigraphy agent // Nucl. Med. Biol. 2011. V. 38. N. 5. P. 631-636. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2010.12.004.

74. Ogawa K., Kawashima H., Shiba K., Washiyama K., Yoshimoto M., Kiyono Y., Ueda M., Mori H., Saji H. Development of [90Y]DOTA-conjugated bisphosphonate for treatment of painful bone metastases // Nucl. Med. Biol. 2009. V. 36. N. 2. P. 129-135. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2008.11.007.

75. Meckel M., Bergmann R., Miederer M., Roesch F. Bone targeting compounds for radiotherapy and imaging: *Me(III)-DOTA conjugates of bisphosphonic acid, pamidronic acid and zoledronic acid // EJNMMI Radiopharm. Chem. 2016. V. 1:14. P. 1-14. DOI 10.1186/s41181-016-0017-1.

133

76. Li C, Winnard P. T., Takagi T., Artemov D., Bhujawalla Z. M. Multimodal Image-Guided Enzyme/Prodrug Cancer Therapy // J. Am. Chem. Soc. 2006. V. 128. N. 47. P. 15072-15073. DOI: 10.1021/ja066199i.

77. Geraldes C. F. G. C., Sherry A. D., Cacheris W. P. Synthesis, Protonatian Sequence, and NMR Studies of Polyazamacrocyclic Methylenephosphonates // Inorg. Chem. 1989. V. 28. N. 17. P. 3336-3341. DOI: 10.1021/ic00316a018.

78. Delgado R., Siegfried L. C., Kaden T. A. Protonation Studies and Complexation Properties of Tetraazamacrocyclic Methylenephosphonates with Earth-Alkali Ions // Helv. Chim. Acta. 1990. V. 73. N. 1. P. 140-148. DOI: 10.1002/hlca.19900730115.

79. Delgado R., Costa J., Guerra K. P., Lima L. M. P. Lanthanide complexes of macrocyclic derivatives useful for medical applications // Pure Appl. Chem. 2005. V. 77. N. 3. P. 569-579. DOI: 10.1351/pac200577030569.

80. Sherry A. D., Malloy C. R., Jeffrey F. M. H., Cacheris W. P., Geraldes C. F. G. C. Dy(DOTP)5-: A New, Stable 23Na Shift Reagent // J. Magn. Res. 1988. V. 76. N. 3. P. 528-533. DOI: 10.1016/0022-2364(88)90354-X.

81. Giralt S., Bensinger W., Goodman M., Podoloff D., Eary J., Wendt R., Alexanian R., Weber D., Maloney D., Holmberg L., Rajandran J., Breitz H., Ghalie R., Champlin R. 166Ho-DOTMP plus melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: results of two phase 1/2 trials // Blood. 2003. V. 102. N. 7. P. 2684-2691. DOI: 10.1182/blood-2002-10-3250.

82. Bartholoma M. D., Louie A. S., Valliant J. F., Zubieta J. Technetium and Gallium Derived Radiopharmaceuticals: Comparing and Contrasting the Chemistry of Two Important Radiometals for the Molecular Imaging Era // Chem. Rev. 2010. V. 110. N. 5. P. 2903-2920. DOI: 10.1021/cr1000755.

83. Ларенков А. А., Кодина Г. Е., Брускин А. Б. Радионуклиды галлия в ядерной медицине: радиофармацевтические препараты на основе изотопа 68Ga // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2011. Т. 56. № 5. С. 56-73.

84. Velikyan I. Prospective of 68Ga-Radiopharmaceutical Development // Theranostics. 2014. V. 4. N. 1. P. 47-80. DOI: 10.7150/thno.7447.

85. Velikyan I. Continued rapid growth in 68Ga applications: update 2013 to June 2014 // J. Label Compd. Radiopharm. 2015. V. 58. N 3. P. 99-121. DOI: 10.1002/jlcr.3250.

86. Fellner M., Riss P., Loktionova N., Zhernosekov K., Thews O., Geraldes C. F. G. C., Kovacs Z., Lukes I., Roesch F. Comparison of different phosphorus-containing ligands complexing 68Ga for PET-imaging of bone metabolism // Radiochim.Acta. 2011. V. 99. N. 1. P. 43-51. DOI: 10.1524/ract.2011.1791.

