Комплексный подход в оценке ранних структурно-функциональных изменений сетчатки при сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Кулыбышева Валерия Сергеевна

• Кулыбышева Валерия Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Кулыбышева Валерия Сергеевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология сахарного диабета и диабетической ретинопатии

1.2 Классификация диабетической ретинопатии

1.3 Патогенез морфологических изменений в сетчатке при сахарном диабете

1.4 Взаимосвязь нервной и сосудистой систем сетчатки

1.5 Патогенез нейродегенеративных изменений нейросенсорного аппарата глаза

1.6 Морфологические изменения сетчатки при сахарном диабете по данным оптической когерентной томографии

1.7 Функциональные нарушения нейросенсорного аппарата глаза при диабетической ретинопатии

1.7.1 Микропериметрия

1.7.2 Контрастная чувствительность

1.7.3 Цветовое зрение

1.7.4 Электроретинография

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Офтальмологические методы обследования пациентов

2.3 Методики статистического анализа полученных данных

Глава 3. Результаты исследований

3.1 Аутофлюоресцентная картина

3.2 Структурные изменения сетчатки по данным оптической когерентной

томографии

3.3 Исследование толщины хориоидеи у пациентов с СД 1 и 2 типа в зависимости от длительности течения заболевания и наличия микроангиопатии

3.4 Показатели цветового зрения

3.5 Показатели контрастной чувствительности

3.6 Показатели микропериметрии

3.7 Функциональные изменения сетчатки по данным Электроретинографии

3.8 Влияние общесоматического статуса на течение ДР

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГКС - ганглиозные клетки сетчатки ДН - диабетическая нейропатия ДР - диабетическая ретинопатия КЧ - контрастная чувствительность МП - микропериметрия

мф ЭРГ - мультифокальная электроретинография

НПДР - непролиферативная диабетическая ретинопатия

ОКТ - оптическая когерентная томография сетчатки

ПЭРГ - паттерн электроретинография

ПКЧ - пространственная контрастная чувствительность

СНВС - слой нервных волокон сетчатки

СД - сахарный диабет

ЦЧ - цветовая чувствительность

ЦЗ - цветовое зрение

ЭРГ - электроретинография

ГЬУ - индекс фокальной потери ганглиозных клеток сетчатки СЬУ - индекс глобальной потери ганглиозных клеток сетчатки ИЬЛ1е - гликозилированный гемоглобин

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход в оценке ранних структурно-функциональных изменений сетчатки при сахарном диабете»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Сахарный диабет (СД) - одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире, признанное важнейшей медико-социальной проблемой современности. По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2019 г. число людей, страдающих СД, увеличилось до 463 млн, в то время как в 1980 г. таких пациентов насчитывалось не более 108 млн человек [54]. По прогнозам той же IDF, к 2045 г. число пациентов с СД может возрасти до 630 млн. Предполагается, что среди причин смертности во всем мире СД выйдет на 7-е место.

Наиболее частым осложнением СД является диабетическая ретинопатия (ДР), которая лидирует среди причин слепоты и слабовидения трудоспособного населения [78]. По оценкам отдельных авторов, приблизительно у 35% пациентов, страдающих СД, имеются признаки ДР [149]. В РФ зарегистрировано более 600 тыс. человек с различными стадиями ДР. Примерно каждый 5-й пациент (это около 17% больных с СД) имеет проявления ДР. На 2017 г. у пациентов старше 18 лет с СД 1 типа распространенность ДР составляла 38,3%, а у пациентов с СД 2 типа - 15% [15, 16].

Существующие методы диагностики и лечения пациентов с диабетическим поражением глаза ориентированы, главным образом, на поздние стадии ретинопатии при уже имеющемся значительном снижении остроты зрения. На сегодняшний день ни одна из используемых классификаций диабетического поражения сетчатки не выделяет отдельно доклиническую стадию ретинопатии. Однако в доступной литературе все чаще встречаются данные, свидетельствующие о возможности развития нейродегенеративных изменений сетчатки на раннем сроке СД. Поэтому возможность сохранения высокого качества зрения при СД до манифестации изменений на сетчатке является важным звеном в профилактике диабетической ретинопатии. С

учетом указанного представляется целесообразным использование дополнительных методов диагностики для выявления ранних (доклинических) функциональных и структурных изменений органа зрения при СД. Из этого следует, что необходимы новые, более эффективные диагностические подходы в системе профилактических мер,

способствующие выявлению предикторов ДР на ранних стадиях СД.

Традиционно ДР считается микрососудистым заболеванием. Однако имеются сообщения, свидетельствующие о том, что при СД, помимо изменений в микрососудах сетчатки, проявляющихся функциональными изменениями эндотелия и перицитов, также поражаются другие клетки: нейроны, мюллеровские клетки, астроциты и микроглиальные клетки. Еще в 1962 году J. Bloodworth опубликовал свои наблюдения, в которых исследовал нейропатологические изменения в сетчатке при СД. Выдвинутая им гипотеза о том, что ДР представляет собой комплекс дегенеративных изменений всех структур сетчатки, вероятно, имеющих связь с метаболическими или ферментативными нарушениями в клетках, но не связанных с кровоснабжением, сохраняет свою актуальность [40]. В 1974 году S. Simonsen [118] и в 1995 года C.Uccioli [133] выявили ранние изменения на электроретинограммах пациентов с ДР. В 1987 году Dali обнаружил у пациентов с СД изменения цветового зрения (ЦЗ) и контрастной чувствительности (КЧ). В 1998 г. A.Barber опубликовал экспериментальную работу, результаты которой указывали на увеличение дегенеративных изменений нервных клеток сетчатки при СД. Автором было продемонстрировано, что толщина внутреннего плексиформного и внутреннего ядерного слоев уменьшается через 7,5 месяцев у крыс в стрептозоциновой модели СД [34]. В 2010 году H.W van Dijk с соавторами с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) выявили дегенерацию ганглиозных клеток у пациентов с СД. Такая же дегенерация была обнаружена в ходе эксперимента у крыс с индуцированным стрептозоцином

СД.

Однако до сих пор неизвестно, поражает ли диабет напрямую функцию нейронной сети сетчатки до начала изменений в гематоретинальном барьере. До настоящего времени отсутствует комплексный подход при сравнительной оценке результатов морфофункциональных исследований сетчатки при СД в зависимости от длительности течения СД, наличия и степени проявления микрососудистых нарушений. Результаты некоторых работ указывают на то, что не у всех пациентов с СД 2 типа наблюдаются нейродегенеративные изменения в сетчатке [109]. Поэтому выдвинуто предположение, что у определенных групп пациентов нейродегенеративные изменения могут являться предвестниками микрососудистых нарушений, а у других -развиваться вне зависимости друг от друга.

Новым направлением в изучении зрительных функций при ДР на фоне СД следует считать проведение исследований, использующих в своей основе психофизические методы оценки зрительного восприятия. Изучение контрастной чувствительности (КЧ) и цветового зрения (ЦЗ) имеют большую прогностическую ценность в оценке заболеваний сетчатки. Тем не менее до недавнего времени эти два психофизических теста довольно редко применялись для обследования пациентов с СД. В 2014 г. группа авторов во главе с Luciana Cristina провели измерения указанных визуальных характеристик у пациентов с СД 2 типа без ДР и у пациентов с ее начальными проявлениями. Измерение ЦЗ с помощью 100-оттеночного теста показало нарушения у 44 пациентов из 50 без указания на нарушение восприятия конкретных цветов. Результаты измерения КЧ показали, что у пациентов с ДР контрастная чувствительность снижена на всех тестируемых пространственных частотах по сравнению с пациентами без ДР.

В последнее время активно внедряется в практику такое исследование, как микропериметрия (МП). Работы по использованию МП при диабетическом поражении сетчатки немногочисленны и в основном связаны с диабетическим макулярным отеком (ДМО). Тем не менее результаты

последних работ указывают на информативность данного метода и у пациентов без явных признаков макулопатии. Комплексный подход в изучении контрастной и цветовой чувствительности с оценкой морфофункционального состояния сетчатки (ЭРГ, ОКТ, микропериметрия) у пациентов с СД при непродолжительном течении заболевания и без клинических проявлений на сетчатке (отсутствие микроангиопатии) позволит внести вклад в исследование нейрофизиологических аспектов диабетического поражения сетчатки. Важным представляется определение степени морфофункциональных нарушений со стороны нейросенсорного аппарата глаза в зависимости от типа заболевания, длительности течения СД и наличия микрососудистого поражения сетчатки, что позволит спрогнозировать возможность развития и дальнейшего прогрессирования ДР, а также определить целесообразность раннего назначения нейропротекторной терапии на доклинической стадии заболевания.

Целью настоящей работы является комплексная оценка морфофункционального состояния нейросенсорного аппарата глаза в зависимости от типа и длительности течения сахарного диабета на стадии, предшествующей клиническим проявлениям диабетической ретинопатии.

Задачи исследования:

1. Сравнить состояние ганглиозных клеток и нервных волокон сетчатки у пациентов с СД 1 и 2 типа в зависимости от длительности течения, типа СД и наличия или отсутствия микрососудистых нарушений с использованием оптической когерентной томографии.

2. Оценить среднюю толщину слоев сетчатки в группах исследования (по данным ОКТ).

3. Исследовать функциональные изменения нейросенсорного аппарата сетчатки с помощью мультифокальной и паттерн электроретинографии в

зависимости от длительности течения, типа СД и наличия ДР (мфЭРГ, ПЭРГ).

4. Изучить характер нарушений цветовой чувствительности в группах сравнения. Определить наличие или отсутствие цветовой дискриминации в синем, зеленом, красном диапазонах видимого спектра.

5. Сравнить степень снижения световой и контрастной чувствительности в макулярной области у пациентов с СД 1 и 2 типа.

6. Изучить взаимосвязь между общесоматическим статусом пациентов с СД и структурно-функциональными изменениями сетчатки на доклинической стадии ДР.

7. Изучить взаимосвязь между полученными результатами исследований морфофункционального состояния сетчатки, основанными на различных диагностических подходах.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного подхода, основанного на результатах функциональных и морфологических исследований, проведенных на большом количестве пациентов с различным типом СД, установлен характер нейродегенеративных изменений сетчатки и их зависимость от продолжительности заболевания и наличия/отсутствия микрососудистых нарушений.

Определены функциональные предикторы ранних диабетических повреждений нейросенсорного аппарата глаза на основании результатов комплексного обследования с применением современных высокотехнологичных методов диагностики.

Разработаны практические рекомендации для пациентов с СД без ДР и с ранними микрососудистыми нарушениями.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные исследования показали высокую теоретическую и практическую информативность комплексного обследования морфофункционального состояния нейросенсорного аппарата глаза. Определены предикторы ранних диабетических повреждений глаза в группах с СД 1 и 2 типа.

Выявленное снижение контрастной и цветовой чувствительности у пациентов с СД без ДР указывает на наличие функциональных нарушений сетчатки еще до появления клинических признаков ДР.

По результатам ОКТ выявлено прогрессирующее снижение толщины внутренних слоев сетчатки по мере развития ДР у пациентов с СД 1 и 2 типа. При развитии нейродегенеративных изменений у пациентов с СД на доклинической стадии наблюдается потеря ганглиозных клеток сетчатки. При анализе функционального состояния сетчатки по данным мфЭРГ и ПЭРГ было обнаружено значительное нарушение биоэлектрической активности в наружных и внутренних слоях сетчатки. Установлены множественные корреляционные зависимости между морфологическими изменениями сетчатки и функциональными нарушениями нейросенсорного аппарата глаза при СД.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Диссертация выполнена в соответствии с принципами научного исследования в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определены закономерности (по данным ОКТ) в виде истончения сетчатки на доклинических стадиях заболевания преимущественно за счет внутренних слоев в зоне фовеа и парафовеа у пациентов с СД. Установлено, что НПДР при СД 1 типа сопровождается утолщением сетчатки в зоне перифовеа. У пациентов с СД 1 и 2 типа установлено истончение комплекса ганглиозных клеток сетчатки в верхнем и нижнем сегментах на стадии, предшествующей клиническим проявлениям ДР.

