Комплексный подход к контролю содержания элементных контаминантов нативных продуктов на основе лекарственного растительного сырья в рамках риск-ориентированной стратегии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Овсиенко Сергей Васильевич

• Овсиенко Сергей Васильевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Овсиенко Сергей Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА КОНТРОЛЯ СОДЕРЖАНИЯ ЭЛЕМЕНТНЫХ КОНТАМИНАНТОВ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Понятийный аппарат в сфере обращения лекарственных средств растительного происхождения

1.2. Характерные особенности нативных продуктов на основе лекарственного растительного сырья

1.3. Нормирование содержания элементных контаминантов в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах

1.3.1. Неселективное нормирование общего содержания элементных контаминантов

1.3.2. Селективное нормирование содержания элементных контаминантов, основанное на принципе безвредности

1.3.3. Селективное нормирование содержания элементных контаминантов, основанное на принципе допустимости пренебрежимо малого риска возникновения негативных эффектов от их воздействия

1.4. Оценка количественных критериев негативного воздействия элементных контаминантов

1.4.1. Оценка неканцерогенных рисков

1.4.2. Оценка канцерогенных рисков

1.5. Явления синергизма и антагонизма в накоплении элементных контаминантов растениями

1.6. Накопление элементных контаминантов морфологическими частями тыквы

1.7. Фармакопейные методы элементного анализа лекарственного

растительного сырья и лекарственных растительных препаратов

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объекты исследования и реактивы

2.2. Отбор образцов почв и выделение из них биодоступных форм элементов

2.3. Микроволновая минерализация образцов

2.4. Определение содержания элементных контаминантов методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой

2.5. Оценка валидационных параметров методики количественного определения содержания нормируемых элементов в сменах тыквы

2.6. Корреляционный анализ результатов измерения

ГЛАВА 3. НОРМИРОВАНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЭЛЕМЕНТНЫХ КОНТАМИНАНТОВ В НАТИВНЫХ ПРОДУКТАХ НА ОСНОВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ В РАМКАХ РИСК-ОРИЕНИРОВАННОЙ СТРАТЕГИИ

3.1. Определение элементов, подлежащих обязательному нормированию в нативных продуктах на основе лекарственного растительного сырья, и значений их суточных ПДК

3.2. Валидация методики количественного определения содержания в семенах тыквы As, Cd, Cr, Pb, Hg, Ni, V в рамках риск-ориентированной стратегии

3.2.1. Линейность

3.2.2. Правильность

3.2.3. Повторяемость и внутрилабораторная прецизионность

3.2.4. Специфичность

3.3. Оценка рисков негативного воздействия элементных контаминантов, поступающих в организм с нативным продуктом на основе лекарственного растительного сырья «Семена тыквы»

3.3.1. Расчет коэффициентов опасности

3.3.2. Расчет индивидуальных канцерогенных рисков

3.4. Изучение синергизма и антагонизма накопления элементных контаминантов

растением Cucurbita sp

Заключение по главе

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ НАКОПЛЕНИЯ

ЭЛЕМЕНТНЫХ КОНТАМИНАНТОВ CUCURBITA SP

4.1. Определение содержания подвижных форм элементных контаминантов в сопряженных почвах

4.2. Определение значений факторов биоконцентрации, факторов транслокации и коэффициентов биоаккумуляции элементных контаминантов в морфологических частях тыкв

4.3. Оценка влияния видовой специфичности Cucurbita sp. на распределение

элементных контаминантов по морфологическим частям

Заключение по главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход к контролю содержания элементных контаминантов нативных продуктов на основе лекарственного растительного сырья в рамках риск-ориентированной стратегии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Стратегия медицинского обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 г. обозначает в качестве одного из главных приоритетов государственной политики разработку конкурентоспособных импортозамещающих отечественных лекарственных средств, в том числе природного происхождения. В России основной сегмент среди препаратов природного происхождения составляют лекарственные растительные препараты (ЛРП). В 2017 г. доля зарегистрированных оригинальных ЛРП составила 33% и она постоянно увеличивается. Это обусловлено спецификой комплексного воздействия ЛРП на организм человека при отсутствии выраженных побочных эффектов, что имеет особое значение в терапии хронических заболеваний. Интерес к ЛРП сопровождается увеличением требований к их безопасности, так как большинство препаратов, производимых из лекарственного растительного сырья (ЛРС), относится к категории безрецептурных. Одним из основных показателей безопасности ЛРС и ЛРП является содержание в них элементных контаминантов (ЭК), в первую очередь, тяжелых металлов (ТМ) и мышьяка, которое строго нормируется.

В настоящее время необходима корректировка существующих норм содержания ЭК в ЛРС и ЛРП из-за изменений в нормативной и методологической документации. Так, в отечественной, Европейской (Eph) и Американской (USP) фармакопеях изменен принцип нормирования содержания ТМ и мышьяка в ЛРС и ЛРП с суммарного на селективный. Полуколичественный колориметрический метод элементного анализа заменен на количественные спектральные методы: масс-спектрометрию с индуктивно связанной плазмой (ИСП-МС), атомно-эмиссионную спектрометрию с индуктивно связанной плазмой (ИСП-АЭС) и атомно-абсорбционную спектрометрию (ААС). В EPh и USP изменен метод извлечения элементов из органической матрицы растения: с метода разложения в открытых сосудах, который ведет к частичной потере летучих элементов, на метод разложения в закрытых сосудах. В Государственной фармакопее

Российской Федерации (ГФ РФ) XIII издания медод разложения в закрытых сосудах введен в качестве арбитражного. Кроме того, необходимость корректировки существующих норм обусловлена наблюдаемой тенденцией перехода от принципа безвредности к принципу допустимости пренебрежимо малого риска возникновения негативных эффектов при контроле качества пищевой и фармацевтической продукции. В рамках риск-ориентированной стратегии контроля содержания ЭК в фармацевтических препаратах реальная концентрация элементной примеси сравнивается с предельно допустимой концентрацией (ПДК) элементной примеси, потребляемой вместе с лекарственными средствами в течение суток [29, 35]. Значение суточной ПДК зависит от путей введения препарата и его терапевтической дозы, следовательно, является индивидуальным.

В настоящее время риск-ориентированная стратегия оценки негативного воздействия контаминантов не применяется к ЛРП [29, 35]. Принято считать, что контаминация ЛРП резко снижается в процессе переработки ЛРС, поэтому примеси ЛРП не могут оказать существенного вреда здоровью человека. Однако имеется отдельная категория ЛРП, уровень контаминации которых совпадает с исходным ЛРС К ним относятся нативные продукты на основе ЛРС (НПЛРС). Этим термином в рамках понятийного аппарата Евроазиатского экономического союза (ЕАЭС) и Европейского директората по качеству лекарственных средств для здравоохранения (EDQM) обозначают препараты на основе ЛРС, не содержащие вспомогательные вещества [51, 98]. Актуальность введения данного термина в отечественные стандарты качества обусловлена необходимостью устранения противоречия в принципах нормирования и нормах содержания ЭК в ЛРП, представленных в различных документах. НПЛРС в медицине используют в качестве фармацевтических субстанций при производстве других ЛРП и как самостоятельные лекарственные препараты. Последние представляют наибольший интерес, так как все содержащиеся в них контаминанты полностью переходят в организм человека. Сопоставимость уровней контаминации НПЛРС и

исходного ЛРС обуславливает актуальность внедрения риск-ориентированной стратегии в контроль качества представителей НПЛРС.

В фармакопейном анализе наблюдается тенденция ввода наряду с общими нормами индивидуальных норм содержания элементов в ЛРС и ЛРП, когда высокое абсолютное содержание элемента обусловлено биологическими особенностями растения, а не загрязнением окружающей среды. Нативными продуктами на основе ЛРС, произрастающего на территории России, которые применяются непосредственно как лекарственный препарат, являются слоевища ламинарии, семена льна посевного и семена тыквы. Ламинария и семена льна широко изучены, установленные для них индивидуальные особенности накопления ЭК отражены в индивидуальных нормах содержания отдельных элементов - токсикантов в соответствующих фармакопейных статьях ГФ РФ, Eph и USP. Например, для слоевищ ламинарии в ГФ РФ и EPh установлены индивидуальные нормы содержания мышьяка, в 180 раз превышающие общие нормы содержания мышьяка в ЛРС и ЛРП (90 мг/кг [132] вместо 0,5 мг/кг [33]). Для семян льна в EPh установлена индивидуальная норма содержания кадмия (0,5 ppm вместо 1 ppm [134]). В отличие от них, в отношении семян тыквы не проводилось систематических исследований по изучению особенностей накопления ими широкого перечня ЭК. Поэтому актуально изучение особенностей аккумуляции ЭК в данном виде НПЛРС. Семена тыквы (Cucurbitae semina) как нативный продукт, а также в виде масла, настоек и отваров применяют во всем мире как антигельминтное, мочегонное и жаропонижающее средство, с их помощью лечат гипертонию, головные боли и невралгию, энтерит, гастрит, заболевания предстательной железы, они предотвращают образование камней в почках и усиливают заживление ран [46, 76, 92, 99, 143]. Семена тыквы также рекомендуют использовать в качестве биологически активных добавок (БАД) как природный источник эссенциальных элементов [103].

Степень разработанности темы диссертационного исследования. В ОФС 2.3.10.0 «Примеси элементов» фармакопеи ЕАЭС [35] и ОФС 1.1.0040 «Элементные примеси» фармакопеи ГФ РФ XV [29] представлен перечень

подлежащих учету при оценке рисков примесей элементов синтетических фармацевтических субстанций, произведенных из них лекарственных препаратов, а также ЛС на основе очищенных белков и полипептидов. Для этих элементов установлены значения суточных ПДК из расчета суточной дозы препарата 10 г. Для ЛРС и ЛРП такой перечень элементов с общими нормами суточных ПДК отсутствует.

В отечественных и международных документах представлены формулы оценки рисков негативного воздействия ЭК объектов окружающей среды и пищевой продукции на здоровье населения. Аналогичные формулы для ЛС в целом и ЛРП в частности отсутствуют.

В литературе представлены результаты исследований синергизма и антагонизма накопления элементов в растениях, однако проблема учета этого явления при оценке рисков негативного воздействия ЭК, присутствующих в ЛРП, ранее не рассматривалась.

Большинство исследований, посвященных изучению накопления ЭК растением Cucurbitae, ограничены морфологическим рядом «кожура - мякоть - семена». Ряд «подвижные формы элементов в сопряженной почве - корни - стебли - листья -кожура - мякоть - семена» ранее не изучался, для него отсутствуют данные о коэффициентах биоаккумуляции, факторах биоконцентрации и транслокации широкого перечня ЭК.

В литературе представлена методика определения тяжелых металлов и мышьяка методом ИСП-МС, которая валидирована в отношении 4-х элементов (As, Cd, Hg, Pb) в диапазоне применения методики 50 - 150% от значений их общих ПДК. Валидация в отношении других нормируемых в рамках риск-ориентированной стратегии элементов в диапазоне применения методики 50 -150% от значений суточных ПДК отсутствует.

Цель и задачи исследования. Цель диссертационной работы - разработка комплексного подхода к оценке содержания элементных контаминантов нативных продуктов на основе лекарственного растительного сырья в рамках

риск-ориентированной стратегии контроля качества лекарственных средств и применение его к семенам тыквы.

