Комплексное исследование антигенных свойств, иммуногенности и морфологии мутанта вакцинального ускользания G145Rвируса гепатита В» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Соколова Мария Владимировна

• Соколова Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Соколова Мария Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 ВИРУС ГЕПАТИТА В И ВАКЦИНАЦИЯ

1.1 Динамика эпидемического процесса гепатита В в условиях широкомасштабной вакцинации

1.2 Генотипы и субтипы ИВУ и их географическая распространенность

1.3 Гуморальный иммунный ответ при гепатите В

1.4 Проблема соответствия вакцин эндемичным вариантам ИВУ

1.5 Мутанты вакцинального ускользания и их распространенность

2 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ВИРУСА ГЕПАТИТА В

2.1 Морфологические и структурные особенности ИВУ

2.2 Структурные особенности мутанта G145R ИВУ

3 ИНФЕКЦИЯ ИВУ И КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

3.1 Система врожденного иммунитета в борьбе с ИВУ

3.1.1 Контроль инфекции вируса гепатита В системой врожденного иммунитета

3.1.2 Дисфункция NK-клеток и N^1--клеток

3.1.3 Инактивация функций дендритных клеток

3.1.4 Вирусная апоптотическая мимикрия

3.2 Система адаптивного иммунного ответа в борьбе с ИВУ

3.2.1 Изоляция в клетках и тканях организма как один из механизмов ускользания от Т-клеточного надзора

3.2.2 ИБУ-специфичная CD8+ Т-клеточная дисфункция

3.2.3 Ускользание ИБУ от распознавания CD8+ Т-клетками

4 СУЩЕСТВУЮЩИЕ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РАЗРАБОТКИ

4.1 Лицензированные вакцины

4.1.1 Вакцины «первого» и «второго» поколения

4.1.2 Вакцины «третьего поколения»

4.2 Перспективные разработки вакцин против гепатита В

4.2.1 Применение новых адъювантов

4.2.2 Вакцины на основе HBcAg и HBsAg

4.2.3 Вакцины против мутантов вакцинального ускользания

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

5 МАТЕРИАЛЫ

5.1 Клинический материал

5.1.1 Группы пациентов и сыворотки крови

5.1.2 Лейкотромбомасса от здоровых доноров

5.2 Коммерческие тест-системы

5.1 HBsAg дикого и мутантного типов

5.1.1 Природные HBsAg

5.1.2 Рекомбинантные HBsAg

5.2 Антитела

5.2.1 Моноклональные и поликлональные анти-HBsAg антитела

5.2.2 Моноклональные антитела для проточной цитометрии

6 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1 Выявление эскейп-мутантов ИБУ в сыворотках крови человека методом иммуноферментного анализа

6.2 Метод серологического портретирования

6.3 Полногеномное глубокое секвенирование изолятов НВУ

6.3.1 Амплификация ДНК и приготовление геномных библиотек

6.3.2 Секвенирование NGS

6.3.3 Генетический и филогенетический анализ

6.4 Получение очищенного НВУ дикого типа и мутантных форм вируса

6.5 Микроскопические методы исследования

6.5.1 Метод трансмиссионной электронной микроскопии

6.5.2 Метод негативного контрастирования

6.5.3 Реакция непрямого иммуномечения

6.6 Иммунизация

6.6.1 Иммунизация мышей

6.6.2 Иммунизация овец

6.7 Характеристика спектра HBsAg-специфичных антител у иммунизированных животных

6.7.1 Скрининговый сэндвич-ИФА для определения спектра HBsAg-специфичных мышиных и овечьих антител

6.7.2 Выявление титра антител к различным вариантам HBsAg в мышиных сыворотках методом сэндвич-ИФА

6.8 Проточная цитометрия

6.8.1 Иммунофенотипирование мононуклеаров периферической крови доноров

6.8.2 Стимуляция PBMC с помощью рекомбинантных HBsAg

6.8.3 Оценка экспрессии маркеров активации мононуклеаров периферической крови доноров после антигенной стимуляции

6.9 Статистические методы

7 РЕЗУЛЬТАТЫ

7.1 Серологическая характеристика сывороток крови хронических HBsAg-носителей и онкогематологических больных с инфекцией HBV

7.1.1 Общая характеристика образцов

7.1.2 Серологический поиск эскейп-мутантов HBV

7.2 Генетические исследования изолятов HBV

7.2.1 Полногеномное глубокое секвенирование изолятов HBV

7.2.2 Проведение филогенетического анализа

7.2.3 Определение субтипов HBV

7.2.4 Анализ мутаций в S-HBsAg

7.3 Серологическое портретирование различных вариантов HBsAg

7.4 Исследование методом трансмиссионной электронной микроскопии с применением иммуномечения морфологии природного G145R мутанта и отобранного рекомбинантного HBsAg

7.4.1 Исследование ультраструктуры и морфологических особенностей природных HBV дикого типа и мутантов с заменами G145R и S143L

7.4.2 Исследование морфологических особенностей рекомбинантных HBsAg с мутацией G145R, полученных в разных технологических условиях

7.5 Сравнительное исследование иммуногенных свойств рекомбинантного HBsAg дикого типа и HBsAg с мутацией G145R в условиях in vitro

7.5.1 Иммунофенотипирование PBMC здоровых доноров

7.5.2 Оценка экспресси маркеров активации на PBMC здоровых доноров после их стимуляции рекомбинантными HBsAg в условиях in vitro

7.5.3 Исследование цитокинового профиля PBMC здоровых доноров после их стимуляции рекомбинантными HBsAg в условиях in vitro

7.6 Исследование иммуногенности рекомбинантного мутантного G145R HBsAg in vivo

7.6.1 Разработка иммуноферментных тест-систем для оценки специфичности антител к

различным вариантам HBsAg в сыворотках иммунизированных животных

7.6.2 Исследование иммуногенности рекомбинантного мутантного G145R HBsAg in vivo на мышах

7.6.3 Исследование иммуногенности рекомбинантного мутантного G145R HBsAg in vivo на овцах

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное исследование антигенных свойств, иммуногенности и морфологии мутанта вакцинального ускользания G145Rвируса гепатита В»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы и степень ее разработанности

Проблема гепатита В остается актуальной во всем мире, несмотря на наличие эффективных вакцин. Одной из важных причин распространения вируса гепатита В в условиях вакцинального прессинга является возникновение мутаций «ускользания» (эскейп-мутаций) в S-гене, в области, соответствующей «а»-детерминанте HBsAg. Аминокислотные замены внутри а-детерминанты приводят к конформационным изменениям и в различной степени влияют на антигенность и иммуногенность белковой молекулы.

В мире наиболее распространенной и значимой является мутация G145R. Данные, представленные в литературе, указывают на возрастающее накопление HBsAg-мутантов у вакцинированных детей. Масштабные эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, показывают, что распространенность мутантов G145R может достигать 15%.

По антигенным и иммуногенным свойствам мутант G145R значительно отличается от HBsAg дикого типа. В частности, ряд эпитопов а- детерминанты HBsAg изменяется настолько существенно, что анти-HBs практически полностью теряют способность взаимодействовать с мутантным вариантом HBsAg.

Иммунный ответ против G145R имеет свои особенности. Так, при иммунизации антигенами дикого типа анти-HBs-ответ может превышать иммунный ответ, индуцированный мутантным антигеном G145R, более чем в 100 раз. По данным литературы, иммунизация диким типом HBsAg приводит преимущественно к образованию антител к дикому типу, а иммунизация мутантным антигеном G145R вызывает преимущественно образование антител (почти в пять раз больше), распознающих этот мутантный антиген. В ходе заболевания гепатитом Б образуются антитела к этому мутанту, однако наиболее распространенные вакцины не индуцируют протективный гуморальный иммунитет, защищающий от мутантного варианта вируса.

Ранее были предприняты попытки разработать вакцину, защищающую от мутанта G145R, однако до сих пор они не были реализованы. Одним из возможных препятствий для этого могла быть сложность определения правильности фолдинга рекомбинантного белка и степени его соответствия мутанту G145R, встречающемуся в природных условиях. Возможно, иммунный ответ на мутанта G145R развивается по несколько иному механизму, чем в случае с HBsAg дикого типа, однако детальных исследований в данном направлении еще не проводилось. В связи с этим, актуальным представляется изучение развития иммунного ответа на HBsAg с мутацией G145R.

Цель работы:

Комплексное исследование антигенных свойств, иммуногенности и морфологии природного мутанта вируса гепатита В с наиболее распространенной мутацией вакцинального ускользания G145R и его рекомбинантного аналога, а также оценка перспективы создания антигенного компонента вакцины против гепатита В.

Задачи исследования:

1. Поиск природных эскейп-мутантов HBsAg вируса гепатита В в группе пациентов со злокачественными болезнями крови, генетический анализ изолятов вируса методом глубокого полногеномного секвенирования (NGS) и выбор образцов, содержащих гомогенную мутацию G145R.

2. Сравнение методом серологического портретирования антигенных свойств нативных и рекомбинантных эскейп-мутантов HBsAg, экспрессированных в различных генетических системах при разных технологических условиях; выбор рекомбинантного HBsAg с точечной мутацией G145R, обладающего антигенными свойствами природного HBsAg с той же мутацией.

3. Исследование методом трансмиссионной электронной микроскопии с применением иммуномечения морфологии природного G145R мутанта и

отобранного рекомбинантного HBsAg, обладающего антигенными свойствами природного HBsAg с той же мутацией.

4. Изучение иммуногенности отобранного рекомбинантного эскейп-мутанта G145R in vitro в культуре клеток крови человека: активация Т- и В-лимфоцитов, продукция цитокинов.

5. Разработка тест-систем для оценки специфичности антител к различным вариантам HBsAg.

6. Изучение иммуногенности рекомбинантного эскейп-мутанта G145R in vivo у грызунов и у овец по уровню гуморального ответа; сравнительная характеристика специфичности антител в сыворотках иммунизированных животных в отношении природного и рекомбинантного мутантного варианта G145R.

7. Оценка перспективы создания антигенного компонента поливалентной вакцины против гепатита В при наличии мутации G145R.

Научная новизна

1. Впервые проведено методом NGS глубокое полногеномное исследование вируса гепатита В в группе пациентов с сочетанием хронического HBsAg-носительства и злокачественных болезней крови.

2. Впервые проведено исследование морфологических особенностей вируса гепатита В с эскейп-мутациями G145R и S143L, а также рекомбинантного аналога HBsAg с заменой G145R.

3. Впервые методом серологического портретирования показаны различия в антигенных свойствах рекомбинантных вариантов HBsAg с точечной заменой G145R, экспрессированных в различных генетических системах при разных технологических условиях. Найден рекомбинантный вариант HBsAg, серологический портрет которого практически идентичен природному мутанту G145R.

4. Впервые проведены исследования иммуногенности HBsAg в условиях in vitro с использованием методики предварительного культивирования

мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC) с высокой плотностью посева перед антигенной стимуляцией.

5. Впервые изучено влияние эскейп-мутанта G145R in vitro на активацию иммунных клеток человека (Т- и В-лимфоцитов), а также на продукцию цитокинов активированными клетками.

Научная значимость

1. Получены новые данные о морфологии и иммуногенности мутанта G145R S-гена вируса гепатита В.

2. Получены новые данные по распространенности эскейп-мутантов вируса гепатита В в группах риска (хронические HBsAg-носители и онкогематологические больные).

