Комплексный подход к оценке состояния здоровья и эффективности реабилитационных мероприятий у детей, проживающих в условиях воздействиях неблагоприятных факторов окружающей среды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Плотникова, Инга Альбертовна

• Плотникова, Инга Альбертовна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Плотникова, Инга Альбертовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эколого-эпидемиологические исследования в оценке негативного влияния загрязнения окружающей среды на здоровье населения.

1.2. Механизмы основных биологических эффектов металлов, отнесенных к загрязнителям окружающей среды промышленных регионов

1.3. Клинические эффекты, обусловленные воздействием тяжелых металлов

1.4. Подходы к лечению и организации реабилитации населения, проживающего на экологически неблагоприятных территориях.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ, ПОДВЕРЖЕННЫХ ВОЗДЕЙСТВИЮ ТЕХНОГЕННЫХ ФАКТОРОВ (ПО ДАННЫМ ГОСУДАРСТВЕННЫХ ДОКЛАДОВ ТУ РОСПОТРЕБНАДЗОРА ЗА 2006-2007 ГГ.).

3.1. Ранжирование территорий. Оценка риска для здоровья детей.

3.1.1. Ранжирование территорий по уровню загрязнения атмосферного воздуха.

3.1.2. Характеристика почвенного загрязнения территорий.

3.2. Особенности анамнеза детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды.

3.3. Характеристика состояния органов и систем у детей с высоким риском экологически обусловленной патологии.

3.3 Л. Физическое развитие детей.

3.3.2. Нервно-психическое развитие детей.

3.3.3. Особенности отклонений со стороны других систем организма детей.

3.4. Данные лабораторного обследования.

3.4.1. Результаты анализа клинического исследования периферической крови.

3.4.2. Характер биохимических показателей сыворотки крови детей

3.4.3. Состояние иммунного профиля.

3.4.4. Микроэлементный состав крови детей.

3.4.5. Результаты исследований мочи и ультразвукового скрининга почек.

3.4.6. Особенности данных электрокардиографических исследований у детей.

3.5. Структура диагноза у детей обследуемой группы.

Глава 4. ОТКЛОНЕНИЯ В СОСТОЯНИИ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ,

СВЯЗАННЫЕ С ВОЗДЕЙСТВИЕМ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ.

4.1. Частота факторов риска в анамнезе при различных концентрациях металлов в крови.

4.2. Роль свинца в формировании нарушений гомеостаза детей, подверженных воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды.

4.3. Значение мышьяка в формировании отклонений показателей гомеостаза детей, проживающих в районах экологического неблагополучия

4.4. Характер отклонений показателей гомеостаза в зависимости от концентрации кадмия у детей.

4.5. Изменение концентрации цинка в крови детей в зависимости от места проживания.

4.6. Результаты корреляционного анализа показателей гомеостаза и содержания тяжелых металлов у детей, проживающих в районах техногенного загрязнения Свердловской области.

4.7. Воздействие металлов на показатели иммунитета у детей, проживающих в условиях хронического техногенного загрязнения.

4.7.1. Иммунологические параметры у детей, проживающих на экологически неблагоприятных территориях.

4.7.2. Динамика иммунологических параметров при различных концентрациях свинца и мышьяка в крови.

4.7.3. Динамика иммунологических параметров при различных концентрациях хрома и никеля в крови детей.

4.8. Результаты корреляционного анализа иммунологических показателей и концентрации тяжелых металлов у детей, проживающих в районах экологического неблагополучия Свердловской области.

4.9. Мочевой синдром и содержание металлов в крови детей.

ГЛАВА 5. ОРГАНИЗАЦИЯ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход к оценке состояния здоровья и эффективности реабилитационных мероприятий у детей, проживающих в условиях воздействиях неблагоприятных факторов окружающей среды»

Актуальность проблемы. Свердловская область относится к регионам со значительным удельным весом промышленных предприятий черной и цветной металлургии. Большое число источников экспозиции токсичных веществ, связанных с выбросами в атмосферу городов Среднего Урала, приводит к загрязнению всех объектов окружающей среды, включая водные ресурсы, почву и продукцию сельского хозяйства [48].