2. Показатель цветовой чувствительности может рассматриваться как предиктор прогрессирования ДР. Риск развития НПДР увеличивается более чем в 3 раза у пациентов с СД 1 типа при показателе цветовой чувствительности > 24.

3. Установлена высокая корреляционная связь у пациентов с СД 2 типа при НПДР между показателем ЦЧ и показателями мфЭРГ, что указывает на высокий риск возможного прогрессирования ДР.

4. Значимое снижение КЧ практически на всех тестируемых пространственных частотах ф<0,05) способствует правильному составлению прогноза в отношении возможного прогрессирования ДР на стадии, предшествующей клиническим проявлениям ДР.

5. Увеличение продолжительности СД достоверно влияет на показатели микропериметрии, снижая световую чувствительность.

6. Выраженные нарушения биопотенциала внутренних и наружных слоев сетчатки свидетельствуют о ранних нейродегенеративных изменениях нейросенсорного аппарата глаза, ассоциированных с СД.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определена достаточным

и репрезентативным объемом выборок, использованием современных

методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки

11

материала. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации, аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических исследований.

Основные положения диссертации обсуждены на XIV Научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (Москва, 2019), Международной конференции по офтальмологии «Восток-Запад» (Уфа, 2019), 18-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Светлогорск, 2020), заседании проблемной комиссии ФГБНУ «НИИ глазных болезней» от 03.02.2019г.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в проведении клинических исследований, апробации результатов исследования, подготовке докладов и публикаций по теме диссертации. Обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику на кафедре глазных болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова и в ФГБНУ «НИИГБ». В настоящее время результаты исследования активно используются в работе при обследовании пациентов с СД.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них - 3 в научных журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 24 таблицами. Библиографический указатель содержит 156 источника (27 отечественных и 129 зарубежных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология сахарного диабета и диабетической ретинопатии.

Сахарный диабет (СД) - одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире, признанное важнейшей медико-социальной проблемой современности. По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2019 г. число людей, страдающих СД увеличилось до 463 млн, в то время как в 1980 г. таких пациентов насчитывалось не более 108 млн. [54]. По прогнозам той же IDF, к 2045 г. число пациентов с СД может возрасти до 630 млн. Предполагается, что среди причин смертности во всем мире СД выйдет на 7-е место.

На начало 2019г., по данным Государственного регистра СД Российской Федерации (РФ), число пациентов с СД составило 4,584 млн, из них 256 202 человек имели СД 1 типа, а 4,238 млн - СД 2 типа [8]. Сравним эти данные с показателями 2010 г. В 2010 г. число зарегистрированных пациентов с СД равнялось 3,163 млн человек. Сравнительная статистика демонстрирует тенденцию к неуклонному и стремительному прогрессированию частоты данного заболевания. Результаты исследования, представленные Эндокринологическим научным центром свидетельствуют о том, что истинная распространенность СД составляет более 7% населения РФ (9-10 млн человек) [8].

СД поражает как мелкие сосуды (микроангиопатия), так и магистральные сосудистые стволы (макроангиопатия) [7]. К микрососудистым осложнениям, которые наиболее часто приводят к инвалидизации и снижению качества жизни, можно отнести диабетическую нейропатию и диабетическую ретинопатию (ДР). ДР является ведущей причиной слепоты и слабовидения среди трудоспособного населения [78]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), среди причин слепоты ДР занимает 4-е место, а среди причин слабовидения находится на 5-й позиции. Согласно оценке Международной федерации по профилактике слепоты (IAPB) в 2015г, число страдающих ДР составляло 145 млн человек, при этом в 45 млн случаев

14

имела место угроза потери зрения [57]. На сегодняшний день около 5 млн людей в мире лишены возможности видеть вследствие развития тяжелой ДР [24, 86]. В среднем распространенность ДР у лиц с СД составляет 35% [149]. В РФ зарегистрировано более 600 тыс. человек с различными стадиями ДР. Примерно каждый 5-й пациент (это около 17% больных с СД) имеет проявления ДР. На 2016 г. у пациентов старше 18 лет с СД 1 типа распространенность ДР составила 38,3%, а у пациентов с СД 2 типа - 15% [15, 16]. За период 2013-2016гг. динамика развития ДР у пациентов с СД имела тенденцию к уменьшению: СД 1 типа - 3830,9 -> 3805,9, СД 2 типа -1586 -> 1497/10 тыс. взрослых. Также имеющиеся данные свидетельствуют о выявлении ДР преимущественно на ранней стадии: непролиферативная ДР СД1/СД2 - 71,4%/80,3%; препролиферативная стади ДР СД1/СД2 -16,4%/13,8%: пролиферативная ДР СД1/СД2 - 12,1%/5,8% [16]. В период 2013-2016г. также отмечалось увеличение длительности заболевания до диагностики первых клинических проявлений ретинопатии: при СД1с 9,6 до 13,1 лет, при СД2 с 6 до 9,1 лет.

1.2 Классификация диабетической ретинопатии.

В основе работы с пациентами с СД лежит своевременная диагностика поражения органа зрения, точное классификационное определение морфологических изменений и дифференцированный подход к лечению. За долгие годы изучения СД российскими и зарубежными авторами было предложено множество классификационных схем ДР, базирующихся на различных критериях. Наиболее часто в клинической практике используется одобренная ВОЗ классификация, которая была предложена E. Kohner и M. Porta в 1991г. Классификация основана на последовательности происходящих структурных изменений сетчатки [1, 105]. Она проста при клиническом применении и четко отражает стадийность диабетического поражения сетчатки. Согласно этой классификации выделяют 3 стадии ДР:

1. Непролиферативная ретинопатия (ДР I) - характеризуется изменениями сетчатки в виде микроаневризм, небольших геморрагий в центральной зоне или по ходу крупных вен, экссудативных очагов с чёткими или расплывчатыми границами, локализующихся в макулярной зоне.

2. Препролиферативная ретинопатия (ДР II) - определяется наличием венозных аномалий (чёткообразность, извитость вен, наличие петель, удвоение и/или выраженные колебания калибра сосудов), твёрдых и «ватообразных» экссудатов, интраретинальных микрососудистых аномалий (ИРМА), крупных ретинальных кровоизлияний.

3. Пролиферативная ретинопатия (ДР III) - характеризуется распространением патологических изменений сетчатки. При данной стадии имеются неоваскуляризация диска зрительного нерва и/или сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело.

Однако в РФ рекомендовано использовать более модернизированную форму вышеупомянутой классификации, которая была опубликована в клинических рекомендациях «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» под редакцией акад. И.И. Дедова. Отличие в том, что в данной классификации выделяют 4 стадии ДР: первые три соответствуют классификации E. Kohner и M. Porta, а четвертая стадия -терминальная - характеризуется неоваскуляризацией угла передней камеры глаза, ведущая к возникновению вторичной глаукомы. Отличительная черта модернизированной классификации в том, что отмечена следующая особенность: на данной стадии происходит образование витреоретинальных шварт, которые приводят к отслойке сетчатки.

Несмотря на простоту и удобство данной классификации, в крупных

клинических исследованиях целесообразно использование

16

классификационной схемы, основанной на Итоговой шкале тяжести ДР (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study - ETDRS). Для определения степени поражения сетчатки по указанной шкале в условиях медикаментозного мидриаза проводится фоторегистрация глазного дна в 7 квадрантах, после чего выполняется оценка различных морфологических изменений путем их подсчета по каждому глазу. В процессе подсчета оцениваются микроаневризмы, микрогеморрагии, твердые экссудаты, «ватные» мягкие экссудаты, аномалии калибра вен и артериол, интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА), фиброзная пролиферация, неоваскуляризация, наличие и площадь макулярного отека [1, 27, 153]. Затем каждое изменение оценивается в баллах от 0 до 8. Оценка тяжести ДР завершается суммированием баллов по каждому глазу. Шкала ETDRS позволяет оценивать не только тяжесть ДР, но и стадию заболевания (см.табл.№1).

Таблица 1. Классификация и клинические проявления диабетической ретинопатии по ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, 1991) [153].

Уровень по ETDRS Стадия ретинопатии Офтальмоскопическая картина

Непролиферативная диабетическая ретинопатия

10 Нет ретинопатии Изменения отсутствуют. Может быть расширение венул сетчатки.

14-35 начальная Незначительное количество микроаневризм и микрогеморрагий. Могут выявляться твердые и мягкие экссудаты.

43 умеренная Один из признаков: - умеренное количество микроаневризм и микрогеморрагий; - умеренно выраженные ИРМА в одном квадранте.

47 выраженная Оба признака 43 уровня или один из признаков: - множественные микроаневризмы и микрогеморрагии в двух-трех квадрантах; - множественные зоны ИРМА в одном-трех квадрантах; -четкообразность венул хотя бы в одном квадранте.

53 тяжелая Сочетание двух-трех признаков 47 уровня или один из признаков: -множественные микроаневризмы и микрогеморрагии во всех квадрантах; - выраженные ИРМА хотя бы в одном квадранте; - четкообразность венул в двух и более квадрантах.

Пролиферативная диабетическая ретинопатия

61 начальная Один из признаков: - фиброз на диске зрительного нерва (ДЗН) или сетчатке без неоваскуляризации. - неоваскуляризация сетчатки меньше половины площади ДЗН.

65 выраженная Один из признаков: -неоваскуляризация сетчатки более половины площади ДЗН; - неоваскуляризация ДЗН менее трети его площади; - неоваскуляризация сетчатки менее половины площади ДЗН без неоваскуляризации ДЗН, но при наличии преретинальной или витреальной геморрагии площадью менее 1,5 ДЗН.

71 тяжелая(высокого риска 1) Один из признаков: - преретинальная или витреальная геморрагия площадью более 1,5 ДЗН, - преретинальная или витреальная геморрагия площадью менее 1,5 ДЗН в сочетание с неоваскуляризацией сетчатки более половины площади ДЗН; -преретинальная или витреальная геморрагия площадью менее 1,5 ДЗН в сочетании с неоваскуляризация ДЗН менее трети его площади; -неоваскуляризация ДЗН более трети его площади.

75 тяжелая (высокого риска 2) Неоваскуляризация ДЗН более трети его площади и преретинальная или витреальная геморрагия площадью более 1,5 ДЗН.

81-85 далеко зашедшая Один и более признаков: - невозможно оценить площадь неоваскуляризации; -глазное дно офтальмоскопируется частично или не офтальмоскопируется в заднем полюсе; - преретинальная или витреальная геморрагия в заднем полюсе площадью более 4 ДЗН; -ретиношизис в макулярной зоне.

90 Градация невозможна Глазное дно не офтальмоскопируется, даже фрагментарно

1.3 Патогенез морфологических изменений в сетчатке при сахарном диабете.