Практическая значимость

1. Разработаны две иммуноферментные тест-системы для оценки специфичности антител к различным вариантам HBsAg. По результатам разработки оформлен патент.

2. Показана возможность использования рекомбинантного HBsAg с точечной мутацией G145R, обладающего антигенным и иммуногенным подобием природному HBsAg с той же мутацией, в качестве потенциального компонента вакцины против гепатита В.

Внедрение полученных результатов в практику

3. Материалы работы используются в цикле лекций на кафедре инфектологии и вирусологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (акт о внедрении от 23.12.18).

4. Полученные полногеномные нуклеотидные последовательность изолятов вируса гепатита В, несущие гомогенные мутации G145R и S143L депонированы в European Nucleotide Archive (ENA).

5. Метод серологического портретирования и тест-системы для оценки специфичности антител к различным вариантам HBsAg внедрены в работу

лаборатории биотехнологии ЗАО НПК "Комбиотех" (акт о внедрении от 17.01.18, патент № RU 2 616 236 C1 от 13.04.17). Личный вклад автора

Научные результаты, содержащиеся в диссертации, получены при личном участии автора и представляют собой законченное самостоятельное научное исследование. Автор принимал непосредственное участие в постановке задач, планировании и выполнении экспериментов, и обработке данных.

Все исследуемые сыворотки крови были протестированы на наличие серологических маркеров вируса гепатита В (HBsAg, антитела к HBsAg, HBeAg, антитела класса IgG к HBeAg, антитела IgM+IgG к HBcAg), а также гепатитов С и D, в образцах был определен уровень вирусной нагрузки HBV и проведен серологический поиск эскейп-мутаций HBsAg методом серологического портретирования, для чего были протестированы 12 рекомбинантных HBsAg с мутацией G145R и выбран вариант белка, идентичный природному мутанту, отработана модель in vitro стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC) HBsAg дикого и мутантного G145R типа, проведена оценка иммуногенности рекомбинантного HBsAg с мутацией G145R по сравнению с HBsAg дикого типа в условиях in vitro с помощью методов проточной цитометрии (активация лимфоцитов) и ИФА (цитокины в супернатантах), проведена оценка иммуногенности рекомбинантного HBsAg с мутацией G145R в условиях in vivo (на мышах и баранах) с тестированием сывороток методом ИФА на наличие специфических антител к мутанту G145R. Исследования выполнены Соколовой М.В. самостоятельно.

Разработка иммуноферментных тест-систем для определения специфических антител к мутанту G145R проведена совместно с сотрудниками лаборатории медиаторов и эффекторов иммунитета ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России.

Секвенирование нуклеотидных последовательностей вируса гепатита В из сывороток больных, а также анализ полученных результатов проведен

совместно с сотрудниками лаборатории медиаторов и эффекторов иммунитета ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России и сотрудниками компании ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС».

Микроскопические исследования вируса гепатита В дикого типа и мутанта G145R, а также рекомбинантных вариантов HBsAg с мутацией G145R проводили совместно с сотрудниками лаборатории медиаторов и эффекторов иммунитета ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России и сотрудниками лаборатории анатомии микроорганизмов ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России под руководством д.м.н. Диденко Л.В.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлено наличие двух новых субгенотипов D HBV на территории Российской Федерации, как результат рекомбинации D2/E и D3/E. Показано, что реальное количество циркулирующих эскейп-мутантов HBV в обследованных группах риска значительно (в 9 раз) превышает данные литературы.

2. Показаны различия в антигенных свойствах рекомбинантных вариантов HBsAg с точечной заменой G145R, экспрессированных в различных генетических системах. Найден рекомбинантный HBsAg, серологический портрет которого практически идентичен природному мутанту G145R.

3. Получены данные о влиянии эскейп-мутации G145R в S-гене, в отличие от мутации S143L, на морфогенез вирионов и субвирусных частиц HBV.

4. Показано, что рекомбинантный аналог природного HBsAg с мутацией G145R способен формировать субвирусные частицы.

5. В условиях in vitro HBsAg дикого типа вызывает усиление экспрессии молекулы CD86 на В-клетках, а также продукцию TNF-a, IL-10 и IFN-y иммунными клетками крови, не зависящую от уровня анти-HBsAg.

6. HBsAg с мутацией G145R в условиях in vitro вызывает развитие иммунного ответа с продукцией IL-2, а также подавляет ФГА-индуцированную активацию молекулы CD69 на В-клетках, NK-клетках и на CD8+ T-клетках.

7. Показана иммуногенность в условиях in vivo рекомбинантного аналога HBsAg с мутацией G145R. Методология и методы исследования

Методологическая основа диссертационной работы спланирована согласно поставленной цели исследования. Для решения поставленных задач на всех этапах исследования применяли современные методы исследования:

- иммунологические: иммуноферментный анализ, метод проточной цитометрии, культивирование PBMC человека и отработка методики антигенной стимуляции;

- молекулярно-генетические: выделение ДНК, глубокое полногеномное секвенирование NGS, анализ нуклеотидных последовательностей с использованием программных продуктов Vector NTI;

- статистические: обработка результатов с помощью программы Graph Pad Prism 6.01.

Степень достоверности результатов

Для решения поставленных задач в работе использовались современные иммунологические, молекулярно-генетические и статистические методы. Обсуждение результатов проведено с учетом современных данных медицинской и биологической науки. Научные положения и выводы, изложенные в диссертации, обоснованы и подтверждены фактическим материалом.

Вышеуказанное позволяет считать полученные результаты достоверными, сделанные выводы обоснованными и вытекающими из результатов проведенных исследований. Апробация работы

1. Результаты проведенных исследований были представлены в виде докладов на: XV и XVI Всероссийских научных форумах с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург - 2015 г. и 2017 г.), на XI Съезде Общероссийской общественной организации

«Всероссийское научно-практическое общество эпидемиологов, микробиологов и паразитологов» (ВНПОЭМП) (Москва - 2017 г.) и на European Human Genetics Conference ESHG (Копенгаген - 2017 г.). 2. Апробация диссертации состоялась 19.12.2017г. на совместной научной конференции Отдела иммунологии и Отдела интерферонов ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России (Протокол №3). Публикации

Результаты диссертации опубликованы в 16 печатных работах, из них: 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК; 1 патент Российской Федерации на изобретение и 11 докладов и тезисов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: список используемых сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, выводы и список литературы, состоящий из 266 работ. Диссертация изложена на 161 странице, содержит 17 рисунков и 31 таблицу.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Соколова Мария Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Выявлено наличие двух новых субгенотипов D HBV на территории Российской Федерации, как результат рекомбинации D2/E и D3/E. Показано, что реальное количество циркулирующих эскейп-мутантов HBV в обследованных группах риска значительно (в 9 раз) превышает данные литературы. В группе онкогематологических больных эскейп-мутанты чаще обнаруживались у пациентов с диагнозами хронический лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. При этом частота выявления эскейп-мутантов в образце могла варьировать от 21 до 100%.

2. Показаны различия в антигенных свойствах рекомбинантных вариантов HBsAg с точечной заменой G145R, экспрессированных в различных генетических системах при разных технологических условиях. Найден рекомбинантный вариант HBsAg, серологический портрет которого практически идентичен природному мутанту G145R.

3. Получены данные о влиянии эскейп-мутации G145R в S-гене, в отличие от мутации S143L, на морфогенез вирионов и субвирусных частиц HBV.

Обнаружены нетипичные крупные овальные частицы размером 60-70 нм в сыворотках крови носителей HBV с мутацией G145R, для которых доказано наличие антигенных структур HBV.

4. Показано, что рекомбинантный аналог природного HBsAg с мутацией G145R способен формировать субвирусные частицы, но это зависит от условий экспрессии и очистки белка.

5. В условиях in vitro HBsAg дикого типа вызывает усиление экспрессии ко-стимуляторной молекулы CD86 на В-клетках, а также продукцию TNF-a, IL-10 и IFN-y иммунными клетками крови, не зависящую от уровня анти-HBsAg. HBsAg дикого типа усиливает секрецию IFN-y и одновременно ингибирует продукцию IL-2 иммунными клетками, индуцированную при помощи ФГА.

6. HBsAg с мутацией G145R вызывает развитие иммунного ответа с продукцией IL-2, а также подавляет ФГА-индуцированную активацию молекулы CD69 на В-клетках, NK-клетках и на CD8+ T-клетках.

7. Разработаны две иммуноферментные тест-системы для оценки специфичности антител к различным вариантам HBsAg. По результатам разработки оформлен патент.

8. Показана иммуногенность в условиях in vivo рекомбинантного аналога HBsAg с мутацией G145R, обладающего антигенным подобием природному HBsAg с той же мутацией. Проведенное комплексное исследование антигенных и иммуногенных свойств этого белка показало возможность использования его в качестве потенциального компонента вакцины против гепатита В.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколова Мария Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шулакова Н.И. эпидемиологическая и иммунологическая эффективность массовой вакцинации населения россии против гепатита В// Дис. Докт. Наук. - ФБУН ЦНИИЭ. - 2017.

2. Global hepatitis report 2017. Geneva: World Health Organization - 2017. -Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

3. Cooreman M.P., Leroux-Roels G., Paulij W.P. Vaccine and Hepatitis B Immune Globulin-Induced Escape Mutations of Hepatitis B Virus Surface Antigen // J. Biomed. Sci. - 2001. -V. 8. - P. 237-247.

4. Пименов H. H. Вдовин А. В., Комарова С.В., Мамонова Н.А., Чуланов

B.П., Покровский В.И. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С // Тер. Архив. - 2013. - № 85(11). - С. 4-9.

5. Калманова В.П., Костинов М.П., Соловьева И.Л. Вакцинация против гепатита В больных с хроническими заболеваниями печени и хроническими вирусными гепатитами // Детские инфекции. - 2005. - № 1. - С. 63-65.

6. Pol S., Couillin I., Michel M.L., Driss F., Nalpas B., Carnot F., Berthelot P., Brechot C. Immunotherapy of chronic hepatitis B by anti HBV vaccine // Acta Gastroenterolog. Belg. - 1998. -N. 61 (2). - P. 228-233.

7. Pol S., Driss F., Michel M.L., Nalpas B., Berthelot P., Brechot C. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B infection // Lancet. - 1994. - N. 344 (8918). - P. 342.

8. Борисова В.Н., Мельников В.А., Притулина Ю.Г. Применение вакцины против вирусного гепатита В "Комбиотех" в комплексной терапии больных вирусным гепатитом В и носителей вируса гепатита В // Сб.: Здоровье населения и среда обитания. - М. Медицина, 1999. - T. 6(75). -

C. 8-11

9. Чуланов В.П., Семененко Т.А., Карандашова И.В., Комарова С.В., Костюшев Д.С., Суслов А.П. Современный взгляд на проблему выбора вакцины против гепатита В // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2017. - Т.16, № 3(94). - С. 22-27.

10. Герасимова В.В., Левакова И.А., Бичурина М.А., Максимова Н.Р. Молекулярно-эпидемиологические особенности вирусного гепатита В // Инфекция и иммунитет. - 2015. - Т.5, № 4. - С. 297-302.

11. Gerlich W.H. Medical virology of hepatitis B: how it began and where we are now // Virol. J. - 2013. -V. 10 - P. 1193-1207.

