Комплексообразование Gd(III) и Mn(II) с некоторыми дифильными производными (ТИА)КАЛИКС[n]аренов в воде и растворах неионных ПАВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.01, кандидат химических наук Зиятдинова, Анна Булатовна

• Зиятдинова, Анна Булатовна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Зиятдинова, Анна Булатовна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Водорастворимые каликсарены: кислотно-основные и комплексооб-разующие свойства

1.1.1. Сульфонатные производные (тиа)каликсаренов

1.1.2. Карбоксилатные производные каликсаренов

1.1.3. Взаимодействие каликсаренов с органическими субстратами

1.2. ЯМ-релаксация в растворах парамагнитных соединений

1.2.1. Возможности метода ЯМ-релаксации в исследовании ком-плексообразования и процессов агрегации

1.2.2. Парамагнитное зондирование растворов макроцш$лов

1.3. Комплексы металлов как контрастные агенты в МРТ 30 Экспериментальная часть

Глава 2. Постановка задачи и методика эксперимента

2.1 Постановка задачи

2.2. Методика эксперимента

Глава 3. Состояние и комплексообразующие свойства сульфонатных каликс[п]аренов и их алкилированных производных

3.1. Состояние сульфонатокаликс[п]аренов в воде и растворах НПАВ

3.1.1. Система Gd(III)-C[n]S

3.1.1.1. Состояние в воде

3.1.1.2. Влияние НПАВ

3.1.2. Система Mn(II)-C[n]S

3.1.2.1. Состояние в воде

3.1.2.2. Влияние НПАВ

3.2. Сульфонатокаликс[п]арены с алкильными заместителями

3.2.1. Система Gd(III)-DC[n]S

3.2.1.1. Состояние в воде

3.2.1.2. Система Gd(III)-DC[n]S-HnAB

3.2.1.3. Система Gd(III) - DC[n]S - комплексон

3.2.1.4. Взаимодействие с аммонийными субстратами

3.2.2. Gd(III)-BC[6]S

3.2.3. Система Mn(II)-DC[n]S

3.2.3.1. Состояние в воде

3.2.3.2. СистемаMn(II)-DC[n]S-HIIAB

3.2.3.3. Системы Mn(II) -DC[n]S -H3NTA

3.2.3.4. Mn(II) -DC[n]S -H3NTA-HIIAB

Глава 4. Кислотно-основные и комплексообразующие свойства карбокси латных производных тетра-и-трет-бутил(тиа)каликс[4]арена

4.1. Кислотно-основные свойства каликсаренов

4.2. Взаимодействие ионов Gd(III) с карбоксилатными производными т/>ет-бутил(тиа)каликс[4] арена

4.2.1. Система Gd(III)-TC[4]Ac

4.2.1.1. Состояние в воде и растворах НПАВ

4.2.1.2. Система Оё(Ш)-ТС[4]Ас-комплексон-Вгу

4.2.2. Система Gd(III)-TC[4]Gly

4.2.2.1. Состояние в водных растворах НПАВ

4.2.2.2. Система Gd(III)-TC[4]Gly -комплексон-Вгу

4.2.3. Система Gd(III)-TC[4]IDA

4.2.4. Система Gd(III)-C[4](IDA)

4.3. Система Mn(II)-TC[4]R

4.3.1. Система Mn(II)-TC[4]Ac

4.3.2. Система Mn(II) - TC[4]Gly

4.3.3. Система Mn(II) - ТС[4]ГОА Заключение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексообразование Gd(III) и Mn(II) с некоторыми дифильными производными (ТИА)КАЛИКС[n]аренов в воде и растворах неионных ПАВ»

Выявление закономерностей связывания ионов металлов с макроцикличе-скими лигандами в растворах является одной из важнейших задач координационной химии. Поскольку многие биохимические процессы протекают в водном окружении, важно изучение рецепторных свойств водорастворимых макроциклических молекул, представляющих собой, как правило, соединения дифильного типа. Особое место среди таких макроциклических рецепторов занимают каликсарены, способные к взаимодействиям по типу «гость-хозяин» и образованию ассоциатов и комплексов с ионами металлов. Благодаря легкости синтеза и модификации каликсарены находят применение в катализе, при разделении и концентрировании веществ [1]. Кроме того, отсутствие цитотоксичности [2,3] открывает возможности использования водорастворимых производных каликсаренов в биохимии, в том числе при разработке фармацевтических препаратов. Особый интерес представляют парамагнитные каликсареновые металлокомплексы, имеющие потенциальное применение в магнитно-резонансной томографии (МРТ) [4].

Благодаря возможности неинвазивно исследовать внутреннюю структуру различных объектов, МРТ стала важным инструментом диагностики в современной медицине. Для повышения контрастности изображений часто приходится вводить в организм специальные парамагнитные вещества - контрастные агенты (КА) - способные изменять времена протонной релаксации в ткани или физиологической жидкости (крови, лимфе и т.д.) [5,6,7]. Одними из главных требований к КА являются высокая устойчивость и высокая релаксационная эффективность, необходимые для снижения токсической нагрузки на организм [8].

К настоящему времени подавляющее большинство коммерчески доступных КА представляют собой комплексные соединения гадолиния(Ш) с линейными или циклическими полиаминополикарбоксилатами [4]. Хотя устойчивость таких комплексов довольно велика, низкие значения релаксивности вынуждают вводить в организм высокие дозы агентов. Кроме того, отсутствие целенаправленности действия в организме делает актуальным создание высокоспецифичных КА, имеющих сродство к определенным субстратам. В связи с этим важной задачей является разработка новых типов лигандов, комплексы которых с парамагнитными зондами наряду с высокой устойчивостью обладали бы также высокой релаксивностью и селективностью действия по отношению к молекулярным «мишеням». В этом плане большой интерес вызывают политопные лиганды на основе каликсаренов. Из них можно конструировать дифильные лиганды, способные к супрамолекулярным взаимодействиям (самоорганизации, молекулярному распознаванию). Предоргани-зованная структура донорных центров на каликсареновой платформе приводит к селективности взаимодействия, а дифильный характер создает благоприятный гид-рофильно-липофильный баланс для их проникновения в ансамбли дифильных веществ (мицеллы, везикулы, липосомы), включая и липидные стенки биомембран. Таким образом, комплексы каликсаренов с ионами металлов можно рассматривать также в качестве моделей мембранных переносчиков в живых системах.

