Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Воробьев, Николай Владимирович

• Воробьев, Николай Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воробьев, Николай Владимирович

Введение

Содержание

Глава 1 Современные подходы в диагностике и стадировании у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ (обзор литературы)

1.1 Роль прогностических факторов и результатов предоперационного обследования для оценки распространенности опухолевого процесса.

1.2 Простат-специфический антиген.

1.3 Пальцевое ректальное исследование.

1.4 Трансректальное ультразвуковое исследование.

1.5 Магниторезонансная томография, компьютерная томография.

1.6 Диффференцировка опухоли.

1.7 Прогностические модели. Исскуственные нейронные сети.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика больных, включенных в исследование

2.1.1 Общая характеристика больных.

2.1.2 Характеристика больных в основной группе.

2.1.3 Характеристика больных в контрольной группе.

2.1.4 Сравнительная характеристика больных.

2.2 Характеристика методов исследования и лечения

2.2.1 Характеристика методов предоперационного обследования больных.

2.2.2 Техника радикальной простатэктомии.

2.2.4 Статистическая обработка данных.

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Результаты патоморфологического исследования.

3.1.1 Патоморфологическая дифференцировка.

3.2 Частота выявления экстракапсулярной инвазии опухоли в зависимости от основных факторов прогноза.

3.3 Частота выявления метастатического поражения лимфатических узлов в зависимости от основных факторов прогноза.

3.4 Частота выявления опухолевого поражения семенных пузырьков в зависимости от основных факторов прогноза.

3.5 Частота выявления опухоли по краю резекции ПЖ в зависимости от основных факторов прогноза.

Глава 4. Разработка методики построения системы прогнозирования на принципах статистического моделирования. Построение номограмм.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы»

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. По среднему показателю заболеваемости в различных странах и регионах мира РПЖ занимает 4 место в структуре онкологической патологии.(111,118) Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1 место.(121) Резкий рост заболеваемости РПЖ отмечается с 1986 г., когда широкое распространение в клинической практике получил тест на определение уровня простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови. Так, по данным Национального Института Рака (National Cancer Institute) США прирост показателя заболеваемости РПЖ с 1986 г. по 1992 г. составил 108% для белых и 102% для чернокожих американцев.(118) Пик заболеваемости приходится на 1992 г., когда в США зарегистрировано 317000 новых случаев РПЖ, после чего отмечено ежегодное уменьшение до 2000 г. (180000 случаев РПЖ) и относительная стабилизация показателя заболеваемости.(76)

В России заболеваемость РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает. В 2006 г. впервые выявлено 18092 новых случая РПЖ. В структуре злокачественных новообразований мужского населения РПЖ занимает 4 место по заболеваемости.(39) Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,4 на 100000 населения. Прирост с 1996 г. по 2006 г. составил 94,84% при среднегодовом темпе прироста за 2006 г. 6,9%. Неутешительными остаются и показатели смертности. Так, в 2006 г. в России от РПЖ умерло 8516 человек, что на 3,08% больше, чем в 2005 г. За 10 лет (с 1996 г. по 2006 г.) прирост показателя смертности составил 35,43%.(34) Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрении в клиническую практику ПСА-мониторинга, выявление запушенных форм РПЖ в России остается высокой. По данным на 2006 г. РПЖ IV стадии, при котором радикальное лечение уже не возможно, верифицирован у 22% больных. III стадия РПЖ диагностирована у 39% больных, I-II - у 36,5%. Стадия заболевания не была установлена у 2,5% больных.( 19,3 9,40)

Основными подходами к лечению РПЖ на стадии локализованного и местно-распространенного процесса являются активное наблюдение (отсроченное лечение), хирургическое лечение - радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (дистанционная лучевая терапия и брахитерапия).(1,20,27,31,35)

Хирургическое лечение рака предстательной железы является одним из основных вариантов радикального лечения РПЖ, который позволяет достигать хороших онкологических и функциональных результатов. Оперативное лечение обладает рядом несомненных преимуществ перед другими вариантами: радикальное удаление опухоли и регионарных лимфатических узлов, точное стадирование опухолевого процесса, излечение сопутствующей гиперплазии ПЖ, удобный и надежный мониторинг больных в послеоперационном периоде на основе определения уровня простат-специфического антигена (ПСА). В то же время выполнение РПЭ, имеет высокий риск анестезиологических и интраоперационных осложнений. Следствием операции могут явиться такие осложнения как недержание мочи, стриктура уретры и эректильная дисфункция. Частота развития осложнений и функциональных нарушений после РПЭ значительно варьирует в различных публикациях, что может быть связано как с неодинаковой техникой (опытом) выполнения операции, так и с особенностями тех контенгентов больных которым выполняют оперативное вмешательство. Несмотря на то, что в урологических клиниках мира накоплен большой опыт выполнения РПЭ, ряд вопросов, связанных с техническими и методологическими особенностями выполнения данного оперативного пособия, до сих пор остается дискутабельным. Так, продолжает обсуждаться вопрос о целесообразности выполнения РПЭ у больных с местно-распространенным РПЖ.(4,8,15,20,27,35)