Длительное время считалось, что ДР - это поражение микроциркуляторного русла сетчатки, развивающееся в результате гипергликемии. Считается, что основная реакция микрососудов сетчатки при хронической гипергликемии -потеря перицитов с образованием впоследствии неперфузируемых капиллярных зон [47]. Однако сложное гистологическое строение сетчатки с большим количеством нервных клеток позволило предположить наличие и другого компонента в патогенезе заболевания [40, 41, 146]. Так, результаты многочисленных работ последнего десятилетия указывают на присутствие нейрональных механизмов в патофизиологии ДР [28, 116, 124]. Основоположниками данной теории явились Д^оИег и ХЫооё^^гШ. В 1961г. Д^оИег выявил у пациентов с СД нейродегенеративные изменения сетчатки. В ходе исследования он наблюдал атрофию ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и дегенерацию внутреннего ядерного слоя. Обнаруженные изменения позволили предположить, что СД сопровождается апоптозом нейронов, который является предвестником будущих микрососудистых нарушений в сетчатке [146]. Позже, в 1962г., ХЫооё^^гШ опубликовал работу, в которой была описана гистологическая картина 295 случаев изменений сетчатки при СД. Автором были выявлены изменения во внутреннем плексиформном слое и ганглиозных клетках. Изучение полученных срезов сетчатки демонстрировало наличие пикноза и фрагментации ядра ганглиозных клеток, что, бесспорно, свидетельствовало об апоптозе нейронов сетчатой оболочки глаза. Основываясь на этих данных, автор выдвинул гипотезу: «ДР представляет собой комплекс дегенеративных изменений всех структур сетчатки, возникающих, вероятно, вследствие метаболических или ферментативных нарушений в клетках и, по всей видимости, не связанных с кровоснабжением» [40].

С каждым годом нейродегенеративные изменения сетчатки на фоне СД

вызывают все больший интерес у ученых. Ретинологи из Канады во главе с

19

T. Scott, изучая крыс с моделированным СД, индуцированным стрептозоцином, в 1986г. выявили изменения кровеносных сосудов, аксонов и глиальных клеток зрительного нерва на 12 и 16-й неделе наблюдений [111]. Результаты исследования показали уменьшение числа нервных волокон, а также увеличение количества глиальных клеток и их гипертрофию. Однако при этом морфологических изменений в кровеносных сосудах выявлено не было. К важнейшим достижениям указанной экспериментальной работы относится выявленная зависимость прогрессирования нейродегенеративных изменений в сетчатке от длительности СД, что служит неоспоримым доказательством нейронального компонента в патогенезе ДР. Было продемонстрировано, что у крыс с моделированным СД толщина внутреннего плексиформного и внутреннего ядерного слоев уменьшается через 7,5 месяцев после начала патологического процесса. Последнее утверждение объясняется апоптозом ганглиозных и других нейрональных клеток [26, 34].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кулыбышева Валерия Сергеевна, 2020 год

- /

у

- /

1 _г У

"1 / J

AUC = 0,742 P = 0,001

Т " ..... , , , , , , .......:........:.....:......1.......:........:.......:......

Статистически достоверных различий в показателях мфЭРГ между подгруппами у пациентов с СД 1 и 2 типа выявлено не было (р>0,05) (таюл. 20-21).

Также всем пациентам была выполнена паттерн электроретинография (ПЭРГ). Известно, что ПЭРГ - суммарный потенциал, полученный от ганглиозных клеток сетчатки. Использование данного электрофизиологического метода позволяет выявить ранние нарушения в функционировании ганглиозных клеток сетчатки.

При множественном сравнении показателей ПЭРГ у пациентов с СД 1 типа определено, что наиболее значимые изменения наблюдались в параметрах амплитуды Р50 и N95 (р=0,03, р=0,017, критерий Краскала-Уоллиса). Во всех подгруппах с СД 1 типа по сравнению с группой контроля отмечалось достоверное снижение амплитуды Р50 и N95 (р<0,0001), наиболее выраженные изменения определялись в подгруппе с НПДР (табл. 22).

В подгруппах 1.1 и 1.2 наблюдалось выраженное снижение амплитуды Р50 и N95 у пациентов с уровнем НЬА1с > 7.0%, тогда как в подгруппе с НПДР данные показатели у пациентов не отличались (см. табл. 23). В подгруппах 1.1 и 1.3 у пациентов с уровнем НЬА1с > 7.0% отмечалась более низкая латентность Р50 и N95 по сравнению с аналогичными пациентами, но с условно компенсированным СД.

Таблица 22. Показатели ПЭРГ у пациентов с СД 1 типа при сравнении с группой контроля.

1 группа Латентность Р50, Амлитуда ¡XV (Р50) Латентность N95, шх Амлитуда ¡V (N95)

1.1 49 (47;49,8) 2,65 (2,4;3,0) 98,75 (94,8;103,4) 3,95 (3,2;4,5)

1.2 49,75 3,1 100,35 5,1

(48,25;52,2) (2,5;4,0) (96,2;106,1) (4,35;6,45)

1.3 50,3 (48,3;52,95) 2,5 (1,65;2,8) 98 (95,1 ;109,4) 4,0 (3,25;4,9)

Контроль 50,3 (49,2;51,6) 4,9 (4,1;5,5) 98,7 (94,8;100,4) 6,4 (5,9;7,0)

Таблица 23. Показатели ПЭРГ у пациентов с СД 1 типа в зависимости от уровня ИЬЛ1с (* - р<0,05).

Подгруппа 1.1 Подгруппа 1.2 Подгруппа 1.3

ИЬЛ1с<7,0% ИЬЛ1с>7,0% ИЬЛ1с<7,0% ИЬЛ1с>7,0% ИЬЛ1с<7,0% ИЬЛ1с>7,0%

Латентность 50,5±3,3* 47,4±1,5 49,4±1,5 50,3±1,8 46,7±4,7 50,4±4,4

Р50, ШБ

Амлитуда цУ (Р50) 4,3±3,7 2,4±1,9 4,2±1,9 3,4±2,0 2,4±0,6 3,0±2,5

Латентность N95, шб 103,3±7,2* 96,1±7,8 97,1±7,8 102,0±6,5 113,3±4,3* 99,8±7,8

Амлитуда цУ (N95) 6,6±6,2 3,7±2,5 6,4±2,5 5,3±3,3 4,5±1,1 5,2±4,0

У пациентов с СД 2 типа во всех подгруппах по сравнению со здоровыми пациентами наблюдалось снижение амплитуды Р50 и N95 (р<0,0001). В подгруппе с СД 2 типа и без ДР при длительности заболевания до 1 года (подгруппа 1.1) по сравнению с контрольной группой выявлено достоверное увеличение латентности Р50 (р=0,017). Достоверных различий между подгруппами 2.1-2.3 выявлено не было (табл. 24).

У пациентов с СД 2 типа достоверных различий в показателях ПЭРГ в зависимости от уровня ИЬЛ1с выявлено не было.

Значимых различий показателей ПЭРГ между подгруппами пациентов с СД 1 и 2 типа в нашей работе выявлено не было (р>0,05) (табл. 22, 24).

Таблица 24. Изменение показателей ПЭРГ у пациентов с СД 2 типа по сравнению с контрольной группой.

2 группа Латентность P50, ms Амлитуда ¡V (P50) Латентность N95, ms Амлитуда ¡V (N95)

2.1 52,3 (48,45;57,45) 2,4 (1,75;3,2) 99,85 (95,4;103,2) 4,1 (2,65;4,8)

2.2 51,55 (50,56;52,8) 2,25 (1,95;2,5) 96,15 (92,9;101,95) 4,15 (3,2;4,65)

2.3 51,5 (49,35;56,15) 3,1 (1,85;3,7) 100,7 (94,9;110,8) 3,95 (3,6;5,4)

Контроль 50,3 (49,2;51,6) 4,9 (4,1;5,5) 98,7 (94,8;100,4) 6,4 (5,9;7,0)

Корреляционный анализ: изучение морфологических и функциональных изменений сетчатки в группе с СД 1 типа позволило установить обратную связь между продолжительностью СД и плотностью биопотенциала P1 мфЭРГ (г= от -0,25 до -0,31, p<0,01), определяющуюся с наибольшей силой в кольце R1. Установлена слабая обратная взаимосвязь между уровнем гликированного гемоглобина и показателями ПЭРГ в подгруппах с СД 1 типа: латентность N95 (r=-0,25, p=0,022), амплитуда N95 (r=-0,25, p=0,02).

Сравнение между подгруппами (по результатам ОКТ и ЭРГ (мфЭРГ и ПЭРГ) показало наличие многочисленных корреляционных зависимостей слабой или умеренной силы, выделим наиболее значимые из них. Так, установлена прямая связь умеренной силы между общей толщиной сетчатки и параметрами амплитуды Р50 и амплитуды N95 ПЭРГ в подгруппах с СД 1 типа: Parafovea (r=0,44, p=0,000017), (r=0,42, p=0,00005); Superior Hemisphere Parafovea (r=0,4, p=0,00015), (r=0,37, p=0,0005); Inferior Hemisphere Parafovea

(г=0,5, p=0,000001), (i=0,48, p=0,000003); Temporal Parafovea (r=0,4, p=0,0001), (r=0,4, p=0,0001); Inferior Parafovea (r=0,45, p=0,000001), (r=0,4, p=0,000004). Аналогичные корреляции выявляются с вышеприведенными параметрами ПЭРГ и показателями средней толщины сетчатки внутренних слоев: Parafovea (r=0,51, p=0,000001), (r=0,45, p=0,00001); Superior Hemisphere Parafovea (r=0,47, p=0,000005), (r=0,4, p=0,00012); Inferior Hemisphere Parafovea (r=0,47, p=0,000004), (r=0,45, p=0,000017); Temporal Parafovea (r=0,49, p=0,000002), (r=0,41, p=0,00007); Nasal Parafovea (r=0,41, p=0,0001), (r=0,37, p=0,004); Inferior Parafovea (r=0,42, p=0,00006), (r=0,39, p=0,0002).

В группе с СД 2 типа выявлены прямые корреляции умеренной силы между длительностью заболевания и латентностью P1 мфЭРГ в следующих кольцах: R1 (r=0,3, p=0,027), R3 (r=0,39, p=0,004), R4 (r=0,32, p=0,02).

В подгруппах с СД 2 типа между параметрами ОКТ и ЭРГ (мфЭРГ и ПЭРГ) было выявлено множество корреляционных зависимостей от слабой до заметной силы. Ниже представлены наиболее значимые из них. Общая толщина сетчатки - обратная корреляция заметной силы между толщиной сетчатки в Fovea и латентностью Р1 мфЭРГ в кольце R3 (r=-0,54, p=0,00003), умеренной силы в кольцах R2 (r=-0,3, p=0,003), R4 (r=-0,38, p=0,005); внутренние слои сетчатки - обратная корреляция умеренной силы между толщиной сетчатки в Fovea и латентностью Р1 мфЭРГ в кольцах R2 (r=-0,34, p=0,015), R4 (r=-0,38, p=0,005), R5 (r=-0,34, p=0,014) и заметной силы в R3 (r=-0,57, p=0,00001). Установлена прямая связь умеренной силы между общей толщиной сетчатки и показателем амплитуды N95 ПЭРГ: Perifovea (r=0,32, p=0,02), Inferior Hemisphere Perifovea (r=0,34, p=0,013), Nasal Perifovea (r=0,35, p=0,012), Inferior Perifovea (r=0,42, p=0,0018). Выявлена корреляционная зависимость умеренной силы между Inferior Hemisphere Parafovea и плотностью потенциала Р1 (r=0,36, p=0,009), а также амплитудой Р1 (r=0,36, p=0,008) в кольце R1; между Superior Parafovea и плотностью потенциала Р1 (r=0,36, p=0,008), а также амплитудой Р1 (r=0,34, p=0,013) в

96

кольце R5; между Inferior Parafovea и плотностью потенциала Р1 (r=0,35, p=0,011) и амплитудой Р1 (r=0,35, p=0,01) в кольце R1; между Perifovea и плотностью потенциала Р1 (r=0,39, p=0,004) и амплитудой Р1 (r=0,3, p=0,03) в кольце R3; Superior Hemisphere Perifovea и плотностью потенциала Р1 (r=0,37, p=0,007), а также амплитудой Р1 (r=0,31, p=0,02) в кольцах R3, амплитудой Р1 в кольце R5 (r=0,33, p=0,017); Superior Perifovea и плотностью потенциала Р1 в кольце R5 (r=0,39, p=0,004), амплитудой Р1 (г=0,34, p=0,014). Установлена прямая связь умеренной силы между толщиной внутренних слоев сетчатки и параметрами амплитуды N95 ПЭРГ: Nasal Perifovea (r=0,38, p=0,005), Inferior Perifovea (r=0,39, p=0,004).