В том случае, когда с большими молекулами связываются парамагнитные ионы металла, такие как, например, Gd3+, Fe3+, Мп2+, время релаксации протонов воды может заметно укорачиваться. Таким образом достигается высокая скорость релаксации - одно из главных требований к контрастным агентам для МРТ. Подобная ситуация может реализоваться при выборе каликсаренов в качестве лигандов. Кроме того, наличие гидрофобной полости позволяет каликсаренам образовывать соединения типа «гость-хозяин» с различными субстратами, включая аминокислотные остатки на поверхности белков, что позволяет также использовать ком- : плексы включения с каликсаренами в качестве моделей взаимодействия металло-фермент - субстрат [9]. В этом случае эффект связывания каликсаренового метал-локомплекса с поверхностью белка (например, альбумина - одного из основных белков крови) in vivo может привести к дополнительному увеличению скорости релаксации, и как следствие - к повышению контрастности изображения [10].

Наиболее широкое распространение среди коммерческих КА получили комплексы гадолиния(Ш). Однако отсутствие природных биохимических циклов с участием Gd(III) ограничивает его применение в медицине. Поэтому в последнее время все большее внимание обращается к соединениям таких ионов, как Fe(III), Cu(II) и, особенно, Mn(II). Возможности образования этим ионом комплексов с каликсаренами к настоящему времени не исследованы.

Цель настоящей работы - установление закономерностей образования комплексов ионов гадолиния(Ш) и марганца(Н) с рядом дифильных производных тиа)каликсаренов в воде и растворах неионных ПАВ на основе определения состава и устойчивости металлокомплексов, выявление условий достижения ими высоких значений релаксационной эффективности в растворах.

Для достижения поставленных целей требуется определить условия существования, устойчивость и магнитно-релаксационные характеристики комплексов Gd(III), Mn(II) с рядом алкилированных (тиа)кал икс [n J ар енов с сульфонатными (RC[n]S) и карбоксильными группами (TC[4]R) в воде и растворах неионных ПАВ, выявить роль строения и природы лиганда, добавок дополнительных лигандов и солей на состояние образующихся комплексов. В качестве основного инструмента исследования выбран метод ЯМ-релаксации, позволяющий одновременно получать информацию о составе и магнитно-релаксационных характеристиках комплексов парамагнитных ионов металлов. Научная новизна работы:

• методом ЯМ-релаксации проведен систематический анализ возможностей образования (тиа)каликсареновых комплексов с ионами марганца(П) и гадоли-ния(Ш) в водных средах;

• определены требования к каликсареновому лиганду для создания металлокомплексов с высокими значениями КРЭ, найдены условия их существования и оценена прочность в водных растворах;

• изучено влияние добавок неионных поверхностно-активных веществ (НПАВ) на устойчивость и релаксационную эффективность соединений каликсаренов RC[n]S с ионами Gd(III), Mn(II);

• оценены влияние длины и числа алкильных заместителей в сульфонатных ка-ликс[п]аренах на устойчивость и магнитно-релаксационные характеристики их металлокомплексов;

• проанализированы возможности образования ионами Gd(III) и Mn(II) высокоре-лаксивных комплексов с рядом изомеров дифильных производных каликсаренов TC[4]R, отличающихся конфигурационным расположением донорных групп в молекуле;

• получены металлокомплексы, обладающие чрезвычайно высокими значениями КРЭ (КРЭ\ до 100000 M'V и выше) по сравнению с известными КА (КРЭ\ не более 5000 М^с1);

• исследована возможность существования парамагнитных металлокомплексов каликсаренов в растворах солей биометаллов (Na, К, Са), и способность взаимодействовать с дополнительными молекулами-«гостями» с образованием тройных аддуктов.

На момент начала данной работы высокорелаксивных металлокомплексов с алкильными производными (тиа)каликсаренов в литературе не было обнаружено. Практическая значимость планируемых результатов. Результаты настоящей работы важны для развития координационной, суп-рамолекулярной, аналитической, физической химии, поскольку демонстрируют возможности обнаружения и количественного описания процессов агрегации, ассоциации и комплексообразования в многокомпонентных системах с участием ионов металлов, мицеллообразующих поверхностно-активных веществ, каликсаренов и разнообразных лигандов с применением метода ядерной магнитной релаксации.

Наиболее вероятной сферой потенциального приложения результатов, полученных в ходе выполнения проекта, является медицинская диагностика по данным МРТ. По результатам работы подана заявка на патент на состав и способ получения высокорелаксивных металлокомплексов в водных растворах.

Кроме того, полученные сведения о связывания ионов металлов в многокомпонентных системах с участием дифильных веществ важны для совершенствования методов анализа, разделения и концентрирования ионов металлов и поверхностно-активных веществ в различных аналитических методиках, а также для очистки вод от загрязнений ионами тяжелых и радиоактивных элементов. На защиту выносятся следующие положения.

1. Результаты магнитно-релаксационного исследования состояния ионов Gd и Мп2+ в водных растворах сульфонатных каликс[4,6,8]аренов, содержащих до-децильные заместители по нижнему ободу (DC[n]S). Анализ влияния длины алкильных заместителей каликсарена, заряда и природы парамагнитного зонда на времена протонной релаксации в растворах, в том числе, в присутствии НПАВ.

2. Данные о прочности ассоциатов DC[n]S с парамагнитным зондом в воде и растворах НПАВ по методу конкурентных реакций с использованием нитри-лотриуксусной и иминодиуксусной кислот.

