Комплексная оценка здоровья детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Румянцева Александра Александровна

• Румянцева Александра Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Румянцева Александра Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности эпидемиологии врожденных пороков сердца у детей

1.2 Клинико-гемодинамические особенности у детей с врожденным пороком сердца

1.3 Социально-психологические особенностей детей с врожденным пороком сердца

1.4 Инфекционный и иммуногенетический статус врожденных пороков сердца

у детей

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Этапы исследования

2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.1 Молекулярно-генетическое исследование

2.2.2 Инструментальные методы исследования

2.2.3 Психо-физиологическая оценка состояния здоровья (качества жизни)

2.2.4 Диагностика речевых нарушений

2.2.5 Оценка уровня ^

2.3 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3 ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ ДО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА, В РАННЕМ И ПОЗДНЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

3.1 Особенности здоровья детей с врожденными пороками сердца до оперативного лечения

3.2 Факторы риска развития ранних осложнений у детей после хирургического лечения врожденного порока сердца

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННОГО ПОРОКА СЕРДЦА В

КАТАМНЕЗЕ ДВУХЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ

4.1 Анализ рисков формирования отклонений в состоянии здоровья детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство по поводу врожденного порока сердца через 1 год

4.2 Анализ рисков формирования отклонений в состоянии здоровья детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство по поводу врожденного порока сердца через 2 года

4.3 Прогноз нарушений в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца в раннем и в отдаленном послеоперационных

периодах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ A Риски смертности при кардиохирургическом

вмешательстве

ПРИЛОЖЕНИЕ B Педиатрические опросники качества жизни

ПРИЛОЖЕНИЕ C Результаты педиатрического опросника

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Иллюстрированные пособия для проведения речевых

проб

ПРИЛОЖЕНИЕ Е Стимульный материал

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка здоровья детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца»

Актуальность темы исследования

Врожденные пороки сердца (ВПС) в последние годы занимают лидирующие позиции по распространенности в сравнении с другими пороками развития у детей и остаются ведущей причиной их смерти [55]. Доля врожденных пороков сердца (ВПС) в структуре сердечно-сосудистых заболеваний в РФ составляет около 16 % и колеблется на уровне 30 % у детей в возрасте до 13 лет [4].

Ранняя диагностика ВПС позволяет осуществить своевременную хирургическую коррекцию. Однако, несмотря на это, у части пациентов остаются гемодинамические нарушения, отставание в физическом развитии и нарушение психологического статуса, что влечет за собой нарушение развития ребенка [4].

Согласно данным литературы существуют различные мнения по поводу здоровья детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство. Mussato К. A. et а1. (2015) указывают на речевые нарушения у детей с ВПС после кардиохирургического вмешательства в 56 % случаев, 21 % детей также имеют нарушения когнитивной функции. В качестве возможных факторов отклонения в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу ВПС, в современной медицинской литературе рассматриваются следующие: степень остаточных нарушений гемодинамики, объем и кратность оперативного вмешательства, длительность искусственного кровообращения (ИК), использование циркуляторного ареста, социальные факторы [123]. В связи с ранней коррекцией ВПС новым актуальным вопросом научных исследований становится отдаленная интегральная оценка здоровья детей, а именно, частоты отклонений в физическом развитии, психо-эмоциональных и нейролингвистических сферах.

Таким образом, разработка и научное обоснование программы комплексной оценки здоровья, включая физический, социально-психологический компоненты, а

также нейрокогнитивный статус у пациентов, оперированных по поводу ВПС в отдаленном послеоперационном периоде, являются актуальными.

Степень научной разработанности темы исследования

Результаты ряда экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что увеличение выживаемости детей с ВПС в настоящее время закономерно приводит к увеличению числа детей и подростков, оперированных по поводу ВПС, что привлекает большее внимание к экстракардиальной сопутствующей патологии, включая социально-психологические нарушения у таких детей [135].

В качестве возможных причин отклонений в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу ВПС, в современной медицинской литературе рассматриваются следующие: степень остаточных нарушений гемодинамики, объем и кратность оперативного вмешательства, длительность искусственного кровообращения (ИК), использование циркуляторного ареста, ареста и все больше доказательств о значении социальных факторов [144]. Появляются данные, свидетельствующие об ассоциации некоторых иммуногенетических маркеров с ВПС [72], однако их влияние на постнатальное течение врожденного порока интерпретируется неоднозначно. К настоящему времени выявлен так же ряд демографических, перинатальных и клинических факторов риска развития нарушений со стороны нервной системы, не связанных с проведением оперативного вмешательства. Доказано, что такие характеристики, как пол, масса тела ребенка при рождении, тип ВПС, уровень образования матери, и наличие генетических/экстракардиальных заболеваний оказывают влияние на развитие нервной системы ребенка и уровень его исполнительных функций [144].