В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:

1. Определить перечень ЭК, подлежащих обязательному нормированию в

рамках риск-ориентированной стратегии контроля качества НПЛРС, и значения их суточных ПДК при поступлении в организм с семенами тыквы.

2. Валидировать методику определения содержания тяжелых металлов и мышьяка в ЛРС и ЛРП методом ИСП-МС с учетом изменения числа нормируемых элементов и норм их содержания в семенах тыквы.

3. Адаптировать формулы расчета канцерогенных и неканцерогенных рисков негативного воздействия ЭК к НПЛРС.

4. Оценить количественные параметры рисков негативного воздействия тяжелых металлов, мышьяка и алюминия при поступлении в организм терапевтической дозы семян тыквы с использованием метода ИСП-МС.

5. Исследовать синергизм и антагонизм накопления ЭК морфологическими частями тыквы для корректной оценки суммарного индекса опасности.

6. Изучить особенности накопления ЭК в морфологических частях Cucurbita sp. с учетом видовой специфичности для обоснования целесообразности введения индивидуальных норм содержания токсичных и канцерогенных элементов в семенах тыквы.

Научная новизна исследований. Разработан комплексный подход к оценке содержания ЭК в НПЛРС. Впервые определен перечень элементов, подлежащих обязательному нормированию в рамках риск-ориентированной стратегии контроля качества НПЛРС. Для НПЛРС «Тыквы семена» установлены значения суточных ПДК нормируемых элементов с учетом терапевтической дозы препарата и пути его поступления в организм. Формулы расчета неканцерогенных и канцерогенных рисков негативного воздействия контаминантов адаптированы для НПЛРС и применены к семенам тыквы. Осуществлено углубленное изучение особенностей накопления ЭК семенами тыквы. Для элементов Al, As, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, Hg, Mn, Mo, Ni, Pb, Sr, Tl, V, Zn впервые исследован синергизм и антагонизм их взаимного накопления в стеблях, листьях и семенах тыквы. Для этих элементов оценены коэффициенты биоаккумуляции в семенах тыквы

относительно биодоступных форм элементов в сопряженных почвах, а также факторы биоконцентрации и факторы транслокации в ряду корни - стебли -листья - кожура - мякоть - семена тыквы. Изучено влияние видовых особенностей растения Cucurbitae на транспортную подвижность тяжелых металлов, мышьяка и алюминия по его морфологическим частям.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая

значимость исследования состоит в дальнейшем развитии методологических подходов к внедрению риск-ориентированной стратегии в контроль качества ЛРС и ЛРП. Для НПЛРС определен перечень элементов, подлежащих нормированию в рамках данной стратегии (As, Cd, Со, Cr, Hg, Ni, Pb, V), формализованы процедуры оценки количественных показателей рисков негативного воздействия ЭК и необходимости введения индивидуальных норм на отдельные элементы. Установленные значения коэффициентов биоаккумуляции, факторов биоконцентрации и транслокации тяжелых металлов, алюминия и мышьяка в различных морфологических частях тыквы способствуют пониманию механизмов накопления этих элементов генеративными органами растений. Результаты диссертационного исследования имеют практическую значимость при внесении изменений в фармакопейные статьи в связи с изменением принципа нормирования содержания ЭК в ЛС. Предложенный комплексный подход может быть использован для определения норм содержания ЭК в других НПЛРС в рамках риск-ориентированной стратегии.

Методология и методы исследования. Методология исследования базируется на проведении комплексной оценки негативного воздействия ЭК на здоровье человека в рамках риск-ориентированной стратегии контроля качества фармацевтических препаратов. Для решения поставленных задач были использованы физико-химические и химические методы (масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой, экстракция, микроволновое разложение), информационно-аналитический метод исследования с применением принятых в международной практике критериев оценки рисков для здоровья населения при определении безопасности фармацевтической и пищевой продукции, методы математической статистики (корреляционный анализ с помощью коэффициента

ранговой корреляции Спирмана, t-тест Стьюдента). Экспериментальные исследования проведены на сертифицированном оборудовании.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Подходы к оценке содержания элементных контаминантов НПЛРС при допустимости пренебрежимо малых рисков их негативного воздействия на организм человека.

2. Валидация методики количественного определения содержания элементов As, Cd, Co, Cr, Hg, Ni, Pb, V в семенах тыквы методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой в рамках риск-ориентированной стратегии.

3. Результаты оценки канцерогенных и неканцерогенных рисков негативного воздействия элементных контаминантов, попадающих в организм с семенами тыквы.

4. Результаты изучения синергизма и антагонизма накопления элементных контаминантов в растении Cucurbita sp.

5. Результаты определения коэффициентов биоаккумуляции, факторов биоконцентрации и транслокации тяжелых металлов, алюминия и мышьяка в морфологических частях тыкв методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой.

6. Результаты оценки влияния видовой специфичности Cucurbita sp. на распределение элементных контаминантов по морфологическим частям.

Степень достоверности результатов исследования. Достоверность полученных результатов достигалась большим количеством экспериментальных исследований, проведенных по валидированной методике методом ИСП-МС, который характеризуется наибольшей чувствительностью и максимально большим диапазоном определяемых концентраций элементов. Пробоподготовка осуществлялась с использованием микроволнового разложения органической матрицы, что позволило избежать искажения результатов из-за потерь летучих элементов. Статистическая обработка полученных результатов проводилась в соответствии с ОФС.2.3.13.0. «Статистическая обработка результатов физических, физико-химических и химических испытаний» фармакопеи ЕАЭС.

Апробация результатов исследования. Основные результаты экспериментальных исследований представлены и обсуждены на

IX Международной научно-практической конференции «Развитие науки и практики в глобально меняющемся мире в условиях рисков» (Москва, 2022); на научно-практической конференции «Современные подходы к экспертизе и регистрации лекарственных средств» - «РЕГЛЕК-2022» (Москва, 2022), на II Всероссийской научно-практической конференции «Качество жизни населения и экология» (Пенза, 2022).

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в формулировании задач исследования, в выборе метода элементного анализа, объектов исследования, разработке методологии и выполнении экспериментальных исследований, обработке результатов экспериментов, составлении выводов диссертации, подготовке к публикации научных работ, отражающих основные результаты диссертационной работы, оформлении диссертации и автореферата

Внедрение результатов в практику. Методика определения содержания 8-ми элементов, нормируемых в рамках риск-ориентированной стратегии (As, Cd, Со, Сг, №, РЬ, V), в семенах тыквы методом ИСП-МС апробирована на ФКП «Армавирская биофабрика» (Акт апробации от 20.10.2022г.). Экспериментальные материалы диссертационной работы включены в проект ФС «Тыквы семена» (взамен ФС.2.5.0100 «Тыквы семена»), одобренный на Совете Минздрава России по Государственной Фармакопее на заседании № 95 от 23.12.2022г. (Акт о внедрении результатов диссертационной работы от 16.11.2022г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия, конкретно пунктам 2, 3, 7.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00001-22-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022400083-1) и в соответствии с планом научно-исследовательских работ

ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Она является фрагментом исследования по теме «Разработка методологии применения спектральных методов анализа при экспертизе качества лекарственных средств».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных изданиях, включенных в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, общих выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 160 источников, в том числе 90 на иностранных языках, и 4 приложений. Диссертация проиллюстрирована 20 рисунками и 24 таблицами.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА КОНТРОЛЯ СОДЕРЖАНИЯ ЭЛЕМЕНТНЫХ КОНТАМИНАНТОВ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Лекарственное средство растительного происхождения - вещество/вещества растительного происхождения и/или их комбинации, продукты первичного и вторичного синтеза растений, в том числе полученные из культуры растительных клеток, суммы биологически активных веществ растений, продукты, полученные путем экстракции, перегонки, ферментации и другим способом переработки лекарственного растительного сырья, и применяемые для профилактики и лечения заболеваний. К лекарственным средствам растительного происхождения относятся масла жирные, масла эфирные, смолы, бальзамы, экстракты, настойки, водные извлечения и др., а также индивидуальные биологически активные соединения или их смеси [30].

1.1. Понятийный аппарат в сфере обращения лекарственных средств

растительного происхождения

Федеральный закон Российской Федерации № 61-ФЗ [27] и ГФ РФ XIV издания [30] содержат термины и определения ЛРС и ЛРП - лекарственных средств растительного происхождения, находящихся в сфере обращения на территории России. В соответствии с этими документами ЛРС - это свежие или высушенные растения либо их части, используемые для производства лекарственных средств организациями - производителями лекарственных средств или изготовления лекарственных препаратов аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными

предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность. Это определение несколько уже по сравнению с трактовкой термина, предложенной в информационном справочнике понятий ЕАЭС [18]: «ЛРС - это

свежие или высушенные растения, водоросли, грибы или лишайники либо их части, цельные или измельченные, используемые для производства лекарственных средств». Согласно 61-ФЗ и ГФ РФ XIV издания ЛРП - «это лекарственный препарат, произведенный или изготовленный из одного вида лекарственного растительного сырья или нескольких видов такого сырья и реализуемый в расфасованном виде во вторичной (потребительской) упаковке». В [30] отмечено, что «...по назначению лекарственное растительное сырье разделяют на сырье, используемое для производства лекарственных растительных препаратов (например, измельченные в пачках цветки, порошок в фильтр-пакетах) и используемое для изготовления лекарственных растительных препаратов (например, настоев, отваров)». Следовательно, измельченные морфологические части ЛРС в расфасованном виде во вторичной (потребительской) упаковке относятся к произведенным ЛРП, а настои и отвары -к изготовленным ЛРП. При этом остается неясность в отношении экстрактов, настоек, эликсиров. Эта неясность исчезает в трактовке термина ЛРП в рамках ЕАЭС, где под ЛРП понимается «лекарственный препарат, содержащий в качестве активных компонентов исключительно лекарственное растительное сырье и (или) препараты на его основе» [26]. В этом же документе конкретизируется понятие «препарат на основе ЛРС»: «растительная фармацевтическая субстанция (препарат на основе лекарственного растительного сырья)» (herbal preparation) - вещества (продукты), получаемые после обработки растительного сырья с помощью таких методов, как экстракция, дистилляция, отжим, фракционирование, очистка, концентрирование и ферментация. К таким веществам (продуктам) относятся мелкоизмельченное или порошкообразное растительное сырье, настойки, экстракты, эфирные масла, отжатые соки и обработанные экссудаты». Таким образом, в рамках ЕАЭС понятие «лекарственный растительный препарат» имеет более широкое значение, чем понятие «препарат на основе лекарственного растительного сырья». Обращает на себя внимание равнозначность терминов «препарат на основе лекарственного растительного сырья» и «растительная фармацевтическая субстанция» в

понятийном аппарате ЕАЭС. В 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» понятие «фармацевтическая субстанция растительного происхождения» отсутствует. Оно впервые введено в ГФ РФ XIII: «фармацевтическая субстанция растительного происхождения» - это «стандартизованное лекарственное растительное сырье, а также вещество/вещества растительного происхождения и/или их комбинации, продукты первичного и вторичного синтеза растений, в том числе полученные из культуры клеток, суммы биологически активных веществ растений, продукты, полученные путем экстракции, перегонки, ферментации или другим способом переработки лекарственного растительного сырья, и применяемые для профилактики и лечения заболеваний» [31]. Следовательно, в отечественной фармакопее термином «фармацевтическая субстанция растительного происхождения» обозначают более широкое понятие, чем в рамках ЕАЭС, так как продукты, полученные из культуры клеток, не подпадают под категорию продуктов, получаемых после обработки растительного сырья с помощью таких методов, как экстракция, дистилляция, отжим, фракционирование, очистка, концентрирование и ферментация.