По данным Государственных докладов, комплексная химическая нагрузка за счет загрязнения питьевой воды, атмосферного воздуха, продуктов питания и почв является причиной возникновения 680 дополнительных случаев заболеваний на тысячу детей-Свердловской области ежегодно [67].

Химические загрязнители оказывают влияние на уровень популяционного здоровья населения, заболеваемость беременных, общую и первичную за/ болеваемость детей и подростков, в числе которых доминируют болезни органов дыхания, крови и кроветворных органов, кожи и подкожной клетчатки, психические расстройства [27, 67].

Большинство исследователей считают, что заболеваемость и смертность от болезней органов дыхания во многом определяется состоянием окружающей среды и, в первую очередь, атмосферного воздуха [41]. Воздушный бассейн загрязняется выбросами из стационарных и передвижных источников, в состав которых входят пыль, органические соединения и тяжелые металлы [9].

Доказано, что у детей в промышленных районах в два раза чаще, чем в сельской местности встречаются рецидивирующие и хронические заболевания легких [19, 28], при этом течение их характеризуется продолжительностью, возникновением осложнений, не поддающихся антибактериальной терапии [111].

До появления признаков хронической интоксикации, связанной с накоплением тяжелых металлов в организме, чаще у детей раннего возраста развиваются симптомы иммунной недостаточности [19]. Установлено, что тяжелые металлы (свинец, ртуть, кадмий, кобальт и другие) дают выраженный иммуносупрессорный эффект [43, 64]. Основными проявлениями недостаточности иммунной системы в таких случаях является подверженность детей частым ОРВИ, повторным заболеваниям пневмонией, бронхитами, формированием «аденотонзиллярной патологии» под влиянием аэрополлютантов [51, 61, 107-110].

Однако механизмы воздействия факторов промышленного производства на здоровье населения изучены недостаточно. В международной классификации болезней Десятого пересмотра отсутствуют нозологии, этиологически связанные с неблагоприятными факторами окружающей среды.

Между тем, продолжительная экспозиция промышленного загрязнения приводит к изменению постоянства химического состава организма как рабочих, занятых в технологических процессах, так и населения, в особенности, детского, проживающего в области рассеивания побочных продуктов производства. Воздействие эссенциальных микроэлементов в концентрациях, превышающих физиологические, наряду с накоплением в организме металлов, относящихся к первому классу токсичности (кадмий, свинец, ртуть, мышьяк), приводит к развитию патологических состояний, особенно, в растущем организме детей [37].

Для экологической ситуации многих промышленных городов Уральского региона характерно загрязнение среды обитания многокомпонентными комбинациями токсичных металлов, что представляет серьезную угрозу для населения - в особенности, для здоровья и развития детей [4, 50, 56]. В результате проведенной многосредовой оценки риска, тринадцать городов Свердловской области были отнесены к районам экологического неблагополучия [101].

По данным Государственных докладов, численность экспонированного населения составляет 1 740 128 человек, в том числе 255 493 ребенка. В стационарном лечении ежегодно нуждаются около 2000 детей [67]. Методы по-пуляционной диагностики определяют женщин фертильного возраста, беременных, а также детей раннего, дошкольного и младшего школьного возраста как группы риска по возникновению экологически детерминированной патологии [80].

Патология кожи и респираторного тракта аллергического генеза, иммунные нарушения, проявляющиеся частыми и длительными заболеваниями, патология желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы были отнесены к группе экологически детерминированных заболеваний [19, 127].

Распространенность аллергических заболеваний среди населения, проживающего на экологически неблагоприятных территориях, также в два раза выше, чем в контрольных «чистых» территориях [58, 89, 90]. При выявлении региональных особенностей заболеваемости у детей установлено, что высокая распространенность бронхиальной астмы и атопического дерматита отмечаются в наиболее урбанизированных, промышленных территориях России. Среди факторов окружающей среды большее влияние на распространенность аллергических заболеваний оказывает загрязнение атмосферного воздуха, реже - питьевой воды. Частота данной патологии мало зависит от климатических условий [32].