87. Chakraborty S., Sarma H. D., Vimalnath K. V., Pillai M. R. A. 68Ga-Labeled Cyclic Phosphonates for PET Imaging of Skeletal Metastases: A Preliminary Investigation // World J. Nucl. Med. 2013. V. 12. N. 3. Suppl. 1. P. 79-80.

88. Fellner M., Biesalski B., Bausbacher N., Kubicek V., Hermann P., Rösch F., Thews O. 68Ga-BPAMD: PET-imaging of bone metastases with a generator based positron emitter // Nucl. Med. Biol. 2012. V. 39. N. 7. P. 993-999. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2012.04.007.

89. Meckel M., Fellner M., Thieme N., Bergmann R., Kubicek V., Rösch F. In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models // Nucl. Med. Biol. 2013. V. 40. N. 6. P. 823-830. DOI: /10.1016/j.nucmedbio.2013.04.012.

90. Rosch F., Baum R. P. Generator-based PET radiopharmaceuticals for molecular imaging of tumours: on the way to THERANOSTICS // Dalton Trans. 2011. V. 40. N. 23. P. 6104-6111. DOI: 10.1039/c0dt01504k.

91. Baum R. P., Rosch F. Theranostics, Gallium-68, and other radionuclides. A Pathway to Personalized Diagnosis and Treatment. Heidelberg; New York; Dordrecht; London: Springer, 2013. 576 p. DOI: 10.1007/978-3-642-27994-2.

92. Fellner M., Baum R. P., Kubicek V., Hermann P., Lukes I., Prasad V., Rösch F. PET/CT imaging of osteoblastic bone metastases with 68Ga-bisphosphonates: first human study // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2010. V. 37. N. 4. P. 834. DOI: 10.1007/s00259-009-1355-y.

135

93. Pfannkuchen N., Meckel M., Bergmann R., Bachmann M., Bal C., Sathekge M., Mohnike W., Baum R. P., Rösch F. Novel Radiolabeled Bisphosphonates for PET Diagnosis and Endoradiotherapy of Bone Metastases // Pharmaceuticals. 2017. V. 10. N. 2:45. P. 1-12. DOI 10.3390/ph10020045.

94. Antipin M. Yu., Baranov A. P., Kabachnik M. I., Pisareva S. A., Polikarpov Yu. M., Sinyavskaya E. I., Struchkov Yu. T., Tsimbal L. B. Complex of N,N',N",N"-Tetrakis[2-Diphenylphosphorilethyl]-l,4,7,10-tetraazacyclododecane with Copper(II) Perchlorate. Synthesis, Structure, and Conformational Analysis // Heteroat. Chem. 1996. V. 7. N. 4. P. 229-232. DOI: 10.1002/(SICI)1098-1071(199608)7:4<229::AID-HC3>3.0.C0;2-0.

95. Синявская Э. И., Константиновская М. А., Яцимирский К. Б. Взаимодействие роданида кобальта(П) с некоторыми фосфорилсодержащими лигандами // ЖНХ. 1987. Т. 32. Вып. 5. С. 11231128.

96. Пацановский И. И., Ишмаева Э. А., Сундукова Е. Н., Яркевич А. Н., Цветков Е. Н. Закономерности поворотной изомерии в метилзамещенных окисях диалкил- и диарилметилфосфинов // ЖОХ. 1986. Т. 56. Вып. 3. С. 567-576.

97. Lazar I., Hrncir D. C., Kim W.-D., Kiefer G. E., Sherry A. D. Optimized Synthesis, Structure, and Solution Dynamics of 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(methylenephosphonic acid) (H8D0TP) // Inorg. Chem. 1992. V. 31. N 21. P. 4422-4424. DOI: 10.1021/ic00047a034.

98. Kosolapoff G. M. Isomerization of Alkyl Phosphites. VII. Some Derivatives of 2-Bromoethane Phosphonic Acid // J. Am. Chem. Soc. 1948. V. 70. N. 5. P. 1971-1972. DOI: 10.1021/ja01185a512.