3. Результаты исследования тройных систем с участием додецильных производ

5 t ных каликс[4,6,8]аренов, ионов Gd и аммонийных субстратов в водных и мицеллярных растворах.

4. Характеристики кислотно-основных свойств изомеров {конус, частичный конус, 1,3-альтернат) карбоксилатных производных п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов в мицеллярной среде НПАВ Brij35 по данным рН-метрического титрования.

5. Количественная оценка прочности связывания ионов GdJ+, Мп2+ с карбокси-латными производными я-/ирет-бутил(тиа)каликс[4]арена (TC[4]R) в комплексы с высокими значениями КРЭ.

6. Сведения о влиянии различных неорганических солей и аммонийных субстратов на релаксационные параметры металлокомплексов.

7. Анализ роли размера и строения функционального заместителя в ряду TC[4]Ac-TC[4]Gly-TC[4]IDA в изменении КРЭ и прочности комплексов с Gd(lII) и Mn(II) в водных мицеллярных растворах.

Диссертационная работа изложена на 132 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и приложения. В Главе 1 (литературный обзор) рассмотрены основные закономерности взаимодействия сульфонатных и карбоксилатных производных (тиа)каликс[п]аренов с ионами металлов и органическими субстратами: показано влияние размера цикла и наличия заместителей на комплек-сообразующие и кислотно-основные характеристики каликсареновых лигандов, отражены имеющиеся в литературе количественные данные о прочности связывания каликсаренов с ионами металлов и органическими молекулами, приведены константы диссоциации каликсареновых лигандов (раздел 1.1). В разделе 1.2 отмечены особенности парамагнитного зондирования систем, содержащих дифильные соединения. Рассмотрены возможности метода при исследовании процессов ком-плексообразования и агрегации, в том числе с участием макроциклических лигандов. В разделе 1.3 описаны металлокомплексы, используемые в МРТ в качестве КА, рассмотрены основные их недостатки и способы их устранения, проанализированы тенденции в разработке новых КА, рассмотрены возможности каликсаренов как потенциальных лигандов для МРТ-агентов. В Главе 2 поставлены задачи и представлены объекты исследования. Главы 3 и 4 посвящены обсуждению основ

Заключение диссертации по теме «Неорганическая химия», Зиятдинова, Анна Булатовна

выводы

1. Методами ЯМ-релаксации, УФ-спектроскопии и математического моделирования обнаружено взаимодействие ионов Gd(III) и Mn(II) с дифильными лигандами на платформе каликс[п]- и тиакаликс[4]аренов в воде и растворах неионных ПАВ. Впервые показано, что связывание ионов Gd(III) и Mn(II) с алкилированными производными сульфонатокаликс[п]аренов RC[n]S (п=4,6,8) в водных растворах значительно укорачивает времена протонной релаксации в широкой области рН. Увеличение как длины, так и числа ал-кильных заместителей приводит к более высоким значениям релаксивности из-за более эффективного агрегирования RC[n]S, связанных с ионами парамагнитного зонда.

2. В растворах RC[n]S, содержащих ионы Gd(III) и Mn(II), при добавлении неионных ПАВ сохраняется высокая релаксационная эффективность вследствие взаимодействия ионов зондов со смешанными агрегатами ПАВ-каликсарен. При этом область существования высокорелаксивных ассоциа-тов несколько сужается, а прочность связывания катиона металла с DC[n]S ослабевает.

3. Ионы Gd(III) образуют более прочные (по сравнению с ионами Мп(И)) ассо-циаты с DC[n]S, высокая релаксивность которых сохраняется в присутствии азотсодержащих органических субстратов (включая биологически важные соединения). Неорганические и диаммонийные катионы вытесняют ионы Gd(III) и Mn(II) из состава ассоциатов с DC[n]S в воду.

4. Установлено, что функционализированные «-т/?ея?-бутилтиакаликс[4]арены TC[4]R (R - Ac, Gly, IDA), которые содержат на нижнем ободе не менее трех карбоксильных заместителей, направленных в одну сторону (изомеры конус и частичный конус), способны к образованию в воде комплексов Gd(III) и Mn(II) с высокими значениями КРЭ\2. Добавки НПАВ увеличивают стабильность прозрачных растворов с TC[4]R во времени и позволяют сохранять высокие значения КРЭ\>2 в широком диапазоне рН.

5. В ряду изомеров TC[4]R конус — частичный конус — 1,3-алътернат наблюдается ослабление прочности связывания с парамагнитным зондом с одновременным сужением области рН существования металлокомплексов. Увеличение числа донорных групп в заместителях в ряду R = Ac, Gly, IDA не приводит к повышению устойчивости их комплексов с ионами Gd(III) и Mn(II). Добавки неорганических солей (включая NaCl, КС1, СаС12) в растворах НПАВ в меньшей степени влияют на стабильность комплексов TC[4]R (конус) с ионами Gd(III) по сравнению с ионами Mn(II). 6. Комплексы ионов Gd(III) и Mn(II) с изомерами конус и частичный конус тиакаликс[4]аренов TC[4]R, характеризуемые высокими значениями КРЭ в физиологической области рН, являются моделями перспективных контрастных агентов нового поколения для магнитно-резонансной томографии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая полученные результаты по исследованию взаимодействия ионов Gd(III) и Mn(II) с дифильными производными (тиа)каликсаренов, отметим основные закономерности и особенности изученных систем.