Начиная с 2001 года, на междисциплинарном уровне — эпидемиологии, социальной гигиены и педиатрии, отрабатывается модель оздоровления детей, проживающих в десяти городах Свердловской области, подверженных техногенной нагрузке.

В процессе реализации программы оздоровления детей у врачей и исследователей возникли трудности с интерпретацией результатов исследования крови и мочи на содержание тяжелых металлов. На сегодняшний день отсутствуют нормативные показатели содержания большинства промышленных веществ в организме у людей. Эксперты ВОЗ предлагают предельно допустимое содержание тяжелых металлов в крови детей [106].

В России опубликованы средние значения токсических веществ, содержащихся в крови, моче, волосах, ногтях детей, которые были получены путем проведения популяционных исследований среди населения различных регионов страны [60, 103]. В мировой литературе большое внимание уделяется заболеваниям, связанным с дефицитом микроэлементов [135].

Медь, цинк, селен, хром, никель - приоритетные внешние загрязнители городов Свердловской области, являются также эссенциальными микроэлементами. Имея тесную связь с гормонами, они в низких концентрациях могут вызывать выраженные биологические и физиологические эффекты [1].

Способность металлов первого класса токсичности (РЬ, Аб, Сс1, Н§) к накоплению и образованию «медленных» обменных пулов в костной, жировой, нервной тканях и в волосах людей, наряду со способностью замещения металлов с аналогичной валентностью в сложных металлоферментных системах, многократно усложняет задачу выявления причинно-следственных связей металлов и вызываемых ими клинических отклонений.

Вот почему изучение заболеваний, инициируемых нарушениями обмена микроэлементов, связанных с факторами внешней среды, не потеряло актуальности на сегодня. Благодаря методологии оценки риска со стороны различных объектов окружающей среды получены доказательства общих закономерностей влияния техногенных загрязнителей на здоровье населения в целом. Раскрыты механизмы участия токсических веществ в патогенезе ряда заболеваний. Однако в мире до настоящего момента нет единого подхода к оценке концентраций металлов и органических соединений промышленного происхождения в биологических средах людей, не занятых в промышленности. Во многих регионах не разработаны стандарты ведения больных с экологически обусловленными заболеваниями. Не определены клинические критерии отнесения тех или иных изменений здоровья к экологически обусловленным состояниям, для которых существует многообразие терминов.

По-прежнему представляет большую сложность проблема доказательства связи определенных концентраций металлов с отклонениями в состоянии здоровья людей, что и послужило поводом к настоящему исследованию.

Цель исследования. На основании разработанной системы ранней диагностики представить комплексную оценку состояния здоровья и эффективности реабилитационных мероприятий у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды.

Задачи исследования:

1) представить результаты гигиенической характеристики среды обитания, провести комплексную оценку состояния здоровья детей дошкольного возраста, отнесенных по характеру приоритетных загрязнителей и результатам скрининга суммарной токсической нагрузки в моче, к группе повышенного риска по возникновению, экологически обусловленной патологии, разработать алгоритм ранней диагностики;

2) установить взаимосвязи различных концентраций тяжелых металлов в крови с маркерами нарушения здоровья и построить патогенетические модели их формирования;

3) показать характер иммунных нарушений в зависимости от уровня содержания металлов в крови детей;

4) определить концентрации тяжелых металлов в крови и рассчитать значения, связанные с их токсическими эффектами или дефицитом;

5) разработать методы реабилитации, оценить отдаленные результаты и предложить критерии эффективности мероприятий по оздоровлению детей, проживающих на территориях техногенного загрязнения.