99. Рагулин В. В. ю-Галогеналкилфосфорильные соединения, синтез, свойства // ЖОХ. 2012. Т. 82. Вып. 12. С.1973-1981.

100. Рагулин В. В. Фосфоновые аминокарбоновые кислоты // ЖОХ. 2018. Т. 88. Вып. 2. С. 177-205.

101. Bornhop D. J., Griffin J. M. M., Goebel T. S., Sudduth M. R., Bell B., Motamedi M. Luminescent Lanthanide Chelate Contrast Agents and Detection of Lesions in the Hamster Oral Cancer Model // Appl. Spectrosc. 2003. V. 57. N 10. P. 1216-1222. DOI: 10.1366/000370203769699063.

102. APEX2 (V. 2009, 5-1), SAINT (V7.60A), SADABS (2008/1). Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2008-2009.

103. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., Guagliardi A. Completion and Refinement of Crystal Structures with SIR92 // J. Appl. Cryst. 1993. V. 26. N. 3. P. 343-350. DOI: 10.1107/S0021889892010331.

104. Sheldrick G. M. A short history of SHELX // Acta Cryst. 2008. V. A64. Part 1. P. 112-122. DOI: 10.1107/S0108767307043930.

105. Sheldrick G. M. Crystal structure refinement with SHELXL // Acta Cryst. 2015. V. C71. Part 1. P. 3-8. DOI: 10.1107/S2053229614024218.

106. Georg S., Billard I., Ouadi A., Gaillard C., Petitjean L., Picquet M., Solov'ev V. Determination of Successive Complexation Constants in an Ionic Liquid: Complexation of UO22+ with NO3- in C4-mimTf2N Studied by UV-Vis Spectroscopy // J. Phys. Chem. B. 2010. V. 114. N. 12. P. 4276-4282. DOI: 10.1021/jp9107624.

107. Solov'ev V. P. The CHEMEQUI program for computations of equilibrium constants and related quantities from experimental results of UV-Vis, IR and NMR spectroscopy, calorimetry, potentiometry and conductometry. http://vpsolovev.ru/programs/ (21 August 2016).

108. Solov'ev V. P., Tsivadze A. Y. Supramolecular Complexes: Determination of Stability Constants on the Basis of Various Experimental Methods // Prot. Met. Phys. Chem. Surf. 2015. V. 51. N. 1. P. 1-35. DOI: 10.1134/S2070205115010153.

109. Brinkley S. R. Calculation of the Equilibrium Composition of Systems of Many Constituents // J. Chem. Phys. 1947. V. 15. N. 2. P. 107-110. DOI: 10.1063/1.1746420.

110. Новиков В. П., Игнатьева Т. И., Раевский О. А. Обработка потенциометрический данных по универсальной схеме расчета равновесий в растворах на примере анализа комплексообразования метилфосфоновой кислоты // ЖНХ. 1986. Т. 31. Вып. 6. С. 1474-1478.

111. Himmelblau D. M. Applied Nonlinear Programming. Austin, Texas: McGraw-Hill Book Company, 1972.

112. Conley W. A 500-Variable Nonlinear Problem // Int. J. Math. Educ. Technol. 1981. V. 12. N. 5. P. 609-617. DOI: 10.1080/0020739810120514.

113. Muller P. H., Neumann P., Storm R. Tafeln der mathematischen Statistik. Leipzig: VEB Fachbuchverlag, 1979.

114. Masa-ah P., Tuntawiroon M., Soongsathitanon S.. A novel scheme for Standardized Uptake Value (SUV) calculation in PET scans // International journal of mathematical models and methods in applied sciences. 2010. V. 4. N. 4. P. 291-299.

115. Гуськова Т. А. Токсикология лекарственных средств. Москва, 2003.

116. Западнюк И. П., Западнюк В. И., Захария Е. А., Западнюк Б. В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Киев: Высшая школа, 1983. 384 с.

117. ГОСТ 32644-2014 «Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность -метод определения класса острой токсичности (OECD, Test №423:2001, IDT)».

118. OECD, Test №423:2001. Острая токсичность при пероральном введении: метод класса острой токсичности (Acute Toxic Class Method).