Анализ полученных данных позволил сделать вывод, что у пациентов вне зависимости от типа СД, а также длительности течения заболевания, наблюдаются выраженные нейродегенеративные изменения сетчатки. Наиболее чувствительные изменения показателей электроретинографии - это снижения плотности P1, увеличения латентности P1 и снижение амплитуды P1 (мфЭРГ), а также снижение амплитуда P50 и N95 (ПЭРГ).

3.8. Влияние общесоматического статуса на течение ДР.

Большинство обследуемых пациентов находились в условно декомпенсированном состоянии по углеводному обмену, лишь в подгруппах с СД 1 и 2 типа без ДР с длительностью заболевания до 1 года уровень гликированного гемоглобина был приближен к целевым значением. Поэтому был проведен анализ статистической вероятности с целью выявления пациентов с риском возникновения ретинопатии с СД 1 и 2 типа (рис.14). Был выполнен ROC- анализ, где в качестве переменной оценивался показатель HbA1c. По полученным данным, показатель гликированного гемоглобина в подгруппах с СД 2 типа является значимым, однако имеет умеренную силу (AUC=0,741). Изучение кривой ROC- анализа помогло определить, что при низких показателях HbA1c страдает специфичность

97

теста. Чувствительность данного диагностического метода составила 100%, а специфичность 70%.

По достаточной выборке больных с СД 2 типа при показателе ИЬЛ1с > 8,0 риск развития НПДР увеличивается более чем в 12 раз по сравнению с группой больных с СД 2 типа, имеющих ИЬЛ1с < 8,0.

Уровень НЬД1о

100

80

60

40

20

-ф—□—Р—□

- — — —

дис = 0,771 Р < 0,001

20 40 60

100-Специфич ность

80

100

Рисунок 14. Яос-анадиз предиктивной силы показателя ИЬЛ1с у пациентов с СД 2 типа.

Для оценки влияния общесоматического статуса на течение ДР был выполнен корреляционный анализ между параметрами морфофункциональных исследований сетчатки и наиболее часто встречающимися у пациентов с СД осложнениями: периферической полинейропатией и нефропатией.

В группе с СД 1 типа установлена прямая связь умеренной силы между полинейропатией и показателем ЦЗ (г=0,39, р=0,0002). Также установлена обратная связь слабой силы с показателями КЧ на пространственных частотах 1,0, 4,0, 8,0 (г=-0,21-0,3, р<0,05). В группе с СД 2 типа установлена прямая взаимосвязь слабой силы между полинейропатией и показателем К МП (г=0,33, р=0,02), обратная связь с плотностью биопотенциала Р1 мфЭРГ в

0

0

кольцах R2 (r=-0,33, p=0,017), R5 (r=-0,32, p=0,02), и амплитудой Р1 в кольцах R2 (r=-0,34, p=0,015), R5 (r=-0,37, p=0,008).

В группе с СД 1 типа установлена прямая связь умеренной силы между нефропатией и показателем ЦЗ (r=0,36, p=0,0006). Также установлена обратная связь с плотностью биопотенциала Р1 мфЭРГ в кольцах R1 (r=-0,24, p=0,024), R3 (r=-0,26, p=0,01), R5 (r=-0,32, p=0,002). У пациентов с СД 2 типа выявлена прямая взаимосвязь умеренной силы между нефропатией и латентностью Р1 мфЭРГ в кольцах R1 (r=0,41, p=0,0027), R2 (r=0,3, p=0,03), R (r=0,34, p=0,01).

Был проведен корреляционный анализ с вышеупомянутыми сопутствующими осложнениями отдельно для каждой подгруппы. У пациентов с СД 1 и 2 типа установлена значимая обратная связь между полинейропатией и средней толщиной внутренних слоев сетчатки во всех секторах Perifovea в подгруппе 1.1(r=-0,5, p<0,03), Fovea в подгруппе 2.1 (r=-0,47, p=0,02), некоторыми секторами Parafovea в подгруппе 1.2 (r=-0,39-0,42, p<0,04), между нефропатией и некоторыми секторами Perifovea в подгруппе 2.2 (r=-0,53, p=0,03). Также в подгруппе 2.1 выявлена умеренная обратная взаимосвязь между полинейропатией и плотностью биопотенциала Р1 в кольцах R2 (r=-0,42, p=0,04), R4 (r=-0,44, p=0,03), амплитудой N95 (r=-0,42, p=0,04).

Установленные множественные корреляционные зависимости указывают на тесную взаимосвязь общесоматического статуса и структурно-функциональных изменений сетчатки на доклинической стадии ДР.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема раннего выявления диабетического поражения глаза остается актуальной, несмотря на широкий арсенал и потенциал методов исследования, применяемых в клинической практике.

На сегодняшний день существующие методы лечения, такие как лазерная коагуляция сетчатки, интравитреальные инъекции анти-УЕОБ препаратов и витрэктомия, направлены на устранение уже имеющихся структурных повреждений. В настоящий момент эффективная терапия для профилактики ДР, устранения зрительных нарушений еще не найдена. Поэтому научный поиск и практический опыт многих ретинологов, клиницистов и ученых направлен на разработку новых терапевтических стратегий, которые позволят предотвратить развитие ДР.

Таким образом, необходимость поиска новых диагностических приемов, позволяющих на доклинической стадии прогнозировать риск развития ДР, сохраняет свою актуальность и приоритетность. Возможность выявления ранних функциональных и морфологических изменений сетчатки позволит сохранить высокие зрительные функции.

Для оценки морфологических параметров сетчатки наиболее информативным методом является ОКТ. По данным, представленным в зарубежной и отечественной литературе, у пациентов с СД еще на доклинической стадии ДР наблюдается уменьшение толщины сетчатки, преимущественно за счет истончения внутреннего ядерного и внутреннего сетчатого слоев [135, 145], а также определяется истончение слоя нервных волокон сетчатки и уменьшение ганглиозных клеток сетчатки [64].

Для оценки функционального состояния наружных и внутренних слоев сетчатки в офтальмологической практике широко используются современные модификации электроретинографии: мфЭРГ, ПЭРГ [67, 121]. Использование данных методов позволяет выявить субклиническую локальную дисфункцию

сетчатки, определить степень выраженности и распространенности патологического процесса.

Современным направлением в оценке зрительных функций при СД стало выполнение тех методов, которые используют в своей основе психофизические методы зрительного восприятия. Наиболее распространенными психофизическими исследованиями в клинической и научной практике, применяемыми уже на доклинической стадии ДР и позволяющими выявлять ранние нейродегенеративные изменения сетчатки, являются методы измерения КЧ и ЦЧ [75, 130]. Однако вынуждены констатировать, что количество работ по исследованию средней световой чувствительности сетчатки до появления микрососудистых нарушений в научной литературе недостаточно, что говорит о степени изученности проблемы.

Исходя из вышеуказанного, была сформулирована цель представленной работы: дать комплексную оценку влияния сахарного диабета на морфофункциональное состояние сетчатки в зависимости от типа СД, длительности течения заболевания и наличия микрососудистых нарушений.

В исследование вошло 71 пациентов (142 глаз), из них с СД 1 типа - 43 человека (86 глаз), с СД 2 типа - 28 человек (56 глаза), составившие соответственно 1 и 2 группы, а также здоровые лица - 22 человека (44 глаза). Учитывая данные, имеющиеся в литературе, все пациенты с СД 1 и 2 типа в свою очередь были разделены на три подгруппы в зависимости от типа, длительности течения заболевания и наличия/отсутствия микрососудистых нарушений.

Пациенты были включены в исследование при соответствии следующим

критериям: установленный диагноз СД 1 или 2 типа без признаков

микрососудистых нарушений на глазном дне (без ретинопатии) или с

незначительным количеством микроаневризм/микрогеморрагий (начальная

НПДР, Шкала тяжести ДР Американской академии офтальмологии, 2014),

что соответствует 14-35 уровню по ETDRS. Острота зрения по десятичной

101

системе во всех группах с коррекцией составляла 1,0. Разница в значениях рефракции колебалась в пределах 3,0 дптр.

К исследованию не допускались пациенты, не способные соблюдать требования, предъявляемые к исследованиям; пациенты, имеющие в анамнезе другие сопутствующие заболевания сетчатки, помутнение оптических сред, глаукому, перенесенные витреоретинальные операции, лазеркоагуляцию сетчатки, а также любые другие глазные заболевания, которые могли бы повлиять на результаты исследования.

Оценка результаты ОКТ выявила, что у пациентов с СД 1 типа при длительности заболевания до 1 года снижена толщины сетчатки по сравнению со здоровыми лицами преимущественно за счет внутренних слоев: в Fovea, в подавляющем большинстве секторов Parafovea, и в нескольких секторах Perifovea (p<0,0001). Достоверных различий между пациентами с СД 1 типа без ДР (подгруппа 1.2) и контрольной группой выявлено не было. В подгруппе с СД 1 типа и НПДР при сравнении с группой контроля установлено снижение толщины сетчатки внутренних слоев в Fovea, в большинстве секторов Parafovea (p<0,008), а также утолщение в некоторых секторах Perifovea (p<0,0045).

При анализе показателей средней толщины сетчатки у пациентов с СД 2 типа без ДР (подгруппа 2.1 и 2.2) по сравнению со здоровыми лицами выявлены значимые изменения в виде истончения всех слоев в Parafovea (p<0,01) и в некоторых секторах Perifovea (p<0,001). В подгруппе с СД 2 типа и НПДР отмечена тенденция к снижению толщины внутренних слоев сетчатки, однако достоверных различий с группой контроля выявлено не было.

Во всех подгруппах с СД 1 типа имело место достоверное увеличение индекса FLV (p<0,02), наиболее выраженные изменения в подгруппе с НПДР. В то же время в подгруппах с СД 2 типа увеличение индекса FLV и GLV наблюдалось только в подгруппах без ДР. У пациентов с СД 1 и 2 типа

без ДР отмечалось выраженное снижение толщины ГКС по сравнению с группой контроля.

При количественной оценке СНВС определено, что у пациентов с СД 1 типа при их сравнении с группой контроля выявлено достоверное снижение толщины СНВС во всех секторах (р<0,03). В группе с СД 2 типа достоверных различий выявлено не было.

Изменение параметров толщины сетчатки оказалось наиболее чувствительно к колебаниям НЬА1с при дебюте СД 2 типа, тогда как при СД 1 типа данной зависимости выявлено не было. Возможно, это связано с тем, что диагноз СД 2 типа устанавливается зачастую намного позже реально начавшегося заболевания, а некомепенсированная гипергликемия оказывает более длительное влияние на морфологическое состояние сетчатки.

Анализ средней толщины хориоидеи между пациентами с СД 1 и 2 типа при разной продолжительности заболевания значимых различий не выявил. Однако при манифестации заболевания отмечается меньшая толщина хориоидеи. Практически у всех пациентов с СД 1 и 2 типа вне зависимости от длительности течения заболевания и наличия микрососудистых осложнений отмечалась меньшая толщина хориоидеи по сравнению с группой контроля.

Корреляционный анализ ОКТ в группах с СД 1 и 2 типа выявил взаимосвязь умеренной силы (г=-0,22 - 0,35, р<0,05) между показателями средней толщины сетчатки, толщиной ГКС и СНВС и продолжительностью заболевания .