Научная новизна работы

В результате проведенной работы доказано, что заболевания у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, характеризуются ранним дебютом аллергических проявлений и клиническим полиморфизмом. Были установлены общие закономерности отклонений системы гомеостаза, гематологические и биохимические маркеры экологически обусловленной патологии. В отличие от опубликованных ранее данных, наряду с ретикулоцитозом, к ним относятся: повышение общего количества эритроцитов и тромбоцитов, снижение активности щелочной фос-фатазы, изменения концентрации кальция, фосфора и глюкозы, повышение уровня AJTT. Указанные изменения могут быть сопряжены не только с высокими концентрациями металлов.

В настоящее время экспериментальными работами на животных или культурах клеток доказано повреждающее воздействие тяжелых металлов на иммунную систему. Вместе с тем, аналогичные исследования в организме человека единичные. На большом числе обследований у детей нам удалось доказать превалирование цитотоксических эффектов, IgE-зависимых механизмов и готовность к развитию атопических иммунопатологических реакций, наряду с активизацией процессов апоптоза. Нами установлено, что у большинства пациентов отмечаются нарушения трех звеньев иммунной системы: фагоцитарного (снижение показателей завершенности фагоцитоза), клеточного - с CD3, CD4, CD8, СБ20-лимфопенией и повышением уровня CD95, а также гуморального звена — в форме увеличения концентрации циркулирующих иммунных комплексов и дисиммуноглобулинемии за счет повышения уровня IgM, IgE.

Города Нижний Тагил, Ревда, Верхняя Пышма и Красноуральск отличает увеличение частоты нарушений репродуктивной сферы матерей, перинатальной патологии, дефицита факторов иммунитета и тяжелого течения аллергической патологии у детей, наряду с превышением ПДК шестивалентного хрома, цинка, меди, кадмия и свинца в почвах.

Наши исследования подтвердили связь определенных концентраций меди и мышьяка в крови детей с особенностями отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза матерей (гестоз и невынашивание беременности).

Впервые найдена зависимость кратности возникновения острых респираторных вирусных инфекций у детей от определенных уровней содержания цинка, меди и кадмия. Обнаружена достоверная связь синдрома бронхиальной обструкции с повышенными величинами меди и мышьяка в крови детей. Это еще раз подчеркивает значимость экзогенного поступления металлов при формировании патологии.

Для доказательства роли металлов в патогенезе заболеваний был впервые предложен новый оригинальный исследовательский алгоритм с использованием метода построения дерева классификаций и Б-критерия связи, оптимального для формирования групп сравнения. В результате нам удалось связать различные биологические или токсические эффекты у детей с тем или иным уровнем содержания металлов в крови.

Мы установили, что некоторые клинические отклонения появляются на фоне высоких концентраций цинка и меди. Чаще изучается возникновение патологических состояний, обусловленных с дефицитом этих элементов.

Впервые построены модели повреждающего изолированного и комплексного воздействия тяжелых металлов, на основе анализа их динамично изменяющихся взаимосвязей с параметрами гомеостаза. Уточнены отдельные механизмы синергизма повышенных концентраций цинка, кадмия и свинца при возникновении эритроцитоза; мышьяка, цинка и меди - в формировании тромбоцитоза; цинка и свинца - в механизмах снижения активности щелочной фосфатазы; цинка и мышьяка, кадмия, свинца, меди - при синдроме цитолиза.

Обнаружена динамика показателей иммунитета в связи с определенными концентрациями металлов в крови: достоверное снижение субпопуляции СОЗ, СБ8-лимфоцитов при пониженном и повышенном содержании свинца, I положительная корреляция СБ95 с хромом (г=0,23) и кадмием (г=-0,21). Выявлены: увеличение уровня ЦИК в связи с высоким содержанием-свинца, кадмия, цинка и меди в крови, зависимость увеличения содержания ^М от определенных концентраций хрома (0,81±0,02-4,09±0,05), мышьяка (0,29±0,01-0,83±0,02) и свинца (0,85±0,03-4,14±0,06), повышение ^ при уровне РЬ в крови 8,9±0,31 мкг/дл.