В нормативной документации ЕАЭС [51], EDQM [98] и Европейского агенства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) [117] присутствует термин "нативный продукт на основе лекарственного растительного сырья" (genuine (Native) herbal preparation, НПЛРС), которому нет аналогов в отечественных нормативных документах [27, 30]. Этим термином обозначают препарат на основе лекарственного растительного сырья, не содержащий вспомогательных веществ, даже если в связи с технологическими ограничениями такой препарат на основе лекарственного растительного сырья отсутствует. Под эту категорию подпадают:

- очищенное и фракционированное, а также мелкоизмельченное или порошкообразное растительное сырье во вторичной упаковке;

- сборы лекарственные (смеси двух и более видов лекарственного растительного сырья различных способов переработки) без добавления субстанций минерального, синтетического и животного происхождения;

- гранулы резано-прессованные (лекарственная форма, представляющая собой кусочки цилиндрической, округлой или неправильной формы, полученные из лекарственного растительного сырья).

В настоящее время в качестве НПЛРС рассматривают и сухие экстракты, хотя формально они таковыми не являются, так как содержат остаточные количества вспомогательных веществ (экстрагентов).

1.2. Характерные особенности нативных продуктов на основе лекарственного растительного сырья

Само название «нативные продукты» подразумевает отсутствие значительной переработки исходного растительного сырья. Его получают из ЛРС с помощью таких процедур, как фракционирование, очистка, ферментация. Поэтому характерной особенностью НПЛРС является уровень контаминации, совпадающий с уровнем контаминации ЛРС: все контаминанты, содержащиеся в исходном ЛРС, полностью переходят в готовый продукт. Некоторые НПЛРС предназначены для приема внутрь как самостоятельные лекарственные препараты (например, семена тыквы, семена льна посевного, слоевища ламинарии). Большая часть НПЛРС используется как фармацевтическая субстанция растительного происхождения для получения водных, спиртовых и масляных извлечений (лекарственные сборы, гранулы резано-прессованные) или твердых лекарственных форм (таблеток, драже, капсул, гранул). Направление в фармации по созданию твердых лекарственных форм ЛРП из НПЛРС в качестве фармацевтических субстанций последние годы активно развивается, и не только в России, но и в странах ближнего и дальнего зарубежья. В качестве примеров можно привести исследования по созданию капсулированного порошка травы пустырника и листьев боярышника [6, 49], многокомпонентного гранулированного препарата слабительного действия на основе порошков листьев сенны узколистной, стевии обыкновенной, овса посевного и отрубей пшеничных

[59], таблетированных луковиц чеснока [28], мелкодисперсного порошка плодов шиповника [10]. Широко используется в медицинской практике препарат «Танацехол» на основе сухого экстракта пижмы [63]. В Самарском Государственном медицинском университете проводятся исследования по совершенствованию стандартизации биологически активных веществ в лекарственных формах из корней женьшеня, в том числе таблеток из измельченного сырья [19, 61]. Анализ патентной документации выявил большой интерес к созданию лекарственных препаратов и БАДов на основе измельченного ЛРС и композиций из него в форме парентеральных порошков, таблеток капсул и драже для лечения и профилактики сердечнососудистых, паразитарных заболеваний, расстройств гепато-билиарной и нервной систем, а также для реабилитации в онкологии, наркологии, диетологии, геронтологии [37 - 45]. Ассортимент НПЛРС имеет тенденцию к расширению за счет препаратов восточной, в том числе китайской медицины, в традициях которой принято использование многокомпонентных высокодисперсных смесей измельченного растительного сырья.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овсиенко Сергей Васильевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / под ред. В.В. Береговых. - Москва: Литерра, 2008. - 132 c. - ISBN: 978-598216-120-8.

2. Валидация методики определения ртути, свинца, кадмия и мышьяка в лекарственном растительном сырье и лекарственных средствах на его основе методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой / В.М. Щукин, Е.С. Жигилей, А.А. Ерина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2020. -Т. 54(9). - С. 57-64.

3. Васильева, А.Г. Химический состав и потенциальная биологическая ценность семян тыквы различных сортов / А.Г. Васильева, И. А. Круглова // Изв. высш. учеб. заведений. Пищевая технология. - 2007. - Т. 5,6. - С. 3033.

4. Влияние кадмия на некоторые анатомоморфологические показатели листа и содержание пигментов у ячменя / Н.М. Казнина, Г.Ф. Лайдинен, Ю.В. Венжик, А.Ф. Титов // Вопросы общей ботаники: традиции и перспективы. -Казань, 2006. - Ч. 1. - С. 153-155.

5. Гармонизация подходов к оценке безопасности состава лекарственных растительных препаратов / О.И. Терёшкина, И.А. Самылина, И.П.Рудакова, И.В. Гравель // Биомедицина. - 2011. - №3. - С. 80-86.

6. Голяк, Ю.А. Разработка состава капсулированной лекарственной формы измельченной травы пустырника / Ю.А. Голяк, О.М. Хишова // Вестн. фармации. - 2006. - № 4(34). - С. 3-9.

7. ГОСТ 17.4.4.02-2017 Охрана природы. Почвы. Методы отбора и подготовки проб для химического, бактериологического и гельминтологического анализа : национальный стандарт Российской Федерации : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому

регулированию и метрологии от 17 апр. 2018 г. № 202-ст : дата введения 2019-01-01. - Москва : Стандартинформ, 2018. - 10 с.

8. Государственная Фармакопея СССР. - 8-е изд. - Москва: Медгиз, 1952. -823 с.

9. Гржибовский, А.М. Экологические (корреляционные) исследования в здравоохранении / А.М. Гржибовский, С.В. Иванов, М.А. Горбатова // Наука и Здравоохранение. - 2015. - № 5. - С. 5-18.

10.Гулеишвили, Н.Н. Химия и технология микропорошков из мякоти с кожицей дикорастущего шиповника (Fructus Rosae) в условиях Грузии / Н.Н. Гулеишвили, М.А. Габидзашвили, В.Г. Хведелидзе // Итоги и перспективы научных исследований. Сб. науч. тр. - Краснодар, 2015. - С. 199-207.

11.Гуркина, Л.В. Взаимное действие биогенных микроэлементов и элементов тяжелых металлов в организме животных / Л.В.Гуркина, И.К. Наумова, М.Б. Лебедева // Аграрный вестн. Верхневолжья. - 2016. - T. 1(13). - C. 3237.

12.Дребущак, Т.Н. Введение в хемометрику. Практика анализа экспериментальных данных: учеб. пособие / Т.Н. Дребущак. - Новосибирск: Новосиб. гос. ун-т, 2011. - 88 с. - ISBN 5-02-033723-4.

13.Евсеева, Т. Механизмы поступления, распределения и детоксикации тяжелых металлов у растений / Т. Евсеева, И. Юранева, Е. Храмова // Физиология растений. - 2003. - Т. 133. - С. 218-229.

14. Забокрицкий, М.П. Критерии выбора спектрального метода применительно к анализу микроэлементов в биологических объектах / М.П. Забокрицкий, В.В. Сабуров // Микроэлементы в медицине. - 2014. - Т. 15(4). - С. 29-38.

15. Изменение подходов к нормированию содержания тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах (обзор) / Н.Е. Кузьмина, В.М. Щукин, Е.Ю. Северинова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2015. -Т. 49(7). - С. 52-56.

16.Ильин, В.Б. Система показателей для оценки загрязненности почв тяжелыми металлами / В.Б. Ильин // Агрохимия. - 1995. - Т. 1. - С. 94-99.

17. Ильин, В.Б. Тяжелые металлы в системе почва - растение / В.Б. Ильин. -Новосибирск: Наука, 1991. - 151 с. - ISBN 5-02-029422-5.

18. Информационный справочник понятий, применяемых в рамках Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств [Электронный ресурс] / Рекомендация Коллегии Евразийской Экономической комиссии №2 от 12.01.2021. - М., 2016. - Режим доступа: https: //pharmacopoeia.ru/informatsionnyj - spravochnik-ponyatij -primenyaemyh-v-ramkah-evrazijskogo-ekonomicheskogo-soyuza-v-sfere-obrashheniya-lekarstvennyh-sredstv/ (дата обращения 11. 12.2023).

19.Куркин, В.А. Женьшень настоящий: современный взгляд на стандартизацию и создание лекарственных препаратов / В.А. Куркин, А.С. Акушская, И.К. Петрухина. - Самара: Офорт, 2014 - 152 с. - ISBN: 978-5473-00943-9.

20.Мачулкина, В.А. Влияние типа почвы и условий хранения на качество плодов тыквы / В.А.Мачулкина, Т.А.Санникова, Л.В. Павлов // Овощи России. - 2014. - Т. 25(4). - С. 64-67.

21. Методические указания по определению тяжелых металлов в почвах сельхозугодий и продукции растениеводства / Методические указания : [утверждены Минсельхозом РФ 10 марта 1992 г.]. - М: Центральный институт агрорхимического обслуживания сельского хозяйства, 1992. -30 с.

22.Механизмы адаптации растений к тяжелым металлам / В.Н. Пищик, Н. Воробьев, Н.А. Проворов, Ю.В. Хомяков // Агрофизика. - 2015. - № 2. - С. 38-49.

23.МУ 2.3.7.2519-09 Определение экспозиции и оценка риска воздействия химических контаминантов пищевых продуктов на население / Методические указания. - М: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. - 27 с. - ISBN: 978-5-7508-0826-7.

24.МУК 4.1.1483-03 Определение содержания химических элементов в диагностируемых биосубстратах, препаратах и биологически активных добавках методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной аргоновой плазмой / Методические указания. — М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. 56 с. - ISBN: 5-7508-0462-3.

25.О пересмотре нормативной документации на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье [Электронный ресурс] / Приказ МЗ РФ № 95 от 12.04.95. - Режим доступа: http://russia.bestpravo.ru/fed1995/ data03/tex15545.htm) (дата обращения 11.12.2023).

26.О Руководстве по качеству лекарственных растительных препаратов [Электронный ресурс] / Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии № 6 от 10.05.2018 г. - Режим доступа: https://pharmvestnik.ru/ documents/rekomendatsija-kollegii-eek-ot-10-05-2018-6.html (дата обращения 11.12.2023).

27. Об обращении лекарственных средств [Электронный ресурс] / Федеральный закон - № 61-ФЗ : [принят Гос. Думой 24 марта 2010 г.: ред. от 02.08.2019 г.]. - Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/902209774 (дата обращения 11.12.2023).

28. Общетонизирующее действие таблеток чесночного порошка / Х.У. Алиев, С.Н. Аминов, Н.К. Олимов [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. -№ 2(30). - С. 176-178.

29.ОФС 1.1.0040 Элементные примеси [Электронный ресурс] // Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд. — Режим доступа: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-

1/elementnye-primesi/ (дата обращения 11.12.2023).

30.ОФС.1.5.1.0001.15 Лекарственное растительное сырье [Электронный ресурс] // Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIV изд. -Режим доступа: https://femb.ru/record/pharmacopea14 (дата обращения 11.12.2023).