В настоящее время детская кардиохирургия проживает пик своего развития в рамках оказания помощи детям с врожденными пороками сердца. В связи с вышеизложенным считаем целесообразным изучить влияние особенностей семейного анамнеза, иммуно-генетических маркеров, неблагоприятных факторов антенатального, неонатального, грудного периодов онтогенеза на развитие осложнений в раннем послеоперационном периоде, частоту отклонений в

физическом развитии, психо-эмоциональных и нейролингвистических сферах, социальной адаптации в отдаленном периоде. Предполагаем, что дополнение комплекса диагностических исследований - социальный статус семьи, оценка качества жизни, исследование полиморфных вариантов генов иммунного ответа при медицинском наблюдении детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство, позволит повысить эффективность прогнозирования нарушений здоровья у пациентов детского возраста с ВПС, чему и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования

Провести комплексную оценку детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца с целью формирования прогностической модели риска развития нарушений здоровья.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-гемодинамические характеристики, провести комплексную оценку здоровья детей с врожденными пороками сердца до оперативного лечения;

2. Выявить клинические, гемодинамические и генетические факторы, определяющие риск развития ранних осложнений у детей после хирургической коррекции.

3. Исследовать влияние социальных, семейных, клинических, гемодинамических и генетических факторов (НЬЛ-ОЯВ1) на динамику показателей здоровья в отдаленном послеоперационном периоде в декретированные сроки (через один и два года после операции на сердце).

4. Создать алгоритм формирования рисков развития осложнений и прогностическую модель оценки риска формирования нарушений в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца, в раннем и отдаленном периоде.

Включение детей в исследование проводилось с письменного согласия родителей или иных законных представителей, одобренного локальным этическим комитетом ФГБНУ НИИ КПССЗ об участии их детей в научном исследовании по теме «Комплексная оценка здоровья детей, радикально оперированных по поводу врожденных пороков сердца».

Научная новизна

Научно доказано, что комплексное взаимодействие клинических, фенотипических и генетических факторов влияют на течение раннего послеоперационного периода. Впервые разработаны и апробированы алгоритмы прогнозирования развития осложнений (инфекционных и неинфекционных) в раннем послеоперационном периоде.

В работе впервые проведена комплексная оценка здоровья детей, оперированных по поводу ВПС, в отдаленном периоде (через 1 и 2 года после хирургической коррекции ВПС), включающая социально-психологические факторы, генетические, речевые и когнитивные показатели.

Выявлена и обоснована сопряженность анамнестических, фенотипических и генетических предикторов с развитием отклонений в состоянии здоровья детей в отдаленные периоды (через 1 и 2 года) после хирургического лечения ВПС. Впервые разработана и апробирована система прогнозирования оценки комплексного показателя здоровья и его динамики в отдаленные периоды после хирургического лечения ВПС.

Положения, выносимые на защиту

1. Отягощенный семейный анамнез, клинико-гемодинамические особенности (наличие сердечной недостаточности, коморбидность), полиморфные варианты генов иммунного ответа (ИЬЛ-ОЯБ1) ассоциированы с низким качеством жизни детей с врожденным пороком сердца в дооперационном периоде.

2. Особенности раннего анамнеза (родоразрешение путем кесарева сечения, неонатальная пневмония, неполная/отсутствие вакцинации), фенотипические

признаки (внешние проявления дисплазии соединительной ткани), полиморфные варианты генов иммунного ответа (НЬЛ-ОЯВ1) обуславливают осложненное течение раннего послеоперационного периода детей, оперированных по поводу врожденного порока сердца.

3. Отягощенный семейный анамнез, ранний возраст на момент хирургической коррекции, нарушения внутрисердечной гемодинамики, течение послеоперационного периода (осложнения, продолжительность пребывания в стационаре), полиморфные варианты генов иммунного ответа (НЬЛ-ОЯВ1) и гены регуляции в кардиомиоцитах, детерминируют развитие отклонений (физических, социальных, эмоциональных, умственных) в состоянии здоровья в отдаленном послеоперационном периоде.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные в ходе исследования данные послужили информационной базой для теоретического обоснования прогнозирования отклонений в состоянии здоровья в целом и по отдельным типам функционирования (физического, социального, психо-эмоционального, умственного).

Результаты настоящего исследования доказывают целесообразность использования генетических исследований у детей с ВПС в прогнозировании качества здоровья в отдаленном периоде после хирургического лечения ВПС.

В работе обоснована необходимость в реальной практике оценки семейных, социальных (состав семьи, материальные и жилищные условия, конфликты в семье) факторов и факторов операционного периода (критичность и тяжесть ВПС, возраст на момент операции, степень выраженности СН, ФК, наличие гемодинамических нарушений, время нахождения ребенка в реанимационном отделении, наличие коморбидности) для прогнозирования реабилитационного потенциала детей после радикальной операции на сердце.

Методология и методы исследования

Методологической основой настоящего исследования стали научные труды отечественных и зарубежных авторов, посвященных ведению детей с врожденными пороками сердца в до- и послеоперационном периоде. С учетом цели исследования и для решения поставленных задач было проведено клиническое, инструментальное и лабораторное обследование 216 пациентов детского возраста с врожденными пороками сердца, которым было необходимо проведение хирургического вмешательства в условиях искусственного кровообращения. Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты настоящего исследования используются в работе отделения кардиохирургии № 2 Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», поликлиники Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Кузбасского клинического кардиологического диспансера им. академика Л. С. Барбараша, в работе детского кардиолога амбулаторно-поликлинической службы г. Кемерово и городов Кузбасса. Материалы проведенных исследований применяются в учебном процессе и учебно-методической работе на кафедрах педиатрии и неонатологии, кардиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Кемеровского государственного медицинского университета, научно-образовательном отделе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (АКТ внедрения результатов научного исследования от 03.02.2021).