Повышение уровня общего у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, наблюдается даже при наличии патологии, с 1§Е-не опосредованными механизмами формирования. Характер взаимосвязей общего ^Е с содержанием металлов в крови имеет отличия в группах детей с определенной формой патологии. У детей с атопическим дерматитом выявлена достоверная корреляция, между уровнем этого показателя и свинцом, медью, кадмием и мышьяком. Дети с бронхиальной астмой обнаружили значимую положительную связь с концентрацией мышьяка, а пациенты, страдающие рецидивирующим обструктив-ным бронхитом - положительную связь ^Е с содержанием меди. Это еще раз доказывает участие меди и мышьяка в развитии феномена бронхиальной обструкции у детей в ответ на промышленные выбросы, которые ранее были доказаны с применением непараметрических методов анализа.

Наконец, обнаружение специфических к ртути, меди, хрому и никелю в крови детей определяет их непосредственное участие в формировании иммунного ответа реагинового типа.

Нами рассчитан диапазон концентраций металлов в крови, при которых негативные эффекты в организме детей минимальны. Указанные уровни имеют достоверные различия со средними значениями этих показателей в исследуемой группе.

Доказана эффективность разработанного лечебного комплекса, направленного на снижение токсической нагрузки и уменьшение негативных последствий воздействия тяжелых металлов на организм детей.

Нами созданы критерии эффективности лечения, внедрение которых позволило определить, что проведенный комплекс реабилитационных мероприятий способствует положительной динамике заданных клинических параметров, достоверному снижению концентрации металлов в крови детей, изменению характера взаимосвязей металлов между собой и с маркерными гематологическими и биохимическими показателями, что в патогенетических моделях трактуется как сочетанное повреждающее действие.

Впервые проведен анализ кратности острых и обострений хронических заболеваний у пациентов через год после лечения в стационаре и комплексное обследование - через 6-8 лет. Обнаружено, что в ближайшем и отдаленном периоде происходит снижение кратности заболеваний. Изменение характера сопутствующей хронической патологии у детей, которое отмечается в пубертатном периоде, позволило дать предложения по организации, их дальнейшего динамического наблюдения.

Практическая значимость работы

В практическое здравоохранение Свердловской области внедрена система реабилитации детей, подверженных повышенной техногенной нагрузке. Разработанный алгоритм ранней диагностики экологически обусловленных заболеваний включает гигиеническую характеристику территорий, выделение групп риска и критерии отбора детей для госпитализации, клинические, гематологические, биохимические и иммунологические маркерные показатели, в связи с воздействием тяжелых металлов и наряду с интерпретацией их концентраций в крови.

Расширены представления об отнесении детей к группам риска по возникновению экологически обусловленной патологии. Практическим врачам предлагаются безопасные уровни концентраций металлов в крови и-различные варианты клинико-лабораторных признаков экологически обусловленных состояний. Показана высокая эффективность реабилитационных мероприятий. Ремиссия или уменьшение клинических проявлений основного заболевания в стационаре наблюдалось у 98,3% пациентов наряду со снижением концентрации свинца, кадмия, мышьяка, цинка, хрома и никеля в крови детей после проведенного курса лечения. Достигнутое восстановление иммунологических параметров привело к улучшению показателей здоровья детей, что выражается в снижении кратности острых и обострений хронических заболеваний в 4,5 раза в отдаленные сроки после лечения. Экономическая эффективность, рассчитанная с использованием метода соотношения затрат к результату, равна 1:5 за счет предотвращения дополнительных случаев острых респираторных и обострения хронических заболеваний, что составляет 29,6 млн' рублей в год.

Впервые созданная компьютерная программа для ЭВМ (свидетельство о государственной регистрации №2009613456) с базой« данных на 4000 детей дает возможность проведения анализа, построения диагностических алгоритмов, мониторинга и оценки эффективности проведенных мероприятий. Использование программы предлагается врачам при реализации мероприятий по реабилитации здоровья детей, проживающих в районах экологического неблагополучия.