31.ОФС.1.5.1.0001.15 Лекарственное растительное сырье. Фармацевтические субстанции [Электронный ресурс] // Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIII изд. - Режим доступа: https://femb.ru/record/pharmacopea13 (дата обращения 11.12.2023).

32.ОФС.1.5.3.0005 Зола, нерастворимая в хлористоводородной кислоте [Электронный ресурс] // Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд. - Режим доступа: https: //pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-5/1-5-1 /zola-nerastvorimaya-v-khloristovodorodnoy-kislote/ (дата обращения 11.12.2023).

33.ОФС.1.5.3.0009. Определение содержания тяжелых металлов и мышьяка в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах [Электронный ресурс] // Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд. - Режим доступа: https: //pharmacopoeia.regmed.ru/ pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-5/1-5-

1/opredelenie-soderzhaniya-tyazhyelykh-metallov-i-myshyaka-v-lekarstvennom-rastitelnom-syre-i-lekarstv/ (дата обращения 11.12.2023).

34.ОФС.2.1.4.21. Тяжелые металлы и мышьяк в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах /|/ Фармакопея Евразийского экономического союза. Москва : Изд-во Евразийской экономической комиссии, 2020. - Т. 1, Ч. 2. - С. 201 - 206.

35.ОФС.2.3.10.0. Примеси элементов // Фармакопея Евразийского экономического союза. Москва : Изд-во Евразийской экономической комиссии, 2023. - Т.1, Ч.2. - С. 167-172.

36. Панин, М.С. Миграция тяжелых металлов и пути поступления их в растения / М.С. Панин // Аккумуляция тяжелых металлов растениями Семипалатинского Прииртышья. - Семипалатинск: Семей, 1999. - 308 с. -ISBN 9965492026.

37.Пат. № 2238751 Российская Федерация, МПК А61К35/78, А61К33/00. Реабилитационное средство на основе растительного сырья : № 2003102863/15, заявл. 03.02.2003; опубл. 27.10.2004 [Электронный ресурс] /

Сергеев А.В., Шашкина М.Я. (РФ). - Режим доступа: ШрБ; //ра1еП:в/ёос/ЯШ238751С1_20041027 (дата обращения 11.12.2023).

38.Пат. № 2243781 Российская Федерация, МПК А61К35/78, А61Р9/00. Биологически активная добавка для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний : № 2003116567/15, заявл. 03.06.2003; опубл. 10.01.2005 / Прокопьева Л.А., Прохорова Л.И. (РФ). - Бюл. №1. - 6 с.

39.Пат. № 2257221 Российская Федерация, МПК А61Р33/10. Антигельминтный сбор Беркова : № 2004110222/15, заявл. 06.04.2005; опубл. 27.07.2005 / Берков Д.П. (РФ). - Бюл. №21. - 7 с.

40.Пат. № 2317713 Российская Федерация, МПК: A23L1/30, A23L1/302, А61К36/00 (2006/01). Биологически активная добавка для профилактики заболеваний женской половой сферы : № 2006119588/13, заявл. 05.06.2006; опубл. 27.02.2008 / Пьянков С.А. (РФ). - Бюл. №6. - 13 с.

41.Пат. № 2342943 Российская Федерация, МПК: А61К36/28, А61Р29/00, А61Р31/12 (2006/01). Лекарственное средство : № 2006144598/15, заявл. 15.12.2006; опубл. 10.01.2009 / Елистратов Д.Г. (РФ). - Бюл. №1. - 6 с.

42.Пат. № 2369400 Российская Федерация, МПК: А61К036/481, А61К036/258, А61К036/34, А61Р015/10 (2006/01). Средство для лечения эректильной дисфункции : № 2008132756/15, заявл. 11.08.2008; опубл. 10.10.2009/ Белый П.А. (РФ). - Бюл. №28. - 7 с.

43.Пат. № 2442598 Российская Федерация, МПК: А61К36/73, А61К36/42, А61К36/185, А61К36/534, А61К36/68, А61Р13/00 (2006/01). Мочегонное средство : №2010152480/15, заявл. 23.12.2010; опубл. 20.02.2012 / Кантемирова Б.И., Галимзянов Х.М., Рубальский О.В. (РФ) - Бюл. №5. - 8 с.

44.Пат. № 24525062 Российская Федерация, МПК: А61К36/73, А61К36/185, А61К36/484, А61К36/537, А61К36/53, А61К36/28, А61Р31/04 (2006/01). Антибактериальное средство : №2011122405/15 заявл. 02.06.2011; опубл. 10.06.2012 / Кантемирова Б.И., Галимзянов Х.М., Рубальский (РФ) - Бюл. №16. - 11 с.

45.Пат. № 2452507, Российская Федерация. МПК: А61К36/84, А61К36/53, А61К36/533, А61К36/185, А61К31/375, А61Р25/22 (2006/01). Фитотранквилизатор : №2011125500/15 заявл. 22.06.2011; опубл. 10.06.2012 / Трифонов В.Н. [и др.]. (РФ) - Бюл. №16. - 5 с.

46.Пегова, Р.А. Растительные масла. Состав и перспективы использования масла семян тыквы Cucurbita pepo в терапии (обзор) / Р. А. Пегова, О. А. Воробьева, О.В. Кольчик // Мед. альманах. - 2014. - T. 32(2). - C. 127-134.

47.Р 2.1.10.1920-04 Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду.-Москва : Федеральный центр Госсанэпидемнадзора МЗ РФ, 2004. - 143 с. -ISBN: 5-7508-0552-2.

48.Ринькис, Г.Я. Оптимизация минерального питания растений / Г.Я. Ринькис. - Рига : Зинанте, 1972. - 355 с.

49.Родионова, Т.В. Изучение технологических свойств порошков листьев боярышника и магния цитрата / Т.В. Родионова, О.М. Хишова // Вестн. фармации. - 2008. - № 4(42). - С. 43-46.

50. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств (метод. рекомендации) / под ред. Н.В. Юргеля. - Москва : Спорт и культура - 2000, 2007. - 192 с. - ISBN 978-5-901682-46-4.

51. Руководство по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификации [Электронный ресурс] / Утверждено Коллегией Евразийской экономической комиссии 26.03.2022 г.

Режим доступа: https://docs.eaeunion.org/ria/ru-ru/0105144/ria_16022022 (дата обращения 11.12.2023).

52.СанПиН 1.2.3685-21 Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания / Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы: [Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 г. №2] - Москва: ЦЕНТРМАГ, 2023. -736 с. - ISBN 978-5907421-09-7.

53.СанПиН 2.3.2.1078-01 Гигиенические требования к безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов [Электронный ресурс] / Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы : [Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 14 ноября 2001 г. № 36]. -Режим доступа: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293855/4293855259.htm (дата обращения 11.12.2023 г.).

54. Сенны экстракт сухой таблетки 300 мг (Senae extract siccum tablets 300 mg) [Электронный ресурс] / Регистр лекарственных средств России. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/drugs/senny-ekstrakt-suxoi-tabletki-300-mg-41134 (дата обращения 11.12.2023).

55.Серегин, И.В. Роль тканей корня и побега в транспорте и накоплении кадмия, свинца, никеля и стронция / И.В. Серегин, А.Д. Кожевникова // Физиология растений. - 2008. - Т. 55. - С. 5-26.

56. Серов, С.Н. Содержание микроэлементов и тяжелых металлов в семенах масличных культур / С.Н. Серов, Д.Ф. Асхадуллин // Ученые записки Казан. гос. акад. ветеринар. медицины им. Н.Э. Баумана. - 2010. - Т. 204. - С. 251254.

57.Сибиркина, А.Р. Биогеохимические особенности накопления соединений тяжелых металлов травянистыми растениями соснового бора Семипалатинского Прииртышья [Электронный ресурс] / А.Р. Сибиркина // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 5. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/111-10331 (дата обращения: 11.12.2023).

58.Содержание тяжелых металлов, мышьяка и алюминия в листьях мяты и продуктах на их основе / В.М. Щукин, Е.А. Блинкова, Н.Е. Кузьмина, А.И. Лутцева // Ведомости Науч. центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. - 2022. - T. 12(2). - C. 1-12.

59.Спиридонов, С.В. Разработка состава и технологии получения гранул на основе лекарственного растительного сырья для терапии запоров / С.В. Спиридонов // Вестн. фармации. - 2015. - № 1(67). - С. 38-43.

60.Спицына, С.Ф. Проявление синергизма и антагонизма между ионами меди, цинка и марганца при поступлении их в растения / С.Ф.Спицына, А.А. Томаровский, Г.В. Оствальд // Вестн. АлтГУ. - 2014. - Т. 10(120). - С. 29-32.

61.Стандартизация сырья и препаратов женьшеня / А.С.Акушская, В.А. Куркин, М.В. Шнытко, Л.А. Клейн // Изв. Самар. науч. центра РАН. - 2012.

- Т. 14, № 5(3). - С. 691-695.

62. ТР ТС 021/2011 О безопасности пищевой продукции [Электронный ресурс] / Технический регламент Таможенного союза (с изменениями на 25 ноября 2022 года) : [Утвержден решением Комиссии Таможенного союза от 9 декабря 2011 года № 880]. - Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/902320560 (дата обращения 11.12.2023 г.).

63. Танацехол (Tanacechol) [Электронный ресурс] / Регистр лекарственных средств России. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/drugs/tanacexol-4996 (дата обращения 11.12.2023).

64.Турова, А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение / А.Д. Турова.

- Москва: Медицина, 1974. - 423 с.

65. Тыквы семена (Cucurbita semen) [Электронный ресурс] / Регистр лекарственных средств России. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/drugs/tykvy-semena-11790 (дата обращения 11.12.2023).

66.Тяжелые металлы и растения / А.Ф. Титов, Н.М. Казнина, В.В. Таланова, Г.Ф. Лайдинен. - Петрозаводск: Карельс. науч. центр РАН, 2014. - 194 с. ISBN: 978-5-9274-0641-8.

67. Фракционное распределение соединений меди и цинка в дерново -подзолистой тяжелосуглинистой почве при длительном применении минеральных удобрений и известковании / И.К. Дильмухаметова, Л.К.

Назарова, В.А. Романенков, Н.А. Кирпичников // Агрохимия. - 2019. - № 4. - C. 39-45.

68.ФС 2.5.0080.18 Ламинарии слоевища (морская капуста) [Электронный ресурс] // Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIV изд. -Режим доступа: https://femb.ru/record/pharmacopea14 (дата обращения 11.12.2023).

69.Шумакова, Г.Е. Источники загрязнения тяжёлыми металлами тыквы в условиях фоновой среды (Приазовье) / Г.Е. Шумакова // Успехи соврем. естествознания. - 2016. - №11. - C. 329-333.

70.Элеутерококка экстракт (Eleutherococci extract) [Электронный ресурс] / Регистр лекарственных средств России. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/drugs/eleuterokokka-ekstrakt-21492 (дата обращения 11.12.2023).

71.A multi-element ICP-MS survey method as an alternative to the heavy metals limit test for pharmaceutical materials / T. Wang, J. Wu, R. Hartman [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2000. - Vol. 23. - P. 867-890.

72.Akwaowo, E.U. Minerals and antinutrients in fluted pumpkin (Telfairia occidentalis Hook f.) / E.U. Akwaowo, B.A. Ndon, E.U. Etuk // Food Chem. -2000. - Vol. 70. - P. 235-240.