Апробация материалов диссертации

Материалы данного исследования доложены и обсуждены на следующих заседаниях: междисциплинарной, межрегиональной научно-практической

конференции «Современные аспекты диагностики, коррекции и профилактики заболевания и патологических состояний у подростков и молодых людей» (Новокузнецк, 2018); Х Всероссийском конгрессе «Детская кардиология» (Москва, 2018), XXI Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: хирургия травмы» (Ленинск-Кузнецкий, 2018), расширенных заседаниях кафедры педиатрии и неонатологии (Кемерово, 2018, 2019); на Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Персонифицированная терапия в стандартах и протоколах ведения здорового и больного ребенка» (Кемерово, 2019), XXII Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: хирургия травмы» (Ленинск-Кузнецкий, 2019), VIII съезде кардиологов сибирского федерального округа «От первичной профилактики до высоких технологий в кардиологии» (Кемерово, 2019), Всероссийском семинаре, посвященном памяти профессора Н. А. Белоконь «Врожденные пороки сердца. Прогресс в диагностике и лечении» (Улан-Удэ, 2019), Международном молодежном форуме «Неделя науки 2020» (Ставрополь, 2020), 9-ой Всероссийской онлайн конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2020), XXII конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2020).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных материалов диссертационных исследований, 3 статьи в научных журналах, изданы 1 методические рекомендации, 6 работ являются материалами научных конференций, конгрессов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и 5 приложений. Работа изложена

на 160 страницах, включает библиографический список из 176 источника, 26 таблиц и 21 рисунок.

Личный вклад автора

На основе опыта работы, связанного с курацией пациентов с врожденными пороками сердца, изучения исследований других авторов и сопоставления с ними результатов собственный наблюдений автор разработал план и программу исследования детей с врожденными пороками сердца, анкету по изучению анамнеза у детей с ВПС и их родителей. На основе анализа полученных данных сформулировал обоснованные выводы и разработал практические рекомендации, направленные на улучшение результатов ведения детей с ВПС за счет внедрения в практику алгоритма прогнозирования риска формирования нарушений здоровья в послеоперационном периоде после хирургического лечения ВПС.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности эпидемиологии врожденных пороков сердца у детей

Первое определение врожденных пороков сердца (ВПС) было дано еще в 1971 г. Согласно S. C. Mitchell, «ВПС является структурной аномалией сердца или внутригрудных отделов магистральных сосудов, что фактически или потенциально приводит к функциональным нарушениям» [4].

Структура сердечно-сосудистой патологии в детском возрасте в последние десятилетия претерпела существенные изменения. Снижение удельного веса ревматических заболеваний и инфекционных поражений миокарда происходит на фоне увеличения числа случаев врожденных пороков сердца, нарушений ритма сердца и проводимости, кардиомиопатий [18]. Среди большого спектра заболеваний, требующих привлечения детского кардиолога, основное место занимает врожденная патология сердца [18].

Распространенность врожденных пороков сердца высока - свыше 30 % от числа всех врожденных пороков и аномалий развития плода/новорожденного ребенка. В настоящее время ВПС занимает лидирующие позиции по распространенности в сравнении с другими пороками развития у детей и остаются ведущей причиной их смерти [74].

Будучи одной из основных причин смертности, сердечно-сосудистая патология независима от возраста. В структуре младенческой смертности преобладает смертность в неонатальном периоде, составляя более 60 %о от всех случаев смерти на первом году жизни. Врожденные пороки развития занимают второе место среди причин младенческой смертности [18]. Врожденные пороки сердца и сердечно-сосудистой системы составляют 47 % (12,2 на 10 тыс. родившихся живыми) всех причин смерти от пороков развития. Суммарная летальность при врожденных пороках сердца чрезвычайно высока, к концу 1 -й недели умирают

29 % новорожденных с ВПС, к 1-му месяцу - 42 %, к 1-му году - 87 % детей [18]. Очевидно, что возможность оказания помощи при этой патологии определяется ее эффективной выявляемостью в первые дни жизни [18].

В течение последних 15 лет отмечается некоторая стабилизация роста распространенности ВПС, и в мире ежегодно рождается около 1,5 млн. детей с пороками сердца [74]. По данным Европейского регистра врожденных пороков развития (European Registration of Congenital Abnormalities and Twins, EUROCAT), в период 2010-2014 гг. распространенность всех ВПС составляла 8,1, в т. ч. тяжелых проявлений — 2,2 на 1000 новорожденных [74]. A. J. Marelli и соавт. в 2007 г. опубликовали результаты большого исследования, охватывающего период 1985-2000 гг., и продемонстрировавшего увеличение доли ВПС, в том числе тяжелых в детской популяции на 22 %. Очевидно, аналогичная тенденция наблюдается и в настоящее время [74].

Многие ученые связывают увеличение частоты ВПС с усилением воздействия на человека неблагоприятных факторов окружающей среды (химических, физических, биологических тератогенов), которые, действуя на организм плода, вызывают формирование пороков развития [25]. При этом сердечно-сосудистая система, которая уже на ранних сроках гестации берет на себя функцию поддержания гемодинамики у плода, оказывается весьма чувствительной к патогенному влиянию [25].

Наиболее частыми ВПС являются дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) (34 %), ОАП (24 %), ДМЖП (11 %) [74]. В Европе распространенность ВПС на 2061 г. составляла 6,9/1000 живорожденных, а в странах Северной Америки — 8,2/1000 живорожденных. Наиболее распространенными ВПС у детей являлись ДМЖП, ДМПП, пороки клапана легочной артерии и ОАП. По данным отечественных авторов (от 2015 г.), ВПС обнаруживаются у 7-17 на 1000 новорожденных детей [74].