Внедрение материалов исследования

Получено свидетельство о государственной регистрации компьютерной программы для ЭВМ № 2009613456 «Автоматизированная информационная система мониторинга детей с экологически обусловленными заболеваниями для муниципальных детских лечебно-профилактических учреждений».

Разработано и утверждено министром здравоохранения Свердловской области методическое письмо «Новые технологии диагностики, лечения и наблюдения на амбулаторном этапе детей, проживающих на экологически неблагополучных территориях Свердловской области» (Екатеринбург, 2009 г.). Весь комплекс работ осуществлялся на основе реализации следующих нормативных документов: Постановления Правительства Свердловской области: № 393-пп от 06.06.2001 Концепция «Сбережение населения Свердловской области до 2015 года»; № 505-пп от 16.06.2004 Концепция экологической безопасности Свердловской области на период до 2015 года; № 665-пп от 16.08.2005 Комплексный план мероприятий по реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях Свердловской области, на период до 2015 года.

Материалы научного исследования внедрены в практику врачей-педиатров, аллергологов-иммунологов Областного государственного учреждения здравоохранения Свердловской областной специализированной больницы восстановительного лечения «Научно-практический центр детской дерматологии и аллергологии», лечебно-профилактических учреждений гг. Екатеринбурга, Нижнего Тагила, Каменска-Уральского, Первоуральска, Рев-ды, Кировграда, Краснотурьинска, Серова, Красноуральска, Верхней Пыш-мы, Асбеста. Внедрение результатов исследования проводилось при непосредственном участии территориального управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области, Уральского регионального центра экологической эпидемиологии, Федерального государственного учреждения науки «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий».

Апробация работы

Материалы, положенные в основу работы, доложены и обсуждены на Международных научно-технических конференциях «Экологические проблемы промышленных регионов» (2004, 2006, 2008 гг.), научно-практической конференции «Преодоление бедности и соблюдение толерантности - два вектора политики сбережения населения Свердловской области» (Екатеринбург, 2004 г.), конференции «Аллергические заболевания у детей» (Екатеринбург, 2004 г.), конференциях для медицинских работников и населения в гг. Серове, Краснотурьинске, Первоуральске, Каменск-Уральском, Кировгра-де, Красноуральске, Верхней Пышме (2004-2006 гг.), научно-практической конференции ««Первый этап реализации Концепции «Сбережение населения Свердловской области на период до 2015 г.». Итоги. Проблемы. Перспективы»» (Каменск-Уральский, 2005 г.), расширенном заседании Координационного совета по созданию и внедрению системы профилактики, диагностики и лечения заболеваний у детей, проживающих на экологически неблагополучных территориях Свердловской области (Екатеринбург, 2005, 2010 гг.), научно-практических обучающих семинарах «Реабилитация здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях» (Екатеринбург, 2005-2007 гг.), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006 г.), на совместном заседании Бюро отделения клинической медицины и медико-биологических наук РАМН (Москва, 2006 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Медицинские и эколого-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков» (Сочи, 2006 г.), совещании в администрации г. Краснотурьинска по вопросу «О реализации областной программы реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях, в городе Краснотурьинске» (Краснотурьинск, 2006 г.), совещании по итогам реализации реабилитационных мероприятий для детского населения, проживающего в экологически неблагополучных территориях Свердловской области, в 2006 году и задачах на 2007 год (Екатеринбург, 2007 г.), семинаре по детской и подростковой аллергологии для врачей и фельдшеров лечебно-профилактических учреждений Свердловской области (Екатеринбург, 2007 г.), I Конгрессе педиатров Урала «Актуальные проблемы педиатрии» (Екатеринбург, 2008 г.), Межрегиональном форуме «Актуальные проблемы аллергологии и иммунологии — междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 33 печатные работы, из них 16 работ - в источниках, входящих в перечень, рекомендуемый ВАК Министерства образования и науки, в том числе, свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ и 13 журнальных статей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 278 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, приложений. Указатель литературы содержит 251 источник, из которых 130 опубликованы в отечественной и 121 в зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами, 50 рисунками и 2 схемами.