Связывание ионов Gd(III) и Mn(II) с алкилированными производными сульфонатокаликс[п]аренов в водных растворах приводит к значительному укорочению времен (росту скорости) как спин-спиновой, так и спин-решеточной протонной релаксации в широкой области рН. Увеличение как длины (от бутильных до додецильных в случае RC[6]S), так и числа алкильных заместителей в ряду DC[4]S - DC[6]S - DC[8]S приводило к более высоким значениям релаксивности. Основной причиной роста релаксивности для указанных парамагнитных ионов-зондов считается замедление их вращения вследствие связывания с агрегатами сульфонатокаликс[п]аренов, образованными в водных растворах за счет гидрофобных взаимодействий их алкильных заместителей. Отсутствие подобных высоких значений R\tl в системах парамагнитный зонд - C[n]S можно объяснить тем, что не-алкилированные аналоги сульфонатокаликсаренов в выбранном диапазоне концентраций не образуют крупных агрегатов, способных притягивать противоионы.

Добавки неионных ПАВ по-разному отражаются на магнитно-релаксационных характеристиках ассоциатов DC[n]S с ионами зондов. В случае Gd(III) присутствие неионных мицелл привело к небольшому росту релаксивности и сужению области рН существования его соединений с высокими значениями КРЭ\у1. В случае Mn(II) релаксивность систем несколько снизилась по сравнению с водными растворами. С помощью конкурентной реакции с нитрилотриуксусной кислотой было показано, что прочность ассоциатов Mn(II)-DC[n]S ослабевает в присутствии мицелл ПАВ. Сравнение величин КРЭ\ и KP'Si в ассоциатах Мп(И) с DC[n]S показывает, что в случае сульфонатных каликсаренов значительно сохраняется контакный вклад в скорость спин-спиновой релаксации, что свидетельствует о сохранении большого количества молекул воды в первой координационной сфере парамагнитного катиона.

Разница в зарядах парамагнитных зондов оказала влияние и на прочность их связывания с DC[n]S в водных растворах. В случае Gd(III) сила связывания зонда оказалась равной для всех изученных DC[n]S. Прочность связывания Mn(II) с DC[4]S и DC[6]S практически не различалась, а при переходе к DC[8]S - возрастала. В целом увеличение заряда зонда привело к повышению устойчивости ассоциатов.

Анализ тройных систем Gd(III)-DC[6]S-cy6cTpaT показал, что добавки неорганических солей ведут к постепенному вытеснению ионов зонда в водное окружение, в отличие от органических аммонийных субстратов (в том числе аминокислот), где высокие значения релаксивности сохранялись. Интересно отметить, что присутствие даже небольших количеств диаммонийных субстратов приводило к резкому падению релаксивности вследствие осаждения ассоциатов субстрат-каликсарен и перехода ионов Gd(III) в воду.

Взаимодействие тетракарбоксилатных производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена (TC[4]R, R -Ac, Gly, IDA) с ионами Gd(III) и Мп(И) в воде сопровождается более высокими значениями релаксационной эффективности по сравнению с DC[n]S. При этом близость значений КРЭ\ и КРЭ2 в случае соединений Мп(П) с TC[4]R свидетельствует о значительном уменьшении контактного вклада в скорость спин-спиновой релаксации, что обычно наблюдается при замещении молекул воды в первой координационной сфере донорнвми атомами ли ганда. Это позволяет сделать вывод о том, что каликсарены TC[4]R образуют метал-локомплексы в отличие от сульфонатных каликсаренов DC[n]S, формирующих ас-социаты.

Добавки НПАВ снижали опалесценцию растворов с металлокомплексами TC[4]R и позволяли сохранять высокие значения i?lj2 в широком диапазоне рН. Оказалось, что для достижения высоких значений релаксационной эффективности с ионами Gd(III) или Mn(II) необходимо использовать изомеры TC[4]R конус и частичный конус, которые содержат на нижнем ободе не менее трех карбоксильных заместителей, направленных в одну сторону. Комплексы с максимальными значениями КРЭ образует соединение ТС[4]Ас: в случае Gd(III) с изомером частичный конус удалось достичь КРЭ\ 114000 М1с"', в случае Mn(II) с изомером конус - КРЭХ 92500 M'V1 (КРЭ2 97000 M'V). Сила связывания парамагнитного зонда с TC[4]R ослабевала, а область рН существования комплексов сужалась в ряду изомеров конус — частичный конус — 1,3-алыпернат.

Максимальная устойчивость комплексов Gd(III) и Mn(II) с депротонпрован-ными формами изомеров TC[4]R конус и частичный конус наблюдалась в случае ТС[4]Ас. По нашему мнению, при удлинении функциональных групп конформаци-онная гибкость тиакаликсарена повышается, и устойчивость падает. Поэтому максимально жесткий в этом плане ТС[4]Ас за счет близости расположения ацетатных заместителей оказался лучшим комплексообразователем.

Проверка возможности существования высокорелаксивных каликсареновых металлокомплексов в растворах солей (включая NaCl, КС1, СаС12, MgCl2), моделирующих биологическую среду живых организмов, показала, что комплексы Gd(III) обладают большей устойчивостью к присутствию солей биометаллов в физиологической области рН по сравнению с соединениями Мп(И).

Отметим, что все обнаруженные каликсареновые металлокомплексы обладают очень высокой спин-решеточной релаксационной эффективностью (КРЭ\ 70000-114000 M'V1), намного превышающей величины КРЭ коммерческих контрастных агентов (КРЭ\ 3000-5000 М-1с-1). Использование контрастных агентов с подобными высокими значениями КРЭ позволит вводить пациентам меньшие дозы КА, снижая тем самым токсическую нагрузку на организм. Однако недостаточная устойчивость изученных каликсареновых металлокомплексов (особенно по отношению к солям двухзарядных биометаллов таких, как СаС12, MgCl2, и комплексо-нам) позволяет рассматривать их лишь в качестве модельных соединений. Тем не менее, полученные результаты, на наш взгляд, представляют большой интерес для разработки контрастных МРТ-агентов нового поколения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Зиятдинова, Анна Булатовна, 2009 год

1. Calixarenes 2001 / Asfari Z., Bohmer V., Harrowfield J., Vicens J. (Eds.). -Dordrecht: Kluwer Academic, 2001. 683 pp.

2. Perret F. Biochemistry of the /?ara-sulphonato-calixn.arenes / F. Perret, A.N. Lazar, An.W. Coleman // Chem. Comm. 2006. -N 23. - P. 2425-2438.