Безопасность пациента на всех этапах лечения тесно связана с количеством развивающихся нежелательных событий, более известных как осложнения [5]. Определение частоты встречаемости и анализ структуры осложнений необходимы

для улучшения качества оказания медицинской помощи. Объемы оказания хирургической помощи детям с ВПС в России неуклонно увеличиваются [5], однако работ, посвященных оценке распространенности и структуре осложнений в отечественной литературе, до сих пор нет. Согласно зарубежным результатам, осложненное течение регистрируют не менее чем в 32 % клинических случаев операций на сердце у детей [74].

Основой хирургического лечения ВПС являются радикальные или паллиативные операции. Золотым стандартом является открытая операция в условиях искусственного кровообращения (ИК). В течение последних десятилетий новые хирургические методы лечения, совершенствования экстракорпорального кровообращения, неотложная терапия, не- и малоинвазивные методы исследования и лечения снизили уровень неонатальной смертности, включая случаи с наиболее сложными врожденными порока сердца [26]. Хотя выживаемость детей зависит от тяжести порока, длительная выживаемость (более 20 лет) для детей с ВПС составляет 95 % для простых пороков, 90 % - средней степени тяжести и 80 % -для сложных пороков сердца [26]. Однако, несмотря на все новшества, дети, оперированные по поводу врожденных пороков сердца, страдают от заболеваний, причинами которых зачастую становятся нарушения кровообращения, возникающие после хирургических манипуляций, а также последствия порой длительной и агрессивной медикаментозной терапии. Все эти послеоперационные последствия влияют на неврологический статус, физическое и психосоциальное развитие детей, ухудшая их качество жизни в целом [26].

Формирование осложнений в раннем послеоперационном периоде может быть связано как с условиями проведения самой операции, в частности с длительностями ИК и пережатия аорты, с особенностями имплантированного материала, так и с соматическими и конституциональными особенностями самого пациента [158]. Высказано мнение о том, что формирование ВПС связано, в том числе, с декомпенсацией иммунного воспаления в системе «мать-эмбрион/плод», трансформирующего через провоспалительные мессенджеры на формирующуюся сердечно-сосудистую систему эмбриона/плода [156]. Провоспалительный

потенциал может сохраняться и в раннем постнатальном периоде, что негативно отразится при проведении хирургического лечения ВПС в условиях ИК. Соматический статус пациента, включающий особенности пренатального и постнатального периодов, наличие сопутствующих заболеваний, в том числе дополнительных пороков развития, хронических и рецидивирующих инфекционных заболеваний, профилактика фоновой патологии, вакцинация и другие, является базисом, определяющим реализацию провоспалительного потенциала.

1.2 Клинико-гемодинамические особенности у детей с врожденным пороком сердца

Данные о высокой частоте функциональных нарушений среди педиатрического населения с ВПС заставили врачей и ученых сфокусироваться на оценке частоты долгосрочных осложнений, так же, как и на отдаленных результатах. В итоге, оценка здоровья детей со всеми его составляющими стала иметь первостепенное значение, а поскольку, согласно определению ВОЗ, здоровье - это состоянием полного физического, душевного и социального благополучия, а не только отсутствием болезней и физических дефектов, необходимо учитывать все компоненты данного определения в комплексной оценке.

Патологические изменения при ВПС многообразны и обусловлены тремя основными составляющими [35]: 1) характером анатомических дефектов; 2) степенью нарушения гемодинамики; 3) выраженностью и темпом дистрофических процессов в организме.

Выделяют 3 фазы течения ВПС (по К. Ф. Ширяевой):

1. Фаза первичной адаптации — приспособление организма ребенка к имеющимся нарушениям гемодинамики. Выраженность клинических проявлений при этом напрямую зависит от степени гемодинамических расстройств. Этот

период характеризуется «аварийной» стадией компенсаторной гиперфункции сердца, проявляющейся увеличением интенсивности функционирования структур миокарда и формированием его гипертрофии. При выраженных гемодинамических нарушениях в этой стадии процесса часто наблюдают признаки острой сердечной недостаточности. По статистике, 40-70 % детей с ВПС без хирургической коррекции порока погибают в первые месяцы или первый год жизни.

2. Фаза относительной компенсации — временное улучшение состояния ребенка, обусловленное относительно устойчивой гиперфункцией сердца и сформированной гипертрофией миокарда. Данная фаза обычно наступает после 23 лет жизни ребенка с ВПС, если он не погиб в первую фазу болезни, и продолжается до 12-15 лет. Однако, несмотря на временное благополучие, связанное с относительной стабильностью гемодинамики, в гипертрофированном миокарде исподволь развиваются обменные и структурные нарушения, что постепенно приводит к застойной сердечной недостаточности.

3. Фаза декомпенсации (терминальная) — резкое снижение компенсаторных возможностей, развитие дистрофических и дегенеративных изменений в сердце и тканях организма. Для этой фазы характерны прогрессирующая хроническая (застойная) сердечная недостаточность, кардиосклеротические изменения, расстройство микроциркуляции, склеротические изменения в органах и тканях. При естественном течении данный процесс неизбежно заканчивается смертью больного.

Главным клиническим проявлением и маркером состояния здоровья организма в раннем возрасте является физическое развитие [65].