В России в настоящее время РПЭ еще не получила широкого распространения в онкоурологической практике. К 1999 г. в РФ и странах СНГ было выполнено 190 операций. В последние годы РПЭ стали выполнять значительно чаще, но отдаленные результаты лечения к настоящему времени проанализированы только в нескольких публикациях отечественных авторов. В связи с этим анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ и разработка новых вариантов хирургической техники выполнения операции является актуальным направлением современной онкоурологии. Одной из важных проблем в лечении РПЖ является точное установление стадии опухолевого процесса на этапе диагностики. Результаты дооперационного обследования больного определяют выбор лечебной тактики и прогноз течения заболевания. В случае выбора хирургической тактики лечения на результатах дооперационного стадирования заболевания базируется определение варианта хирургического вмешательства (нервосберегающая РПЭ, уретросберегающая РПЭ), объема тазовой лимфаденэктомии (расширенная, стандартная), оперативного доступа (промежностная, позадилонная РПЭ). Стандартное комплексное обследование больного включает пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение уровня ПСА, трансректальное УЗИ (ТРУЗИ), мультифокальная биопсия предстательной железы под контролем ТРУЗИ, сканирование костей скелета. (17,21,22,24,25,37) Однако сравнительный анализ результатов дооперационного обследования больных и патоморфологического исследования у больных локализованным РПЖ после РПЭ выявляет значительные расхождения клинического и окончательного диагноза. В 842% случаях у больных с интракапсулярными опухолми диагностируют эктрапростатическое распространение процесса,(3,27,28,30,32,36) в 5-26% случаев диагностируют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ).(3,20,32,80,91,107,112,126,127) Чувствительность основных методов визуализации при оценке наличия экстракапсулярной инвазии опухоли, поражения семенных пузырьков (СП), лимфогенного метастазирования -достаточно низка. Так, более чем 60% экстракапсулярных опухолей ПЖ не диагностируют при дооперационном ТРУЗИ. Чувствительность КТ и МРТ при метастатическом поражении ЛУ не превышает 60-70%. (1,38,79,114)

Перспективным приемом дооперационного стадирования опухолевого процесса является разработка и применение прогностических моделей — номограмм - на основе анализа предикторов опухолевой экспансии. Наибольшей популярностью пользуются таблицы Partin и номограммы Kattan, разработанные на больших когортах пациентов, однако их достоверность не превышает 50-80%.(113,126,127) Одним из основных недостатков существующих прогностических моделей является четкая зависимость их достоверности от свойств популяции и выборки больных, на которых они разработаны. Применение данных методик при анализе других популяций и выборок приводит к явному снижению их прогностической ценности.(95) В связи с широким распространением в США скрининговых программ, основанных на ПСА-диагностике, произошло изменение популяции больных, в результате чего подавляющее их количество имеет низкий уровень ПСА и небольшое распространение опухолевого процесса. В России, где программы аналогичного скрининга не приобрели достаточного распространения, количество больных с местно-распространенными опухолями превышает количество больных с локализованным РПЖ и составляет 39%.(109,120,146) Кроме того, в обсуждаемых моделях не учтены такие прогностические факторы как число и процент положительных биоптатов, первичный балл по шкале Глисона, наличие периневрального роста опухоли и др. (95) В связи с этим комплексное изучение прогностических факторов при хирургическом лечении РПЖ является актуальной задачей, решение которой позволит до операции прогнозировать патоморфологическую стадию процесса, течение заболевания и, соответственно, улучшить результаты хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ за счет адекватного выбора варианта вмешательства.

Цель исследования

Оптимизация хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы на основе комплексного анализа факторов прогноза, определяющих распространенность опухолевого процесса.

Задачи исследования:

1.Оценить прогностическую значимость дооперационных клинических и серологических методов исследования (пальцевого ректального исследования, уровня ПСА, ТРУЗИ) для выявления экстракапсулярной инвазии опухоли, инвазии семенных пузырьков, метастазов в регионарных лимфатических узлах, наличия положительного хирургического края.