119. Pilichovwsky P., Michelot J., Borel M., Meynie G. Enhanced Elimination of 64Cu in Rats by Cyclen, a Macrocyclic Polyamine // Naturwissenschaften. 1983. V. 70. N. 4. P. 201-202. DOI: 10.1007/BF01047566.

120. Саноцкий И. В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). Москва: Медицина, 1970. 343 с.

121. Беленький Л. М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград: Медиздат, 1963. С. 81-106.

122. Туранов А. Н., Харитонов А. В., Яркевич А. Н., Сафронова З. В.,Цветков Е. Н. Синтез фосфорилированных аза-краун-эфиров и изучение их экстракционных свойств на примере экстракции палладия // ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 7. С. 1097-1101.

123. Tsukube H., Yamashita K., Iwachido T., Zenki M. Pyridine-Armed Diaza-Crown Ethers: Molecular Design of Effective Synthetic Ionophores // J. Org. Chem. 1991. V. 56. N. 1. P. 268-272. DOI: 10.1021/jo00001a051.

124. Kotek J., Rudovsky J., Hermann P., Lukes I. Three in One: TSA, TSA', and SA Units in One Crystal Structure of a Yttrium(III) Complex with a Monophosphinated H4dota Analogue // Inorg. Chem. 2006. V. 45. N. 7. P. 3097-3102. DOI: 10.1021/ic060006a.

125. Groom C. R., Bruno I. J., Lightfoot M. P., Ward S. C. The Cambridge Structural Database // Acta Cryst. 2016. V. B72. N. 2. P. 171-179. DOI: 10.1107/S2052520616003954.

126. Ferreiros-Martinez R., Esteban-Gomez D., de Blas A., Platas-Iglesias C., Rodriguez-Blas T. Eight-Coordinate Zn(II), Cd(II), and Pb(II) Complexes Based on a 1,7-Diaza-12-crown-4 Platform Endowed with a Remarkable Selectivity over Ca(II) // Inorg.Chem. 2009. V. 48. N. 24. P. 11821-11831. DOI: 10.1021/ic901883h.

127. Beer P. D., Drew M. G. B., Leeson P. B., Ogden M. I. Versatile Cation Complexation by a Calix[4]arene Tetraamide (L). Synthesis and Crystal Structure of [ML][CIO4]2 «MeCN (M = Fen, Nin, Cun, Znn or Pbn) // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1995. N. 8. Р. 1273-1283. DOI: 10.1039/DT9950001273.

128. Junk P. C., Smith M. K., Steed J. W. Anion-induced structural diversity in 12-crown-4 complexes of transition metal salts // Polyhedron. 2001. V. 20. N. 2425. P. 2979-2988. DOI: 10.1016/S0277-5387(01)00907-X.

129. Fiolka C., Pantenburg I., Meyer G. Transition-Metal(II)-Crown-Ether-Polyiodides // Cryst. Growth Des. 2011. V. 11. N. 11. P. 5159-5165. DOI: 10.1021/cg201198t.

130. Koch W. O., Kaiser J. T., Kruger H.-J. First structural characterization of an eight-coordinate cobalt(II) complex containing five-membered chelate rings: evidence for d-orbital G-stabilization energy favoring eight- over six-coordination at cobalt(II) ions // Chem.Commun. 1997. N. 22. P. 2237-2238. DOI: 10.1039/A705665F.

131. Olatunde A. O., Bond C. J., Dorazio S. J., Cox J. M., Benedict J. B., Daddario M. D., Spernyak J. A., Morrow J. R. Six, Seven or Eight Coordinate Fen, Con or Nin Complexes of Amide-Appended Tetraazamacrocycles for ParaCEST Thermometry // Chem. Eur. - J. 2015. V. 21. N. 50. P. 18290-18300. DOI: 10.1002/chem.201503125.

132. Wang S., Westmoreland T. D. Correlation of Relaxivity with Coordination Number in Six-, Seven-, and Eight-Coordinate Mn(II) Complexes of PendantArm Cyclen Derivatives // Inorg. Chem. 2009. V. 48. N. 2. P. 719-727. DOI: 10.1021/ic8003068.