Нормальному развитию детей с некоррегированными ВПС препятствуют факторы: тяжелые нарушения гемодинамики, частые респираторные инфекции, гипоксемия, эмоциональная неустойчивость, недостаточная усвояемость питания, сопутствующие экстракардиальные аномалии, не поддающиеся коррекции ввиду наличия врожденного порока сердца, создавая, таким образом, замкнутый порочный круг [48]. Коррекция нарушений, связанная с восстановлением функции, каковой является хирургия ВПС - прямо и непосредственно связана с улучшением

качества жизни. При благоприятном исходе хирургического лечения ВПС дети быстро догоняют сверстников в физическом функционировании [31].

Отставание в физическом развитии детей с ВПС устанавливается уже в периоде новорожденности. По данным Гарибян В. А., 27 % детей рождается с проявлениями внутриутробной гипотрофии, а еще 39,1 % - имеют массу тела ниже 3000 г., у детей старше 1 года отставание в физическом развитии, выражено в меньшей степени и зависит от характера и степени нарушения гемодинамики [48]. Все эти приводит к снижению толерантности к физическим нагрузкам, что у новорожденных детей проявляется отсутствием способности усваивает расчетный объем питания.

Низкая толерантность к физической нагрузке - главный спутник врожденных пороков сердца, а порой и единственное клиническое проявление у детей, ведь выносливость таких пациентов, даже подростков, значительно снижена [154]. Физическое функционирование ребенка отражает степень, в которой физическое состояние ограничивает выполнение физических нагрузок (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей и т. п.). Низкие показатели по этой шкале свидетельствуют о том, что физическая активность пациента значительно ограничивается состоянием его здоровья [45].

Однако после кардиохирургической коррекции есть все данные для восстановления физического функционирования таких детей [163]. В Европе реабилитация физического компонента, как основной составляющей здоровья, занимает первое место [33]. Mussato at б!. провели исследование, согласно которому среди 59 детей, оперированных по поводу ВПС и прошедших программу реабилитации, вне зависимости от тяжести порока, уровень физического функционирования повысился до высоких уровней, что, в свою очередь, повлекло за собой повышения качества жизни в целом [34]. Увеличение толерантности к физической нагрузке влечет за собой повышение и психосоциального статуса ребенка [34].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Румянцева Александра Александровна, 2022 год

- /

вепвШуНу: 75,0 ЭресИчсИу: 100,0 ОгИегюп: >63,1 34

7

- /

- / АиО = 0,844 Р = 0,006

> > > > > > ...........

возможность его применения для расчета рисков формирования инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде. В настоящем исследовании было показано, что все дети с инфекционными осложнениями имели высокие (свыше 63,13 %) коэффициенты рисков развития этих осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Клинический пример. Развитие правосторонней пневмонии в послеоперационном периоде отмечалось у пациентки Р. 9 лет, которой была проведена операция закрытия дефекта межжелудочковой перегородки заплатой из ксеноперикарда в условиях искусственного кровообращения.

Из анамнеза известно, что девочка от 2 беременности, 2 родов, протекавшей на фоне ОРВИ матери в 3 триместре, хронической гипоксии плода, гестационной анемии. Роды в срок 39 недель путем кесарева сечения (ввиду наличия рубца на матке от первых родов), вес при рождении 3,965 г., длина 52 см., оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. На 1-е сутки жизни у ребенка диагностирована неонатальная двусторонняя пневмония) по поводу чего ребенок получал лечение в отделении патологии новорожденных.

Врожденный порок сердца был впервые диагностирован в возрасте 7 лет, однако ввиду частых респираторных заболеваний оперативное вмешательство откладывалось в течение 2 лет. В возрасте 9 лет пациентке проведена операция в условиях ИК: закрытие дефекта межжелудочковой перегородки заплатой из ксеноперикарда. На 1 послеоперационные сутки диагностирована правосторонняя пневмония с длительно сохраняющейся лихорадкой до фебрильных цифр, что потребовало несколько курсов антибактериальной терапии.

Таким образом, среди выявленных нами путем логистической регрессии предикторов риска формирования инфекционных осложнений в послеоперационном периоде, пациентка имела два: родоразрешение матери путем кесарева сечения и развитие неонатальной пневмонии (кровь на генетическое исследование у пациентки взята не была). Согласно алгоритму риска развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде наличие двух критериев

относится к «среднему» риску формирования осложнений, что было реализовано в данном клиническом случае.

Рассматривая с такой же позиции неинфекционные осложнения после операции на сердце у детей, получили следующие факторы риска, с каждым из которых получена положительная ассоциация: наличие перинатальной пневмонии в анамнезе, фенотипический признак - стигмы дизэмбриогенеза, а также три генетических маркера: GSTPA/Grs1695*G, HLADRB1*14 и CRELD1 т ге3774207*Т (таблица 15).