73.Alfawaz, M.A. Chemical composition and oil characteristics of pumpkin (Cucurbita maxima) seed kernels / M.A. Alfawaz // Food Sci. Agriculture. -2004. - Vol. 2, N1. - P. 5-18.

74.Amino acid, mineral and fatty acid content of pumpkin seeds (Cucurbita spp) and Cyperus esculentus nuts in the Republic of Niger / R.H. Glew, R.S. Glew, L.-T. Chuang [et al.] // Plant foods human nutr. - 2006. - Vol. 61, N2. - P. 4954.

75.Antonovics, J. Heavy metal tolerance in plants / J. Antonovics, A.D. Bradshaw, R.G. Turner // Adv. ecol. Res. - 1971. - Vol. 7. - P. 1-85.

76.Application of cryogenic grinding pretreatment to enhance extractability of bioactive molecules from pumpkin seed cake [Электронный ресурс] / S.

Balbino, M. Doric, S. Vidakovic [et al.] // J. Food Process Engineering. - 2019.

- Vol. 42, N8. - P. e13300. -Режим доступа:

https://doi.org/10.1111/jfpe.13300 (дата обращения 11.12.2023).

77.Approximate composition analysis and nutritive values of different varieties of edible seeds / S.S. Saad, A.A. Elmabsout, A.A. Alshukri [et al.] // Asian J. Med. Sci. - 2021. - Vol. 12, N6. - P. 101-108.

78.Assessment of essential trace elements in selected food grains, herbal spices and seeds commonly used in Kenya / G.N. Muchemi, R.N. Wanjau, I.J. Murundi, W.N. Njue |// African J. Food Sci. - 2015. - Vol. 9, N8. - P. 441-447.

79.Assessment report on Cucurbita pepo L., semen [Электронный ресурс] / Committee on Herbal Medicinal Products, European Medicines Agency, EMA/HMPC/136022/2010. - 2012. - 44 р. - Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/ en/documents/herbal-report/final-assessment-report-cucurbita-pepo-l-semen_en.pdf (дата обращения 11.12.2023).

80.Aulakh, M. S. Interactions of nitrogen with other nutrients and water: Effect on crop yield and quality, nutrient use efficiency, carbon sequestration, and environmental pollution / M.S. Aulakh, S.S. Malhi // Adv. Agronomy. - 2005. -Vol. 86. - P. 341-409.

81.Blake, K.B. Harmonization of the USP, EP, and JP heavy metals testing procedures / K.B. Blake // Pharm. Forum. - 1995. - Vol. 21, N6. - P. 1632 -1637.

82.Bowen, J.E. Absorption of copper, zinc, and manganese by sugarcane leaf tissue / J.E. Bowen // Pl. Physiol. - 1969. - Vol. 44. - P. 255-261.

83.British herbal compendium: a handbook of scientific information on widely used plant drugs / P. Bradley (ed.) // Esher, Surrey - United Kingdom: British Herbal Medicine Association. - 2006. - Vol. 2. - 409 p.- ISBN: 978-0903032124.

84.Cadmium and lead accumulation and distribution in the organs of nine crops: implications for phytoremediation / A. Sekara, M. Poniedzialek, J. Ciura, E Jedrszczyk // Pol. J. Environ. Stud. - 2005. - Vol. 14, N4. - P. 509-516.

85.Chaney, R.L. Accumulation and effects of cadmium on crops / R.L. Chaney, S.B. Hornick // 1st Int. Cadmium Conf. - San Francisco, 1977. - 125 p.

86.Chapter 15 - Phytoremediation: A wonderful cost-effective tool [Электронный ресурс] / R. Yadav, S. Singh, A. Kumar [et al.] // Cost Effective Technologies for Solid Waste and Wastewater Treatment. - 1 ed. - 2021. - P. 179-208. -Режим доступа: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-822933-0.00008-5 (дата обращения 11.12.2023).

87.Characterisation of oil extracted from gourd (Cucurbita maxima) seed / I.A. Amoo, A.F. Eleyinmi, N. Ilelaboye, S.S. Akoja // J. Food Agriculture Environ. - 2004. - Vol. 2, N2. - P. 38-39.

88.Chemical composition and bioactive compounds of Cucurbitaceae seeds: Potential sources for new trends of plant oils / L. Rezig, M. Chouaibi, W. Meddeb [et al.] // Proc. Safety Environ. Protection. - 2019. - Vol. 127. - P. 7381.

89.Chemical composition and mineral contents of some hull-less pumpkin seed and oils / M. Seymen, N. Uslu, O. Turkmen, F. Al Juhami // J. Am. Oil Chem. Soc. - 2016. - Vol. 93, N8. - P. 1095-1099.

90.Chemical composition of nuts and seeds sold in Korea / K.H. Chung, K.O. Shin, H.J. Hwang, K.-S. Choi // Nutr. Res. Pract. - 2013. - Vol. 7, N2. - P. 82-88.

91.Chemometric evaluation of trace metal concentrations in some nuts and seeds / B. Kafaoglu, A. Fisher, S. Hill, D. Kara // Food Additives & Contaminants: Part A. - 2014. - Vol. 31, N9. - P. 1529-1538.

92. Clinical study of effectiveness and safety of CELcomplex® containing Cucurbita pepo seed extract and flax and casuarina on stress urinary incontinence in women / A. Gazova, S. Valaskova, V. Zufkova [et al.] // J. Tradit. Complement. Med. - 2018. - Vol. 9. - P. 138-142.

93.Combination toxicology of copper, zinc, and cadmium in binary mixtures: concentration-dependent antagonistic, nonadditive, and synergistic effects on root growth / S.S. Sharma, H. Schat, H. Vooijs, L.M. van Heerwaarden // Silene vulgaris, Environ. Toxicol, Chem. - 1999. - Vol. 18. - P. 348.

94.Combined effect of copper, cadmium, and lead upon Cucumis sativus growth and bioaccumulation / Y.-J. An, Y.-M. Kim, T.-I. Kwon, S.-W. Jeong // Sci. Total Environ. - 2004. - Vol. 326. - P. 85-93.

95.Comparative study on nutrient contents in the different parts of indigenous and hybrid varieties of pumpkin (Cucurbita maxima Linn.) [Электронный ресурс] / M.Z. Amin, T. Islam, M.R. Uddin [et al.] // Heliyon. - 2019. - Vol. 5, N9. - P. e02462. -Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e02462 (дата обращения 11.12.2023).

96.Comparison of the chemical compositions and nutritive values of various pumpkin (Cucurbitaceae) species and parts / M.Y. Kim, E.J. Kim, Y.-N. Kim [et al.] // Nutr. Res. Pract. - 2012. - Vol. 6, N1. - P. 21-27.

97.Concentration and exposure assessments of cadmium and lead in pumpkin, sunflower, watermelon, and jabooni seeds collected in Iran / Z. Torki, M.R.Mehrasebi, F. Nazar [et al.] // Fruits. - 2018. - Vol. 73, N4. - P. 236-242.

98.Content of the dossier for herbal drugs and herbal drug preparations quality evaluation. PA/PH/CEP (02) 6 1R. - Strasbourg, 2013. - 16 p.

99.Cucurbits plants: A key emphasis to its pharmacological potential / B.Salehi, E. Capanoglu, N. Addar [et al.] // Molecules. - 2019. - Vol. 24, N10. - P. 1854 -1877.

100. Current findings on the heavy metal content in herbal drugs / U. Gasser, B. Klier, A.V. Küh, B. Steinhoff // Pharmeurop. - 2009. - Vol. 1, N1. - P. 3749.

101. Dahunsi, B. Susceptibility of Cherry Tomato (Lycopersicon Esculentum) Plant to Simulated Foliar Cadmium and Nickel Exposures under Controlled Environment: Plant Health and Environmental Significances / B. Dahunsi, A.J. Adebayo, I.S.F. Oguntimehin // J. Environ. Earth Sci. - 2019. - Vol. 2. - P. 1-7.

102. Degryse, F. Partitioning of metals (Cd, Co, Cu, Ni, Pb, Zn) in soils: concepts, methodologies, prediction and applications - a review / F. Degryse, E. Smolders, D.R. Parker // Europ. J. Soil Sci. - 2009. - Vol. 60. - P. 590-612.

103. Dotto, J.M. The potential of pumpkin seeds as a functional food ingredient: a review [Электронный ресурс] / J.M. Dotto, J.S. Chacha // Sci. African. -2020. - Vol. 10. - P. e00575. - Режим доступа: https://doi.org/ 10.1016/j. sciaf.2020.e00575 (дата обращения 11.12.2023).

104. Effect of compost on the accumulation of heavy metals in fruit of oilseed pumpkin (Cucurbita pepo L. var. Styriaca) / H. Danilcenko, M. Gajewski, E. Jariene [et al.] // J. Elem. - 2016. - Vol. 21, N1. - P. 21-31.

105. Effects of Nutrient Antagonism and Synergism on Yield and Fertilizer Use Efficiency / R.P.J. Rietra, M. Heinen, C.O. Dimkpa, P.S. Bindraban // Commun. Soil Sci. Plant Anal. - 2017. - Vol. 48, N16. - P. 1895-1920.

106. Fageria, N.K. Nitrogen, phosphorus and potassium interactions in upland rice / N.K. Fageria, J.P. Oliveira // J. Plant Nutrition. - 2014. - Vol. 37, N10. - P. 1586-600.

107. Fasani, E. Plants that Hyperaccumulate Heavy Metals / E.Fasani; ed. A. Furini // Plants and Heavy Metals. - Verona: Springer, 2012 - P. 56. - ISBN: 978-94007-4440-0.

108. FDA GRAS Notification for Fucoidan Concentrate from Fucus vesiculosus [Электронный ресурс] / U.S. Food & Drug Administration Center for Food Safety & Applied Nutrition, 2016. - Режим доступа: https://www.fda.gov/ media/104562/download (дата обращения 11.12.2023).

109. Flaxseed: A potential treatment for lupus nephritis/ W.F. Clark, A. Parbtani, M.W. Huff [et al.]// Kidney Int. - 1995. - Vol. 48, N2. - P. 475-480.

110. Freslie, A. Selenium in animal nutrition in Norway / A. Freslie, J.T. Karlsen, J. Rygge // Acta Agric. Scand. - 1980. - Vol. 30. - P. 17-22.

111. Furini, A. Plants and Heavy Metals / A. Furini. - New York: Springer, 2012. -Р. 2-3. - ISBN: 978-94-007-4441-7.

112. Gajic, G. Feasibility of Festuca rubra L. native grass in phytoremediation [Электронный ресурс] / G.Gajic, M.Mitrovic, P. Pavlovic // Phytorem. potential perennial grasses. - 2020. - P. 115-164. - Режим доступа:

https://doi.org/10.1016/b978-0-12-817732-7.00006-7 (дата обращения 11.12.2023).

113. Galal, T.M. Health hazards and heavy metals accumulation by summer squash (Cucurbita pepo L.) cultivated in contaminated soils / T.M. Galal // Environ. Monit Assess, 2016. - Vol. 188, N7. - P. 434-441.

114. Gedicks, A. Resource rebels: Native challenges to mining and oil corporations. / A. Gedicks. - Cambrige: South End Press, 2001. - 241 p. -ISBN: 9780896086418.

115. General ^apter <233> Elemental impurities - procedures [Электронный ресурс] // USP 37/NF32. - 2014. - Режим доступа: http://www.uspnf.com/ (дата обращения 11.12.2023).