133. Maumela H., Hancock R. D., Carlton L., Reibenspies J. H., Wainwright K. P. The Amide Oxygen as a Donor Group. Metal Ion Complexing Properties of Tetra-N-acetamide Substituted Cyclen: A Crystallographic, NMR, Molecular Mechanics, and Thermodynamic Study // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. N. 25. P. 6698-6707. DOI: 10.1021/ja00130a008.

134. Hancock R. D., Reibenspies J. H., Maumela H. Structural Effects of the Lone Pair on Lead(II), and Parallels with the Coordination Geometry of Mercury(II). Does the Lone Pair on Lead(II) Form H-Bonds? Structures of the Lead(II) and Mercury(II) Complexes of the Pendant-Donor Macrocycle DOTAM (1,4,7,10-Tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane) // Inorg.Chem. 2004. V. 43. N. 9. P. 2981-2987. DOI: 10.1021/ic030277a.

135. Cuenot F., Meyer M., Espinosa E., Bucaille A., Burgat R., Guilard R., Marichal-Westrich C. New Insights into the Complexation of Lead(II) by

140

1,4,7,10-Tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (DOTAM): Structural, Thermodynamic, and Kinetic Studies // Eur. J. Inorg. Chem. 2008. N. 2. P. 267-283. DOI: 10.1002/ejic.200700819.

136. Nagata M. K. C. T., Brauchle P. S., Wang S., Briggs S. K., Hong Y. S., Laorenza D. W., Lee A. G., Westmoreland T. D. Correlation of solid state and solution coordination numbers with infrared spectroscopy in five-, six-, and eight-coordinate transition metal complexes of DOTAM // Polyhedron. 2016. V. 114. P. 299-305. DOI: 10.1016/j.poly.2015.12.035.

137. Pniok M., Kubicek V., Havlickova J., Kotek J., Sabatie-Gogova A., Plutnar J., Huclier-Markai S., Hermann P. Thermodynamic and Kinetic Study of Scandium(III) Complexes of DTPA and DOTA: A Step Toward Scandium Radiopharmaceuticals // Chem. Eur. - J. 2014. V. 20. N. 26. P. 7944-7955. DOI: 10.1002/chem.201402041.

138. Benetollo F., Bombieri G., Calabi L., Aime S., Botta M. Structural Variations Across the Lanthanide Series of Macrocyclic DOTA Complexes: Insights into the Design of Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging // Inorg. Chem. 2003. V. 42. N. 1. P. 148-157. DOI: 10.1021/ic025790n.

139. Pandya D. N., Bhatt N., Yuan H., Day C. S., Ehrmann B. M., Wright M., Bierbach U., Wadas T. J. Zirconium tetraazamacrocycle complexes display extraordinary stability and provide a new strategy for zirconium-89-based radiopharmaceutical development // Chem. Sci. 2017. V. 8. N. 3. P. 2309-2314. DOI: 10.1039/c6sc04128k.

140. Nakai H., Seo J., Kitagawa K., Goto T., Nonaka K., Matsumoto T., Ogo S. Control of Lanthanide Coordination Environment: Synthesis, Structure, and Oxygen-Sensitive Luminescence Properties of an Eight-Coordinate Tb(III) Complex // Inorg.Chem. 2016. V. 55. N. 13. P. 6609-6615. DOI: 10.1021/acs. inorgchem.6b00800.

141. Janicki R., Kedziorski A., Mondry A. The first example of ab initio calculations of f-f transitions for the case of [Eu(DOTP)]5- complex - experiment versus

theory // Phys. Chem. Chem. Phys. 2016. V. 18. N. 40. P. 27808-27817. DOI: 10.1039/c6cp05284c.

142. Payne K. M., Valente E. J., Aime S., Botta M., Woods M. Picture of a chelate in exchange: the crystal structure of NaHoDOTMA, a 'semi'-hydrated chelate // Chem.Commun. 2013. V. 49. N. 23. P. 2320-2322. DOI: 10.1039/c3cc38814j.