12. Bertoletti A., Ferrari C. Adaptive immunity in HBV infection // J. Hepatol. -2016. -V. 64 (1). - P. 71-83.

13. Urban S., Bartenschlager R., Kubitz R., Zoulim F. Strategies to inhibit entry of HBV and HDV into hepatocytes // Gastroenterology. - 2014. - V.147 (1). - P. 48-64.

14. Yan H., Zhong G, Xu G, He W, Jing Z, Gao Z, Huang Y, Qi Y, Peng B, Wang H, Fu L, Song M., Chen P., Gao W., Ren B., Sun Y., Cai T., Feng X., Sui J., Li W. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus // Elife. - 2012. - e.00049.

15. Ni Y., Lempp F.A., Mehrle S., Nkongolo S., Kaufman C., F., Stindt J., Kniger C., Nassal M., Kubitz R., S., ltmann H., Urban S. Hepatitis B and D viruses exploit sodium taurocholate co-transporting polypeptide for species-specific entry into hepatocytes // Gastroenterology. - 2014. -V. 146 (4). - P. 10701083.

16. Glebe D., Bremer C.M. The molecular virology of hepatitis B virus // Semin. Liver Dis. - 2013. -V. 33 (2). - P. 103-112.

17. Jaoude G.A., Sureau C. Role of the antigenic loop of the hepatitis B virus envelope proteins in infectivity of hepatitis delta virus // J. Virol. - 2005. - V. 79 (16). - P. 10460-10466.

18. Le Seyec J., Chouteau P., Cannie I., Guguen-Guillouzo C., Gripon P. Role of the pre-S2 domain of the large envelope protein in hepatitis B virus assembly and infectivity // J. Virol. - 1998. -V. 72 (7). - P. 5573-5578.

19. Werner J.M., Abdalla A., Gara N., Ghany M.G., Rehermann B. The hepatitis B vaccine protects re-exposed health care workers, but does not provide sterilizing immunity // Gastroenterology. - 2013. -V. 145 (1). - P. 1026-1034.

20. Rybczynska J., Campbell K., Kamili S., Locarnini S., Krawczynski K., Walker C.M. CD4+ T Cells Are Not Required for Suppression of Hepatitis B Virus Replication in the Liver of Vaccinated Chimpanzees // J. Infect. Dis. - 2016. -V. 213 (1). - P. 49-56.

21. Vanlandschoot P., Leroux-Roels G. Viral apoptotic mimicry: an immune evasion strategy developed by the hepatitis B virus? // Trends Immunol. -2003. -V. 24 (3). - P. 144-147.

22. Zanetti A.R., Tanzi E., Romano L., Vigano P., Cargnel A., Hojvat S., Zuckerman A.J. Kinetics of antibody response to hepatitis B virus determinants and to recombinant vaccines in Italy // J. Med. Virol. - 1990. -V.32 (4). -P.219-224.

23. Cupps T.R., Tibbles J., Hurni W.M., Miller W.J., Ellis R.W., Milich D., Wetter N. In vitro T cell immune responses to the preS2 antigen of the hepatitis B virus envelope protein in preS2 + S vaccine recipients. Absence of cross-reactivity of subtypes at a major T cell recognition site // J. Immunol. - 1993. -V.151 (6). - P.3353-3360.

24. Zhang P., Yu M.Y., Venable R., Alter H.J., Shih J.W. Neutralization epitope responsible for the hepatitis B virus subtype-specific protection in chimpanzees // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2006. -V.103 (24). - P.9214-9219.

25. Stramer S.L., Wend U., Candotti D., Foster G.A., Hollinger F.B., Dodd R.Y., Allain J.P., Gerlich W. Nucleic acid testing to detect HBV infection in blood donors // N. Engl. J. Med. - 2011. -V.364 (3). - P.236-247.

26. Zheng X., Ye X., Du P., Zeng J., Zhu W., Yang B., Li C., Allain J.P. High prevalence of anti-hepatitis B core antigen in hepatitis B virus-vaccinated

Chinese blood donors suggests insufficient protection but little threat to the blood supply // N. Engl. J. Med. - 2015. -V.55 (4). - P.890-897.

27. Waters J.A., Kennedy M., Voet P., Hauser P., Petre J., Carman W., Thomas H.C. Loss of the Common "A" Determinant of Hepatitis B Surface Antigen by a Vaccine-induced Escape Mutant // J. Clin. Invest. - 1992. -V.90. - P. 25432547.

28. Carman W.F., Zanetti A.R., Karayiannis P., Waters J., Manzillo G., Tanzi E., Zuckerman A.J., Thomas H.C. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus // Lancet. - 1990. -V. 366 (8711). - P. 325-329.

29. Karthigesu V.D., Allison L.M., Fortuin M., Mendy M., Whittle H.C. Howard C.R. A novel hepatitis B virus variant in the sera of immunized children // J. Gen. Virol. - 1994. -V. 75 (2). - P. 443-448.

30. Fortuin M., Karthigesu V., Allison L. Breakthrough infections and identification of a viral variant in Gambian children immunized with hepatitis B vaccine // J. Infect. Dis. - 1994. - V. 169. - P. 1374-1376.

31. Hsu H.Y., Chang M.H., Ni Y.H., Lin H.H., Wang S.M., Chen D.S. Surface gene mutants of hepatitis B virus in infants who develop acute or chronic infections despite immunoprophylaxis // Hepatology. - 1997. - V. 60 (2). - P. 75-78.

32. Zuckerman J.N., Zuckerman A.J. Mutations of the surface protein of hepatitis B virus // J. Infect. Dis. - 2003. - V. 26 (3). - P. 786-791.

33. Hsu H.Y., Chang M.H., Liaw S.H., Ni Y.H., Chen H.L. Changes of hepatitis B surface antigen variants in carrier children before and after universal vaccination in Taiwan // Hepatology. - 1999. - V. 30 (5). - P. 1312-1317.

34. Weber B. Genetic variability of the S gene of hepatitis B virus: clinical and diagnostic impact // J. Clin. Virol. - 2005. - V. 32. - P. 102-112.

35. Gerlich W.H. Breakthrough of hepatitis B virus escape mutants after vaccination and virus reactivation // J Clin Virol. - 2006. - V. 36. - P. 18-22.

36. Weinberger K.M., Bauer T., Bohm S., Jilg W. High genetic variability of the group-specific a-determinant of hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) and the corresponding fragment of the viral polymerase in chronic virus carriers lacking detectable HBsAg in serum // J. Gen. Virol. - 2000. -V. 81 (5). - P. 1165-1174.

37. Ogura Y., Kurosaki M., Asahina Y., Enomoto N., Marumo F., Sato C. Prevalence and significance of naturally occurring mutations in the surface and polymerase genes of hepatitis B virus // J. Infect. Dis. - 1999. - V. 180 (5). - P.

1444-1451.

38. Francois G., Kew M., Van Damme P., Mphahlele M.J., Meheus A. Mutant hepatitis B viruses: a matter of academic interest only or a problem with far-reaching implications? // Vaccine. - 2001. - V. 19(28-29). - P. 3799-3815.

39. Oon C.J., Chen W.N. Current aspects of hepatitis B surface antigen mutants in Singapore // J. Viral. Hepat. - 1998. - V. 5 (Suppl. 2). - P. 17-23.

40. Hsu H.Y., Chang M.H., Ni Y.H., Chen H.L. Survey of hepatitis B surface variant infection in children 15 years after a nationwide vaccination programme in Taiwan // Gut. - 2004. - V. 53 (10). - P. 1499-1503.

41. Bian T., Yan H., Shen L., Wang F., Zhang S., Cao Y., Zhang S., Zhang Y., Bi S. Change in hepatitis B virus large surface antigen variant prevalence 13 years after implementation of a universal vaccination program in China // J Virol. -2013. - V. 87 (22). - P. 12196-12206.

42. Баженов А.И., Коноплева М.В., Эльгорт Д.А., Фельдшерова А.А., Хац Ю.С., Годков М.А., Суслов А.П. Алгоритм серологического поиска и оценка распространенности серологически значимых HBsAg-мутаций у хронических носителей вируса гепатита В // ЖМЭИ. - 2007. - T. 6. - 3037.

43. Sticchi L., Caligiuri P., Cacciani R., Alicino C., Bruzzone B. Epidemiology of HBV S-gene mutants in the Liguria Region, Italy: Implications for surveillance and detection of new escape variants // Hum Vaccin Immunother. - 2013. - V. 9 (3). - P. 568-571.

44. Abdelnabi Z., Saleh N., Baraghithi S., Glebe D., Azzeh M. Subgenotypes and mutations in the s and polymerase genes of hepatitis B virus carriers in the West Bank, Palestine // PLoS One. - 2014. - V. 9 (12). - e113821.

45. Семененко Т. А., Никитина Г.Ю., Птушкин В.В., Ярош Л.В., Кожевникова ГМ., Полонский В.В., Суслов А.П. Распространенность скрытых и мутантных форм гепатита в у пациентов гематологических отделений многопрофильного стационара // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2016. - T. 18 (1). - С. 56-62.

46. Muge Ozguler., Murat Sayan. Growing Threat: Vaccine Escape Mutant Hepatitis B Viruses // ARC Journals of Immunology and Vaccines. - 2016. -V. 1 (1). - P. 9-17.

47. Komatsu H., Inui A., Umetsu S., Tsunoda T., Sogo T., Konishi Y., Fujisawa T. Evaluation of the G145R Mutant of the Hepatitis B Virus as a Minor Strain in Mother-to-Child Transmission // PLoS One. - 2016. - V. 11 (11). - e 0165674.

48. Асатрян М.Н., Салман Э.Р., Никитина Г.Ю., Семененко Т.А. Процесс распространения гепатита В на территориях федеральных округов Российской Федерации (компьютерное моделирование) // Эпидемиология и инфекционные болезни Актуальные вопросы. - 2015. - Т. 2. - С. 4-9.

49. Wilson J.N., Nokes D.J., Carman W.F. The predicted pattern of emergence of vaccine-resistant hepatitis B: a cause for concern? // Vaccine. - 1999. - V.17, N. (7 - 8). - P. 973 - 978.

50. Wilson J.N., Nokes D.J., Carman W.F. Current status of HBV vaccine escape variants - a mathematical model of their epidemiology // J. Viral. Hepat. -1998. - V.5 (Suppl. 2). - P. 25-30

51. Асатрян М.Н., Салман Э.Р., Киликовский В.В., Киселев К.В., Сипачева Н.Б., Семененко Т.А. Изучение процессов распространения мутантных вариантов "вакцинального бегства" вируса гепатита В с помощью

компьютерной эпидемиологической модели // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2013. - Т. 6. - С. 34-38.

52. Melegari M., Bruno S., Wands J.R. Properties of hepatitis B virus pre-S1 deletion mutants // Virology. - 1994. - V. 199(2). - P. 292-300.

53. Gerner P.R., Friedt M., Oettinger R., Lausch E., Wirth S. The hepatitis B virus seroconversion to anti-HBe is frequently associated with HBV genotype changes and selection of preS2-defective particles in chronically infected children // Virology. - 1998. - V. 245(1). - P. 163-172.

54. Gerken G., Kremsdorf D., Capel F., Petit M.A., Dauguet C., Manns M.P., Meyer zum Buschenfelde K.H., Brechot C. Hepatitis B defective virus with rearrangements in the preS gene during chronic HBV infection // Virology. -1991. - V. 183(2). - P. 555-565.