116. Geochemical speciation and bioaccumulation of trace elements in different tissues of pumpkin in the abandoned soils: Health hazard perspective in a developing country [Электронный ресурс] / S. Islam, K Ahmed, A.M. Idris [et al.] // Toxin Reviews, 2021. - Режим доступа: https://doi.org/10.1080/15569543.2021.1977325 (дата обращения 11.12.2023).

117. Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products [Электронный ресурс] // Amsterdam: European Medicines agency, Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) EMA/HMPC/201116/2005. -Rev. 3, 2022. - 20 p. - Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/documents/ scientific-guideline/final-guideline-quality-herbal-medicinal-products/traditional -herbal-medicinal-products-revision-3_en.pdf (дата обращения 11.12.2023).

118. Heavy metals in vegetables and potential risk for human health / F. Guerra, A.R. Trevizam, T. Muraoka [et al.] // Sci. Agricola. - 2012. - Vol. 69. - P. 5460.

119. Heavy metals uptake by Cucurbita maxima grown in soil contaminated with sewage water and its human health implications in peri-urban areas of sargodha city / A. Ashfaq, Z.I. Khan, Z. Bibi [et al.] // Pakistan J. Zool. - 2015. - Vol. 47, N4. - P. 1051-1058.

120. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals / -3 ed. - Boca Raton: CRC Press, 2004. - 704 p. - ISBN: 9780849319617.

121. Hill, K.A. Reduced Cd accumulation in Zea mays: a protective role for phytosiderophores? / K.A. Hill, L.W. Lion, B.A. Ahner // Environ. Sci. Technol. - 2002. - Vol. 36. - P. 5363-5368.

122. Hodgson, E. A textbook of modern toxicology / 4 ed. - New Jersey: John Wiley and Sons Inc., 2010. - 648p. - ISBN: 978-0-470-46206-5/

123. James, R.C. Principles of toxicology: environmental and industrial applications / R.C. James, S.M. Roberts, P.L. Williams. - New York: John Wiley and Sons Inc., 2000. - P. 3-4. - ISBN: 0470907916.

124. Kabata-Pendias, A. Trace elements in soils and plants / A. Kabata-Pendias. - 4 ed. - Boca Raton: CRC Press, 2010. - 549 p. - ISBN: 9780429192036.

125. Kowalenko, C.G. Variations in within-season nitrogen and sulfur interaction effects on forage grass response to combinations of nitrogen, sulfur, and boron applications / C.G. Kowalenko // Commun. Soil Sci. Plant Anal. - 2004. - Vol. 35, N5, 6. - P. 759-780.

126. Lepp, N.W. Interactions between Cadmium and other heavy metals in affecting the Growth of Lettuce (Lactica sativa L.) seedlings / N.W. Lepp // Z. Pflanzenphysiol. - 1977. - Vol. 84. - P. 363-367.

127. Mahabir, V. Application of atomic absorption spectroscopy in food sciences (A study on cucurbita maxima) / V. Mahabir, V. Verma // APCBEE Procedia. -2012. - Vol. 2. - P. 135-140.

128. Mari, S. Metal immobilization: where and how? / S. Mari, M. Lebran // Top. Curr. Genet. - 2006. - Vol. 14. - P. 274-298.

129. Medicinal and biological potential of pumpkin: an updated review / M. Yadav, S. Jain, R. Tomar [et al.] // Nutrition. Research Rev. - 2010. - Vol. 23. - P. 184190.

130. Metal accumulation by plants growing in China: Capacity, synergy, and moderator effects [Электронный ресурс] / M. Zhao, S. Zeng, S. Liu [et al.] //

Ecol. Eng. - 2020. - Vol. 148. - P. 105790. - Режим доступа: https://doi.org/ 10.1016/j.ecoleng.2020.105790 (дата обращения 11.12.2023).

131. Mineral and Anti-nutrient Composition of Pumpkin (Cucurbita pepo L) Seeds Extract / C.M. Elinge, A. Muhammad, F. Atiku [et al.] // Intern. J. Plant Res. -2012. - Vol. 2(5). - P. 146-150.

132. Monograph 01/2008:1426 Kelp [Электронный ресурс] // European Pharmacopoeia. - 10th ed., Supplement 10.8. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines & Health Care, 2022. - Режим доступа: https:// pheur.edqm.eu/app/10-8/content/10-8/1426E.htm?highlight=on&terms=kelp (дата обращения 11.12.2023).

133. Monograph 01/2013:1583 Willow bark [Электронный ресурс] // European Pharmacopoeia. - 10th ed., Supplement 10.8. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines & Health Care, 2022. - Режим доступа: https://pheur.edqm.eu/app/10-8/content/10-8/1583E.htm?highlight=on&terms =willow%20bark&terms=bark (дата обращения 11.12.2023).

134. Monograph 04/2011:0095 Lin seed [Электронный ресурс] // European Pharmacopoeia. - 10th ed., Supplement 10.8. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines & Health Care, 2022. - Режим доступа: https://pheur.edqm.eu/app/10-8/content/10-8/0095F.htm?highlight=on&terms=lin (дата обращения 11.12.2023).

135. Monograph 07/2010:1439 Iceland moss [Электронный ресурс] // European Pharmacopoeia. - 10th ed., Supplement 10.8. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines & Health Care, 2022. - Режим доступа: https://pheur.edqm.eu/app/10-8/content/108/1439E.htm?highlight=on&terms= iceland%20moss (дата обращения 11. 12.2023).

136. Monograph 07/2010:1478 Tormentil [Электронный ресурс] // European Pharmacopoeia. - 10th ed., Supplement 10.8. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines & Health Care, 2022. - Режим доступа: https://pheur.edqm.eu/app/10-8/content/10-8/1478E.htm?highlight=on&terms= tormentil (дата обращения 11.12.2023).

137. Monograph 07/2015:1869 Fumitory [Электронный ресурс] // European Pharmacopoeia. - 10th ed., Supplement 10.8. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines & Health Care, 2022. - Режим доступа: https://pheur.edqm.eu/app/10-8/content/10-8/1869E.htm?highlight=on&terms= fumitory (дата обращения 11.12.2023).

138. Nankishore, A. Heavy metal levels in leafy vegetables from selected markets in Guyana / A. Nankishore // J. Agric. technol. - 2014. - Vol. 10, N3. - P. 651663.

139. Nickel and binary metal mixture responses in Daphnia magna: molecular fingerprints and (sub)organismal effects / T. Vandenbrouck, A. Aoetaert, K. van der Ven [et al.] // Aquat. Toxicol. - 2009. - Vol. 92. - P. 18-29.

140. Nutritive value of pumpkin (Cucurbita Pepo Kakai 35) seed products / E.H. Mansour, E. Dworschak, A. Lugasi [et al.] // J. Sci. Food Agric. - 1993. - Vol. 61, N1. - P. 73-78.

141. Otitoloju, A.A. Influence of joint application of heavy metals on level of each metal accumulated in the periwinkle Tympanotonus fuscatus (Gastropoda: Potamididae) / A.A. Otitoloju, K.N. Don-Pedro // Rev. Biol. Trop. - 2006. -Vol. 54, N3. - P. 803-814.

142. Pearce, N. IARC Monographs: 40 Years of Evaluating Carcinogenic Hazards to Humans [Электронный ресурс] / N. Pearce, A. Blair, P. Vineis // Environ. Health Perspect. - 2015, Vol. 123, N6. - P. 507-514. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1289/ ehp.1409149 (дата обращения 31.10.2022).

143. Perez-Gutierrez, R. M. Review of Cucurbita pepo (pumpkin) its phytochemistry and pharmacology / R. M. Perez-Gutierrez // Med. chem. - 2016. - Vol. 6, N1 - P. 12-21.

144. Proteomic analysis in Daphnia magna exposed to As(III), As(V) and Cd heavy metals and their binary mixtures for screening potential biomarkers / T.-H. Le, E. S. Lim, N.-H. Hong [et al.] // Chemosphere. - 2013. - Vol. 93. - P. 2341-2348.

145. Proximate, mineral and anti-nutrient composition of pumpkin (Cucurbita pepo L) seeds extract / C.M. Elinge, A. Muhammad, F. Aticu [et al.] // Intern. J. plant res. - 2012. - Vol. 2, N5. - P. 146-150.

146. Pumpkin seeds (Cucurbita maxima). A review of functional attributes and byproducts / R. Lemus-Mondaca1, J. Marin, J. Rivas [et al.] // Rev. Chil. Nutr. -2019. - Vol. 46, N6. - P. 783-791.

147. Q3D(R2) Guideline for Elemental Impurities [Электронный ресурс] // International council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use, 2020. - Режим доступа: https://www.federalregister.gov /documents/2022/09/15/2022-19997/q3dr2-guideline-for-elemental-impurities-international-council-for-harmonisation-guidance-for (дата обращения 11. 12.2023).

148. Regional Screening Level (RSL) - Generic Table [Электронный ресурс] // United States Environmental Protection Agency, 2022. - Режим доступа: https://www.epa.gov/risk/regional-screening-levels-rsls-generic-tables (дата обращения 11.12.2023).

149. Rengel, Z. Uptake of zinc and iron by wheat genotypes differing in zinc efficiency / Z. Rengel, V. Romheld, H. Marschner // J. Plant Physiol. - 1998. -Vol. 152. - P. 433-438.

150. Risk assessment of environmental mixture effects / K.A. Heys, R.F. Shore, M.G. Pereira [et al.] // RSC Adv. - 2016. - Vol. 6. - P. 47844-47857.

151. Smiled, K.W. Heavy-metal accumulation in crops grown on sewages Sludge Amended with Metal ions / K.W. Smiled // Plant and Soil. - 1981. - Vol. 62(1). -P. 3-14.

152. Ten years of research on synergisms and antagonisms in chemical mixtures: A systematic review and quantitative reappraisal of mixture studies [Электронный ресурс] / O. Martin, M. Scholze, S. Ermer [et al.] // Environment Intern. - 2021. - Vol. 146. - P. 106206. - Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.106206 (дата обращения 11.12.2023).

153. Toxicological profile for aluminum [Электронный ресурс] // Atlanta: Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 2008. - Режим доступа: https:// www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp22.pdf (дата обращения 11.12.2023 г.).

154. Trace element concentrations in the grain of wheat cultivars as affected by nitrogen fertilization / Z. Svecnjak, M. Jenel, M. Bujan [et al.] // Agric. Food Sci. - 2013. - Vol. 22, N4. - P. 445-451.

155. Variability in crude protein and mineral nutrient concentrations of almonds / T. Gama, H.M. Wallace, S.J. Trueman, S.H. Bai // Acta Hortic. - 2018. - Vol. 1219. - P. 213-218.

156. Walker, C.H. Principals of Ecotoxicology / C.H. Walker, R.M. Sibly, D.B. Pakall. - Boca Raton: CRC Press, 2016. - 386 p. - ISBN: 978-1138423848.

157. Weng, L. Determination of the free ion concentration of trace metals in soil solution using a soil column Donnan membrane technique / L. Weng, E.J.M. Temminghoff, W.H. Van Riemsdijk // Eur. J Soil Sci. - 2001. - Vol. 52, N4. - P. 629-637.

158. WHO guidelines for assessing quality of herbal medicines with reference to contaminants and residues [Электронный ресурс] // Geneva: World Health Organization, 2007. - Режим доступа: https://apps. who.int/iris/handle/10665/43510 (дата обращения 11.12.2023).