143. Srivastava Kr., Weitz E. A., Peterson K. L., Marjanska M., Pierre V. C. Fe- and Ln-DOTAm-F12 Are Effective Paramagnetic Fluorine Contrast Agents for MRI in Water and Blood // Inorg.Chem. 2017. V. 56. N. 3. P. 1546-1557. DOI: 10.1021/acs. inorgchem.6b02631.

144. Amin S., Morrow J. R., Lake C. H., Churchill M. R. Lanthanide(III) Tetraamide Macrocyclic Complexes as Synthetic Ribonucleases: Structure and Catalytic Properties of [La(tcmc)(CF3SO3)(EtOH)](CFsSO3) // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994. V. 33. N. 7. P. 773-775. DOI: 10.1002/anie.199407731.

145. Kong D.-Y., Xie Y.-Y. Synthesis, structural characterization and potentiometric studies of divalent metal complexes with an octadentate tetraazamacrocyclic ligand and their DNA cleavage ability // Polyhedron. 2000. V. 19. N. 12. P. 1527-1537. DOI: 10.1016/S0277-5387(00)00420-4.

146. Brunner U., Neuburger M., Zehnder M., Kaden T. A. Cu2+ complexes of tetraazacyclododecanes functionalized with benzyl side chains carrying carboxylic or phenolic groups // Supramol. Chem. 1993. V. 2. N. 2-3. P. 103110. DOI: 10.1080/10610279308038304.

147. Carne-Sanchez A., Bonnet C. S., Imaz I., Lorenzo J., Toth Eva, Maspoch D. Relaxometry Studies of a Highly Stable Nanoscale Metal-Organic Framework Made of Cu(II), Gd(III), and the Macrocyclic DOTP // J. Am. Chem. Soc. 2013. V. 135. N. 47. P. 17711-17714. DOI: 10.1021/ja4094378.

148. Giambastiani G., Oberhauser W., Bianchini C., Laschi F., Sorace L., Brueggeller P., Gutmann R., Orlandini A., Vizza F. Synthesis and Characterisation of a Novel Copper(II) Azamacrocycle-Phosphonate 3D

Polymeric Network // Eur. J. Inorg. Chem. 2005. N. 11. P. 2027-2031. DOI: 10.1002/ejic.200500118.

149. Миначева Л. Х., Генералова Н. Б., Киреева И. К., Сахарова В. Г., Цивадзе А. Ю., Порай-Кошиц М. А. Кристаллическая структура и колебательные спектры комплекса Ni(II) с 1,10-диаза-18-краун-6 // ЖНХ. 1993. Т. 38. № 10. С. 1666-1676.

150. Киреева И. К., Горбунова Ю. Е., Иванова И. С., Баулин В. Е., Цивадзе А. Ю., Михайлов Ю. Н. 1,5-Бис-[2-(дифенилфосфинилметил)фенокси]-3-оксапентан. Колебательные спектры и кристаллическая структура // Коорд. хим. 1997. Т. 23. № 11. С. 853-860.

151. Kong D., Medvedev D. G., Clearfield A. DOTP-Manganese and -Nickel Complexes: from a Tetrahedral Network with 12-Membered Rings to an Ionic Phosphonate // Inorg. Chem. 2004. V. 43. N. 23. P. 7308-7314. DOI: 10.1021/ic040076m.

152. Синявская Э. И., Цымбал Л. В., Писарева С. А., Яцимирский К. Б. Комплексные соединения меди с тетра(дифенилфосфинилалкил) пендантными тетраазамакроциклическими лигандами // ЖНХ. 1990. Т. 35. Вып. 6. С. 1447-1483.

153. Styka M. C., Smierciak R. C., Blinn E. L., DeSimone R. E., Passariello J. V. Copper(II) Complexes Containing a 12-Membered Macrocyclic Ligand // Inorg. Chem. 1978. V. 17. N. 1. P. 82-86. DOI: 10.1021/ic50179a018.

154. Esteves C. V., Madureira J., Lima L. M. P., Mateus P., Bento I., Delgado R. Copper(II) and Gallium(III) Complexes of trans-Bis(2-hydroxybenzyl) Cyclen Derivatives: Absence of a Cross-Bridge Proves Surprisingly More Favorable // Inorg. Chem. 2014. V. 53. N. 9. P. 4371-4386. DOI: 10.1021/ic403156h.