2. Определить значимость факторов прогноза, полученных при морфологическом исследовании биопсийного материала (количество, положительных биоптатов, процент положительных биопотатов, степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона) для прогнозирования' экстракапсулярной инвазии опухоли, инвазии семенных пузырьков, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, наличия положительного хирургического края.

3. Разработать модели прогноза (номограммы) морфологической стадии РПЖ на основании комплексного анализа предоперационных клинических и морфологических факторов.

4. Оценить диагностическую эффективность разработанных моделей прогноза (номограмм) и сравнить ее с диагностической'эффективностью существующих моделей.

Научная новизна.

В работе проведен комплексный анализ значимости предоперационных клинических и морфологических факторов для прогноза патоморфологической стадии РПЖ у больных, которым выполняется РПЭ. На большом клиническом материале изучена корреляция таких показателей, как уровень ПСА, данные ПРИ и ТРУЗИ, число и процент позитивных биопсийных столбиков, сумма баллов и первичный балл по шкале Глисона, объем предстательной железы с данными патоморфологического послеоперационного исследования (экстракапсулярная инвазия опухоли, инвазия семенных пузырьков, положительный хирургический край, метастазы в лимфатических узлах).

Проведен моновариантный и мультвариантный анализ прогностической значимости клинических факторов в отношении оценки вероятности выявления экстракапсулярного распространения опухоли и метастатического поражения лимфатических узлов при послеоперационном патоморфологическом исследовании, на основании которого отобраны наиболее значимые предикторные показатели.

Впервые в РФ разработаны номограммы прогноза патоморфологической распространенности опухолевого процесса РПЖ после хирургического лечения (экстракапсулярной инвазии опухоли, инвазии семенных пузырьков, метастазирования в регионарные лимфатические узлы). На проверочной выборке больных показано, что прогностическая ценность разработанных номограмм выше, чем у таблиц Рагйп, являющихся общепринятой моделью для прогнозирования патоморфологической стадии РПЖ после РПЭ.

Практическая значимость.

Проведенное исследование показало роль данных предоперационного обследования больных в отношении прогнозирования распространенности опухолевого процесса при выполнении РПЭ у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ. На основании данных корреляционного и регрессионного анализа показано, что наиболее значимыми факторами прогноза экстракапсулярной инвазии опухоли являются процент положительных биопатотов, сумма баллов по шале Глисона, наличие клинически местно-распространенного процесса; поражения семенных пузырьков - процент положительных биопатотов, сумма баллов по шале Глисона, наличие клинически местно-распространенного, наличие изменений при пальпаторном ректальном исследовании; положительного хирургического края - процент положительных биоптатов; метастатического поражения регионарных лимфатических узлов -процент положительных биопатотов, сумма баллов по шале Глисона, клиническая стадия, уровень ПСА.

На основании проведенного анализа созданы модели (номограммы) оценки вероятности экстракапсулярной инвазии, инвазии семенных пузырьков и метастазирования в регионарные лимфатические узлы, которые могут быть использованы для прогнозирования патоморфологической стадии после РПЭ. При проверке номограмм продемонстрирована их высокая диагностическая эффективность.

Применение разработанных номограмм позволяет оптимизировать хирургическое лечение больных РПЖ, так как с учетом определения вероятности патоморфологической распространенности опухолевого процесса может быть выбран вариант хирургическогго доступа (позадилонный или промежностный), определены показания к сохранению или резекции кавернозных нервно-сосудистых пучков, частичному или полному удалению семенных пузырьков, выполнению расширенной или стандартной лимфаденэктомии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Воробьев, Николай Владимирович

Выводы:

1. Проведен монвариантный и мультнвариантный регрессионный анализ значимости клинических и серологических дооперационных факторов прогноза для определения патоморфологической распространенности опухолевого процесса. Наиболее значимым фактором прогноза экстракапсулярной инвазии и поражения семенных пузырьков явилась клиническая стадия заболевания (р<0,0001), метастатического поражения регионарных лимфатических узлов - уровень ПСА (р=0,0003) и клиническая стадия заболевания (р=0,002).

2. Проведен моновариантный и мультивариантный регрессионный анализ значимости дооперационных факторов прогноза, полученных при морфологическом исследовании биопсийного материала, для определения патоморфологической распространенности опухолевого процесса. Наиболее значимыми факторами прогноза экстракапсулярной инвазии являлись процент биопсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001), сумма баллов по шкале Глисона (р=0,009) и первичный балл по шкале Глисона (р=0,025), инвазии семенных пузырьков - процент биопсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001) и сумма баллов по шкале Глисона (р=0,04), наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах и положительного хирургического края - процент биопсийных столбиков с наличием опухолевого роста (р<0,0001).