55. Seitz S., Urban S., Antoni C., Botcher B. Cryo-electron microscopy of hepatitis B virions reveals variability in envelope capsid interactions // EMBO J. - 2007.

- V.26. - P. 4160-4167.

56. Zlotnick A., Venkatakrishnan B., Tan Z., Lewellyn E., Turner W., Francis S. Core protein: A pleiotropic keystone in the HBV lifecycle // Antiviral Res. -2015. - V.121. - P. 82-93.

57. Rezaee R., Poorebrahim M., Najafi S., Sadeghi S., Pourdast A., Alavian S.M., Alavian S.E., Poortahmasebi V. Impacts of the G145R Mutation on the Structure and Immunogenic Activity of the Hepatitis B Surface Antigen: A Computational Analysis // Hepat. Mon. 2016. - V.16 (7). - e39097.

58. Dane D.S., Cameron C.H., Briggs N.M. Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis // Lancet. - 1970. - V.1. -P. 695-708.

59. Gilbert R.J., Beales L., Blond D., Simon M.N., Lin B.Y., Chisari F.V., Stuart D.I., Rowlands D.J. Hepatitis B small surface antigen particles are octahedral // PNAS U S A. - 2005. - V.102 (41). - P. 14783-14788.

60. Kaito M., Ohba H., Chiba J., Kohara M., Tanaka H., Fujita N., Gabazza E.C., Watanabe S., Konishi M., Adachi Y. The ultrastructural morphology of native hepatitis B virus // Med. Mol. Morphol. - 2006. - V.39(3). - P. 136-145.

61. Bruss V. Hepatitis B virus morphogenesis // World J. Gastroenterol. - 2007. -V.13 (1). - P. 65-73.

62. Dryden K.A., Wieland S.F., Witten-Bauer C., Gerin J.L., Chisari F.V., Yeager M. Native hepatitis B virions and capsids visualized by electron cryomicroscopy // Mol. Cell. - 2006. - V.22. - P. 843-850.

63. Bruss V. A short linear sequence in the pre-S domain of the large hepatitis B virus envelope protein required for virion formation // J. Virol. - 1997. - V.71.

- P. 9350-9357.

64. Poisson F., Severac A., Hourioux C., Coudeau A., Roingeard P. Both pre-S1 and S domains of hepatitis B virus envelope proteins interact with the core particle // Virology. - 1997. - V.228. - P. 115-120.

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

Tan W.S., Dyson M.R., Murray K. Two distinct segments of the hepatitis B virus surface contribute synergistically to its assotiation with the viral core particles // J. Mol. Biol. - 1999. - V.286. - P. 797-808. Khan N., Guarnieri M., Ahn S.h., Li J., Zhou Y., Bang G., Kim K.-H., Wands J.R., Tong S. Modulation of hepatitis B virus secretion by naturally occurring mutations in the S gene // J. Virol. - 2004. - V.78 (7). - P. 3262-3270. Bottcher B., Tsuji N., Takahashi H., Dyson M.R., Zhao S., Crowther R.A., Murray K. Peptides that block hepatitis B virus assembly: analysis by cryomicroscopy, mutagenesis and transfection // EMBO J. - 1998. - V.17(23). - P. 6839-6845.

Kalinina T., Iwanski A., Will H., Sterneck M. Deficiency in virion secretion and decreased stability of the hepatitis B virus immune escape mutant G145R // Hepatology. - 2003. - V.38 (5). - P. 1274-1281.

Spits H., Artis D., Colonna M., Diefenbach A., Di Santo J.P., Eberl G., Koyasu S., Locksley R.M., McKenzie A.N., Mebius R.E., Powrie F., Vivier E. Innate lymphoid cells--a proposal for uniform nomenclature // Nat. Rev. Immunol. -2013. -V. 13, N 2. - P. 145-149.

Guo H., Jiang D., Ma D., Chang J., Dougherty A.M., Cuconati A., Block T.M., Guo J.T. Activation of pattern recognition receptor-mediated innate immunity inhibits the replication of hepatitis B virus in human hepatocyte-derived cells // J. Virol. - 2009. -V. 83, N 2. - P. 847-858.

Han Q., Zhang C., Zhang J., Tian Z. The role of innate immunity in HBV infection // Semin. Immunopathol. - 2013. -V. 35, N 1. - P. 23-38. Wieland S.F., Thimme R., Purcell R.H., Chisari F.V. Genomic analysis of the host response to hepatitis B virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-2004. -V. 101, N 17. - P. 6669-6674.

Wieland S.F., Chisari F.V. Stealth and cunning: hepatitis B and hepatitis C viruses // J. Virol. - 2005. -V. 79, N 15. - P. 9369-9380. Morikawa K., Shimazaki T., Takeda R., Izumi T., Umumura M., Sakamoto N. Hepatitis B: progress in understanding chronicity, the innate immune response, and ccc^HK protection // Ann. Transl. Med.- 2016. -V. 4, N 18. - P. 337-354. Wieland S.F., Vega R.G., Müller R., Evans C.F., Hilbush B., Guidotti L.G., Sutcliffe J.G., Schultz P.G., Chisari F.V. Searching for interferon-induced genes that inhibit hepatitis B virus replication in transgenic mouse hepatocytes // J. Virol. - 2003. -V. 77, N 2. - P. 1227-1236.

Wieland S.F., Guidotti L.G., Chisari F.V. Intrahepatic induction of alpha/beta interferon eliminates viral PHK-containing capsids in hepatitis B virus transgenic mice // J. Virol. - 2000. -V. 74, N 9. - P. 4165-4173. Wang H., Ryu W.S. Hepatitis B virus polymerase blocks pattern recognition receptor signaling via interaction with DDX3: implications for immune evasion // PLoS Pathog. - 2010. -V. 6, N 7. - e1000986.

Yu S., Chen J., Wu M., Chen H., Kato N., Yuan Z. Hepatitis B virus polymerase inhibits RIG-I- and Toll-like receptor 3-mediated beta interferon induction in human hepatocytes through interference with interferon regulatory

factor 3 activation and dampening of the interaction between TBK1 /IKKepsilon and DDX3 //J. Gen. Virol. - 2010. -V. 91, N 8. - P. 20802090.

79. Liu Y., Li J., Chen J., Li Y., Wang W., Du X., Song W., Zhang W., Lin L., Yuan Z. Hepatitis B virus polymerase disrupts K63-linked ubiquitination of STING to block innate cytosolic ^HK-sensing pathways // J. Virol. - 2015. -V. 89, N 4. - P. 2287-2300.

80. Wei C., Ni C., Song T, Liu Y., Yang X., Zheng Z., Jia Y., Yuan Y., Guan K., Xu Y., Cheng X., Zhang Y., Yang X., Wang Y., Wen C., Wu Q., Shi W., Zhong H. The hepatitis B virus X protein disrupts innate immunity by downregulating mitochondrial antiviral signaling protein. // J. Immunol. -2010. -V. 185, N 2. - P. 1158-1168.

81. Kumar M., Jung S.Y., Hodgson A.J., Madden C.R., Qin J., Slagle B.L. Hepatitis B virus regulatory HBx protein binds to adaptor protein IPS-1 and inhibits the activation of beta interferon. //J. Virol. - 2011. -V. 85, N 2. - P. 987-995.

82. Wang X., Li Y., Mao A., Li C., Li Y., Tien P. Hepatitis B virus X protein suppresses virus-triggered IRF3 activation and IFN-beta induction by disrupting the VISA-associated complex//Cell Mol. Immunol. - 2010. -V. 7, N 5. - P. 341-348.

83. Decorsiere A., Mueller H., van Breugel P.C., Abdul F., Gerossier L., Beran R.K., Livingston C.M., Niu C., Fletcher S.P., Hantz O., Strubin M. Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor // Nature - 2016. -V. 531, N. 7594. - P. 386-389.

84. Sato S., Li K., Kameyama T., Hayashi T., Ishida Y., Murakami S., Watanabe T., Iijima S., Sakurai Y., Watashi K., Tsutsumi S., Sato Y., Akita H., Wakita T., Rice C.M., Harashima H., Kohara M., Tanaka Y., Takaoka A. The PHK sensor RIG-I dually functions as an innate sensor and direct antiviral factor for hepatitis B virus // Immunity. - 2015. -V. 42 (1). - P. 123-132.

85. Lu H.L., Liao F. Melanoma differentiation-associated gene 5 senses hepatitis B virus and activates innate immune signaling to suppress virus replication // J. Immunol. - 2013. -V. 191 (6). - P. 3265-3276.

86. Han Q., Zhang C., Zhang J., Tian Z. Reversal of hepatitis B virus-induced immune tolerance by an immunostimulatory 3p-HBx-siPHKs in a retinoic acid inducible gene I-dependent manner // Hepatology. - 2011. -V. 54 (4). - P. 1179-1189.

87. Ebert G., Poeck H., Lucifora J., Baschuk N., Esser K., Esposito I., Hartmann G., Protzer U. 5' Triphosphorylated small interfering PHKs control replication of hepatitis B virus and induce an interferon response in human liver cells and mice // Gastroenterology. - 2011. -V. 141 (2). - P. 696-706.

88. Zhang Z., Zhang S., Zou Z., Shi J., Zhao J., Fan R., Qin E., Li B., Li Z., Xu X., Fu J., Zhang J., Gao B., Tian Z., Wang F.S. Hypercytolytic activity of hepatic natural killer cells correlates with liver injury in chronic hepatitis B patients // Hepatology. - 2011. -V. 53, N 1. - P. 73-85.

89. Chen M., Sallberg M., Hughes J., Jones J., Guidotti L.G., Chisari F.V., Billaud J.N., Milich D.R. Immune tolerance split between hepatitis B virus precore and core proteins. // J. Virol. - 2005. -V. 79, N 5. - P. 3016-3027.

90. Oliviero B., Varchetta S., Paudice E., Michelone G., Zaramella M., Mavilio D., De Filippi F., Bruno S., Mondelli M.U. Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C virus infections // Gastroenterology. - 2009. -V. 137, N 3. - P. 1151-1160.

91. Gao B., Radaeva S., Park O. Liver natural killer and natural killer T cells: immunobiology and emerging roles in liver diseases // J Leukoc Biol.- 2009. -Vol. 86.N 3. - P. 513-528.

92. Wang F.S., Zhang Z. Host immunity influences disease progression and antiviral efficacy in humans infected with hepatitis B virus // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. -V. 3, N 5. - P. 499-512.

93. Li J., Han Y.P., Liu B., Liu Y., Chen N., Dong L., Yan Y.D., Jiang L.F., Huang Z.H. Dynamic changes and clinical significance of HBcAg18-27 specific cytotoxic T lymphocytes in acute hepatitis B patients // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. - 2011. -V. 19, N 1. - P. 38-43.

94. Lanier L.L. Up on the tightrope: natural killer cell activation and inhibition // Nat. Immunol. - 2008. -V. 9, N. 5. - P. 495-502.

95. Tjwa E.T., van Oord G.W., Hegmans J.P., Janssen H.L., Woltman A.M. Viral load reduction improves activation and function of natural killer cells in patients with chronic hepatitis B // J. Hepatol. - 2011. -V. 54, N 2. - P. 209218.