Таблица 15 - Множественный линейный регрессионный анализ независимых переменных анамнеза и генетических маркеров с зависимой вариантой (наличие

неинфекционных осложнений в послеоперационный период)

Показатели Бэта-коэффициент Стандартная ошибка бэта-коэффицие нта Б- коэффициент Стандартная ошибка Б-коэффи-циента t(75) p-value

Intercept -0,099 0,063 -2,157 0,047

Перинатальная пневмония 0,284 0,111 0,271 0,106 2,554 0,014

Стигмы эмбриогенеза -дисплазия 0,378 0,107 0,996 0,282 3,533 0,001

GSTPA/Grs1695*G ксеноиэндобиот 0,363 0,106 0,185 0,054 3,418 0,001

HLADRB1*14 0,244 0,112 0,643 0,294 2,185 0,034

CRELD1 C/T rs3774207*T 0,155 0,107 0,103 0,071 2,206 0,041

Как видно из рисунка 11 для неинфекционных осложнений после операции на сердце у детей были выявлены положительные ассоциации преимущественно с конституциональными факторами, фенотипически проявляющимися стигмами

дизэмбриогенеза, а генетически - аллелями полиморфных вариантов генов. Как и при инфекционных осложнениях, значимым положительно ассоциированным фактором было наличие в анамнезе перенесенной перинатальной пневмонии, которая может быть последствием пренатальных нарушений в системе «мать-

эмбрион/плод».

Рисунок 11 - Факторы, прогнозирующие риск развития неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде

Все положительные ассоциации, выявленные при проведении логистической регрессии, можно отнести к предикторным, так как эти факторы имелись с начала онтогенеза, и, тем самым, предшествовали операции на сердце. Соответственно, уравнение расчета риска формирования неинфекционных осложнений в послеоперационном периоде, с учетом полученных данных, будет рассчитываться по формуле (3):

У = ( ЕХР (^ / ( 1 + ЕХР (^ ) ) х 100 %,

Показатель Ъ будет, в свою очередь, рассчитан по формуле (4):

(3)

Ъ = (-0,099 + (Х1 х 0,271) + (Х2 х 0,996) + (Хз х 0,185)+ (Х4 х 0,643)+ (Х5 х 0,103)), (4)

где Y - вероятность риска формирования неинфекционных осложнений в после операционном периоде ( %);

Xi - перинатальная пневмония (качественны показатель, 1 - есть, 0 - нет); X2 - более шести стигм эмбриогенеза (качественны показатель, 1 - есть, 0 -

нет);

X3 - минорный аллель G полиморфного варианта гена GSTP A/G rs1695 (количественный показатель: 2 - аллель в гомозиготе, 1 - аллель в гетерозиготе, 0 -нет аллеля);

X4 - аллель HLA-DRB1*14 (количественный показатель: 2 - аллель в гомозиготе, 1 - аллель в гетерозиготе, 0 - нет аллеля);

X5 - - минорный аллель T полиморфного варианта гена CRELD1 C/T rs3774207 (количественный показатель: 2 - аллель в гомозиготе, 1 - аллель в гетерозиготе, 0 - нет аллеля);

-0,099 - отрицательный свободный член логистической модели. Суммарная значимость вклада всех пяти предикторов была достоверная (p<0,05).

Как и в предыдущем уравнении, чем ближе показатель к 100 %о, тем вероятнее формирование у ребенка неинфекционных осложнений в послеоперационном периоде. Данное уравнение также может быть прототипом алгоритма для определения риска формирования данной патологии (рисунок 12).

Рисунок 12 - Алгоритм определения риска развития неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде

Для выявления чувствительности и специфичности полученного уравнения расчета риска формирования неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде был проведен ROC-анализ на исследуемой выборке. Результаты представлены на рисунке 13.

прогноз

100 80 60 40 20 0

Sensitivity: 100,0 Specificity: 80,0 Criterion: >54,2894

AUC = 0,970 P < 0,001

0 20 40 60 80 100 10О-ЭреаЛсйу

Рисунок 13 - ROC-анализ, определение специфичности и чувствительности в расчете риска формирования неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде

Как видно из рисунка, специфичность (способность определять истинно положительные результаты) уравнения равна 80 %, а чувствительность (способность определять истинно отрицательные результаты) - равна 100 %, при критерии разграничения более 54,28 %. Высокие чувствительность и специфичность уравнения способствует возможности определения риска формирования неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Была проведена апробация алгоритма и уравнения расчета риска формирования неинфекционных осложнений на выборке детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство, но не входящих в основное исследование (п=20 детей). С этой целью на выборке из 20 детей, из которых у 14 детей развились неинфекционные осложнения и у 6 детей их не было, был проведен расчет риска формирования неинфекционных осложнений. Полученные расчетные коэффициенты рисков формирования неинфекционных осложнений были сопоставлены с реальными результатами этих осложнений в раннем послеоперационном периоде. На полученных сопоставлениях с помощью ROC-анализ были проведены расчеты чувствительности и специфичности уравнения. Данные представлены на рисунке 14.

Риск_формирования_неинфекционных_осложнений 100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 100-8реаИсйу

Рисунок 14 - ЯОС-анализ, определение специфичности и чувствительности в расчете риска формирования неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде на независимой выборке детей

- Sensitivity: 100,0 Specificity: 100,0 Criterion: >56,832

-

- AUC = 1,000 P < 0,001

...........

Как видно из рисунка, специфичность (способность определять истинно положительные результаты) и чувствительность (способность определять истинно отрицательные результаты) уравнения увеличились до 100 %. В то же время, критерий разграничения также увеличился 56,83 %. Высокая специфичность и чувствительность уравнения доказывают возможность его применения для расчета рисков формирования неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде. В настоящем исследовании было показано, что все дети с неинфекционными осложнениями имели высокие (свыше 56,83 %) коэффициенты рисков этих осложнений в раннем послеоперационном периоде, а все дети без осложнений имели эти коэффициенты ниже разграничительного критерия. То есть в 100 % случаев разграничивались неинфекционные осложнения от их отсутствия в раннем послеоперационном периоде.