Оценивая полученные результаты функционального состояния нейросенсорного аппарата глаза выявлено, что у пациентов с СД 1 и 2 типа при увеличении продолжительности заболевания, а также при наличии НПДР ухудшается цветовое зрение (р<0,001).

Исследование ЦЗ в подгруппах без ДР с длительностью заболевания до 1

года позволило выявить следующее: у пациентов с СД 2 типа отмечается

снижение показателя ЦЗ еще на доклинической стадии, тогда как в

103

подгруппах с СД 1 типа этот показатель длительное время находится в пределах референтных значений. У пациентов с СД чаще наблюдается нарушение восприятия синего цвета. В группе пациентов с СД 1 типа проведенный ROC- анализ, где в качестве переменной оценивалось Tes (единица измерения цветового теста), позволил выявить следующее: показатель ЦЗ имел умеренную силу (AUC=0,783), чувствительность данного теста составила 69,44%, а специфичность 80%. Было определено, что у больных с СД 1 типа при Tes > 24 риск развития НПДР увеличивается более чем в 3,4 раза по сравнению с группой больных с СД 1 типа, имеющихTes <24.

При проведении корреляционного анализа в группе с СД 1 типа установлена прямая связь умеренной силы между показателем ЦЗ и продолжительностью СД (коэффициент Спирмена r=0,43, p=0,00003), показателем ЦЗ в подгруппе с НПДР и уровнем гликированного гемоглобина (p=0,47, p=0,0037). У пациентов с СД 2 типа, имеющих НПДР, выявлена прямая высокая корреляционная взаимосвязь между показателем ЦЗ и плотностью биопотенциала Р1 в кольцах R1 (г=-0,7, p=0,016), R2 (г=-0,76, p=0,007), R4 (г=-0,73, p=0,01); амплитудой Р1 в кольцах R1 (г=-0,75, p=0,0077), R2 (г=-0,79, p=0,003), R4 (г=-0,7, p=0,016).

Результаты проведенного сравнительного анализа показателей КЧ в подгруппах с СД 1 и 2 типа позволили выявить их достоверное снижение на большинстве тестируемых пространственных частотах по сравнению с группой контроля. Наиболее выраженные изменения отмечены в подгруппах с более длительным течением заболевания и НПДР (p<0,05). Достоверных различий показателей КЧ между пациентами с СД 1 и 2 типа выявлено не было. При оценке влияния уровня HbA1c на результаты исследования определено, что при условной декомпенсации у пациентов с СД 1 и 2 типа отмечается тенденция к снижению КЧ практически на всех тестируемых частотах по сравнению с пациентами с условно компенсированным СД.

Проведенный корреляционный анализ выявил обратную связь умеренной силы между продолжительностью заболевания и показателем КЧ на частоте 8,0 в подгруппах с СД 1 типа(г=-0,35, р=0,0008), а также между уровнем ИЬЛ1с и показателями КЧ на частоте 0,5 (г=-0,3, р=0,005), КЧ 4,0 (г=-0,41, р=0,00009). В группах с СД 1 и 2 типа было установлено множество корреляционных зависимостей между показателями КЧ и другими методами исследования (ОКТ, мфЭРГ, ПЭРГ, микропериметрия). Наиболее сильные корреляции выявлены в подгруппах с СД 2 типа. Данные изменения доказывают тесную взаимосвязь функциональных и морфологических изменений сетчатки при СД.

Результаты МП наглядно показали, что в группе пациентов с СД 1 типа при увеличении продолжительности заболевания, также как и при проявлении дибетических микрососудистых нарушений наблюдается снижение средней световой чувствительности сетчатки (р<0,002), а в подгруппе с НПДР достоверно увеличивается показатель К (количество точек из 68 стимулов с чувствительностью ниже 24 дБ) (р<0,001). В группе с СД 2 типа во всех подгруппах отмечается достоверное снижение средней световой чувствительности по сравнению с группой контроля (р<0,001). Сопоставление показателей микропериметрии у пациентов с СД 2 типа при длительности заболевания до 1 года позволило выявить достоверное снижение средней световой чувствительности по сравнению с аналогичной группой с СД 1 типа (р=0,003). При проведении корреляционного анализа установлена взаимосвязь между продолжительностью СД 1 типа и показателем К (г=0,3, р=0,006). В группе с СД 2 типа выявлены зависимости умеренной силы между показателями средней световой чувствительности, параметром К и средней толщиной ГКС и СНВС, показателями БЬУ и ОЬУ по данным ОКТ.

Статистический анализ параметров мфЭРГ у пациентов с СД 1 типа позволил выявить наиболее значимые изменения, проявляющиеся снижением плотности Р1, увеличением латентности Р1 и снижением амплитуды Р1. Во

105

всех подгруппах с СД 1 и 2 типа наблюдались вышеуказанные изменения с наиболее выраженными проявлениями у пациентов с более длительным течением заболевания, а также при наличии НПДР. Выполненный ЯОС-анализ позволил выявить предикторы развития ДР. Так, выявлено, что у пациентов с СД 1 типа при значимом показателе плотности биопотенциала Р1 в кольце < 133 риск развития НПДР увеличивается более чем в 7,5 раз по сравнению с группой больных с СД 1 типа, имеющих плотность Р1 в кольце Я1> 133. Количественная интерпретация ЯОС-анализа у пациентов с СД 2 типа позволила определить, что показатель латентности Р1 в кольце является значимым при значении Я1 > 41,2. В этом случае относительный риск развития НПДР у таких пациентов увеличивается более чем в 13 раз.

По результатам ПЭРГ у всех пациентов с СД 1 и 2 типа наиболее чувствительным параметром, реагирующим на диабетические изменения оказалась амплитуда Р50 и N95, которая имела достоверно сниженные значения во всех подгруппах по сравнению с группой контроля. Значимых различий показателей мфЭРГ и ПЭРГ между подгруппами пациентов с СД 1 и 2 типа выявлено не было.

В подгруппах 1.1 и 1.2 наблюдалось выраженное снижение амплитуды Р50 и N95 у пациентов с уровнем ИЬЛ1с > 7.0%, тогда как в подгруппе с НПДР данные показатели у пациентов не отличались. В группе с СД 2 типа достоверных различий показателей ПЭРГ в зависимости от уровня ИЬЛ1с выявлено не было.

У пациентов с СД 1 и 2 типа определены взаимосвязи слабой или умеренной силы между некоторыми показателями мфЭРГ и ПЭРГ, с одной стороны, и продолжительностью заболевания - с другой.

В ходе исследования выявлены множественные умеренные и значимые корреляции между показателями ЭРГ и ОКТ: прямая связь умеренной силы между толщиной общих и внутренних слоев сетчатки и параметрами амплитуды Р50 и амплитуды N95 ПЭРГ в подгруппах с СД 1 и 2 типа (г=0,37-

0,51, p=0,0001); корреляция заметной силы между толщиной сетчатки в Fovea и латентностью Р1 мфЭРГ в кольцах R2-R5 (г=0,34-0,54, p=0,015).

В ходе работы установлено, что в подгруппах с СД 1 и 2 типа без клинических проявлений ДР при уровне HbAlc > 7,0% показатели морфологического и функционального состояния сетчатки,

свидетельствующие о нейродегенеративных изменениях, заметно ниже, чем у пациентов с уровнем HbAlc < 7,0%.

В подгруппах с СД 1 и 2 типа без ДР установлены выраженные зависимости между параметрами средней толщины сетчатки, электрофизиологическими показателями и имеющимися сопутствующими осложнениями (периферическая полинейропатия и нефропатия): установлена значимая обратная связь между полинейропатией и средней толщиной внутренних слоев сетчатки во всех секторах Perifovea в подгруппе 1.1(г=-0,5, p<0,03), Fovea в подгруппе 2.1 (г=-0,47, p=0,02), некоторыми секторами Parafovea в подгруппе 1.2 (г=-0,39-0,42, p<0,04), между нефропатией и некоторыми секторами Perifovea в подгруппе 2.2 (г=-0,53, p=0,03). Также в подгруппе 2.1 выявлена умеренная обратная взаимосвязь между полинейропатией и плотностью биопотенциала Р1 в кольцах R2 (г=-0,42, p=0,04), R4 (г=-0,44, p=0,03), амплитудой N95 (г=-0,42, p=0,04). Полученные данные указывают на наличие взаимосвязи между общесоматическим статусом при СД и выраженностью нейродегенеративных изменений сетчатки на стадии доклинических проявлений.

Результаты проведенного исследования позволили выявить наличие ранних нейродегенеративных изменений у пациентов с СД 1 и 2 типа на доклинической стадии, т.е. до манифестации ретинопатии. Установлено, что при увеличении продолжительности заболевания и при проявлении микрососудистых нарушений в сетчатке данные изменения усугубляются. Выявленные предикторы диабетических изменений нейросенсорного аппарата глаза дают возможность оценить риск возникновения и дальнейшего прогрессирования ДР.

ВЫВОДЫ

1. Впервые на репрезентативном материале (142 глаза) проведено комплексное исследование морфологических и функциональных нарушений нейросенсорного аппарата глаза у пациентов с разным типом СД, что позволило выявить ранние нейродегенеративные изменения сетчатки на стадии, предшествующей клиническим проявлениям ДР.

2. При оценке результатов ОКТ у пациентов с СД 1 и 2 типа выявлено снижение толщины сетчатки в зоне Fovea и Parafovea преимущественно за счет внутренних слоев (p<0,001). Во всех группах с СД 1 типа и у пациентов с СД 2 типа без ДР отмечено увеличение индекса фокальной потери объема (FLV) ГКС, что свидетельствует о проявлении ранних нейродегенеративных изменений в нейросенсорном аппарате глаза до клинических проявлений ДР.

3. Увеличение продолжительности заболевания у пациентов с СД сопровождается статистически достоверным снижением цветовосприятия. У пациентов с СД 1 и 2 типа наиболее распространенным является нарушение восприятия синего цвета. Выявленные с помощью 100-оттеночного теста цветовой чувствительности функциональные нарушения в работе нейросенсорного аппарата глаза у пациентов в СД 1 типа могут расцениваться как биомаркеры развития ДР. У пациентов с СД 1 типа при цветовой чувствительности > 24 риск развития НПДР увеличивается более чем в 3 раза по сравнению с группой больных с СД 1 типа, но имеющих ЦЧ <24.

4. Во всех группах с СД 1 и 2 типа практически на всех тестируемых пространственных частотах определяется различное по выраженности снижение контрастной чувствительности. У пациентов с НПДР наиболее выраженные и значимые нарушения определяются на высоких частотах.

5. По данным микропериметрии, увеличение продолжительности СД, сопровождающееся началом появления микрососудистых нарушений, приводит к снижению светочувствительности сетчатки (р<0,05). У пациентов с НПДР отмечено достоверное увеличение показателя К.

6. Анализ результатов мфЭРГ показал, что наиболее значимые изменения проявляются снижением плотности Р1, увеличением латентности Р1 и уменьшением амплитуды Р1. Результаты ПЭРГ продемонстрировали снижение амплитуда Р50 и N95 (р<0,0001) у всех пациентов с СД. У пациентов с СД 1 и 2 типа выявлена выраженная зависимость между нарушениями биоэлектрической активности сетчатки и продолжительностью заболевания.

7. Функциональные нарушения сетчатки (мфЭРГ, ПЭРГ) могут расцениваться как биомаркеры развития ДР. У пациентов с СД 1 типа при показателе плотности биопотенциала Р1 в кольце Я1 < 133 риск развития НПДР увеличивается в 7,5 раз. У пациентов с СД 2 типа при показателе латентности Р1 в кольце > 41,2 риск развития НПДР увеличивается в 13 раз.

8. Полученные данные указывают на наличие взаимосвязи между общесоматическим статусом при СД и выраженностью нейродегенеративных изменений сетчатки на стадии доклинических проявлений.