96. Ju Y., Hou N., Meng J., Wang X., Zhang X., Zhao D., Liu Y., Zhu F., Zhang L., Sun W., Liang X., Gao L., Ma C. T cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing molecule-3 (Tim-3) mediates natural killer cell suppression in chronic hepatitis B // J. Hepatol. - 2010. -V. 52, N 3. - P. 322-329.

97. Tang K.F., Chen M., Xie J., Song G.B., Shi Y.S., Liu Q., Mei Z.C., Steinle A., Ren H. Inhibition of hepatitis B virus replication by small interference РНК induces expression of MICA in HepG2.2.15 cells // Med. Microbiol. Immunol. - 2009. -V. 198, N 1. - P. 27-32.

98. Dunn C., Peppa D., Khanna P., Nebbia G., Jones M., Brendish N., Lascar R.M., Brown D., Gilson R.J., Tedder R.J., Dusheiko G.M., Jacobs M., Klenerman P., Maini M.K. Temporal analysis of early immune responses in patients with acute hepatitis B virus infection // Gastroenterology. - 2009. -V. 137, N 4. - P. 1289-1300.

99. Shi C.C., Tjwa E.T., Biesta P.J., Boonstra A., Xie Q., Janssen H.L., Woltman A.M. Hepatitis B virus suppresses the functional interaction between natural killer cells and plasmacytoid dendritic cells // J. Viral. Hepat. - 2012. -V. 19, N 2. - P. 26-33.

100. Colonna M., Trinchieri G., Liu Y.J. Plasmacytoid dendritic cells in immunity // Nat. Immunol. - 2004. -V. 5, N 12. - P. 1219-1226.

101. Gilliet M., Cao W., Liu Y.J. Plasmacytoid dendritic cells: sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases // Nat. Rev. Immunol. - 2008. -V. 8, N 8. - P. 594-606.

102. Woltman A.M., Op den Brouw M.L., Biesta P.J., Shi C.C., Janssen H.L. Hepatitis B virus lacks immune activating capacity, but actively inhibits plasmacytoid dendritic cell function // PLoS One. - 2011. -V. 6, N 1. -e.15324.

103. Della Chiesa M., Sivori S., Castriconi R., Marcenaro E., Moretta A. Pathogen-induced private conversations between natural killer and dendritic cells // Trends Microbiol. - 2005. -V. 13, N 3. - P. 128-136.

104. Della Chiesa M., Romagnani C., Thiel A., Moretta L., Moretta A. Multidirectional interactions are bridging human NK cells with plasmacytoid and monocyte-derived dendritic cells during innate immune responses // Blood. - 2006. -V. 108, N 12. - P. 3851-3858.

105. van der Molen R.G., Sprengers D., Binda R.S., de Jong E.C., Niesters H.G., Kusters J.G., Kwekkeboom J., Janssen H.L. Functional impairment of myeloid and plasmacytoid dendritic cells of patients with chronic hepatitis B // Hepatology. - 2004. -V. 40, N 3. - P. 738-746.

106. Tavakoli S., Mederacke I., Herzog-Hauff S., Glebe D., Grün S., Strand D., Urban S., Gehring A., Galle P.R., Böcher W.O. Peripheral blood dendritic cells are phenotypically and functionally intact in chronic hepatitis B virus (HBV) infection // Hepatology. - 2008. -V. 151, N 1. - P. 61-70.

107. Hasebe A. Akbar S.M. Furukawa S., Horiike N., Onji M. Impaired functional capacities of liver dendritic cells from murine hepatitis B virus (HBV) carriers: relevance to low HBV-specific immune responses // Clin. Exp. Immunol. -2005. -V. 139, N 1. - P. 35-42.

108. Duan X.Z., Wang M., Li H.W., Zhuang H., Xu D., Wang F.S. Decreased frequency and function of circulating plasmocytoid dendritic cells (pDC) in hepatitis B virus infected humans // J. Clin. Immunol. - 2004. -V. 24, N 6. - P. 637-646.

109. Duan X.Z., Zhuang H., Wang M., Li H.W., Liu J.C., Wang F.S. Decreased numbers and impaired function of circulating dendritic cell subsets in patients with chronic hepatitis B infection (R2) // J Gastroenterol. Hepatol. - 2005. -V. 20, N 2. - P. 234-242.

110. Zhang Z., Chen D., Yao J., Zhang H., Jin L, Shi M., Zhang H., Wang F.S. Increased infiltration of intrahepatic DC subsets closely correlate with viral control and liver injury in immune active pediatric patients with chronic hepatitis B // Clin. Immunol. - 2007. -V. 122, N 2. - P. 173-180.

111. Xu Y., Hu Y., Shi B., Zhang X., Wang J., Zhang Z., Shen F., Zhang Q., Sun S., Yuan Z. HBsAg inhibits TLR9-mediated activation and IFN-alpha production in plasmacytoid dendritic cells // Mol. Immunol. - 2009. -V. 46, N 13. - P. 2640-2646.

112. Fenner J.E., Starr R., Cornish A.L., Zhang J.G., Metcalf D., Schreiber R.D., Sheehan K., Hilton D.J., Alexander W.S., Hertzog P.J. Suppressor of cytokine

signaling 1 regulates the immune response to infection by a unique inhibition of type I interferon activity // Nat. Immunol. - 2006. -V. 7, N 1. - P. 33-39.

113. Op den Brouw M.L., Binda R.S., van Roosmalen M.H., Protzer U., Janssen H.L., van der Molen R.G., Woltman A.M. Hepatitis B virus surface antigen impairs myeloid dendritic cell function: a possible immune escape mechanism of hepatitis B virus // Immunology. - 2009. -V. 126, N 2. - P. 280-289.

114. Beckebaum S., Cicinnati V.R., Zhang X., Ferencik S., Frilling A., GrosseWilde H., Broelsch C.E., Gerken G. Hepatitis B virus-induced defect of monocyte-derived dendritic cells leads to impaired T helper type 1 response in vitro: mechanisms for viral immune escape // Immunology. - 2003. -V. 109, N 4. - P. 487-495.

115. Penna A., Del Prete G., Cavalli A., Bertoletti A., D'Elios M.M., Sorrentino R., D'Amato M., Boni C., Pilli M., Fiaccadori F., Ferrari C. Predominant T-helper 1 cytokine profile of hepatitis B virus nucleocapsid-specific T cells in acute self-limited hepatitis B // Hepatology. - 1997. -V. 25, N 4. - P. 1022-1027.

116. Rossol S., Marinos G., Carucci P., Singer M.V., Williams R., Naoumov N.V. Interleukin-12 induction of Th1 cytokines is important for viral clearance in chronic hepatitis B // J Clin. Invest. - 1997. -V. 99, N 12. - P. 3025-3033.

117. Guidotti L.G., Rochford R., Chung J., Shapiro M., Purcell R., Chisari F.V. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection // Science. - 1999. -V. 284, N 5415. - P. 825-829.

118. Togashi H., Ohno S., Matsuo T., Watanabe H., Saito T., Shinzawa H., Takahashi T. Interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin 1-beta suppress the replication of hepatitis B virus through oxidative stress // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. - 2000. -V. 284107, N 5-6. - P. 407-417.

119. Guidotti L.G., Chisari F.V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response // Annu. Rev. Immunol.- 2001. -V. 19. -P. 65-91.

120. Gavilanes F., Gonzalez-Ros J.M., Peterson D.L. Structure of hepatitis B surface antigen. Characterization of the lipid components and their association with the viral proteins// J. Biol. Chem. - 1982. - V. 257 (13). - P. 7770-7777.

121. Mehdi H., Kaplan M.J., Anlar F.Y., Yang X., Bayer R., Sutherland K., Peeples ME. Hepatitis B virus surface antigen binds to apolipoprotein H // J. Virol. -1994. - V. 68 (4). - P. 2415-2424.

122. Mehdi H., Yang X., Peeples M.E. An altered form of apolipoprotein H binds hepatitis B virus surface antigen most efficiently // Virology. - 1996. - V. 217 (1). - P. 58-66.

123. Stefas I., Rucheton M., D'Angeac A.D., Morel-Baccard C., Seigneurin J.M., Zarski J.P., Martin M., Cerutti M., Bossy J.P., Misse D., Graafland H., Veas F. Hepatitis B virus Dane particles bind to human plasma apolipoprotein H // Hepatology. - 2001. - V. 33 (1). - P. 207-217.

124. Vanlandschoot P., Roobrouck A., Van Houtte F., Leroux-Roels G. Recombinant HBsAg, an apoptotic-like lipoprotein, interferes with the LPS-

induced activation of ERK-1/2 and JNK-1/2 in monocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - V. 297 (3). - P. 486-491.

125. Mevorach D., Mascarenhas J.O., Gershov D., Elkon K.B. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages // J. Exp. Med.

- 1998. - V. 188 (12). - P. 2313-2320.

126. Milich D.R., Bhatnagar P.K., Papas E.D., Vyas G.N. Interactions between polymerized human albumin, hepatitis B surface antigen, and complement: II. Involvement of Clq in or near the hepatitis B surface antigen receptor for polyalbumin // J. Med. Virol. - 1981. - V. 7 (3). - P. 193-204.

127. Manfredi A.A., Iannacone M., D'Auria F., Rovere-Querini P. The disposal of dying cells in living tissues // Apoptosis. - 2002. - V. 7 (2). - P. 153-161.

128. Gershov D., Kim S., Brot N., Elkon K.B. C-Reactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity // J. Exp. Med. - 2000. - V. 192 (9). - P. 1353-1364.

129. Nauta A.J., Trouw L.A., Daha M.R., Tijsma O., Nieuwland R., Schwaeble W.J., Gingras A.R., Mantovani A., Hack E.C., Roos A. Direct binding of C1q to apoptotic cells and cell blebs induces complement activation // Eur. J. Immunol. - 2002. - V. 32 (6). - P. 1726-1736.

130. Steinman R.M., Turley S., Mellman I., Inaba K. The induction of tolerance by dendritic cells that have captured apoptotic cells // J. Exp. Med. - 2000. - V. 191 (3). - P. 411-416.

131. Morelli A.E., Larregina A.T., Shufesky W.J., Zahorchak A.F., Logar A.J., Papworth G.D., Wang Z., Watkins S.C., Falo L.D. Jr, Thomson A.W. Internalization of circulating apoptotic cells by splenic marginal zone dendritic cells: dependence on complement receptors and effect on cytokine production // Blood. - 2003. - V. 101 (2). - P. 611-620.

132. Knolle P.A., Thimme R. Hepatic immune regulation and its involvement in viral hepatitis infection // Gastroenterology. - 2014. -V. 146 (5). - P. 11931207.

133. Семененко Т.А. Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В у лиц с иммунодефицитными состояниями // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. - 2011. - Т. 1 (56). - С.51-58.

134. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis // Gut. - 1999.

- v. 44(5). - P. 759-764.

135. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathology // Springer Semin. Immunopathol. - 1995. - V. 17(2-3). - P. 261-281.

136. Bai G.Q., Li S.H., Yue Y.F., Shi L. The study on role of peripheral blood mononuclear cell in HBV intrauterine infection // Arch. Gynecol. Obstet. -2011. - V. 283(2). - P. 317-321.

137. Mei S.D., Yatsuhashi H., Parquet M.C., Hamada R., Fujino T., Matsumoto T., Inoue O., Koga M., Yano M. Detection of HBV РНК in peripheral blood mononuclear cells in patients with and without HBsAg by reverse transcription polymerase chain reaction // Hepatol. Res. - 2000. - V. 18(1). - P. 19-28.