3. Paclet M.-H. An absence of non-specific immune response towards para-sulphonato-calixn.arenes / M-H. Paclet, C.F. Rousseau, C. Yannick, F. Morel, An.W. Coleman // J. Indus. Phenom. Macr. Chem. 2006. - V. 55, N 3-4. - P. 353357.

4. Амиров P.P. Соединения металлов как магнитно-релаксационные зонды для высокоорганизованных сред. Применение в MP-томографии и химии растворов. Казань: Новое знание, 2005. - 316 с.

5. Беленков Ю.Н. Клиническое применение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением. Опыт использования парамагнитного средства "Магневист" / Ю.Н. Беленков, С.К. Терновой, О.И. Беличенко. М.: Видар, 1996. - 112 с.

6. Ринкк П. Контрастные средства для компьютерной и магнитно-резонансной томографии / П. Ринкк, В.Е. Синицын // Вестн. рентгенол. радиолог. 1995. -N 6. - С. 52-59.

7. Хауссер К.Х. ЯМР в медицине и биологии: структура молекул, томография, спектроскопия in vivo / К.Х. Хауссер, Х.Р. Кальбитцер / Пер. с нем. под ред. С.М.Рябченко. Киев: Наукова Думка, 1993. - 259 с.

8. Ринкк П.А. Магнитный резонанс в медицине / Пер. с англ. под ред. В.Е.Синицына. М.: Гэотар, 2003. - 226 с.

9. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы. / Пер. с англ. под ред. В.В. Власова, А.А. Варнека. Новосибирск: Наука, 1998. - 334 с.

10. Botta М. NMR relaxometric study of Gd(III) macrocyclic complexes and their interaction with human serum albumin / M. Botta, S. Quici, G. Pozzi, D. Marzanni, R. Pagliarin, S. Barra, S.G. Crich // Org. Bioraol. Chem. 2004. - V. 2, N 4. - P. 570577.

11. Izatt R.M. Thermodynamic and kinetic data for macrocycie interaction with cations, anions, and neutral molecules / R.M. Izatt, K. Pawlak, J.S. Bradshaw // Chem. Rev. 1995. - V. 95, N. 7. - P. 2529-2586.

12. Shinkai S. A new hexacarboxylate uranophile derived from calix6.arene / S. Shinkai, II. Koreishi, K. Ueda, O. Manabe // Chem. Comm. 1986. - N 3. - P. 233234.

13. Sonoda M. Super uranophile, water-soluble calixarenes: their metal complexes, stability and selective reactivity to uranyl ion / M. Sonoda, M. Nishida, D. Ishii, I. Yo-shida // Anal. Sci. 1999. - V. 15, N 12. - P. 1207-1213.

14. Iki N Crystal structure and inclusion property of p-tert-butylthiacalix6.arene / N. Iki, N. Morohashi, T. Suzuki, S. Ogawa, M. Aono, Ch. Kabuto, H. Kumagai, H. Takeya, S. Miyanari, S. Myano // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41, N 15. - P. 2587-2590.

15. Kon N. Inclusion behavior of water-soluble thiacalix- and calix4.arenas towards substituted benzenes in aqueous solution / N. Kon, N. Iki, S. Miyano // Org. Bio-mol. Chem.-2003.-N l.-P. 751-755.

16. Silva E.D. Haemolytic properties of some water-soluble /7<ara-sulphonato-calixn.arenes / E.D. Silva, P. Shahgaldian, A.W. Coleman // Int. J. Pharm. 2004. -V. 273,N 1-2.-P. 57-62.

17. Matsumiya H. Acid-base properties of sulfur-brigged calix4.arenes / H. Matsu-miya, Y. Terazono, N. Iki, S. Miyano // J. Chem. Soc., Perk. Trans. 2002. - V. 2, N6.-P. 1166-1172.

18. Заиров P.P. Комплексы La(III) и Gd(III) с некоторыми водорастворимыми калике n. аренами и их мицеллярная экстракция / Дипломная работа. КГУ, 2005 г. - 50 с.

19. Bakirci Н. Binding of inorganic cations by /7-sulphonatocalix4.arene monitored through competitive fluorophore displacement in aqueous solution / H. Bakirci, A.L. Koner, W.M. Nau// Chem. Comm. 2005. -N 43. - P. 5411-5413.

20. Yordanov A.T. The preparation and X-ray crystallographic characterization of lead(II) calix4.arenesulfonate complex / A.T. Yordanov, O.A. Gansow, M.W. Bre-chbiel, L.M. Rogers, R.D. Rogers // Polyhedron. 1999. - V. 18, N 7. - P. 10551059.

21. Guo Q. Second-sphere coordination in the complex Mn(H20)6.2[thiacalix[4]arene tetrasulfonate] / Q. Guo, W. Zhu, S. Dong, S. Ma, X. Yan // J. Mol. Struct. 2003. -V. 650,N 1-3.-P. 159-164.

22. Guo Q.L. Assembly of superanion capsules of /?-sulfonatothiacalix4.arenes with transition metal ions and diaza-crown ether / Q.L. Guo, W.X. Zhu, S.L. Ma, S J. Dong, M.Q. Xu // Polyhedron. 2004. - V. 23, N 8. - P. 1461-1466.

23. Guo Q.L. A novel 2D coordination polymer based on a copper(II) tetramer with p-sulfonated thiacalix4.arene / Q.L. Guo, W.X. Zhu, S. Gao, S.L. Ma, S.J. Dong, M.Q. Xu // Inorg. Chem. Comm. 2004. - V. 7, N 4. - P. 467-470.

24. Guo Q. Synthesis and structural characterization of trivalent lanthanide complexes of />sulfonatothiacalix4.arene / Q. Guo, W. Zhu, S. Ma, D. Yuan, S. Dong, M. Xu // J. Mol. Struct. 2004. - V. 690, N 1-3. - P. 63-68.