3. На основе комплексного регрессионного анализа клинических, серологических и морфологических факторов построены модели (номограммы) прогнозирования экстракапсулярной инвазии, опухолевого поражения семенных пузырьков и метастазов в регионарных лимфатических узлах. Прогностическая ценность разработанных моделей при их применении на проверочной выборке больных РПЖ составила: для экстракапсулярного распространения опухоли AUC = 0,92, для метастатического поражения лимфатических узлов AUC = 0,75, для инвазии семенных пузырьков AUC = 0,90.

4. При сравнении с существующими стандартными прогностическими моделями (таблицы Partin) отмечена более высокая диагностическая значимость разработанных номограмм.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воробьев, Николай Владимирович, 2009 год

1. Гладских О.П., Андреева Ю.Ю., Винаров А.З. и др. Первичная культура аденокарциномы простаты. Модель для изучения стромально-эпителиальных взаимодействий.// Архив патологии - 2002, №6, с. 35-38

2. Гладских О.П., Федоров Д.Н., Иванов А.А. Роль стромально-эпителиальных взаимодействий в регуляции процессов репарации и клеточного роста.// Вестник НИИ молекулярной медицины Москва, 2002, №2, с. 5-28.

3. Гундорова Л.В., Автандилов Г.Г., Захматов Ю.М., и др. Сравнительная оценка гистологических классификаций злокачественных опухолей предстательной железы ВОЗ и Глисона.// Урология - Москва, 2003, №5, с. 9-13

4. Коган М.И., Якимчук Т.П., Шишков А.В., Волдохин А.В. Сравнительный анализ диагностических методов при первичном обследовании больных раком предстательной железы.// Урология - Москва, 1999, с. 38-41

5. Коган М. И., Волдохин А. В. Совершенствование хирургической техники радикальной простатэктомии для снижения послеоперационной инконтиненции. -Онкоурология. 2005; №1: стр. 45-53.

6. Кулыпинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Трапезникова М.Ф. Рак предстательной железы. - Москва, 2002.

7. Лопаткин Н. А., Поповкин Н. Н., Зиборова И. В. И соавт. К вопросу об эпидемиологии рака предстательной железы в России. - Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Омск, 2003: стр. 27-30.

8. Лоран О. Б. Радикальная позадилонная простатэктомия. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Омск, 2003: стр. 205-208.

9. Мазо Е. Б., Чепуров А. А., Зоря О. В., Мешков В. В. Факторы прогноза прогрессирования рака предстательной железы у больных, перенесших трансуретральную резекцию простаты. - Материалы конференции «Мужское здоровье»- Москва, 2005: стр. 150-151.

10. Матвеев Б.П., Комарова Л.Е., Бухаркин Б.В. и др. Итоги 5-летнего скрининга рака предстательной железы.// Урология - Москва, 2003, №1, с. 6-10

11. Медведев В.Л., Мационис А.Э., Медведева Л. А. Клиническое значение гистологических типов рака предстательной железы.// Урология - Москва, 2003, №6, с. 10-14

12. Медведев В.Л. Лапароскопическая радикальная простатэктомия. — Военно- медицинский журнал. — 2002, №11, стр. 35-40.

13. Медведев В.Л. Сравнительный анализ открытой и лапароскопической радикальной простатэктомии в лечении локального рака предстательной железы. — Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Москва, 2004.

14. Митина Л.А., Казакевич В.И., Степанов СО. Ультрзвуковая онкоурология, Москва, 2005.

15. Переверзев А.С., Коган М.И. Рак простаты. -Харьков, 2004 г.

16. Петров СБ., Ракул А., Новиков Р.В., Елоев Р.А. Прогноз статуса хирургического края после радикальной позадилонной простатэктомии на основании данных биопсии простаты.// Онкоурология - 2007, №2, с. 51-56.

17. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Радикальная простатэктомия у больных раком предстательной железы без признаков экстракапсулярной инвазии. - Материалы X Российского съезда урологов. - Москва, 2002: стр. 378-381.

18. Пушкарь Д. Ю. Радикальная простатэктомия. - Москва, МЕДпресс-информ, 2002 г

19. Пушкарь Д. Ю., Бормотин А. В. Уточнение стадии рака предстательной железы после радикальной простатэктомии. - Урология, 2003, №3: стр. 11-14.

20. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Москва, 2003.

21. Сивков А.В., Аполихин О.И. Рак предстательной железы. - Материалы X Российского съезда урологов. - Москва, 2002: стр. 351-372.

22. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы. - Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Омск, 2003: стр. 5-27.