138. Coffin C.S., Osiowy C., Gao S., Nishikawa S., van der Meer F., van Marle G. Hepatitis B virus (HBV) variants fluctuate in paired plasma and peripheral blood mononuclear cells among patient cohorts during different chronic hepatitis B (CHB) disease phases // J. Viral Hepat. - 2015. - V. 22(4). - P. 416-426.

139. Chakravarty R., Neogi M., Roychowdhury S., Panda C.K. Presence of hepatitis B surface antigen mutant G145R ДНК in the peripheral blood leukocytes of the family members of an asymptomatic carrier and evidence of its horizontal transmission // Virus Res. - 2002. - V. 90(1-2). - P. 133-141.

140. Datta S., Panigrahi R., Biswas A., Chandra P.K., Banerjee A., Mahapatra P.K., Panda C.K., Chakrabarti S., Bhattacharya S.K., Biswas K., Chakravarty R. Genetic characterization of hepatitis B virus in peripheral blood leukocytes: evidence for selection and compartmentalization of viral variants with the immune escape G145R mutation // J. Virol. - 2009. - V. 83(19). - P. 99839992.

141. Wang J., Sun L. Study on the molecule mechanism of HBVvertical transmission // J. Pract. Med. - 2001. -V.17(9). - P.827-828.

142. Torii N., Hasegawa K., Joh R., Hayashi N. Configuration and replication competence of hepatitis B virus ДНК in peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis B patients and patients who have recovered from acute self-limited hepatitis // Hepatol. Res. - 2003. - V. 25(3). - P. 234-243.

143. Shao Q., Zhao X., Yao Li M.D. Role of peripheral blood mononuclear cell transportation from mother to baby in HBV intrauterine infection // Arch. Gynecol. Obstet. - 2013. - V. 288(6). - P. 1257-1261.

144. Schmidt J., Blum H.E., Thimme R. T-cell responses in hepatitis B and C virus infection: similarities and differences // Emerg. Microbes. Infect. - 2013. - V. 2 (3). - e15.

145. Thimme R., Wieland S., Steiger C., Ghrayeb J., Reimann K.A., Purcell R.H., Chisari F.V. CD8(+) T cells mediate viral clearance and disease pathogenesis during acute hepatitis B virus infection // J. Virol. - 2003. - V. 77 (1). - P. 6876.

146. Hofmann M., Thimme R. Kill, Control, or Escape: Immune Responses in Viral Hepatitis // Clin. Liver Disease. - 2016. - V.8(3). - P. 79-82.

147. Guidotti L.G., Isogawa M., Chisari F.V. Host-virus interactions in hepatitis B virus infection // Cur. Opin. Immunol. - 2015. - V. 36. - P. 61-66.

148. Maini M.K., Boni C., Lee C.K., Larrubia J.R., Reignat S., Ogg G.S., King A.S., Herberg J., Gilson R., Alisa A., Williams R., Vergani D., Naoumov N.V., Ferrari C., Bertoletti A. The role of virus-specific CD8(+) cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis B virus infection // J. Exp. Med. -2000. - V. 191 (8). - P. 1269-1280.

149. Boni C., Fisicaro P., Valdatta C., Amadei B., Di Vincenzo P., Giuberti T., Laccabue D., Zerbini A., Cavalli A., Missale G., Bertoletti A., Ferrari C. Characterization of hepatitis B virus (HBV)-specific T-cell dysfunction in chronic HBV infection // J. Virol. - 2007. - V. 81 (8). - P. 4215-4225.

150. Webster G.J., Reignat S., Brown D., Ogg G.S., Jones L., Seneviratne S.L., Williams R., Dusheiko G., Bertoletti A. Longitudinal analysis of CD8+ T cells specific for structural and nonstructural hepatitis B virus proteins in patients with chronic hepatitis B: implications for immunotherapy // J. Virol. - 2004. -V. 78 (11). - P. 5707-5719.

151. Nitschke K., Luxenburger H., Kiraithe M.M, Thimme R., Neumann-Haefelin C. CD8+ T-Cell Responses in Hepatitis B and C: The (HLA-) A, B, and C of Hepatitis B and C. // Dig. Dis. - 2016. - V. 34 (4). - P. 396-409.

152. Chen L., Zhang Z., Chen W., Zhang Z. Li Y., Shi M., Zhang J., Chen L., Wang S., Wang F.S. B7-H1 up-regulation on myeloid dendritic cellssignificantly suppresses T cell immune function inpatients with chronic hepatitis B // J. Immunol. - 2007. - V. 178. - P. 6634-6641.

153. Sharpe A.H., Wherry E.J., Ahmed R. Freeman G.J. The function of programmed cell death1 and its ligands in regulating autoimmunity andinfection // Nature Immunology. - 2007. - V. 8. -P. 239-245.

154. Ye P., Weng Z.-H., Zhang S.-L. Zhang J.A. Zhao L., Dong J.-H., Jie S.-H., Pang R., Wei R.H. Programmed death-1 expression is associated withthe disease status in hepatitis B virus infection // Word J. Gastroenterol. - 2008. -V. 14. - P. 551-4557.

155. Dong H., Chen X. Immunoregulatory roleof B7-H1 in chronicity of inflammatory responses // Cell. Mol. Immunology. - 2006. - V. 3. - P. 179187.

156. Lopes A.R., Kellam P., Das A., Dunn C., Kwan A., Turner J., Peppa D., Gilson R.J., Gehring A., Bertoletti A., Maini M.K. Bim-mediated deletion of antigen-specific CD8 T cells in patients unable to control HBV infection // J. Clin. Invest. - 2008. - V. 118 (5). - P. 1835-1845.

157. Fisicaro P., Valdatta C., Massari M., Loggi E., Biasini E., Sacchelli L., Cavallo M.C., Silini E.M., Andreone P., Missale G., Ferrari C. Antiviral intrahepatic T-cell responses can be restored by blocking programmed death-1 pathway in chronic hepatitis B // Gastroenterology. - 2010. - V. 138 (2). - P. 682-693.

158. Qiang You., Linling Cheng., Ross M. Ked., Cynthia Ju. Mechanism of T Cell Tolerance Induction by Murine Hepatic Kupffer Cells // Hepatology. - 2008. -V. 48 (3). - P. 978-990.

159. Miyazoe S., Hamasaki K., Nakata K., Kajiya Y., Kitajima K., Nakao K., Daikoku M., Yatsuhashi H., Koga M., Yano M., Eguchi K. Influence of interleukin-10 gene promoter polymorphisms on disease progression in patients chronically infected with hepatitis B virus // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - V. 97 (8). - P. 2086-2092.

160. Alatrakchi N., Graham C.S., van der Vliet H.J., Sherman K.E., Exley M.A., Koziel M.J. Hepatitis C virus (HCV)-specific CD8+ cells produce transforming growth factor beta that can suppress HCV-specific T-cell responses // J. Virol. - 2007. - V. 81 (11). - P. 5882-5892.

161. Billerbeck E., Bottler T., Thimme R. Regulatory T cells in viral hepatitis // World J. Gastroenterol. - 2007. - V. 13 (36). - P. 4858-4864.

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

Miroux C., Vausselin T., Delhem N. Regulatory T cells in HBV and HCV liver diseases: implication of regulatory T lymphocytes in the control of immune response // Expert Opin. Biol. Ther. - 2010. - V. 10 (11). - P. 1563-1572. Stoop J.N., van der Molen R.G., Baan C.C., van der Laan L.J., Kuipers E.J., Kusters J.G., Janssen H.L. Regulatory T cells contribute to the impaired immune response in patients with chronic hepatitis B virus infection // Hepatology. - 2005. - V. 41 (4). - P. 771-778.

Li S., Gowans E.J., Chougnet C., Plebanski M., Dittmer U. Natural regulatory T cells and persistent viral infection // J. Virol. - 2008. - V. 82 (1). - P. 21-30. Stoop J.N., Claassen M.A., Woltman A.M., Binda R.S., Kuipers E.J., Janssen H.L., van der Molen R.G., Boonstra A. Intrahepatic regulatory T cells are phenotypically distinct from their peripheral counterparts in chronic HBV patients // Clin. Immunol. - 2008. - V. 129 (3). - P. 419-427. Bertoletti A., Sette A., Chisari F.V., Penna A., Levrero M., De Carli M., Fiaccadori F., Ferrari C. Natural variants of cytotoxic epitopes are T-cell receptor antagonists for antiviral cytotoxic T cells // Nature. - 1994. - V. 369 (6479). - P. 407-410.

Whalley S.A., Murray J.M., Brown D., Webster G.J., Emery V.C., Dusheiko G.M., Perelson A.S. Kinetics of acute hepatitis B virus infection in humans // J Exp Med. - 2001. - V. 193 (7). - P. 847-854.

Maupas P., Chirion J.P., Goudeau A., Coursaget P., Perrin J., Barin F. et al. Active immunization against hepatitis B in an area of high endemicity. Part II. // Prog Med Virol. - 1981. - V.27. - P. 185-201.

Szmuness W., Stevens C.E., Harley E.J., Zang E.A., Oleszko W.R., William D.C. et al. Hepatitis B vaccine: demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high risk population in the US // N Eng J Med. - 1980. -V.303. - P. 833-841.

Sitrin R.D., Wampler D.E., Ellis R.W. Survey of hepatitis B vaccines and their production processes // In: RW. Ellis., ed. Hepatitis B Vaccine in Clinical Practice. Marcel Dekker, New York. - 1993. - P. 83-101. Szmuness W., Stevens C.E., Zang E.A., Harley E.J., Kellner A. A controlled clinical trial of the efficacy of the hepatitis B Vaccine (Heptavax B): A final report // Hepatology. - 1981. - V.1. - P. 377-385.

McMahon B.J., Helminiak C., Wainwright R.B., Bulkow L., Trimble B.A., Wainright K et al. Frequency of adverse reactions to hepatitis B vaccine in 43618 persons // Am. J. Med. - 1992. - V. 92. - P. 254-256. McAleer W.J., Buynak E.B., Maigetter R.Z., Wampler D.E., Miller W.J., Hilleman M.R. Human hepatitis B vaccine from recombinant yeast // Nature. -1984. - V. 307. - P. 178-181.

Andre F.E. Overview of a 5-year clinical experience with a yeast derived hepatitis B vaccine // Vaccine. - 1990. - V. 8. -P. 574-578. Stephanne J. Development and production aspects of a recombinant yeast vaccine // Vaccine. - 1990. - V. 8. - P. S69-S73.

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

Coates T., Wilson R., Patrick G. Hepatitis B vaccines: Assessment of the seroprotective efficacy of two recombinant DNA vaccines // Clin. Thera. -2001. - V. 23. - P. 392-403

Shouval D. Hepatitis B vaccines // EASL International Consensus Conference

on Hepatitis B. - Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel.

Soulie J.C., Devillier P., Santarelli J., Goudeau A., Vermeulen P., Geullier M.

Immunogenicity and safety in newborns of a new recombinant hepatitis B

vaccine containing the S and pre S2 antigens // Vaccine. - 1991. - V. 9. - P.

545-548.

Neurath A.R., Kent S.B., Parker K. Antibodies to a synthetic peptide from the pre-S 120-145 region of the hepatitis B virus envelope are virus neutralizing // Vaccine. - 1986. - V. 4. - P. 35-37.