159. WHO guidelines on good agricultural and collection practices (GACP) for medicinal plants [Электронный ресурс] // Geneva: World Health Organization, 2003. - Режим доступа:https://www.who.int/publications/i/item/9241546271 (дата обращения 11.12.2023).

160. WHO Monographs on selected medicinal plants. - Geneva: World Health Organization, 2009. - Vol. 4. - 449 p. - ISBN: 978-92-4-154705-5.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Содержание элементных контаминантов в морфологических частях тыкв различного произрастания и в

сопряженных почвах

Место сбора Объект исследования Содержание элемента, мг/кг

А1 V Сг Мп Бе Со N1 Си гп АЭ Бе Бг Мо са РЬ

г. Кубинка, МО / 2021 Почва 9,542 н.о 0,232 41,28 21,64 0,273 1,141 0,359 3,657 0,193 н/д 26,99 н.о 0,053 0,323

Корни 573 1,730 3,870 32,60 477,0 0,620 7,580 17,80 45,01 1,160 0,000 42,70 0,440 0,220 1,070

Стебли 36,00 0,000 1,373 12,06 407,6 0,541 2,580 7,029 11,35 0,000 0,011 84,30 4,341 0,098 1,067

Листья 45,20 0,295 1,013 28,65 1270 0,464 3,245 14,11 20,01 0,204 0,030 147,3 2,413 0,077 0,453

Кожура 3,718 0,017 0,337 8,160 47,350 0,091 0,536 7,840 14,937 0,020 0,024 6,736 0,503 0,026 0,121

Мякоть 3,340 0,021 0,905 5,826 33,982 0,105 0,000 6,659 10,900 0,076 0,030 4,168 1,202 0,019 0,149

Семена 9,371 0,000 0,213 40,80 107,8 0,108 1,636 11,59 115,8 0,000 0,000 0,308 1,881 0,010 0,000

с. Абрамцево, МО / 2021, сорт «Алтайская» Почва 8,603 0,001 1,321 25,81 15,12 0,089 0,451 0,429 10,85 0,331 н/д 14,44 н.о. 0,065 0,384

Корни 1397 4,190 24,30 103,0 1268 1,350 9,270 20,20 98,20 2,770 0,160 62,80 1,840 0,220 2,330

Стебли 24,89 0,124 1,142 5,035 267,5 0,099 1,377 6,485 17,75 0,269 0,006 68,16 4,363 0,089 0,299

Листья 30,56 0,338 2,230 14,73 1478 0,526 4,239 15,93 23,32 0,182 0,084 100,7 5,265 0,089 1,203

Кожура 6,430 0,055 0,508 4,678 180,6 0,089 0,933 10,007 28,252 0,108 0,046 29,72 2,672 0,054 0,224

Мякоть 3,730 0,029 0,888 2,420 59,62 0,060 0,000 45,91 35,03 0,054 0,020 11,05 3,487 0,042 1,354

Семена 1,599 0,003 0,332 40,15 90,33 0,015 0,919 17,53 75,17 0,006 0,000 0,944 1,101 0,056 0,226

с. Абрамцево, МО / 2021,сорт «Ариэль» Почва 17,60 0,010 1,215 9,720 12,57 0,070 0,709 0,519 40,20 0,222 н/д 50,45 0,002 0,110 0,533

Корни 2134 4.340 12,20 45,6 1655 0,970 5.320 10,00 201,0 1,800 0,400 27,10 2,490 0,080 1,760

Стебли 74,00 0,238 0,340 10,46 282,1 0,111 0,882 19,14 30,90 0,065 0,000 66,09 3,935 0,033 0,670

Листья 192,3 0,739 2,061 27,85 474,9 0,275 2,203 246,5 196,6 0,125 0,000 81,58 9,383 0,049 9,036

Кожура 31,16 2,888 2,710 47,96 118,5 0,752 2,243 6,762 40,13 0,514 0,077 66,09 0,969 0,040 0,942

Мякоть 5,946 0,113 0,778 7,669 112,6 0,076 0,000 5,064 39,06 0,029 0,036 8,832 2,250 0,035 0,109

Семена 2,034 0,004 0,915 34,08 98,69 0,027 0,000 8,048 70,43 0,000 0,058 0,582 2,061 0,015 0,080

с. Абрамцево, МО / 2021, сорт «Россиянка» Почва 8,264 0,010 1,062 10,30 7,714 0,061 0,461 0,618 23,35 0,174 н/д 10,88 0,002 0,086 0,489

Корни 4184 8.450 8,230 1028 3213 1,590 5,590 33,10 293,0 2,620 0,660 656,0 0,910 0,420 3,780

Стебли 91,84 0,314 0,487 9,492 369,7 0,154 1,058 3,460 35,82 0,159 0,000 67,01 4,112 0,053 0,471

Листья 97,19 0,430 1,011 21,31 812,0 0,467 2,667 10,36 18,58 0,233 0,000 134,6 11,45 0,092 0,771

Кожура 51,56 0,178 0,735 68,71 166,7 0,208 3,327 14,50 35,38 0,503 0,002 16,68 0,742 0,051 0,276

Мякоть 8,041 0,023 0,800 8,945 114,6 0,252 1,834 18,48 23,89 0,018 0,010 15,07 2,217 0,048 0,288

Место сбора Объект исследования Содержание элемента, мг/кг

А1 V Сг Мп Бе Со N1 Си гп АЭ Бе Бг Мо са РЬ

Семена 2,178 0,001 0,163 38,81 82,20 0,170 1,695 10,48 55,05 0,000 0,000 0,814 0,667 0,011 0,003

дер. Холдеево, МО / 2021 Почва 10,60 0,001 1,006 8,546 8,475 0,031 0,228 0,341 2,230 0,007 н/д 6,863 н.о. 0,014 0,282

Корни 1065 3,001 27,40 79,90 754,0 0,890 10,40 67,20 136,0 0,450 0,540 67,40 2,38 0,260 2,160

Стебли 510,9 1,276 18,72 104,0 774,6 0,524 9,14 47,87 45,19 0,134 0,000 94,09 2,640 0,091 1,289

Листья 47,94 0,427 1,284 45,00 576,3 0,247 2,246 45,53 36,02 0,061 0,033 38,88 1,631 0,020 2,079

Кожура 18,64 0,074 0,628 34,23 101,98 0,082 1,706 13,57 37,67 0,017 0,020 13,93 1,112 0,029 0,128

Мякоть 17,68 0,077 1,268 4,725 50,93 0,058 0,008 10,44 12,60 0,033 0,003 7,065 1,084 0,017 0,146

Семена 1,372 0,002 0,289 46,01 68,14 0,000 0,907 16,12 84,11 0,000 0,000 0,768 0,000 0,000 0,013

с. Конобеево, МО / 2021 Почва 8,392 0,012 1,958 27,12 16,34 0,093 1,007 1,317 29,83 0,872 н/д 26,65 0,062 0,214 0,460

Корни 1035 3,450 7,820 22,80 786,0 2,110 8,720 19,60 153,0 3,900 4.420 111,0 1,190 1,010 3,440

Стебли 48,48 0,181 0,615 53,99 205,7 0,345 1,284 39,48 48,87 0,253 0,000 89,62 5,427 0,325 1,386

Листья 429,6 1,782 3,694 46,02 1348 0,735 5,470 15,07 36,48 0,788 0,000 317,6 7,454 0,409 2,168

Кожура 61,32 0,218 0,715 19,80 143,8 0,204 3,161 14,78 45,28 0,013 0,034 22,842 2,259 0,202 1,530

Мякоть 2,278 0,028 0,813 4,753 50,93 0,146 0,054 12,47 17,90 0,041 0,002 13,482 2,866 0,065 0,167

Семена 1,526 0,001 0,448 50,02 120,5 0,097 2,969 13,53 101,8 0,007 0,000 0,853 1,491 0,108 0,000

с. Кемля, Мордовия / 2021 Почва 5,862 0,002 0,110 16,15 9,139 0,096 0,956 0,631 3,634 0,485 н/д 33,72 н.о 0,031 0,355

Корни 1515 5,050 5,440 29,50 1006 1,270 9,020 26,10 40,50 1,420 0,160 81,80 1,110 0,160 1,540

Стебли 386,6 0,495 2,234 21,67 564,0 0,302 2,606 8,894 16,26 0,000 0,259 112,1 8,172 0,061 0,466

Листья 184,7 1,139 1,959 31,48 1479 0,574 3,670 6,593 15,57 0,210 0,258 151,7 3,299 0,069 0,586

Кожура 30,82 0,124 0,618 9,178 135,9 0,074 4,622 6,361 21,62 0,027 0,301 13,44 3,265 0,034 1,012

Мякоть 4,518 0,027 0,913 1,031 41,33 0,070 0,951 4,910 10,92 0,020 0,243 5,880 2,617 0,013 0,262

Семена 1,436 0,000 0,160 30,08 52,38 0,020 2,349 6,171 76,65 0,000 0,211 0,463 1,820 0,009 0,000

с. Ичалки, Мордовия / 2021 Почва 5,185 0,055 0,170 68,93 19,26 0,201 1,383 0,604 26,13 1,240 н/д 54,70 0,054 0,240 0,312

Корни 1387 3,910 4,960 41,30 1003 0,990 6,850 19,50 60,20 0,790 0,890 48,20 1,680 0,370 1,350

Стебли 240,6 0,664 1,649 28,02 416,4 0,207 2,326 3,387 17,72 0,131 0,000 72,74 2,183 0,365 0,255

Листья 267,3 1,623 2,098 72,65 2348 0,929 5,462 5,390 20,06 0,285 0,127 197,8 2,111 0,567 0,713

Кожура 43,03 0,156 0,455 37,43 215,6 0,108 3,497 9,399 24,41 0,034 0,066 36,05 0,583 0,188 0,298

Мякоть 8,484 0,045 0,998 10,52 97,90 0,070 1,305 4,586 11,50 0,020 0,055 15,53 1,351 0,096 0,135

Семена 2,895 0,000 0,176 42,36 93,42 0,018 2,535 10,23 76,00 0,000 0,000 0,456 2,149 0,045 0,000

с. Первомайск, Мордовия / 2021 Почва 7,609 н.о 0,172 3,087 7,791 0,053 0,812 0,375 1,902 0,233 н/д 25,87 н.о н.о 0,219

Корни 5506 17,90 17,40 56,40 3775 2,410 13,20 56,30 91,80 3,930 1,350 85,60 6,790 0.290 3.030

Стебли 922,6 2,421 3,343 18,87 965,2 0,521 3,219 24,82 26,31 0,729 0,547 133,8 13,58 0,181 1,051

Листья 1036 7,190 6,244 44,21 3143 1,618 8,001 9,316 18,43 1,232 0,700 177,9 8,724 0,216 1,653

Кожура 91,00 0,348 0,770 6,132 168,4 0,096 2,357 15,79 23,19 0,054 0,435 25,70 1,070 0,039 0,774

Мякоть 15,85 0,075 0,963 1,350 58,48 0,063 0,000 30,64 19,38 0,020 0,212 11,80 2,392 0,029 1,105

Семена 0,313 0,000 0,177 34,04 74,11 0,066 2,321 7,692 68,20 0,000 0,585 0,980 2,204 0,044 0,000