23. Чиссов В.И., Дарьялова Л. и др. Избранные лекции по клинической онкологии. - Москва, 2000

24. Чиссов В.И, Старинский В.В. - Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России, Москва, 2007.

25. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году. — Москва, 2008

26. Шевченко А. Н., Семыкин Ю. А. Наш опыт радикальных простатэктомий в лечении больных локальным раком простаты. — Современные технологии в онкологии: Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на Дону, 2005: Том 1, стр. 152-153.

27. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, et al. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280:975-980

28. Aihara M, Wheeler TM, Ohori M, Scardino PT. Heterogeneity of prostate cancer in radical prostatectomy specimens. Urology 1994;43:60-66.

29. Ahlering Т.Е., Woo D., L.Eichel, D.I.Lee, R.Edwards,D.W.Skarecky, Robot-assisted versus open radical prostatectomy: a comparison of one surgeon's outcomes, UROLOGY 63:819-822,2004. ©2004

30. Armstrong A.J. Carducci M.A. Advanced prostate cancer: the future.//Can J Urol 2005;12:42-47

31. Babaian RJ, Fritsche H, Ayala A, et al. Performance of a neural network in detecting prostate cancer in the prostate-specific antigen reflex range of 2.5 to 4.0 ng/mL. Urology. 2000;56:1000-1006.

32. Barry MJ, Albertsen PC, Bagshaw MA, et al. Outcomes for men with clinically nonmetastatic prostate carcinoma managed with radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or expectant management. Cancer 2001 ;91:23 02-2314

33. Batuello JT, Gamito EJ, Crawford D, et al. Artificial neural network model for the assessment of lymph node spread in patients with clinically localized prostate cancer. Urology. 2001;57:481-485

34. Bishop CM. Neural networks for pattern recognition. New York: Oxford University Press, 1995

35. Blute ML, Bergstralh EJ, Partin AW, Walsh PC, Kattan MW, Scardino PT, Montie JE, Pearson JD, Slezak JM, Zincke H. Validation of Partin tables for predicting pathological stage of clinically localized prostate cancer. J Urol. 2000 Nov;164(5):1591-5

36. Borre M, Lundorf E, Marcussen N, Langkilde NC, Wolf H. Phased array magnetic resonance imaging for staging clinically localised prostrate cancer Acta Oncol. 2005;44(6):589-92

37. Bradley E, Tibshirani RJ. Monographs on statistics and applied probability: an introduction to the bootstrap. Chapman and Hall/CRC; 1993. p. 275

38. Briganti A, Chun FK, Salonia A, et al. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion among patients undergoing radical prostatectomy and an extended pelvic lymphadenectomy. Eur Urol 2006;49:1019-27

39. Cagiannos I, Karakiewicz P, Eastham JA, et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170:1798-803.

40. Carter HB, Ferracci L, Metter EJ. PSA velocity and risk of prostate cancer death in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Urol. 2005;173:257;(abstract no. 951).

41. Carvalhal GF, Smith DS, Mager DE, Ramos C, Catalona WJ. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng./ml. or less. J Urol. 1999Mar;161(3):835-9.

42. Chun FK, Steuber T, Erbersdobler A, et al. Development and internal validation of a nomogram predicting the probability of prostate cancer Gleason sum upgrading between biopsy and radical prostatectomy pathology. Eur Urol 2006;49:820-6.

43. Chun FKH, Briganti A, Shariat SF, et al. Significant upgrading affects one in three men diagnosed with prostate cancer-predictive nomogram and internal validation. BJU Int 2006;98:329-34

44. D'Amico AV, Renshaw AA, Sussman B, Chen MH. Pretreatment PSA velocity and risk of death from prostate cancer following external beam radiation therapy. JAMA. 2005;294:440-447

45. Djavan B, Remzi M, Bursa B, et al. A novel artificial neural network (ANN) for prostate cancer detection in the low PSA range 2.5-4 ng/mL. Eur Urol. 2000;39(suppl 5):A720.

46. Djavan B, Remzi M, Zlotta A. Novel artificial neural network for early detection of prostate cancer. J Clin Oncol. 2002;20:921-929.

47. Epstein JL Gleason score 2-4 adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy. A diagnosis that should not be made. Am J Surg Pathol 2000;24:477-478.

48. Finne P, Finne R, Auvinen A, et al. Predicting the outcome of prostate biopsy in screen- positive men by a multiplayer perceptron network. Urology. 2000;56:418-422.

49. Garzotto M, Hudson RG, Peters L, et al. Predictive modeling for the presence of prostate carcinoma using clinical, laboratory, and ultrasound parameters in patients with prostate specific antigen levels < or = 10 ng/mL. Cancer 2003;98:1417-22.