25. Sonoda M. Another uranophile hydroxycalix8.arene-/?-sulfonate: its acid dissociation and divalent metal ion binding properties / M. Sonoda, K. Hayashi, M. Nishida, D. Ishii, I. Yoshida // Anal. Sci. 1998. - V. 14, N 3. - P. 493-499.

26. Nishida M. Highly selective extraction of uranyl ion using superuranophiles in the presence of methyltrioctylammonium cloride / M. Nishida, H. Kondo, M. Sonoda, D. Ishii, I. Yoshida //Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000. - V. 73, N 8. - P. 1823-1829.

27. Liu Y. Complexation thermodynamics of water-soluble calix4.arene derivatives with lanthanoid(III) nitrates in acidic aqueous solution / Y. Liu, H. Wang, L-H. Wang, H-Y. Zhang // Thermochim. Acta. 2004. - V. 414, N 1. - P. 65-70.

28. Horiuchi Т. Highly selective luminescence determination of terbium at the sub-ppb level with sulfonylcalix4.arene-p-tetrasulfonate / T. Horiuchi, N. Iki, H. Oka, S. Miyano//Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002. - V. 75, N 12. - P. 2615-2619.

29. Амиров P.P. Особенности реакций образования металлокомплексов в организованных средах. Дисс.докт. хим. наук.: 02.00.01; - Защищена 27.02.2007.-Казань, 2007.- 360 е.: ил. - 135. - Библиогр.: с. 320-360.

30. Wang Y. Redox control of host-guest recognition: a case of selection determined by the oxidation state of the guest / Y. Wang, J. Alvares, A. Kaifer // Chem. Comm. -1998.-N 14.-P. 1457-1458.

31. Fiamengo R. Highly stable cage-like complexes by self-assembly of Zn(II) porphy-rinates and tetrasulfonatocalix4.arenes in polar solvents / R. Fiamengo, P. Timinerman, F. Jong, D.N. Reinhoudt // Chem. Comm. 2000. - N 23. - P. 23132314.

32. Alvarez J. Importance of intramolecular hydrogen bonding for preorganization and binding of molecular guests by water-soluble calix6.arene hosts / J. Alvarez, Y. Wang, M. Gomez-Kaifer, A.E. Kaifer // Chem. Comm. 1998. - N 14. - P. 14551456.

33. Kon N. A /?-fer^bulylthiacalix4.arene-copper(II) complex having double-cone shape of unique heteroditopic inclusion behavior / N. Kon, N. Iki, T. Kajiwara, T. Ito, S. Miyano // Chem. Lett. 2004. V. 33, N. 8 - P. 1046-1047.

34. Michels J.J. Probing the interactions of calix4.arene-based amphiphiles and cyclo-dextrins in water / J.J. Michels, J. Huskens, J.F.J. Engebersen, D.N. Reinhoudt // Langmuir. 2000. - V. 16, N 11.-P. 4864-4870.

35. Rose K.N. Self-assembly of carcerand-like dimers of calix4.resorcinarene facilitated by hydrogen bonded solvent bridges / K.N. Rose, L.J. Barbour, G.W. Orr, J.L. Atwood // Chem. Comm. 1998. -N 3. - P. 407-408.

36. Liu H. Two novel self-assemblies of the calix4.arene derivatives and their structures / H. Liu, B, Li, Zh. Xu // J. Indus. Phenom. Macrocycl. Chem. 2003. - V. 45, N 1-2.-P. 9-11.

37. Kakoi Т. Extraction of rear-earth metals by liquid surfactants membranes containing a novel cyclic carrier / T. Kakoi, T. Nishiyori, T. Oshima, F. Kubota, M. Goto, S. Shinkai, F. Nakashio // J. Membr. Sci. 1997. - V. 136, N 1-2. - P. 261-271.

38. Koide Y. Emulsification of calix4.arenes bearing four chains and transportation of cesium ion through liquid surfactant membrane / Y. Koide, H. Sato, H. Shosenji, K. Yamada // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. - V. 69, N 2. - P. 315-319.

39. Arnaud-Neu F. Complexation of Pr+3, Eu+3, Yb+3 and Th+4 ions by calixarenes car-boxylates / F. Arnaud-Neu, S. Cremin, S. Harris, M. An. McKervey, M.-J. Schwing-Weill, P. Shwinte, A. Walker // J. Chem. Soc., Dalt. Trans. 1997. N 3. -P. 329-334.

40. Шинода К. Коллоидные поверхностно-активные вещества. Физико-химические свойства / К. Шинода, Т. Накагава, Б. Тамамуси, Т. Исемура. М.: Мир, 1966.-310 с.

41. Шенфельд Н. Поверхностно-активные вещества на основе оксида этилена /Пер. с нем.: Schonfeldt N. Grenzflachenaktive Athylenoxid-Addukte. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft MBH, 1976. M.: Химия, 1982. - 752 с.

42. Саввин С.Б. Поверхностно-активные вещества / С.Б. Саввин, Р.К. Чернова, С.Н. Штыков. М.: Наука, 1991. - 252 с.

43. Мчедлов-Петросян Н.О. Дифференцирование силы органических кислот в истинных и организованных растворах. Харьков: Изд-во Харьковского нац. унта, 2004. - 326 с.

44. Rosen M.J. Surfactants and interfacial phenomena. Hoboken (New Jersey): Wiley-Interscience, 2004.-444 p.

45. Сальников Ю.И. Взаимодействие Н^диметил-№-(2-гидроксибензил) этилен-диамина с медью(П) в присутствии поверхностно-активных веществ / Ю.И. Сальников, Г.А. Боос, И.С. Рыжкина, Э.Р. Ганиева // Ж. общей химии. 2005. -Т. 75,N2.-С. 379-382.