9. На основании результатов проведенных исследований установлено множество корреляционных зависимостей между функциональными и морфологическими нарушениями при СД. Выявлена значимая зависимость полученных результатов от длительности течения СД.

Практические рекомендации:

1. При оценке цветовой чувствительности у пациентов с СД 1 типа значение показателя Tes > 24 является значимым и указывает на увеличение риска развития ДР в 3,4 раза. Данный диагностический метод может быть использован для мониторинга функционального состояния сетчатки при СД 1 типа.

2. ОКТ целесообразно выполнять всем пациентам с СД до появления клинических признаков ДР в целях получения объективной информации о морфологическом состоянии слоев сетчатки.

3. Проведение исследования контрастной чувствительности целесообразно у пациентов с СД без признаков микрососудистых изменений, поскольку позволяет выявить ранние функциональные нарушения нейросенсорного аппарата глаза.

4. Электрофизиологические методы исследования (мфЭРГ и ПЭРГ) являются наиболее информативными методами для выявления ранних нейродегенеративных изменений сетчатки у пациентов с СД 1 и 2 типа. Данные диагностические тесты могут использоваться в качестве методов мониторинга на ранних сроках заболевания для прогнозирования развития ДР.

5. Выявленные ранние нейродегенеративные изменения сетчатки у пациентов с СД 1 и 2 типа на доклинической стадии диабетической ретинопатии указывают на необходимость своевременного назначения нейропротекторной терапии.

Список литературы

1. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочкина Л.Б. Диабетическая ретинопатия (тактика ведения пациентов) // РМЖ Клиническая офтальмология. - 2007. - Т.2.- С. 85

2. Богатырева Е.С., Ковалевская М.А. Способ диагностики глазных заболеваний // Патент на изобретение №2514348. - 2013.

3. Вит В.В., Цисельская О.Ю., Цисельский Ю.В. Патологические изменения сетчатки глаза крыс при экспериментальном сахарном диабете 2 типа и их коррекция оральными гелями с биологически активными веществами. // Офтальмология. - 2013. - Т. 10. - № 4. - С. 49-52

4. Волков В.В. Методика клинической визоконтрастометрии // Вестник офтальмологии. - 1983. - Т. 3. -С. 59-61

5. Габашвили А.Н., Еричев В.П., Нестерова Т.В. Ганглиозные клетки сетчатки: возможности нейропротекции при глаукоме. // Национальный журнал глаукома. - 2017. - Т. 16. - № 2. - С. 74-81

6. Даниличев В.Ф. Современная офтальмология. 2-е издание. Санкт-Петербург: Издательский дом "Питер"; 2009. 684 с.

7. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (руководство для врачей): Издательство «Берег»; 1998. 200 с.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 9. - С. 1-214

9. Казарян А.А., Овсепян Т.Р., Шишкин М.М. Прогноз наличия диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом 2 типа. // Современные технологии в офтальмологии. - 2016. - Т. 1. - С. 100

10. Казарян А.А., Овсепян Т.Р., Шишкин М.М. Ранние структурно-функциональные изменения сетчатки у больных сахарным диабетом 1 -го и 2-го типа без диабетической ретинопатии // Современные технологии в офтальмологии. - 2014. - Т. 1. - С. 52-53

11. Казарян А.А., Овсепян Т.Р., Шишкин М.М. Структруно-функциональная характеристика макулярной зоны сетчатки у больных с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов без диабетической ретинопатии. // Клиническая практика. - 2014. - Т. 2. - С. 4-9

12. Кански Д.Д. Клиническая офтальмология. Систематизированный подход. Москва: Логосфера; 2009. 944 с.

13. Клочихина Е.М., Ердяков А.К., Морозова М.П. Электрическая активность сетчатки у крыс со стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом. // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21. - № 5. - С. 356-363

14. Кресюн Н.В. Электроретинография в диагностике ранних проявлений диабетической ретинопатии. // Интегративная антропология. - 2014. - Т. 2. -№ 24. - С. 42-47

15. Липатов Д.В., Александрова В.К., Атарщиков Д.С. Эпидемиология и регистр диабетической ретинопатии в Российской Федерации // Сахарный диабет. - 2014. - Т. 1. - С. 4-7

16. Липатов Д.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. Эпидемиология диабетической ретинопатии в Российской Федерации по данным федерального регистра пациентов с сахарным диабетом (2013-2016 гг.) // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21. - № 4. - С. 230-240

17. Лисочкина А.Б., Нечипоренко П.А. Микропериметрия-преимущества метода и возможности практического применения. // Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т. II. - № 1. - С. 18-22

18. Мошетова Л.К., Аржиматова Г., Комаров А.Ю. Клинико-функциональные характеристики органа зрения при сахарном диабете. // Врач. - 2012. -№ 5. - С. 24-27

19. Мошетова Л.К., Аржиматова Г., Туркина К.И. Изменение морфометрии сетчатки при СД 1 типа // Офтальмологические ведомости. -2013. - Т. 6. - № 3. - С. 16-21

20. Мошетова Л.К., Аржиматова Г.Ш., Комаров А.Ю. Микропериметрия при сахарном диабете 1 -го типа // Российская педиатрическая офтальмология. - 2013. - Т. 2. - С. 32-37

21. Недзвецкая О.В. Клинические и функциональные особенности изменения зрительного нерва при ювенильной диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии. - 2001. - Т. 117. - № 3. - С. 7-11

22. Нероев В.В., Колчин А.А., Зуева М.В., Киселева Т.Н., Лесенко М.А., Цапенко И.В., Рябина М.В., Кравцова Т.В. Ассоциация нарушений функциональной активности сетчатки, метаболических и гемодинамических изменений у больных сахарным диабетом без признаков ретинопатии // Российский офтальмологичесий журнал -2013. - Т. 6. - № 1. - С. 20-25

23. Нероев В.В., КиселеваТ.Н., Охоцимская Т.Д., Фадеева В.А., Рамазанова К.А. Влияние антиангиогенной терапии на глазной кровоток и микроциркуляцию при диабетическом макулярном отеке // Вестник офтальмологии. - 2018. - Т. 134(4). - С. 3-10

24. Нероев В.В., Зайцева О.В., Михайлова Л.А. Заболеваемость диабетической ретинопатией в Российской Федерации, по данным федеральной статистики // Российский офтальмологический журнал. - 2018.

- Т. 11. - № 2. - С. 5-9

25. Нероев Н.Н., Колчин А.А., Зуева М.В., Киселева Т.Н., Рябина М.В., Цапенко И.В. Изменение функциональной активности сетчатки и гемодинамики глаза у пациентов с тяжелыми стадиями диабетической ретинопатии. // Российский офтальмологический журнал. - 2014. - Т. 7. -№ 3. - С. 19-26

26. Ржавина Е.М., Ердяков А.К., Ковалева В.А. Оценка ранних функциональных нарушений сетчатки при изолированной гипергликемии у крыс. // Технологии живых систем. - 2019. - Т. 1. -С. 46-52

27. Смирнова О.М. Дибетическая ретинопатия. Результаты международных многоцентровых исследований. // Сахарный диабет. - 2010.

- Т. 1. - С. 80-87

28. Abcouwer S.F., Gardner T.W. Diabetic retinopathy: loss of neuroretinal adaptation to the diabetic metabolic environment // Ann N Y Acad Sci. - 2014. -Vol. 1311. -P. 174-190

29. Andrade L.C., Souza G.S., Lacerda E.M., et al. Influence of retinopathy on the achromatic and chromatic vision of patients with type 2 diabetes // BMC Ophthalmol. - 2014. - Vol. 14. -P. 104

30. Araszkiewicz A., Zozulinska-Ziolkiewicz D., Meller M., et al. Neurodegeneration of the retina in type 1 diabetic patients // Pol Arch Med Wewn.

- 2012. - Vol. 122. - N 10. - P. 464-470

31. Asefzadeh B., Fisch B.M., Parenteau C.E., et al. Macular thickness and systemic markers for diabetes in individuals with no or mild diabetic retinopathy // Clin Exp Ophthalmol. - 2008. - Vol. 36. - N 5. - P. 455-463

32. Aspinall P.A., Kinnear P.R., Duncan L.J., et al. Prediction of diabetic retinopathy from clinical variables and color vision data // Diabetes Care. - 1983. -Vol. 6. - N 2. - P. 144-148

33. Ayed S., Jeddi A., Kallal Z. [Diabetes and color vision disorder detected by the Farnsworth 100 Hue test. Diabetic dyschromatopsia] // J Fr Ophtalmol. - 1990.

- Vol. 13. - N 10. - P. 506-510

34. Barber A.J., Lieth E., Khin S.A., et al. Neural apoptosis in the retina during experimental and human diabetes. Early onset and effect of insulin // J Clin Invest.

- 1998. - Vol. 102. - N 4. - P. 783-791

35. Barnstable C.J., Tombran-Tink J. Neuroprotective and antiangiogenic actions of PEDF in the eye: molecular targets and therapeutic potential // Prog Retin Eye Res. - 2004. - Vol. 23. - N 5. - P. 561-577

36. Baumal C.R. Clinical applications of optical coherence tomography // Curr Opin Ophthalmol. - 1999. - Vol. 10. - N 3. - P. 182-188

37. Bearse M.A., Jr., Adams A.J., Han Y., et al. A multifocal electroretinogram model predicting the development of diabetic retinopathy // Prog Retin Eye Res. -2006. - Vol. 25. - N 5. - P. 425-448

38. Bearse M.A., Jr., Ozawa G.Y. Multifocal electroretinography in diabetic retinopathy and diabetic macular edema // Curr Diab Rep. - 2014. - Vol. 14. - N 9. - P. 526

39. Biallosterski C., van Velthoven M.E., Michels R.P., et al. Decreased optical coherence tomography-measured pericentral retinal thickness in patients with diabetes mellitus type 1 with minimal diabetic retinopathy // Br J Ophthalmol. -2007. - Vol. 91. - N 9. - P. 1135-1138

40. Bloodworth J.M., Jr. Diabetic retinopathy // Diabetes. - 1962. - Vol. 11. -P. 1-22

41. Bresnick G.H. Diabetic retinopathy viewed as a neurosensory disorder // Arch Ophthalmol. - 1986. - Vol. 104. - N 7. - P. 989-990

42. Bresnick G.H., Condit R.S., Palta M., et al. Association of hue discrimination loss and diabetic retinopathy // Arch Ophthalmol. - 1985. - Vol. 103. - N 9. - P. 1317-1324

43. Bresnick G.H., Korth K., Groo A., et al. Electroretinographic oscillatory potentials predict progression of diabetic retinopathy. Preliminary report // Arch Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102. - N 9. - P. 1307-1311

44. Bresnick G.H., Palta M. Oscillatory potential amplitudes. Relation to severity of diabetic retinopathy // Arch Ophthalmol. - 1987. - Vol. 105. - N 7. - P. 929-933

45. Cabrera DeBuc D., Somfai G.M. Early detection of retinal thickness changes in diabetes using Optical Coherence Tomography // Med Sci Monit. - 2010. - Vol. 16. - N 3. - P. MT15-21

46. Caputo S., Di Leo M.A., Falsini B., et al. Evidence for early impairment of macular function with pattern ERG in type I diabetic patients // Diabetes Care. -1990. - Vol. 13. - N 4. - P. 412-418

47. Carrasco E., Hernandez C., Miralles A., et al. Lower somatostatin expression is an early event in diabetic retinopathy and is associated with retinal neurodegeneration // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - N 11. - P. 2902-2908

48. Cuenca N., Fernandez-Sanchez L., Campello L., et al. Cellular responses following retinal injuries and therapeutic approaches for neurodegenerative diseases // Prog Retin Eye Res. - 2014. - Vol. 43. -P. 17-75