Клинический пример. Развитие полной АВ-блокады с необходимость имплантации электрокардиостимулятора в послеоперационном периоде было отмечено у ребенка Н., перенесшим кардиохирургическое вмешательство в возрасте 6 месяцев.

Из анамнеза известно, что ребенок от 1 беременности, 1 родов, протекавшей на фоне носительства хронических инфекция (вирус простого герпеса, токсоплазмоз), хронического кольпита, хронической гипоксии плода. Роды в срок, самостоятельные, вес при рождении 3,265 г, длина 51 см, оценка по шкале Апгар 6/7 баллов. Сразу после рождения у ребенка диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония, осложненная дыхательной недостаточностью, в связи с чем на 1-е сутки жизни ребенок был переведен на ИВЛ и в дальнейшем получал длительное лечение в условиях отделения патологии новорожденных. Пренатально и сразу после рождения подозрений на ВПС выявлено не было.

При прохождении скрининг ЭХО-КГ в возрасте 4 месяцев выявлен врожденный порок сердца, коарктация аорты с сужением перешейка до 1,5 мм с дефектом межжелудочковой перегородки 0,8 см. Кроме того, ребенок так же наблюдался у невролога по поводу последствий перинатального поражения

центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза. Объективно у ребенка имели место множественные стигмы дизэмбриогенеза: ассиметричный долихоцефалический череп, выступающий затылок, гипертелоризм глаз, высокое небо, маленькие прижатые к черепу ушные раковины (у генетика не обследован). В возрасте 6 месяцев была проведена операция резекции суженного участка аорты с наложением расширенного анастомоза «конец в бок» и закрытие дефекта межжелудочковой перегородки заплатой из ксеноперикарда. В раннем послеоперационном периоде отмечалось развитие полной атриовентрикулярной блокады, при динамическом наблюдении на 10 сутки восстановление собственного ритма не отмечалось, в связи с чем на 13 послеоперационные сутки была проведена операция имплантации электрокардиостимулятора.

Таким образом, среди выявленных в настоящем исследовании предикторов риска формирования неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у ребенка отмечались следующие: наличие перинатальной пневмонии в анамнезе, стигмы дизэмбриогенеза, а также согласно данным генетического исследования на этапе забора крови в дооперационном периоде минорный аллель G полиморфного варианта гена GSTP A/G rs1695 и минорный аллель T полиморфного варианта гена CRELD1 C/T rs3774207. Наличие 4х и более критериев относит к числу высокого риска формирования неинфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде, что и было реализовано в данном клиническом случае.

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННОГО ПОРОКА СЕРДЦА В КАТАМНЕЗЕ ДВУХЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ

Второй этап исследования был полностью проспективным и был представлен наблюдением за выборкой детей в отдаленном послеоперационном периоде: через 1 и 2 года. На данном этапе были обследованы 216 детей, которые были поделены на группы по отягощенному семейному анамнезу.

4.1 Анализ рисков формирования отклонений в состоянии здоровья детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство по поводу врожденного

порока сердца через 1 год

Через год после перенесенной операции было проведено полное комплексное обследование пациентов по разработанной диагностической программе: клинический статус, инструментальное обследование, определены типы функционирования, комплексный интегральный показатель здоровья (опросник PedsQL), оценка речевого статуса и уровня Щ Для всех выше указанных показателей был проведен поиск ассоциаций с факторами анамнеза, особенностями течения послеоперационного периода, а также с полиморфными вариантами исследуемых генов. Поиск ассоциаций проводился с помощью множественной логистической регрессии (пошаговый вариант) (таблица 16).

В таблице показано, что через год после операции коморбидность сохранялась у 28 % пациентов (п=20) из первой группы, у 22 % (п=32) из второй группы и не имела различий в изучаемых группах (р=0,702). Пациенты наблюдались педиатрами по месту жительства по поводу бронхиальной астмы, миопии высокой степени и последствиями ППЦНС.

Количество детей с остаточными нарушениями внутрисердечной гемодинамики в первой группе составило 24 % (п=17), во второй группе - 17,9 % (п=26) и так же не имело статистически значимых различий между собой (р=0,602).

Наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения количества детей с выраженной степенью сердечной недостаточности: через 1 год после оперативного вмешательства 61,5 % (п=133) детей не имели проявлений СН. Количество пациентов с проявлениями СН 1 степени через год после операции составило 29 % (п=62) с одинаковым распределением в обеих группах: 32,4 % (п=22) для группы 1 и 27,5 % (п=40) для группы 2. Соответственно, то же самое было и с оценкой ФК: все дети с ФК 3-4 перешли на ФК 1-2, при этом в обеих группах большая часть детей (72,4 % (п=52) и 78 % (п=113) для группы 1 и группы 2 соответственно) приходилось на ФК 1 .