155. Lubal P., Kyvala M., Hermann P., Holubova J., Rohovec J., Havel J., Lukes I. Thermodynamic and kinetic study of copper(II) complexes with N-methylene(phenylphosphinic acid) derivatives of cyclen and cyclam // Polyhedron. 2001. V. 20. N. 1-2. P. 47-55. DOI: 10.1016/S0277-5387(00)00586-6.

156. Ракитин Ю. В., Ларин Г. М., Минин В. В. Интерпретация спектров ЭПР координационных соединений. Москва: Наука, 1993. 399 с.

157. Bu X.-H., Cao X.-Ch., Chen W., Zhang R.-H., Thomas C. A new tetraazamacrocycle functionalized with four pendant pyridyl groups: synthesis and crystal structure of the nickel(II) complex of 1,4,7,10-tetrakis(2-pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyclododecane (L), [NiL]2+ // Polyhedron. 1998. V. 17. N. 2-3. P. 289-293. DOI: 10.1016/S0277-5387(97)00305-7.

158. Norante G. de M., Di Vaira M., Mani F., Mazzi S., Stoppioni P. A. Tetraazamacrocycle Functionalized with Pendant Pyrazole Groups: Synthesis of the Octadentate Ligand 1,4,7,10-Tetrakis(1-pyrazolylmethy1)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (L) and Its Transformation to the Ligand 1,4,7-Tris(1 -pyrazolylmethyl)- 10-((ethyloxy)methyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecane (L'). Structural Characterizations of the Complexes [NiL]I2, [NiL'](BPh4)2 2(CH3)2CO, and [ZnL'](BPh4)2(CH3)2CO // Inorg. Chem. 1990. V. 29. N. 15. P. 2822-2829. DOI: 10.1021/ic00340a021.

159. Bu X.-H., Lu Sh.-L., Zhang R.-H., Liu H., Zhu H.-P., Liu Q.-T. Synthesis, characterization and crystal structures of the cobalt(II) and iron(II) complexes with an octadentate ligand, 1,4,7,10-tetrakis(2-pyridylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (L), [ML]2+ // Polyhedron. 2000. V. 19. N. 4. P. 431435. DOI: 10.1016/S0277-5387(99)00381-2.

160. Kong D., Huang X., Xie Y. Synthesis, stability and structural characterization of a new macrocyclic ligand with four neutral pendent groups: 1,4,7,10-tetrakisbenzyl-1,4,7,10-tetraazacyclo dodecane (L) and its Co and Cu complexes // Inorg. Chim. Acta. 2002. V. 340. P. 133-138. DOI: 10.1016/S0020-1693(02)01065-4.

161. Solov'ev V., Varnek A., Tsivadze A. QSPR ensemble modelling of the 1:1 and 1:2 complexation of Co2+, Ni2+, and Cu2+ with organic ligands: relationships between stability constants // J. Comput. Aided Mol. Des. 2014. V. 28. N. 5. P. 549-564. DOI: 10.1007/s10822-014-9741-3.

162. Соловьев В. П., Стуклова М. С., Колтунова Е. В., Кочанова Н. Н. О координационных числах комплексообразователей в комплексных соединениях // Коорд. хим. 2003. Т. 29. № 9. С. 711-720.

163. Solov'ev V. P., Strakhova N. N., Raevsky O. A., Rudiger V., Schneider H.-J. Supramolecular chemistry. 60. Solvent Effects on Crown Ether Complexations // J. Org. Chem. 1996. V. 61. N. 16. P. 5221-5226. DOI: 10.1021/jo952250h.

164. Pettit G., Pettit L. IUPAC Stability Constants Database. http://www.acadsoft.co.uk/ (21 March 2017).

165. Su N., Bradshaw J. S., Zhang X. X., Song H., Savage P. B., Xue G., Krakowiak K. E., Izatt R. M. Syntheses and Metal Ion Complexation of Novel 8-Hydroxyquinoline-Containing Diaza-18-Crown-6 Ligands and Analogues // J. Org. Chem. 1999. V. 64. N. 24. P. 8855-8861. DOI: 10.1021/jo991081o.