49. Curtis T.M., Hamilton R., Yong P.H., et al. Muller glial dysfunction during diabetic retinopathy in rats is linked to accumulation of advanced glycation end-products and advanced lipoxidation end-products // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54. - N 3. - P. 690-698

50. Della Sala S., Bertoni G., Somazzi L., et al. Impaired contrast sensitivity in diabetic patients with and without retinopathy: a new technique for rapid assessment // Br J Ophthalmol. - 1985. - Vol. 69. - N 2. - P. 136-142

51. Di Leo M.A., Falsini B., Caputo S., et al. Spatial frequency-selective losses with pattern electroretinogram in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients without retinopathy // Diabetologia. - 1990. - Vol. 33. - N 12. - P. 726-730

52. Ding X., Zhang M., Gu R., et al. Activated microglia induce the production of reactive oxygen species and promote apoptosis of co-cultured retinal microvascular pericytes // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2017. - Vol. 255. - N 4. - P. 777-788

53. Falsini B., Porciatti V., Scalia G., et al. Steady-state pattern electroretinogram in insulin-dependent diabetics with no or minimal retinopathy // Doc Ophthalmol. - 1989. - Vol. 73. - N 2. - P. 193-200

54. Federation I.D. IDF diabetes atlas, 9th edition 2019. Available from: www. diabetesatlas .org.

55. Feitosa-Santana C., Paramei G.V., Nishi M., et al. Color vision impairment in type 2 diabetes assessed by the D-15d test and the Cambridge Colour Test // Ophthalmic Physiol Opt. - 2010. - Vol. 30. - N 5. - P. 717-723

56. Ferland-McCollough D., Slater S., Richard J., et al. Pericytes, an overlooked player in vascular pathobiology // Pharmacol Ther. - 2017. - Vol. 171. -P. 30-42

57. Fong D.S., Aiello L., Gardner T.W., et al. Retinopathy in diabetes // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27 Suppl 1. -P. S84-87

58. Fong D.S., Barton F.B., Bresnick G.H. Impaired color vision associated with diabetic retinopathy: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report No. 15 // Am J Ophthalmol. - 1999. - Vol. 128. - N 5. - P. 612-617

59. Fortune B., Schneck M.E., Adams A.J. Multifocal electroretinogram delays reveal local retinal dysfunction in early diabetic retinopathy // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1999. - Vol. 40. - N 11. - P. 2638-2651

60. Fujii G.Y., de Juan E., Jr., Sunness J., et al. Patient selection for macular translocation surgery using the scanning laser ophthalmoscope // Ophthalmology. -2002. - Vol. 109. - N 9. - P. 1737-1744

61. Fukumoto M., Nakaizumi A., Zhang T., et al. Vulnerability of the retinal microvasculature to oxidative stress: ion channel-dependent mechanisms // Am J Physiol Cell Physiol. - 2012. - Vol. 302. - N 9. - P. C1413-1420

62. Garcia-Ramirez M., Hernandez C., Villarroel M., et al. Interphotoreceptor retinoid-binding protein (IRBP) is downregulated at early stages of diabetic retinopathy // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - N 12. - P. 2633-2641

63. Gaucher D., Chiappore J.A., Paques M., et al. Microglial changes occur without neural cell death in diabetic retinopathy // Vision Res. - 2007. - Vol. 47. -N 5. - P. 612-623

64. Gundogan F.C., Akay F., Uzun S., et al. Early Neurodegeneration of the Inner Retinal Layers in Type 1 Diabetes Mellitus // Ophthalmologica. - 2016. -Vol. 235. - N 3. - P. 125-132

65. Hammes H.P., Federoff H.J., Brownlee M. Nerve growth factor prevents both neuroretinal programmed cell death and capillary pathology in experimental diabetes // Mol Med. - 1995. - Vol. 1. - N 5. - P. 527-534

66. Hancock H.A., Kraft T.W. Oscillatory potential analysis and ERGs of normal and diabetic rats // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2004. - Vol. 45. - N 3. -P. 1002-1008

67. Harrison W.W., Bearse M.A., Jr., Ng J.S., et al. Multifocal electroretinograms predict onset of diabetic retinopathy in adult patients with diabetes // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2011. - Vol. 52. - N 2. - P. 772-777

117

68. Hyvarinen L., Laurinen P., Rovamo J. Contrast sensitivity in evaluation of visual impairment due to diabetes // Acta Ophthalmol (Copenh). - 1983. - Vol. 61. - N 1. - P. 94-101

69. Juen S., Kieselbach G.F. Electrophysiological changes in juvenile diabetics without retinopathy // Arch Ophthalmol. - 1990. - Vol. 108. - N 3. - P. 372-375

70. Katz G., Levkovitch-Verbin H., Treister G., et al. Mesopic foveal contrast sensitivity is impaired in diabetic patients without retinopathy // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2010. - Vol. 248. - N 12. - P. 1699-1703

71. Khosla P.K., Talwar D., Tewari H.K. Contrast sensitivity changes in background diabetic retinopathy // Can J Ophthalmol. - 1991. - Vol. 26. - N 1. -P. 7-11

72. Kinnear P.R., Aspinall P.A., Lakowski R. The diabetic eye and colour vision // Trans Ophthalmol Soc U K. - 1972. - Vol. 92. -P. 69-78

73. Klaassen I., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Molecular basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown in diabetic macular edema and other pathological conditions // Prog Retin Eye Res. - 2013. - Vol. 34. - N. - P. 19-48

74. Kolb H. Simple Anatomy of the Retina. In: Kolb H., Fernandez E., Nelson R., editors. Webvision: The Organization of the Retina and Visual System. Salt Lake City (UT)1995.

75. Krasny J., Brunnerova R., Pruhova S., et al. [The contrast sensitivity test in early detection of ocular changes in children, teenagers, and young adults with diabetes mellitus type I] // Cesk Slov Oftalmol. - 2006. - Vol. 62. - N 6. - P. 381394

76. Krasny J., Vosahlo J., Celedova J., et al. [Contrast sensitivity and optic coherence tomography examinations in adolescent patients with diabetes type I preretinopathy (a pilot study)] // Cesk Slov Oftalmol. -. - Vol. 70. - N 4. - P. 123130

77. Kur J., Newman E.A., Chan-Ling T. Cellular and physiological mechanisms

underlying blood flow regulation in the retina and choroid in health and disease //

Prog Retin Eye Res. - 2012. - Vol. 31. - N 5. - P. 377-406

118

78. Leasher JL B.R., Flaxman SR, et al. Global estimates on the number of people blind or visually impaired by diabetic retinopathy: a meta-analysis from 1990 to 2010. // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39. -P. 1643-1649

79. Lieth E., Barber A.J., Xu B., et al. Glial reactivity and impaired glutamate metabolism in short-term experimental diabetic retinopathy. Penn State Retina Research Group // Diabetes. - 1998. - Vol. 47. - N 5. - P. 815-820

80. Lieth E., Gardner T.W., Barber A.J., et al. Retinal neurodegeneration: early pathology in diabetes // Clin Exp Ophthalmol. - 2000. - Vol. 28. - N 1. - P. 3-8

81. Lieth E., LaNoue K.F., Antonetti D.A., et al. Diabetes reduces glutamate oxidation and glutamine synthesis in the retina. The Penn State Retina Research Group // Exp Eye Res. - 2000. - Vol. 70. - N 6. - P. 723-730

82. Lopes de Faria J.M., Russ H., Costa V.P. Retinal nerve fibre layer loss in patients with type 1 diabetes mellitus without retinopathy // Br J Ophthalmol. -2002. - Vol. 86. - N 7. - P. 725-728

83. Ma J., Zhang Y., Zhu T.P., et al. [Correlation of optic retinal nerve fiber layer thickness and visual function in patients with nonproliferative diabetic retinopathy] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. - 2013. - Vol. 49. - N 6. - P. 514-520

84. Madsen-Bouterse S.A., Kowluru R.A. Oxidative stress and diabetic retinopathy: pathophysiological mechanisms and treatment perspectives // Rev Endocr Metab Disord. - 2008. - Vol. 9. - N 4. - P. 315-327

85. Markowitz S.N., Reyes S.V. Microperimetry and clinical practice: an evidence-based review // Can J Ophthalmol. - 2013. - Vol. 48. - N 5. - P. 350-357

86. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3. - N 11. - P. e442

87. McAnany J.J., Park J.C., Liu K., et al. Contrast sensitivity is associated with outer-retina thickness in early-stage diabetic retinopathy // Acta Ophthalmol. -2019. - Vol. - N. - P.

88. Mermeklieva E.A. Pattern electroretinography and retinal changes in patients with diabetes mellitus type 2 // Neurophysiol Clin. - 2019. - Vol. 49. - N 3. - P. 209-215

89. Metea M.R., Kofuji P., Newman E.A. Neurovascular coupling is not mediated by potassium siphoning from glial cells // J Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - N 10. - P. 2468-2471

90. Midena E. Microperimetry // Arch Soc Esp Oftalmol. - 2006. - Vol. 81. - N 4. - P. 183-186

91. Midena E., Vujosevic S. Microperimetry in diabetic retinopathy // Saudi J Ophthalmol. - 2011. - Vol. 25. - N 2. - P. 131-135

92. Midena E., Vujosevic S., Cavarzeran F., et al. Normal values for fundus perimetry with the microperimeter MP1 // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. - N 8. - P. 1571-1576, 1576 e1571

93. Molina-Martin A., Pinero D.P., Perez-Cambrodi R.J. Normal values for microperimetry with the MAIA microperimeter: sensitivity and fixation analysis in healthy adults and children // Eur J Ophthalmol. - 2017. - Vol. 27. - N 5. - P. 607613

94. Moloney J., Drury M.I. Retinopathy and retinal function in insulin-dependent diabetes mellitus // Br J Ophthalmol. - 1982. - Vol. 66. - N 12. - P. 759-761

95. Montesano G., Gervasoni A., Ferri P., et al. Structure-function relationship in early diabetic retinopathy: a spatial correlation analysis with OCT and microperimetry // Eye (Lond). - 2017. - Vol. 31. - N 6. - P. 931-939

96. Moran E.P., Wang Z., Chen J., et al. Neurovascular cross talk in diabetic retinopathy: Pathophysiological roles and therapeutic implications // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2016. - Vol. 311. - N 3. - P. H738-749

97. Ng D.S., Chiang P.P., Tan G., et al. Retinal ganglion cell neuronal damage in diabetes and diabetic retinopathy // Clin Exp Ophthalmol. - 2016. - Vol. 44. - N 4. - P. 243-250

98. Ng J.S., Bearse M.A., Jr., Schneck M.E., et al. Local diabetic retinopathy prediction by multifocal ERG delays over 3 years // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2008. - Vol. 49. - N 4. - P. 1622-1628

99. Nilsson M., von Wendt G., Wanger P., et al. Early detection of macular changes in patients with diabetes using Rarebit Fovea Test and optical coherence tomography // Br J Ophthalmol. - 2007. - Vol. 91. - N 12. - P. 1596-1598

100. Nittala M.G., Gella L., Raman R., et al. Measuring retinal sensitivity with the microperimeter in patients with diabetes // Retina. - 2012. - Vol. 32. - N 7. -P. 1302-1309

101. Palmowski A.M., Sutter E.E., Bearse M.A., Jr., et al. Mapping of retinal function in diabetic retinopathy using the multifocal electroretinogram // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1997. - Vol. 38. - N 12. - P. 2586-2596

102. Pappenheimer J.R., Renkin E.M., Borrero L.M. Filtration, diffusion and molecular sieving through peripheral capillary membranes; a contribution to the pore theory of capillary permeability // Am J Physiol. - 1951. - Vol. 167. - N 1. -P. 13-46

103. Park J.C., Chau F.Y., Lim J.I., et al. Electrophysiological and pupillometric measures of inner retina function in nonproliferative diabetic retinopathy // Doc Ophthalmol. - 2019. - Vol. - N. - P.