46. Leverd Р.С. Successive inclusion of water, H8NCH2CH2NH3.2+ and [H3NCH2CH2NH2]+ in the aromatic cavity of (p-sulfonato)calix[4]arene / P.C. Leverd, P. Berthault, M. Lance, M. Nierlich // Eur. J. Org. Chem. 2000. - N 1. - P. 133-139.

47. Udachin K.A. t-Butylcalix4.arene compounds with long chain guests: structures and host-guest interactions / K.A. Udachin, G.D. Enright, E.B. Brouwer, J.A. Rip-meester // J. Supramol. Chem. 2001. - V. 1, N 2. - P. 97-100.

48. Kunsagi-Mate S. Host-guest interaction between water-soluble calix6.arene hex-asulfonate and ^-nitrophenol / S. Kunsagi-Mate, K. Szabo, B. Lemli, I. Bitter, G. Nagy, L. Kollar // Thermochim. Acta. 2005. - V. 425, N 1-2. - P. 121-126.

49. Abraham W. Inclusion of organic cations by calixn.arenes / W. Abraham // J. Indus. Phenom. Macrocycl. Chem. 2002. - V. 43, N 3-4. - P. 159-174.

50. Stodermann M. Microcalorimetric titration of a tetra-p-sulfonated calix4.arene with o,co-alky 1 diammonium ions in aqueous solution / M. Stodermann, N. Dhar // Thermochim. Act. 1998. -V. 320, N 1-2. - P. 33-38.

51. Stodermann M. Microcalorimetric titration of a tetra-p-sulfonated calix4.arene with alkylammonium ions in aqueous solution / M. Stodermann, N. Dhar // J. Chem. Soc., Faraday Trans: 1998. - V. 94, N 7. - P. 899-903.

52. Ballester P. A synthetic receptor for choline and carnitine / P. Ballester, A. Shivanyuk, A. R. Far, J. Rebek, Jr. // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124, N 47. -P. 14014-14016.

53. Wang L.-H. Thermodynamics of interactions between organic ammonium ions and sulfonatocalixarenes / L.-H Wang, D.-Sh. Guo, Y. Chen, Y. Liu // Thermochim. Acta.-2006.-V. 443,N l.-P. 132-135.

54. Millership J. S. A preliminary investigation of solution complexation of 4-sulfonic calixn.arenes with testosteron // J. Indus. Phenom. Macroc. Chem. 2001. - V. 39, N3-4.-P. 327-331.

55. Arena G. Complexation of native L-a-aminoacids by water-soluble calix4.arenes / G. Arena, A. Contio, F.G. Gulino, A. Magri, F. Sansone, D. Sciotto, R. Undago // Tetrahedron Lett. 1999,-V40, N8.-P. 1597-1600.

56. Da Silva E. Synthesis and complexation towards amino acids of mono-substituted p-sulfonato-ca!ixn.arenas / E. Da Silva, A.W. Coleman // Tetrahedron. 2003. -V. 59, N37.-P. 7357-7364.

57. Oshima T. Extraction behavior of amino acids by calix6.arenes carboxylic acid derivatives / T. Oshima, M. Goto, S. Furusaki // J. Indus. Phenom. Macrocycl. Chem. 2002. - V.43, N 1-2. - P. 77-86.

58. Попель А.А. Магнитно-релаксационный метод анализа неорганических веществ / А.А. Попель. М.: Химия, 1978. - 224 с.

59. Чижик В.И. Ядерная магнитная релакация. / В.И. Чижик. СПб: Изд. СПбГУ, 2004.-388 с.

60. Панюшкин В.Т. Спектрохимия координационных соединений редкоземельных элементов / В.Т. Панюшкин. Ростов н/Д: Изд-во Рост, ун-та, 1983. - 150 с.

61. Сапрыкова З.А. Физико-химические методы исследования координационных соединений в растворах / З.А. Сапрыкова, Г.А. Боос, А.В. Захаров. Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1988. - 192 с.

62. Воронов В.К. Основы магнитного резонанса / В.К. Воронов, Р.З. Сагдеев. -Иркутск: Вост.-Сиб. кн. изд-во, 1995. 352 с.

63. Захаров А.В. Быстрые реакции обмена лигандов. Исследование лабильных комплексов переходных металлов / А.В. Захаров, В.Г.Штырлин. Казань: Изд-во Казан, ун-та, 1985. - 128 с.

64. Robb I.D. The binding of counter ions to detergent micelle. The nature of the Stern layer // J. Colloid Interf. Sci. 1971. - V. 37, N 3. - P. 521-527.

65. Oakes J. Magnetic resonance studies in aqueous systems. Pt. 3. Electron spin and nuclear magnetic relaxation study of interactions between manganese ions and micelles // J. Chem. Soc. Faraday Trans., Pt. II. 1973. - V. 69, N 9. - P. 1321- 1329.

66. Амиров P.P. Состояние парамагнитного зонда в растворах, содержащих смешанные мицеллы анионных и неионных ПАВ, по данным ядерной магнитной релаксации / P.P. Амиров, З.А. Сапрыкова // Коллоидн. ж. 1999. - Т. 61, N 4. -С. 467-472.

67. Caravan P. Gadolinium(III) chelates as MRI contrast agents: structure, dynamics, and applications / P. Caravan, J.J. Ellison, T.J. McMurry, R.B. Lauffer // Chem. Rev. 1999. - V. 99, N 9. - P. 2293-2352.

68. Блюмих Б. Мир физики и техники: основы ЯМР / Б. Блюмих. М.: Техносфера, 2007. - 160 с.

69. Заявка WO 9736619, МПК А61К 49/00. Bioactivated diagnostic imaging contrast agents / R.B. Lauffer (США), T.J. McMurry (США), S.O. Dunham. (США), D.M. Scott (США), D.J. Parmelee (США), S. Dumas (Фр.); EPIX Medical Inc. (США) -Заяв. 09.10.1997.