50. Gleason DF. Classification of prostatic carcinoma. Cancer Chemother Rep 1966;50:125- 128.

51. Mellinger GT, Gleason D, Bailar. Ill J. The histology and prognosis of prostatic cancer. J Urol 1967;97:331-337.

52. Gleason DF, MelHnger GT. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974;111:58-64.

53. Gleason DF. Histologic grading of prostate cancer: a perspective. Hum Pathol 1992;23:273-279. Gleason DF. Histologic grading of prostatic carcinoma. In: Bostwick DG (ed). Pathology of the Prostate. Churchill Livingstone: New York, 1990, pp 83-93.

54. Greenlee R. Т., Hill-Harmon M. В., Murray T. et al. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001; 51:15-36.

55. Han M., Partin A.W., Pound C.R. et al. Long term biochemical diseasefree and cancer- specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy: The 15-year Johns Hopkins Experience.// Urol Clin N Am - 2001 ;28:555-565.

56. Han M, Snow PB, Brandt JM, Partin AW Evaluation of artificial neural networks for the prediction of pathologic stage in prostate carcinoma. Cancer. 2001;91(8 suppl):1661-1666.

57. Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. - Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol. 2003 Mar; 169(3): 1090.

58. Heidenreich A, Von Klobloch R, Varga Z et al. Extended pelvic lymphadenectomy in men undergoing radical retropubic prostatectomy (RRP) - an update on > 300 cases. J Urol 2004; 171: 312 (Al 183).

59. Heman-Ackah CA, Festenstein JB, Hibbert P, Harvey DJ, Bunce CJ, Gelister JS. Br J Experience with an assay for prostate-specific antigen and transrectal ultrasonography in the diagnosis of prostate cancer. Urol. 1997 Mar;79(3):439-44.

60. Humphrey PA. Grading of prostatic carcinoma. In: Prostate Pathology. ASCP Press: Chicago, 2003, pp 338-374;

61. Karakiewicz PI, Chun FK, Briganti A, et al. Prostate cancer nomograms are superior to neural networks. Can J Urol 2006;13:18-25.

62. Karakiewicz PI, Benayoun S, Kattan MW, et al. Development and validation of a nomogram predicting the outcome of prostate biopsy based on patient age, digital rectal examination and serum prostate specific antigen. J Urol 2005;173:1930-4.

63. Kattan MW. Nomograms. Introduction. Semin Urol Oncol 2002;20:79-81.

64. Kattan MW. Comparison of Cox regression with other methods for determining prediction models and nomograms.J Urol 2003;170:S6-9.

65. Kattan M.W., Eastham J.A., Wheeler T.M. et al. Counseling men with prostate cancer: a nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors.// J Urol - 2003;170:1792-1797.

66. Klevecka V, Burmester L, Musch M. et al. Intraoperative and early postoperative complications of radical retropubic prostatectomy. Urol Int. 2007;79(3):217-25.

67. Klotz L., Teahan S., Current Role of PSA Kinetics in the Management of Patients with Prostate Cancer. Eur Urol 2006; Suppl 5: 472-478.

68. Koh H, Kattan MW, Scardino PT, et al. A nomogram to predict seminal vesicle invasion by the extent and location of cancer in systematic biopsy results. J Urol 2003;170:1203-8.

69. Levran Z, Gonzalez JA, Diokno AC et al. Are pelvic computed tomography, bone scan and pelvic lymphadenectomy necessary in the staging of prostatic cancer? Br J Urol. 1995 Jun;75(6):778-81.

70. Loeb, K. A. Roehl, W. J. Catalona. Outcomes of radical prostatectomy for patients with clinical stage Tla and Tib disease. Genitourinary Cancers Symposium 2008 Abstr.№ 266.

71. Luboldt H-J., Schindler J.F., Rubben H., Age-Specific Reference Ranges for Prostate- Specific Antigen as a Marker for Prostate Cancer. Eur Urol 2007; Suppl 5: 38-48.

72. Mian B.M., Troncoso P., Okihara K. et al. Outcome of patients with Gleason score 8 or higher prostate cancer following radical prostatectomy alone.// J Urol - 2002; 167:1675-1680.

73. Millin T. Retropubic Urinary Surgery. Baltimore: Williams and Wilkins, 1947.

74. Martinez de Hurtado J, Chechile Toniolo G, Villavicencio Mavrich H. The digital rectal exam, prostate-specific antigen and transrectal echography in the diagnosis of prostatic cancer. Arch Esp Urol. 1995 Apr;48(3):247-59.