104. Pfister F., Feng Y., vom Hagen F., et al. Pericyte migration: a novel mechanism of pericyte loss in experimental diabetic retinopathy // Diabetes. -2008. - Vol. 57. - N 9. - P. 2495-2502

105. Porta M., Kohner E. Screening for diabetic retinopathy in Europe // Diabet Med. - 1991. - Vol. 8. - N 3. - P. 197-198

106. Rungger-Brandle E., Dosso A.A., Leuenberger P.M. Glial reactivity, an early feature of diabetic retinopathy // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2000. - Vol. 41. - N 7. - P. 1971-1980

107. Safi S., Rahimi A., Raeesi A., et al. Contrast sensitivity to spatial gratings in moderate and dim light conditions in patients with diabetes in the absence of diabetic retinopathy // BMJ Open Diabetes Res Care. - 2017. - Vol. 5. - N 1. - P. e000408

108. Salz D.A., Witkin A.J. Imaging in diabetic retinopathy // Middle East Afr J

Ophthalmol. - 2015. - Vol. 22. - N 2. - P. 145-150

121

109. Santos A.R., Ribeiro L., Bandello F., et al. Functional and Structural Findings of Neurodegeneration in Early Stages of Diabetic Retinopathy: Cross-sectional Analyses of Baseline Data of the EUROCONDOR Project // Diabetes. -2017. - Vol. 66. - N 9. - P. 2503-2510

110. Schaudig U.H., Glaefke C., Scholz F., et al. Optical coherence tomography for retinal thickness measurement in diabetic patients without clinically significant macular edema // Ophthalmic Surg Lasers. - 2000. - Vol. 31. - N 3. - P. 182-186

111. Scott T.M., Foote J., Peat B., et al. Vascular and neural changes in the rat optic nerve following induction of diabetes with streptozotocin // J Anat. - 1986. -Vol. 144. -P. 145-152

112. Sharanjeet K., Ismail S.A., Mutalib H.A., et al. HbA1c and retinal sensitivity in diabetics using microperimetry // J Optom. - 2019. - Vol. 12. - N 3. - P. 174179

113. Shen X., Xie B., Cheng Y., et al. Effect of pigment epithelium derived factor on the expression of glutamine synthetase in early phase of experimental diabetic retinopathy // Ocul Immunol Inflamm. - 2011. - Vol. 19. - N 4. - P. 246-254

114. Shimada Y., Li Y., Bearse M.A., Jr., et al. Assessment of early retinal changes in diabetes using a new multifocal ERG protocol // Br J Ophthalmol. -2001. - Vol. 85. - N 4. - P. 414-419

115. Shirao Y., Kawasaki K. Electrical responses from diabetic retina // Prog Retin Eye Res. - 1998. - Vol. 17. - N 1. - P. 59-76

116. Simo R., Hernandez C. Novel approaches for treating diabetic retinopathy based on recent pathogenic evidence // Prog Retin Eye Res. - 2015. - Vol. 48. - N. - P. 160-180

117. Simo R., Hernandez C., European Consortium for the Early Treatment of Diabetic R. Neurodegeneration in the diabetic eye: new insights and therapeutic perspectives // Trends Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 25. - N 1. - P. 23-33

118. Simonsen S.E. The value of the oscillatory potential in selecting juvenile

diabetics at risk of developing proliferative retinopathy // Acta Ophthalmol

(Copenh). - 1980. - Vol. 58. - N 6. - P. 865-878

122

119. Sokol S., Moskowitz A., Skarf B., et al. Contrast sensitivity in diabetics with and without background retinopathy // Arch Ophthalmol. - 1985. - Vol. 103. - N 1. - P. 51-54

120. Solomon S.D., Chew E., Duh E.J., et al. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2017. - Vol. 40. - N 3. - P. 412-418

121. Spoz E., Lubinski W., Karczewicz D. [The pattern electroretinogram test in patients with diabetes mellitus type 1 with normal fundus] // Ann Acad Med Stetin.

- 2007. - Vol. 53 Suppl 1. - N. - P. 35-42; discussion 42

122. Springer C., Bultmann S., Volcker H.E., et al. Fundus perimetry with the Micro Perimeter 1 in normal individuals: comparison with conventional threshold perimetry // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112. - N 5. - P. 848-854

123. Stem M.S., Gardner T.W. Neurodegeneration in the pathogenesis of diabetic retinopathy: molecular mechanisms and therapeutic implications // Curr Med Chem. - 2013. - Vol. 20. - N 26. - P. 3241-3250

124. Stitt A.W., Curtis T.M., Chen M., et al. The progress in understanding and treatment of diabetic retinopathy // Prog Retin Eye Res. - 2016. - Vol. 51. -P. 156186

125. Sugimoto M., Sasoh M., Ido M., et al. Detection of early diabetic change with optical coherence tomography in type 2 diabetes mellitus patients without retinopathy // Ophthalmologics - 2005. - Vol. 219. - N 6. - P. 379-385

126. Sun T.S., Zhang M.N. [Characteristics of color discrimination changes in diabetic patients without diabetic retinopathy] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. - 2013.

- Vol. 49. - N 1. - P. 41-46

127. Sun T.S., Zhang M.N. [Characters of contrast sensitivity in diabetic patients without diabetic retinopathy] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. - 2012. - Vol. 48. - N 1. - p. 41-46

128. Sutter E.E., Tran D. The field topography of ERG components in man--I. The photopic luminance response // Vision Res. - 1992. - Vol. 32. - N 3. - P. 433446

129. Tan W., Wright T., Dupuis A., et al. Localizing functional damage in the neural retina of adolescents and young adults with type 1 diabetes // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2014. - Vol. 55. - N 4. - P. 2432-2441

130. Trick G.L., Burde R.M., Gordon M.O., et al. The relationship between hue discrimination and contrast sensitivity deficits in patients with diabetes mellitus // Ophthalmology. - 1988. - Vol. 95. - N 5. - P. 693-698

131. Trost A., Lange S., Schroedl F., et al. Brain and Retinal Pericytes: Origin, Function and Role // Front Cell Neurosci. - 2016. - Vol. 10. -P. 20

132. Tyrberg M., Ponjavic V., Lovestam-Adrian M. Multifocal electroretinography (mfERG) in insulin dependent diabetics with and without clinically apparent retinopathy // Doc Ophthalmol. - 2005. - Vol. 110. - N 2-3. -P. 137-143

133. Uccioli L., Parisi V., Monticone G., et al. Electrophysiological assessment of visual function in newly-diagnosed IDDM patients // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38. - N 7. - P. 804-808

134. Utku D., Atmaca L.S. Farnsworth-Munsell 100-hue test for patients with diabetes mellitus // Ann Ophthalmol. - 1992. - Vol. 24. - N 6. - P. 205-208

135. van Dijk H.W., Kok P.H., Garvin M., et al. Selective loss of inner retinal layer thickness in type 1 diabetic patients with minimal diabetic retinopathy // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2009. - Vol. 50. - N 7. - P. 3404-3409

136. van Dijk H.W., Verbraak F.D., Kok P.H., et al. Decreased retinal ganglion cell layer thickness in patients with type 1 diabetes // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2010. - Vol. 51. - N 7. - P. 3660-3665

137. van Dijk H.W., Verbraak F.D., Kok P.H., et al. Early neurodegeneration in the retina of type 2 diabetic patients // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2012. - Vol. 53. - N 6. - P. 2715-2719

138. van Dijk H.W., Verbraak F.D., Stehouwer M., et al. Association of visual function and ganglion cell layer thickness in patients with diabetes mellitus type 1 and no or minimal diabetic retinopathy // Vision Res. - 2011. - Vol. 51. - N 2. - P. 224-228

139. Vecino E., Rodriguez F.D., Ruzafa N., et al. Glia-neuron interactions in the mammalian retina // Prog Retin Eye Res. - 2016. - Vol. 51. -P. 1-40

140. Verma A., Raman R., Vaitheeswaran K., et al. Does neuronal damage precede vascular damage in subjects with type 2 diabetes mellitus and having no clinical diabetic retinopathy? // Ophthalmic Res. - 2012. - Vol. 47. - N 4. - P. 202-207

141. Verma A., Rani P.K., Raman R., et al. Is neuronal dysfunction an early sign of diabetic retinopathy? Microperimetry and spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) study in individuals with diabetes, but no diabetic retinopathy // Eye (Lond). - 2009. - Vol. 23. - N 9. - P. 1824-1830

142. Verrotti A., Lobefalo L., Petitti M.T., et al. Relationship between contrast sensitivity and metabolic control in diabetics with and without retinopathy // Ann Med. - 1998. - Vol. 30. - N 4. - P. 369-374

143. Vingrys A.J., King-Smith P.E. A quantitative scoring technique for panel tests of color vision // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1988. - Vol. 29. - N 1. - P. 50-63

144. Vujosevic S., Casciano M., Pilotto E., et al. Diabetic macular edema: fundus autofluorescence and functional correlations // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2011. - Vol. 52. - N 1. - P. 442-448

145. Vujosevic S., Midena E. Retinal layers changes in human preclinical and early clinical diabetic retinopathy support early retinal neuronal and Muller cells alterations // J Diabetes Res. - 2013. - Vol. 2013. -P. 905058

146. Wolter J.R. Diabetic retinopathy // Am J Ophthalmol. - 1961. - Vol. 51. -P. 1123-1141

147. Xiao C., He M., Nan Y., et al. Physiological effects of superoxide dismutase on altered visual function of retinal ganglion cells in db/db mice // PLoS One. -2012. - Vol. 7. - N 1. - P. e30343

148. Xu Y., Qu Y., Suo Y., et al. Correlation of retinal layer changes with vision gain in diabetic macular edema during conbercept treatment // BMC Ophthalmol. -2019. - Vol. 19. - N 1. - P. 123

149. Yau J.W., Rogers S.L., Kawasaki R., et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - N 3. - P. 556564

150. Yonemura D. A.T., and Tsuzuki K. . Electroretinogram in diabetic retinopathy . // Archives of Ophthalmology. - 1962. - Vol. 68. -P. 19-24

151. Yong P.H., Zong H., Medina R.J., et al. Evidence supporting a role for N-(3-formyl-3,4-dehydropiperidino)lysine accumulation in Muller glia dysfunction and death in diabetic retinopathy // Mol Vis. - 2010. - Vol. 16. -P. 2524-2538

152. Yoshida Y., Yamagishi S., Matsui T., et al. Protective role of pigment epithelium-derived factor (PEDF) in early phase of experimental diabetic retinopathy // Diabetes Metab Res Rev. - 2009. - Vol. 25. - N 7. - P. 678-686

153. z. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group // Ophthalmology. -1991. - Vol. 98. - N 5 Suppl. - P. 766-785

154. Zeng X.X., Ng Y.K., Ling E.A. Neuronal and microglial response in the retina of streptozotocin-induced diabetic rats // Vis Neurosci. - 2000. - Vol. 17. -N 3. - P. 463-471

155. Zhang Y., Bhavnani B.R. Glutamate-induced apoptosis in neuronal cells is mediated via caspase-dependent and independent mechanisms involving calpain and caspase-3 proteases as well as apoptosis inducing factor (AIF) and this process is inhibited by equine estrogens // BMC Neurosci. - 2006. - Vol. 7. -P. 49

156. Zhu T., Ma J., Li Y., et al. Association between retinal neuronal degeneration and visual function impairment in type 2 diabetic patients without diabetic retinopathy // Sci China Life Sci. - 2015. - Vol. 58. - N 6. - P. 550-555