Gerlich W.H., Deepen R., Heermann K.H., Krone B., LU X.Y., Seifer M., Thomssen R. Protective potential of hepatitis B virus antigens other than the S gene // Vaccine. - 1990. - V. 8. - P. S63-S68.

Milich D.R. T and B cell recognition of hepatitis B viral antigens // Immunol. Today. - 1988. - V. 9. - P. 380-391.

Suzuki H, Iino S, Shiraki K, Akahane Y, Okamoto H, Domoto K, Mishiro S et al. Safety and efficacy of a recombinant yeast-derived pre S2+S-containing hepatitis B vaccine (TGP-943): phase 1, 2 and 3 clinical testing. // Vaccine -1994. - V. 12. - P. 1090-1096

Yamada K, Kotani M, Eguchi T, Kobayashi M, Yamazoe K, Yanagi R, Ichikawa S, Tsuda F, Okamoto H. Efficacy of hepatitis B vaccines with and without preS2-region product in Sumo wrestlers in Japan. // Hepatology Research. - 1998. V. 12. - P. 3-11.

Smit-Leijs M.B., Kramer P, Heijtink R.A., Hop W.C., Schlam S.W. Hepatitis B vaccination of haemodialysis patients: randomized controlled trial comparing plasma-derived vaccine with and without pre S2 antigen // Eur J Clin Invest. -1990. - V.20. - P. 540-545.

Moulia-Pelat J.P., Spiegel A., Martin P.M., Cardines R., Boutin J.P., Roux J.F. et al. A 5 year immunization field trial against hepatitis B using CHO cell recombinant vaccine in French Polynesian Newborns // Vaccine. - 1994. -V.12. - P. 499-502.

Yap I, Guan R, Chan SH. Study on the comparative immunogenicity of a recombinant DNA hepatitis B vaccine containing pre-S components of the HBV coat protein with non-pre-S containing vaccines // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 1995. - V.10. - P.51-55. Löwen J. Risk of tumor induction in-vivo by residual cellular DNA: Quantitative considerations. // J Med Virol. - 1990. - Vol. - 31. - P.50-53. Shapira M.Y., Zeira E., Adler R., Shouval D. Rapid seroprotection against hepatitis B following the first dose of Pre-S1/Pre-S2/S vaccine // J Hepatology. -2001. - V. 34(1). - P. 123-127.

Shouval D., Ilan Y., Adler R., Deepen R, Panet A., Even-Chen Z., Gorecki M., Gerlich W.H. Improved immunogenicity in mice of a mammalian cell-derived

recombinant hepatitis B vaccine containing pre-S1 and pre-S2 antigens as compared with conventional yeast-derived vaccines // Vaccine. - 1994. - Vol. 12. - P. 1453-1459.

190. Petre J., Hauser P., SmithKline Beecham Biologicals S.A. Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens // Patent EP 0 835 663 A2, Date of publication: 15.04.1998.

191. Линь Х., Ли Л.Т.В. Иммуногенные вещества, содержащие адъювант на основе полиинозиновой кислоты-полицитидиловой кислоты // Патент RU 2 462 264 C2, дата публикации 20.02.2010.

192. Tong N.K, Beran J., Kee S.A., Miguel J.L., Sanchez C., Bayas J.M., Vilella A., de Juanes J.R., Arrazola P., Calbo-Torrecillas F., de Novales E.L., Hamtiaux V., Lievens M., Stoffel M. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients // Kidney Int. - 2005. - V.68, N.5. - P.2298-2303.

193. Higgins D., Marshall J.D., Traquina P., Van Nest G., Livingston B.D. Immunostimulatory DNA as a vaccine adjuvant // Expert Rev. Vaccines. -2007. - V.6, N.5. - P. 747-759.

194. Никитина Т.Н. Стимуляция иммунного ответа препаратами цитокинов и их стандартизация // Дисс. канд. наук - Москва. - 2010. - 169 с.

195. McCluskie M.J., Weeratna R.D., Evans D.M., Makinen S., Drane D., Davis H.L. CpG ODN and ISCOMATRIX adjuvant: a synergistic adjuvant combination inducing strong T-Cell IFN-g responses // Biomed. Res. Int. -2013. - P. 636847.

196. Traquina P., Morandi M., Contorni M., Van Nest G. MF59 adjuvant enhances the antibody response to recombinant hepatitis B surface antigen vaccine in primates // J. Infect. Dis. - 1996. - V. 174, N. 6. - P. 1168-1175.

197. Buchmann P., Dembek C., Kuklick L., Jager C., Tedjokusumo R., von Freyend M.J., Drebber U., Janowicz Z., Melber K., Protzer U. A novel therapeutic hepatitis B vaccine induces cellular and humoral immune responses and breaks tolerance in hepatitis B virus (HBV) transgenic mice // Vaccine. - 2013. - V. 31, N. 8. - P. 1197-11203.

198. Campbell J.D. Development of the CpG Adjuvant 1018: A Case Study // Methods Mol Biol. - 2017. - V. 1494. - P. 15-27.

199. Филатов Ф.П. Экспозиционные (кассетные) векторы как подход к конструированию антигенных препаратов. // Успехи Соврем. Биолог. -1991. - Т. 111. - С. 416-428.

200. Francis M.J., Hactings G.Z., Brown A.L., Grace K.G., Rowlands D.J., Brown F. Clarke B.E. Immunological properties of hepatitis B core antigen fusion proteins. // Proc.Natl. Acad.Sci. USA. - 1990. - V.87. - P2545-2549.

201. Грен Э.Я. Пумпен П.П. Рекомбинантные вирусные капсиды - новое поколение иммуногенных белков. // ЖВХО. - 1988. - Т.33. - C. 531-536

202. Milich D.R., McLachlan A., Moriarty A., Thornton G.B. Immune response to hepatitis B virus core antigen (HBcAg): localization of T cell recognition sites within HBcAg/HBeAg // J. Immunol. -1987. - V.139. - P1223-1231.

203. Борисова Г.П., Берзинь И.Г., Цибиногин В.В., Лосева В.Я., Пушко П.М., Осе В.П., Дрейлиня Д.Э., Грен Э.Я. Кор-антиген вируса гепатита B в качестве носителя функционально активных эпитопов: экспонирование preS-участков на капсидах // Доклады АН СССР, 1990. - Т.312, N 3. -С.751-754.

204. Schodel F. Milich D. R., Will H. Hepatitis B virus nucleocapsid/pre-S2 fusion proteins expressed in attenuated Salmonella for oral vaccination // J. Immunol. - 1990. -V.145, N12. - P.4317-4321.

205. Yoshikawa A., Tanaka T., Hochi Y., Kato N., Tachibana R., Iizuka H., Machida A. Okamoto H., Yamasaki M., Miyakawa Y., Mayumi M. Chimeric Hepatitis B Virus Core particles with parts or copies of the Hepatitis C virus core protein // J.Virol. -1993. -V.67. - P.6064-6070.

206. Авторское свидетельство СССР N 1713930, кл. C 12 N 15/51 опубл. БИ N 7 от 23.02.92.

207. Карпенко Л.И., Чикаев Н.А., Меламед Н.В., Ильичев А.А., Байбородин С.И. Рекомбинантная плазмидная днк pkhbc-33, содержащая ген корового антигена вируса гепатита b, включающего последовательность главного нейтрализующего эпитопа поверхностного антигена вируса гепатита b (137 - 147), и штамм бактерий escherichia coli - продуцент корового антигена вируса гепатита b с экспонированным на его поверхности главным нейтрализующим эпитопом поверхностного антигена вируса гепатита b (137 - 147) // Патент РФ 2112039, дата публикации 27.05.1998

208. Zuckerman A.J. Effect of hepatitis B virus mutants on efficacy of vaccination // Lancet. - 2000. - N. 355(9213). - P. 1382-1384.

209. «Merck and Co. Inc.» HBsAg escape mutant vaccine. EU Patent 0511 855 A1, publication date 04.11.1992.

210. Thomas H.C., Carman W.F. Hepatitis B vaccine. Patent US 5.639.637, publication date 17.06.1997.

211. «DiaSorin International Inc.» Escape mutant of the surface antigen of hepatitis B virus. Patent US 6.172.193 B1, publication date 09.01.2001.

212. Крымский М.А., Борисов И.А., Яковлев М.С., Агафонов М.О., Тер-Аванесян М.Д., Суслов А.П., Семененко Т.А. Рекомбинантньш штамм дрожжей Hansenula polymorpha - продуцент мутантного поверхностного антигена вируса гепатита В (варианты). Патент RU № 2586513 C1.; 2016.

213. Tijssen P., Kurstak E. Highly efficient and simple methods for the preparation of peroxidase and active peroxidase-antibody conjugates enzyme immunoassays // Anal. Biochem. - 1984. - T.136 (2). - P. 451-457.

214. Pumpens P., Grensa E., Nassal M. Molecular Epidemiology and Immunology of Hepatitis B Virus Infection // Intervirology. - 2002. - V. 45. - P. 218-232.

215. Zheng X., Weinbergerc K.M., Gehrked R., Isogawaa M., Hilkene G., Kempera T., Xua Y., Yangb D., Jilgc W., Roggendorf M., Lua M. Mutant hepatitis B virus surface antigens (HBsAg) are immunogenic but may have a changed specificity // Virology. - 2004. - V. 329. - P. 454-464.

216. Norder H., Courouce A.M., Coursaget P. et al. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes // Intervirology. - 2004. - V. 47, N. 6. - P. 289-309.

217. Norder H., Hammas B., Lofdahl S. et al. Comparison of the amino acid sequences of nine different serotypes of hepatitis B surface antigen and genomic classification of the corresponding hepatitis B virus strains // J. Gen. Virol. - 1992. - V. 73, N. 5. - P. 1201-1208.

218. Pult I., Chouard T., Wieland S., Klemenz R., Yaniv M., Blum H.E. A hepatitis B virus mutant with a new hepatocyte nuclear factor 1 binding site emerging in transplant-transmitted fulminant hepatitis B // Hepatology. - 1997. - V. 25, N. 6. - P. 1507-1515.

219. Ito S., Karnovsky M.J. Formaldehyde/glutaraldehyde fixatives containing trinitro compounds // J. Cell Biol. - 1968. - V. 39. - P. 168a - 169a.

220. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electron-opaque stain in electron microscopy // J. Cell Biol. - 1963. - V.17 (2). - P. 208-212.

221. Newman G.R., Jasani B., Williams E.D. A simple post-embedding system for the rapid demonstration of tissue antigens under the electron microscope // Histochem J. - 1983. - V.15 (6). - P. 543-555.

222. Bendayan M., Zollinger M. Ultrastructural localization of antigenic sites on osmium-fixed tissues applying the protein A-gold technique // J. Histochem. Cytochem. - 1983. - V.31 (1). - P. 101-109.

223. Крымский М.А., Борисов И.А., Яковлев М.С., Мельников В.А., Суслов А.П., Семененко Т.А., Коноплева М.В., Соколова М.В., Фельдшерова А.А., Эльгорт Д.А. Патент на изобретение "Способ оценки уровня антител, специфичных к различным вариантам HBsAg вируса гепатита В". Патент № RU 2 616 236 C1, дата публикации патента - 13.04.2017. (Рег. № 2016117584 от 05.05.2016).