75. May F, Treumann T, Dettmar P, Hartung R, Breul J. Limited value of endorectal magnetic resonance imaging and transrectal ultrasonography in the staging of clinically localized prostate cancer. BJU Int. 2001 Jan;87(l):66-9.

76. Miller K., Abrahamsson P.A, Akakura K., Debruyne Frans M.J., Evans СР., Klotz L. The Continuing Role of PSA in the Detection and Management of Prostate Cancer. Eur Urol 2007; Suppl 6: 327-333.

77. Mosse C.A., Magi-Galuzi C, Tsuzuki T. et al. The prognostic significance of tertiary Gleason pattern 5 in radical prostatectomy specimens.// Am J Surg Pathol - 2004;28:394-398.

78. Mostofi FK, Sesterhenn I, Sobin LH. Histological typing of prostate tumours. In: International Histological Classification of Tumours, No. 22. Geneva: World Health Organization, 1980.

79. McGowan DG, Bain GO, Hanson J. Evaluation of histological grading (Gleason) in carcinoma of the prostate: adverse influence of highest grade. Prostatel983;4:l 11—118.

80. Mitterberger M, Pinggera GM, Pallwein L, Gradl J, Frauscher F, Bartsch G, Strasser H, Akkad T, Horninger W. The value of three-dimensional transrectal ultrasonography in staging prostate cancer. BJU Int. 2007 Jul;100(l):47-50.

81. Mullerad M, Hricak H, Wang L, Chen HN, Kattan MW, Scardino PT. 27 Prostate cancer: detection of extracapsular extension by genitourinary and general body radiologists at MR imaging. Radiology. 2004 Jul;232(l): 140-6.

82. Myers RP, Goellner JR, Cahill DR. Prostate shape, external striated urethral sphincter and radical prostatectomy: the apical dissection. J Urol 1987; 138: 543-550.

83. Myers RP. Male urethral sphincteric anatomy and radical prostatectomy. Urol Clin North Am 1991; 18:211-227.

84. Ohori M, Kattan MW, Koh H, et al. Predicting the presence and side of extracapsular extension: a nomogram for staging prostate cancer. J Urol. 2004; 171:1844-1849.

85. Oerlich TM. The urethral sphincter muscle in the male. Am J Anat 1980; 158: 229-246.

86. Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, Guess HA, Girman С J, Panser LA, Lieber MM Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges. JAMA. 1993 Aug 18;270(7):860-4

87. Pan CC, Potter SR, Partin AW, Epstein JI. The prognostic significance of tertiary Gleason patterns of higher grade in radical prostatectomy specimens: a proposal to modify the Gleason grading system. Am J Surg Pathol 2000;24:563-569.

88. Parkin D. M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985// Int. J. Cancer. - 1993; 54: 594-606

89. Partin AW, Carter HB The use of prostate-specific antigen and free/total prostate-specific antigen in the diagnosis of localized prostate cancer. Urol Clin North Am. 1996 Nov;23(4):531-40.

90. Partm AW, Kattan MW, Subong EN, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA. 1997 May 14;277(18): 1445-51.

91. Peneau M, Villers A, Molinie V. et al. Indications for pelvic lymphadenectomy in clinically localized prostate cancer. Prog Urol. 2004 Jun;14(3):287-94.

92. Pepe MS, Janes H, Longton G, Leisenring W, Newcomb P. Limitations of the odds ratio in gauging the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker. Am J Epidemiol 2004;159:882-90.

93. Perrotti M., Fair W, Patient evaluation. In: Surgery of the prostate. Churchill Givingstone, 1998.-P.1-20.

94. Perrotti M., Rabbani F., Russo P. et al. Early prostate cancer detection and potential for surgical cure in men with poorly differentiated tumors.// Urology -1998;52:106-110.

95. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons.// BJU Int. 2002 Jul;90(2): 162-73.

96. Reiner WC, Walsh PC. An anatomical approach to the surgical management of the dorsal vein and Santorini's plexus during radical retropubic surgery. J Urol 1979; 121: 198-200.

97. Ries L. A. G., Kosary С L., Hankey B. F. et al. (eds) SEER Cancer Statistics Review 1973-1995 Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1998.

98. Remzi M, Djavan B, Seitz C, et al. Artificial neural networks to predict the outcome of repeat prostate biopsies. J Urol. 2001;165(suppl 5):A1294.

99. Remzi M, Djavan B, Hruby S, et al. Use of a newly developed artificial neural network (ANN) to select patients for repeat prostatic biopsies. Eur Urol. 2001;39(suppl 5):A106.