166. Marji D., Taha Z. Conductance and Thermodynamic Study of the Interaction of Mixed Oxygen-N2-Donor Macrocycles with Ag(I), Ni(II) and Fe(III) in Acetonitrile Solutions // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 2000. V. 37. N. 1-4. P. 331-339. DOI: 10.1023/A:1008154627517.

167. Abidi R., Arnaud-Neu F., Drew M. G. B., Lahely S., Marrs D., Nelson J., Schwing-Weill M.-J. Hexa Schiff-base cryptands; solution thermodynamic and X-ray crystallographic studies of main group, transition and heavy metal ion complexes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1996. N. 12. P. 2747-2755. DOI: 10.1039/P29960002747.

168. Raouf-Benchekroun Kh., Picard Cl., Tisnes P. Binding and Ionophoric Properties of Polythioamide Compounds. Ag(I) and Hg(II) Selectivities // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 1999. V. 34. N. 3. P. 277-289. DOI: 10.1023/A:1008093510236.

169. Oueslati I., Abidi R., Thuery P., Vicens J. Complexation Studies of a Calix[4](aza)crown and the Crystal Structure of its Magnesium Complex // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 2003. V. 47. N. 3-4. P. 173-178. DOI: 10.1023/B:JIPH.0000011777.69684.f1.

170. Константиновская М. А., Синявская Э. И., Яцимирский К. Б., Щербаков Б. К., Поликарпов Ю. М., Медведь Т. Я., Кабачник М. И. Комплексные соединения роданида кобальта(П) с N,N',N''-трис(дифенилфосфинилметил)-1,4,7-триазациклононаном // ЖНХ. 1985. Т. 30. Вып. 10. С. 2571-2578.

171. Izatt R. M., Pawlak K., Bradshaw J. S., Bruening R. L. Thermodynamic and Kinetic Data for Macrocycle Interaction with Cations and Anions // Chem. Rev. 1991. V. 91. N. 8. P. 1721-2085. DOI: 10.1021/cr00008a003.

172. Kiefer G. E., Kim W. D. 2-Pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents. Patent WO 94/26275, 1994.

173. Notni J., Hermann P., Havlickova J., Kotek J., Kubicek V., Plutnar J., Loktionova N., Riss P. J., Rosch F., Lukes I. A Triazacyclononane-Based Bifunctional Phosphinate Ligand for the Preparation of Multimeric 68Ga Tracers for Positron Emission Tomography // Chem. Eur. J. 2010. V. 16. N. 24. P. 7174-7185. DOI: 10.1002/chem.200903281.

174. Богородская М. А., Кодина Г. Е. Химическая технология радиофармацевтических препаратов. Москва: ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, 2010. 464 с.

175. Кодина Г. Е., Красикова Р. Н. Методы получения радиофармацевтических препаратов и радионуклидных генераторов для ядерной медицины: Учебное пособие для вузов. Москва: Издательский дом МЭИ, 2014. 282 с.

176. Harris W. R., Messori L. A. A comparative study of aluminum(III), gallium(III), indium(III), and thallium(III) binding to human serum transferrin // Coord. Chem. Rev. 2002. V. 228. N. 2. P. 237-262. DOI: 10.1016/S0010-8545(02)00037-1.

177. Harris W. R., Pecoraro V. Thermodynamic Binding Constants for Gallium Transferrin // Biochemistry. 1983. V. 22. N. 2. P. 292-299. DOI: 10.1021/bi00271a010.

178. Harris W. R., Chen Y., Wein K. Equilibrium Constants for the Binding of Indium(III) to Human Serum Transferrin // Inorg. Chem. 1994. V. 33. N. 22. P. 4991-4998. DOI: 10.1021/ic00100a024.

179. Martell A. E., Motekaitis R. J., Clarke E. T., Delgado R., Sun Y., Ma R. Stability constants of metal complexes of macrocyclic ligands with pendant donor groups // Supramol. Chem. 1996. V. 6. N. 3-4. P. 353-363. DOI: 10.1080/10610279608032555.