224. Хьюнинг Т. ^особ доклинического тестирования иммуномодулирующих лекарственных средств. Патент РФ № 2519641, дата публикации патента - 20.06.2014.

225. Хайдуков С. В., Зурочка А. В., Тотолян А. А., Черешнев В. А. Основные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человека и их нормативные значения (метод многоцветного цитометрического анализа) // Мед. иммунология. - 2009. - Т. 11 (2-3). - С. 176-185.

226. Lobaina Y., Hardtke S., Wedemeyer H., Aguilar J.C., Schlaphoff V. In vitro stimulation with HBV therapeutic vaccine candidate Nasvac activates B and T cells from chronic hepatitis B patients and healthy donors // Mol Immunol. -2015. - T.63 (2). - P. 320-327.

227. Сидорова Е.В. Королевство в-лимфоцитов // Мед. иммунология. - 2004. -Т. 6 (3-5). - С. 227-238.

228. Lanzavecchia A. Antigen-specific interaction between T and B cells // Nature. - 1985. - V. 314 (6011). - P. 537-539.

229. Lanzavecchia A, Bove S. Specific B lymphocytes efficiently pick up, process and present antigen to T cells // Behring Inst Mitt. - 1985. - V. 77. - P. 82-87.

230. Tharinger H., Rebbapragada I., Samuel D., Novikov N., Nguyen M.H., Jordan R., Frey C.R., Pflanz S. Antibody-dependent and antibody-independent uptake of HBsAg across human leucocyte subsets is similar between individuals with chronic hepatitis B virus infection and healthy donors // J Viral Hepat. - 2017. - V. 24 (6). - P. 506-513.

231. Lakkis F., Memory T cells: A Hurdle to immunologic tolerance / F. Lakkis, M. Sayegh // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - V. 14. - P. 2402-2410.

232. Rogers, P.R. Qualitative changes accompany memory T cell generation: Faster, more effective responses at lower doses of antigen / P.R. Rogers, C. Dubey, S.L. Swain // J. Immu-nol. - 2000. - V. 164. - P. 2338-2346.

233. Топтыгина А.П. Комплексная оценка процессов формирования и поддержания иммунологической памяти на примере вакцинации против кори, краснухи и эпидемического паротита // Диссертация доктора наук. НИИЭМ им. Габричевского. 2015.

234. Keating S.M., Heitman J.D., Wu S., Deng X., Stramer S.L., Kuhns M.C., Mullen C., Norris P.J., Busch M.P. Cytokine and chemokine responses in the acute phase of hepatitis B virus replication in naive and previously vaccinated blood and plasma donors // J Infect Dis. - 2014. - V. 209 (6). - P. 845-854.

235. Lu C.Y., Ni Y.H., Chiang B.L., Chen P.J., Chang M.H., Chang L.Y., Su I.J., Kuo H.S., Huang L.M., Chen D.S., Lee C.Y. Humoral and cellular immune responses to a hepatitis B vaccine booster 15-18 years after neonatal immunization // J Infect Dis. - 2008. - V. 197 (10). - P. 1419-1426.

236. Simons B.C., Spradling P.R., Bruden D.J., Zanis C., Case S., Choromanski T.L., Apodaca M., Brogdon H.D., Dwyer G., Snowball M., Negus S., Bruce M.G., Morishima C., Knall C., McMahon B.J. A Longitudinal Hepatitis B Vaccine Cohort Demonstrates Long-lasting Hepatitis B Virus (HBV) Cellular Immunity Despite Loss of Antibody Against HBV Surface Antigen // J Infect Dis. - 2016. - V. 214 (2). - P. 273-280.

237. Carollo, M., Palazzo, R., Bianco, M., Pandolfi, E., Chionne, P., Fedele, G., Tozzi, A.E., Carsetti, R., Romano, L., Ausiello, C.M., et al. Hepatitis B specific T cell immunity induced by primary vaccination persists independently of the protective serum antibody level // Vaccine. - 2013. - V. 31. - P. 506-513.

238. Lin W.W., Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer // J Clin Invest. - 2007. - V. 117(5). - P. 1175-1183.

239. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immunol Rev. - 2004. - V. 202. - P. 8-32.

240. Stenvinkel P., Ketteler M., Johnson R.J., Lindholm B., Pecoits-Filho R., Riella M., Heimburger O., Cederholm T., Girndt M. IL-10, IL-6, and TNF-alpha: central factors in the altered cytokine network of uremia--the good, the bad, and the ugly // Kidney Int. - 2005. - V. 67(4). - P. 1216-1233.

241. Chen J., Li G., Meng H., Fan Y., Song Y., Wang S., Zhu F., Guo C., Zhang L., Shi Y. Upregulation of B7-H1 expression is associated with macrophage

infiltration in hepatocellular carcinomas // Cancer Immunol Immunother. -2012. - V. 61(1). - P. 101-108.

242. Khaiboullina S.F., St Jeor S.C. Hantavirus immunology // Viral Immunol. -

2002. - V. 15(4). - P. 609-625.

243. Schlaak J.F., Tully G., Lohr H.F., Gerken G., Meyer zum Buschenfelde K.H. HBV-specific immune defect in chronic hepatitis B (CHB) is correlated with a dysregulation of pro- and anti-inflammatory cytokines // Clin Exp Immunol. -1999. - V. 115(3). - P. 508-514.

244. Sunder-Plassmann R., Reinherz E.L. A p56lck-independent pathway of CD2 signaling involves Jun kinase // J Biol Chem. - 1998. - V. 273(37). - P. 24249-24257.

245. Unitt J., Hornigold D. Plant lectins are novel Toll-like receptor agonists // Biochem Pharmacol. - 2011. - V. 81(11). - P. 1324-1328.

246. Полосков В.В., Соколова З.А., Бурова О.С., Шувалов А.Н., Соколова Т.М. Действие митогенов на дифференцировку клеток ТНР-1 и экспрессию TLR/RLR-генов // Цитокины и воспаление. - 2016. - Т. 15. - № 2. - С. 161 -165

247. Kaewthawee N., Brimson S. The effects of ursolic acid on cytokine production via the MAPK pathways in leukemic T-cells // EXCLI J. - 2013. - V.12. - P. 102-114

248. Feau S., Facchinetti V., Granucci F., Citterio S., Jarrossay D., Seresini S., Protti M.P., Lanzavecchia A., Ricciardi-Castagnoli P. Dendritic cell-derived IL-2 production is regulated by IL-15 in humans and in mice // Blood. - 2005. - V. 105(2). - P. 697-702.

249. Ryu K.A., McGonnigal B., Moore T., Kargupta T., Mancini R.J., Esser-Kahn A.P. Light Guided In-vivo Activation of Innate Immune Cells with Photocaged TLR 2/6 Agonist // Sci Rep. - 2017. - V. 7(1). - P. 8074.

250. Granucci F., Feau S., Zanoni I., Pavelka N., Vizzardelli C., Raimondi G., Ricciardi-Castagnoli P. The immune response is initiated by dendritic cells via interaction with microorganisms and interleukin-2 production // J Infect Dis. -

2003. - V. 187(Suppl 2). - P. 346-350.

251. Granucci F, Feau S, Angeli V, Trottein F, Ricciardi Castagnoli P. Early IL-2 production by mouse dendritic cells is the result of microbial-induced priming // J Immunol. - 2003. -V.170. - P.5075-5081.

252. Rosadini C.V., Kagan J.C. Microbial strategies for antagonizing Toll-like-receptor signal transduction // Curr Opin Immunol. - 2015. -V.32. - P.61-70.

253. Wang S., Chen Z., Hu C., Qian F., Cheng Y., Wu M., Shi B., Chen J., Hu Y., Yuan Z. Hepatitis B virus surface antigen selectively inhibits TLR2 ligand-induced IL-12 production in monocytes/macrophages by interfering with JNK activation // J Immunol. - 2013. -V.190(10). - P.142-151.

254. Roohi A., Khoshnoodi J., 7аРНКш A.H., Shokri F. Epitope mapping of recombinant hepatitis B surface antigen by murine monoclonal antibodies // Hybridoma (Larchmt). - 2005. - V.24 (2). - P. 71-77.

255. Баженов А.И., Эльгорт Д.А., Фельдшерова А.А., Будницкая П.З., Никитина Г.И., Хац Ю.С., Коноплева М.В., Годков М.А., Борисова В.Н., Ярош Л.В., Семененко Т.А., Суслов А.П. Выявление антител к мутантным формам HBsAg у лиц, иммунизированных против гепатита В вакцинами разных субтипов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2011. - Т. 5. - № 60. - С. 49-53

256. Bazhenov A.I., Elgort D.A., Feldsherova A.A., Budnitskaya P.Z., Nikitina N.I., Khats Yu.S., Konopleva M.V., Godkov М.А., Borisova V.N., Semenenko Т.А., Suslov A.P. The comparative estimation of anti-HBs activity against native and recombinant type HBsAg // Epidemiology & Vaccinal. Prevention.

- 2012. - V.2 (63). - P. 76-81.

257. Соколова М.В., Коноплева М.В., Семененко Т.А., Акимкин В.Г., Тутельян А.В., Суслов А.П. Механизмы иммунологического ускользания вируса гепатита В // Вестник Российской академии медицинских наук. -2017. -Т.72(6). - С. 408-419.

258. Kniskern P.J., Miller W.J. Hepatitis B vaccines: blueprints for vaccines of the future // Biotechnology. - 1992. - V.20. - P. 177-204.

259. Bellecave P., Gouttenoire J., Gajer M., Brass V., Koutsoudakis G., Blum H.E., Bartenschlager R., Nassal M., Moradpour D. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference // Hepatology. - 2009. - V.50(1). - P. 46-55.

260. Shi M., Qian S., Chen W.W., Zhang H., Zhang B., Tang Z.R., Zhang Z., Wang F.S. Hepatitis B virus (HBV) antigen-pulsed monocyte-derived dendritic cells from HBV-associated hepatocellular carcinoma patients significantly enhance specific T cell responses in vitro // Clin Exp Immunol. - 2007. - V.142(7). - P. 277-286.

261. Гордейчук И.Н. Отечественная вакцина для профилактики гепатита В // ЗниСО. - 1999.- №2. - С. 8-10.

262. Притулина Ю.Г. Дифференцированная иммунотерапия персистирующей HBV-вакциной рекомбинантной HBV-вакциной // Дис. Докт. Наук. -Воронежский Гос. Тех. Унив.- 2007.

263. Wang X., Mosmann T. In vivo priming of CD4 T cells that produce interleukin (IL)-2 but not IL-4 or interferon (IFN)-gamma, and can subsequently differentiate into IL-4- or IFN-gamma-secreting cells // J Exp Med. - 2001. -V. 194 (8). - P. 1069-1080.

264. Bucy R.P., Karr L., Huang G.Q., Li J., Carter D., Honjo K., Lemons J.A., Murphy K.M., Weaver C.T. Single cell analysis of cytokine gene coexpression during CD4+ T-cell phenotype development // Proc Natl Acad Sci U S A. -1995. - V. 92 (16). - P. 7565-7569.

265. Assenmacher M., Lohning M., Scheffold A., Manz R.A., Schmitz J., Radbruch A. Sequential production of IL-2, IFN-gamma and IL-10 by individual staphylococcal enterotoxin B-activated T helper lymphocytes // Eur J Immunol.

- 1998. - V. 28 (5). - P. 1534-1543.