100. Ruijter ET, van de Каа С A, Schalken JA, et al. Histological grade heterogeneity in multifocal prostate cancer. Biological and clinical implications. J Pathol 1996; 180:295-299.

101. Rioux-Leclercq N., Chan D.Y., Epstein J.I. Prediction of outcome after radical prostatectomy in men with organ-confined Gleason score 8 to 10 adenocarcinoma.// Urology - 2002;60:666-669.

102. Suarez P, Mondes L, Bernardo N et al. Correlation between computed axial tomography and ileum obturating lymphadenectomy in localized adenocarcinoma of the prostate. Arch Esp Urol 1997; 50: 131-3.

103. Steuber T, Graefen M, Haese A, et al. Validation of a nomogram for prediction of side specific extracapsular extension at radical prostatectomy. J Urol 2006;175:939-44

104. Stamey ТА, Caldwell M, McNeal JE, Nolley R, Hemenez M, Downs J. The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years?. J Urol. 2004;172:1297-1301.

105. Schroder FH, Roobol MJ, van der Kwast TH, Kranse R, Bangma CH. Does PSA velocity predict prostate cancer in pre-screened populations?. Eur Urol. 2006;49:460-465.

106. Srigley JR, Amin MB, Bostwick DG, et al. Updated protocol for the examination of specimens from patients with carcinomas of the prostate gland. Arch Pathol Lab Med 2000;124:1034-1039

107. Steinberg DM, Sauvageot J, Piantadosi S, Epstein JI. Correlation of prostate needle biopsy and radical prostatectomy Gleason grade in academic and community settings. Am J Surg Pathol. 1997May;21(5):566-76.

108. Stephan C, Cammann H, Semjonow A, et al. Multicenter evaluation of an artificial neural network to increase the prostate cancer detection rate and reduce unnecessary biopsies. Clin Chem 2002;48:1279-87.

109. Steuber T, Graefen M, Haese A, et al. Validation of a nomogram for prediction of side specific extracapsular extension at radical prostatectomy. J Urol 2006;175:939-44.

110. Svatek R, Karakiewicz PI, Shulman M, Karam J, Perrotte P, Benaim E. Pre-treatment nomogram for disease-specific survival of patients with chemotherapy-naive androgen independent prostate cancer. Eur Urol 2006; 49:666-74

111. Schwarzer G, Vach W, Schumacher M. On the misuses of artificial neural networks for prognostic and diagnostic classification in oncology. Stat Med 2000;19:541-61.

112. Snow PB, Smith DS, Catalona WJ. Artificial neural networks in the diagnosis and prognosis of prostate cancer: a pilot study. J Urol 1994;152:1923-6.

113. Steyerberg EW, Harrell Jr FE, Borsboom GJ, Eijkemans MJ, Vergouwe Y, Habbema JD. Internal validation of predictive models: efficiency of some procedures for logistic regression analysis. J Clin Epidemiol 2001;54:774-81.

114. Schroder F.,. Kattan M.W The Comparability of Models for Predicting the Risk of a Positive Prostate Biopsy with Prostate-Specific Antigen Eur Urol 2008: 274-290.

115. Tan JS, Thng CH, Tan PH, Cheng CW, Lau WK, Tan TW, Ho JT, Ching ВС. Local experience of endorectal magnetic resonance imaging of prostate with correlation to radical prostatectomy specimens. Ann Acad Med Singapore. 2008 Jan;37(l):40-3

116. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004 May 27;350(22):2239-46.

117. Veelenturf LP J. The continuous multi-layer perceptron analysis and application of artificial neural networks. London, UK: Prentice Hall, 1995:10

118. Walz J, Graefen M, Chun FK, et al. High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol 2006;50:498-505.

119. Wang L, Hricak H, Kattan MW. et al. Combined endorectal and phased-array MRI in the prediction of pelvic lymph node metastasis in prostate cancer. AJR Am J Roentgenol. 2006 Mar;186(3):743-8.

120. Yanke BV, Gonen M, Scardino PT, Kattan MW. Validation of a nomogram for predicting positive repeat biopsy for prostate cancer. J Urol 2005;173:421-4.

121. Young HH. The early diagnosis and radical cure of carcinoma of the prostate: a study of 40 cases and presentation of a radical operation which was carried out in for cases. John Hopkins Hosp Bull 1905; 16: 315-321.

122. Yu KK, Hricak H, Alagappan R, Chernoff DM, Bacchetti P, Zaioudek С J. Detection of extracapsular extension of prostate carcinoma with endorectal and phased-array coil MR imaging: multivariate feature analysis.Radiology. 1997 Mar;202(3):697-702. @