70. Nivorozhkin A.L. Enzyme-Activated Gd3+ Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents with a Prominent Receptor-Induced Magnetization Enhancement / A.L.

71. Nivorozhkin, A.F. Kolodziej, P. Caravan, M.T. Greenfield, R.B. Lauffer, T.J. McMurry // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. - V. 40, N 15. - P. 2903-2906.

72. Moats R.A. A "smart" magnetic resonance imaging agent that reports on specific enzymatic activity / R.A. Moats, S.E. Fraser, T.J. Meade // Angew. Chem., Int. Ed. -1997.-V. 36,N7. -P. 726-728.

73. Louie A.Y. In vivo visualization of gene expression using magnetic resonance imaging / A.Y. Louie, M.M. Huber, E.T. Ahrens, U. Rothbacher, R. Moats, R.E. Jacobs, S. Fraser, T.J. Meade // Nat. Biotechnol. 2000. - V. 18, N 3. - P. 321-325.

74. Go K.G. Our approach towards developping a specific tumour-targeted MRI contrast agent for the brain / K.G. Go, J.W.M. Bulte, L. de Ley, Т.Н. The, R.L. Kam-man, C.E. Hulstaert, E.H. Blaauw, L.D. Ma // Eur. J. Radiol. 1993. - V. 16, N 3. -P. 171-175.

75. Wiener E.C. Dendrimer-based metal chelates: a new class of magnetic resonance imaging contrast agents / E.C. Wiener, M.W. Brechbiel, H. Brothers, R.L. Magin,

76. O.A. Gansow, D.A. Tomalia, P.C. Lauterbur // Magn. Reson. Med. 1994. - V. 31, N 1. - P. 1-8.

77. Margerum L.D. Gadolinium(III) D03A maerocycles and polyethylene glycol coupled to dendrimers. Effect of molecular weight on physical and biological properties of macromolecular magnetic resonance imaging contrast agents / L.D. Margerum,

78. B.K. Campion, M. Koo, N. Shargill, J.J. Lai, A. Marumoto, P.C. Sontum // J. Alloys Сотр. 1997. - V. 249, N 1-2. - P. 185-190.

79. Rudovsky J. Dendrimeric Gd(III) complex of monophosphinated DOTA analogue: optimizing relaxivity by reducing internal motion / J. Rudovsky, P. Hermann, M. Botta, S. Aime, I. Lukes // Chem. Comm. 2005. -N 18. - P. 2390-2392.

80. Accardo A. Physicochemical Properties of Mixed Micellar Aggregates Containing CCK Peptides and Gd Complexes Designed as Tumor Specific Contrast Agents in MRI / A. Accardo, D. Tesauro, P. Roscigno, E. Gianolio, L. Paduano, G. D'Errico,

81. C. Pedone, G. Morelli // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126, N 10. - P. 3097-3107.

82. Nicolle G.M. From monomers to micelles: investigation of the parameters influencing proton relaxivity / G.M. Nicolle, E. Toth, K.-P. Eisenwiener, H.R. Маске, A.E. Merbach // J. Biol. Inorg. Chem. 2002. - V. 7, N 7-8. - P. 757-769.

83. Yaftian M.R. Rare-earth metal-ion separation using a supported liquid membrane mediated by a narrow rim phosphorylated calix4.arene / M.R. Yaftian, M. Burgard, C.B. Dieleman, D. Matt // J. Membrane Sci. 1998. - V. 144, N 1-2. - P. 57-64.

84. Connors K.A. Binding Constants / In\ The Measurement of Molecular Complex Stability. New York: Wiley, 1987. - P. 353-355.

85. Комплексометрия. Теоретические основы и практическое применение / Пер. с англ. под ред. Н.И. Ступниковой. М.: Госхимиздат, 1958. - 245 с.

86. Сальников Ю.И., Глебов А.Н., Девятов Ф.В. Полиядерные комплексы в растворах. Казань: Р1зд. Казан. Ун-та, 1989. - 288 с.

87. Амиров P.P. Магнитно-релаксационное зондирование состояния дигептилди-тиофосфат-ионов в воде и водных растворах Triton Х-100 / P.P. Амиров, З.А. Сапрыкова, Е.А. Скворцова, З.Т. Нугаева, Н.А Улахович // Коллоидн. ж. -2001.-Т. 62,N6. С. 725-727.

88. Третьяков Ю.Д. Неорганическая химия. Химия элементов / Ю.Д. Третьяков, Л.И. Мартыненко, А.Н. Григорьев, А.Ю. Цивадзе. М.: Химия. 2001. - Кн.1-472 с.

89. Амиров P.P. Исследование мицеллообразования додецилсульфата натрия с использованием парамагнитных релаксационных зондов / P.P. Амиров, З.А. Сапрыкова // Коллоидн. ж. 1994. - Т. 56, N 2. - С. 160-163.

90. Дятлова Н.М. Комплексоны и комплексонаты / Н.М. Дятлова, В.Я. Темкина, К.И. Попов М.: Химия, 1988. - 543 с.

91. Goloub Т.P. Micellar interactions in nonionic/ionic mixed surfactant systems / T.P. Goloub, R.J. Pugh, B.V. Zhmud // J. Colloid Interf. Sci. 2000. - V. 229. N 1. - P. 72-81.

92. Амиров P.P. Комплексообразование Gd(III) с mempa-n-mpem-бутилтиакаликс4.ареновой кислотой в мицеллярных средах / P.P. Амиров, А.Б. Зиятдинова, И.И. Стойков, И.С. Антипин // Изв. Акад. наук. Сер. химическая (в печати).

93. Заявка на патент РФ N 2008142157, МПК8 А 61 К 49/06. Высокорелаксивные комплексы гадолиния / P.P. Амиров, А.Б. Зиятдинова, З.А. Сапрыкова, И.С. Антипин, И.И. Стойков, А.Ю. Жуков (РФ). Заяв. 23.10.2008.