Место сбора Объект исследования Содержание элемента, мг/кг

А1 V Сг Мп Бе Со N1 Си гп АЭ Бе Бг Мо Са РЬ

с. Инелей, Мордовия / 2021 Почва 4,207 0,001 1,616 3,113 9,315 0,044 0,651 0,338 1,827 0,523 н/д 19,24 0,028 0,063 0,197

Корни 1405 3,560 16,50 29,10 1199 1,030 8,270 8,650 43,50 4,420 0,280 55,60 1,540 0,210 0,900

Стебли Листья н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д

130,4 0,591 2,019 73,11 257,2 0,668 4,574 8,558 19,25 0,117 0,247 277,2 7,128 0,445 0,403

Кожура 22,48 0,050 0,512 10,51 133,1 0,210 3,300 5,579 15,01 0,190 н/д 9,396 1,445 0,022 0,288

Мякоть 4,215 0,025 0,974 8,549 118,7 0,078 1,348 4,982 8,744 0,040 н/д 5,560 1,726 0,021 0,200

Семена 1,330 0,009 0,366 45,31 113,7 0,063 2,795 9,076 90,04 0,013 1,792 1,062 1,936 0,017 0,179

Примечание: н/д - данные отсутствуют; н/о - данные не определяются

Коэффициенты биоаккумуляции элементов в ряду стебли - листья - кожура - мякоть тыквы

Место сбора Морфологическая часть растения Коэффициенты биоаккумуляции

А1 V Сг Мп Бе Со N1 Си гп АЭ Бг Мо Са РЬ

г. Кубинка, МО / 2021 Стебли 3,772 н/о 5,929 0,292 18,841 1,984 2,260 19,57 3,105 н/о 3,124 н/о 1,842 4,685

Листья 4,737 н/о 4,375 0,694 58,710 1,703 2,843 39,28 5,471 1,057 5,458 н/о 1,446 1,401

Кожура 0,390 н/о 1,453 0,198 2,188 0,335 0,469 21,83 4,084 0,105 0,250 н/о 0,489 0,373

Мякоть 0,350 н/о 3,905 0,141 1,571 0,386 н/о 18,54 2,980 0,393 0,154 н/о 0,360 0,460

с. Абрамцево, МО / 2021, сорт «Алтайская» Стебли 2,893 12,43 0,865 0,195 17,69 1,113 3,055 15,10 1,636 0,813 4,720 н/о 1,966 0,779

Листья 3,552 33,77 1,688 0,571 97,76 5,891 9,405 37,09 2,149 0,549 6,971 н/о 1,949 3,133

Кожура 0,747 5,511 0,385 0,181 11,94 0,998 2,070 23,30 2,604 0,328 2,058 н/о 1,177 0,583

Мякоть 0,434 2,883 0,672 0,094 3,942 0,673 н/о 106,9 3,229 0,164 0,765 н/о 0,925 3,526

с. Абрамцево, МО / 2021,сорт «Ариэль» Стебли 4,204 23,83 0,279 1,076 22,44 1,600 1,244 36,90 0,769 0,293 1,310 2195 0,303 1,256

Листья 10,93 73,91 1,696 2,865 37,78 3,957 3,108 475,3 4,891 0,561 1,617 5234 0,442 16,96

Кожура 1,770 288,8 2,230 4,934 9,425 10,82 3,164 13,04 0,998 2,314 0,175 540,8 0,360 1,768

Мякоть 0,338 11,28 0,640 0,789 8,954 1,094 н/о 9,763 0,972 0,129 0,124 1255 0,315 0,204

с. Абрамцево, МО / 2021, сорт «Россиянка» Стебли 11,11 31,43 0,459 0,922 47,92 2,525 2,294 5,595 1,534 0,915 6,159 2543 0,623 0,964

Листья 11,76 42,98 0,953 2,069 105,3 7,658 5,784 16,75 0,796 1,342 12,37 7082 1,067 1,578

Кожура 6,240 17,84 0,692 6,672 21,60 3,420 7,216 23,46 1,515 2,896 1,533 459,0 0,591 0,564

Мякоть 0,973 2,333 0,753 0,869 14,86 4,138 3,978 29,88 1,023 0,103 1,386 1371 0,555 0,590

дер. Холдеево, МО / 2021 Стебли 19,41 116,0 18,61 12,17 91,40 16,78 104,3 140,5 20,27 18,67 13,71 н/о 6,617 4,571

Листья 4,525 38,83 1,276 5,266 68,01 7,904 9,849 133,7 16,15 8,512 5,665 н/о 1,471 7,372

Кожура 1,759 6,723 0,624 4,006 12,03 2,617 7,484 39,84 16,90 2,332 2,030 н/о 2,138 0,453

Мякоть 1,669 6,974 1,261 0,553 6,009 1,849 0,035 30,67 5,652 4,577 1,029 н/о 1,274 0,517

с. Конобеево, МО / 2021 Стебли 5,778 15,75 0,314 1,991 12,58 3,706 1,276 29,99 1,638 0,290 3,363 871,7 1,520 3,013

Листья 51,20 154,7 1,887 1,697 82,48 7,905 5,433 11,45 1,223 0,903 11,92 1197 1,912 4,711

Кожура 7,307 18,90 0,365 0,730 8,799 2,190 3,140 11,22 1,518 0,015 0,857 362,8 0,943 3,325

Мякоть 0,271 2,443 0,415 0,175 3,116 1,571 0,054 9,475 0,600 0,047 0,506 460,3 0,306 0,364

Место сбора Морфологическая часть растения Коэффициенты биоаккумуляции

А1 V Сг Мп Бе Со N1 Си гп АЭ Бг Мо Са РЬ

с. Кемля, Мордовия / 2021 Стебли 65,95 215,7 2,211 1,341 61,71 3,147 2,727 14,10 4,473 0,000 3,325 н/о 1,946 1,310

Листья 31,51 496,8 1,940 1,948 161,8 5,982 3,841 10,45 4,284 0,433 4,500 н/о 2,194 1,648

Кожура 5,257 54,10 0,612 0,568 14,87 0,774 4,838 10,08 5,948 0,056 0,399 н/о 1,102 2,847

Мякоть 0,771 11,96 0,904 0,064 4,522 0,731 0,995 7,781 3,003 0,042 0,174 н/о 0,430 0,736

с. Ичалки, Мордовия / 2021 Стебли 46,41 12,14 1,409 0,407 21,62 1,029 1,683 5,609 0,678 0,106 1,330 40,75 1,520 0,817

Листья 51,54 29,66 1,793 1,054 121,9 4,622 3,951 8,924 0,768 0,230 3,616 39,42 2,361 2,281

Кожура 8,299 2,848 0,389 0,543 11,20 0,536 2,529 15,56 0,934 0,027 0,659 10,88 0,784 0,953

Мякоть 1,636 0,823 0,853 0,153 5,083 0,347 0,944 7,593 0,440 0,016 0,284 25,22 0,401 0,433

с. Первомайск, Мордовия / 2021 Стебли 121,2 н/о 2,835 6,112 123,9 9,861 3,964 66,14 13,84 3,133 5,174 н/о н/о 4,812

Листья 136,2 н/о 5,296 14,32 403,5 30,62 9,853 24,83 9,692 5,297 6,877 н/о н/о 7,566

Кожура 11,96 н/о 0,653 1,987 21,62 1,808 2,902 42,08 12,20 0,231 0,993 н/о н/о 3,543

Мякоть 2,083 н/о 0,817 0,438 7,507 1,189 н/о 81,66 10,19 0,088 0,456 н/о н/о 5,058

с. Инелей, Мордовия / 2021 Стебли н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д

Листья 31,00 59,12 1,249 23,49 27,61 15,11 7,022 25,35 10,53 0,224 14,41 2569 7,100 2,045

Кожура 5,343 4,984 0,317 3,375 14,29 4,756 5,066 16,53 8,213 0,363 0,488 520,6 0,345 1,461

Мякоть 1,002 2,492 0,602 2,747 12,74 1,772 2,069 14,76 4,785 0,076 0,289 622,2 0,331 1,014

Примечание: н/д - нет данных; н/о - данные не определяются

УТВЕРЖДАЮ,

¿¡Г' Л • *1 ' . •

Первый заместйтель директор^ ФКП « Л р м абирская Г) Гфабр и Щ

tO

ф 103|{

.ШгШ^/

Акт апробации

Наименование предложения: валидированная методика «Определение в

семенах тыквы содержания ванадия, кадмия, кобальта, мышьяка, никеля,

ртути, свинца, хрома методом масс-спекгрометрии с индуктивно связанной плазмой».

Кем предложено, адрес исполнителя: C.B. Овсиенко, заместителем

генерального директора ФГБУ «Научный центр экспертизы средств

медицинского применения» Минздрава России; 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.

Место внедрения: ФКП «Армавирская биофабрика», 352212, Краснодарский край, Новокубанский р-н, п. Прогресс, ул. Мечникова, д. 11. Результаты апробации: методика определения в семенах тыквы содержания ванадия, кадмия, кобальта, мышьяка, никеля, ртути, свинца, хрома методом масс-спектромегрии с

индуктивно

связанной

плазмой хорошо

воспроизводима, отличается высокой открываемостью и экспрессностью и может быть использована для контроля качества лекарственного растительного препарата «семена тыквы» в условиях предприятия.

Заместитель директора по производству медицинских

препаратов.

канд.фарм.наук « (ЬсШРр;i 2022 I.

Е.А. Коваленко

ЬУ «НЦЗСМП» Минздрава России)

Заместитель

Утверждаю ^нералышго директора

ФГБУ «НЦЭЙД'Ж!» Минздрава Рос«;,»

по эксперта !« лекарственных средств

Д-р мед. науЛпЬф^

¿г ^ V I ^ А. МерЬлАв «к- » //г^-р-г->г)22 1

ЯГ

АКТ

0 ХТГ Р^ь, Овсиенко Сергея Васильевич

< КОМПЛеКСНЫИ ЛОДХад к «»"ролю содержания элементных

коитам и кантов нативных продуктов

на основе лекарственного растительного

сырья в рамках риск-ориентированной стратегии»

2022 г.

г. Москва

Комиссия ФГБУ «НЦ-ЭСМП» Минздрава России в составе- поедселатель Директор Института фармакопеи и стандартизации ГсфеГ об„ лекарственных средств д-р фарм.наук. проф. ВЛ. Багирова, члГ, комиссии заместитель лиректора Института фармакопеи и стшиарГ^и Гсфёре

Г!Г СРСДСТВ фарм.наук М.Н. Лякин нача, ^

■аооратории фитопрепаратов и гомеопатических срслств ИЦЭКЛС, канд.биол.н.

методического отдела Института

Н.П. Антонова, начальник организацнонно-

фармакопеи и стандартизации в сфере обращения лекарственных средств

ДИссеГ™" "Г8"13 Т°ЯЩИЙ аКТ ° ТОМ- ЧТ° >-<*™ьиые матер ы диссертационной раооты Овсиенко Сергея Васильевича на тему «Комплексный

подход к контролю содержания элементных контаминантов нап,вны~Гв

'™>Гжс:;;:11о,°р— «р». Р.-«« риск-оРие„сг„ой

ратегии» были использованы при разработке ФС.2.5.0100.18 «Тыквы семеня» люченной в Государственную фармакопею Российской ФедерациГх,У~

с1 вк

11рсдседатель Члены комиссии

В.Л. Багирова М.Н. Ля кии а Н.П. Антонова А.В. Яруткин