Таблица 16 - Сравнительная характеристика клинических данных первой и второй группы через 1 год наблюдения

Всего Первая группа Вторая группа

Показатели п= 71 п=145 Р

Абс. % Абс. % Абс. %

Коморбидность 52 24 20 28 32 22 0,702

Нарушения гемодинамики 43 19,9 17 24 26 17,9 0,602

СН 1 62 29 22 32,4 40 27,5 0,432

СН 2а 21 10 10 14 11 7,6 0,214

ФК 1 152 70,4 52 72,4 113 78 0,752

ФК 2 64 29,6 19 27,6 32 22 0,702

Отмеченные положительные тенденции не совпадали с данными, полученными при оценке качества здоровья с помощью опросника PEDsQL. Так, согласно оценке, через 1 год после проведенного оперативного вмешательства результаты таблицы показывают, что больше всего продолжали страдать

социальное и эмоциональное функционирование - 48 % детей (п=104) остались на «низком» уровне социального и эмоционального функционирования, при этом большая часть детей пришлась на группу 1 (69 % против 38 %). По физическому функционированию дети поделились практически поровну в обеих группах со «средним» и «низким» уровнем, и наилучшие показатели были выявлены для умственного функционирования: 76 % детей (п=165) имели «средний» уровень данного вида функционирования. «Высокий» уровень не был отмечен ни в одной группе среди всех исследуемых компонентов здоровья (таблица 1 7).

Таблица 17 - Сравнительная характеристика показателей здоровья первой и второй группы через 1 год наблюдения

Показатели Всего Первая группа п=71 Вторая группа п=145 Р

Абс. % Абс. % Абс. %

«Очень низкое» и «низкое» социальное и эмоциональное функционирование, 104 48 49 69 55 38 0,010

«Среднее» социальное и эмоциональное функционирование, 112 77 22 31 90 62 0,012

«Очень низкое» и «низкое» физическое функционирование, 93 43 38 53,5 55 37,7 0,142

«Среднее» физическое функционирование, 123 56,9 33 46,5 90 62,3 0,124

«Очень низкое» и «низкое» умственное функционирование, 51 23,6 20 28 31 21,5 0,712

«Среднее» умственное функционирование, 165 76,3 51 72 114 78,5 0,702

Поскольку через 1 год после проведенного оперативного вмешательства сохранились «низкие» уровни всех исследуемых показателей здоровья, нами был проведен анализ факторов риска отклонений в состоянии здоровья.

Для физического функционирования по интегральному показателю через год после операции на сердце выявлено несколько значимых ассоциаций: отрицательная ассоциация была получена для двух показателей, а именно, -продолжительность послеоперационного периода и отягощенный семейный анамнез. Положительная ассоциация пришлась на генетический маркер ИЬЛВКЫ *07 (таблица 18).

Таблица 18 - Логистический регрессионный пошаговый многофакторный анализ независимых переменных анамнеза и полиморфных вариантов исследуемых генов с зависимой вариантой: физическое функционирование через один год после хирургического лечения (представлены только значимые переменные)

Показатели Бэта-коэффициент Стандартная ошибка Бэта-коэф- Б-коэф-фициент Стандартная ошибка Б-коэф- p-value

фициента фициента

Intercept 1,407 0,234 0,001

Продолжительность

постоперационного -0,269 0,132 -0,178 0,087 0,048

периода, дни

Отягощенный семейный анамнез -0,469 0,152 -1,138 0,369 0,004

HLADRB1 *07, код генотипа 0,813 0,206 2,926 0,741 0,004

Как видно из рисунка 15, с интегральным показателем физического функционирования был положительно ассоциирован код генотипа с аллелем

ИЬЛВШ1*07, то есть, чем чаще встречается ИЬАВКВ1*07, тем более вероятно будет низкий уровень физического функционирования. Вероятно, аллель ИЬЛОЯВ1*07 является предиктором развития низкого уровня физического функционирования.

Рисунок 15 - Факторы, влияющие на уровень физического функционирования через 1 год после операционного вмешательства

Отрицательные ассоциации были выявлены для продолжительности послеоперационного периода и семейного анамнеза. Отрицательная ассоциация с продолжительностью срока госпитализации после операционного лечения указывает на тот факт, что чем меньше дней ребенок находился в хирургическом отделении после операции, тем хуже физическое функционирование через один год после хирургического лечения ВПС. Вероятно, что стандартный срок пребывания ребенка в кардиохирургическом стационаре не позволил достаточно стабилизировать его состояние здоровья, и дети требуют более пролонгированного лечения и восстановления по физическому компоненту здоровья.

Отрицательная ассоциация с семейным анамнезом позволяет задуматься о том, что низкий уровень жилищных условий отражает низкий социальный и материальный уровень семьи, что не позволяют осуществлять должный уход за ребенком в домашних условиях в течение года и, быть может, требует привлечения специалистов, враче-реабилитологов, врачей спортивной медицины для стабилизации данного показателя здоровья.

Проведенный анализ по выше описанным показателям с эмоциональным функционированием показал наличие ассоциация факторами анамнеза, клиникой и генетическим маркером. Положительная ассоциация была получена для осложненного послеоперационного периода и остаточные нарушения внутрисердечной гемодинамики, в то время как отрицательная ассоциация выявлена для отягощенного семейного анамнеза и генетического маркера СтвМ1 Т/С ™9878047*Т (таблица 19).

Таблица 1 9 - Логистический регрессионный пошаговый многофакторный анализ независимых переменных анамнеза и полиморфных вариантов исследуемых генов с зависимой вариантой: эмоциональное функционирование через один год после хирургического лечения (представлены только значимые переменные)

Показатели Бэта-коэффициент Стандартная ошибка Бэта-коэффициента Б- коэф-фициен т Стандартная ошибка Б-коэф-фициента Р- value

Intercept 2,333 0,216 0,000

Осложненный послеоперационный период 0,338 0,121 0,342 0,123 0,008

Отягощенный семейный анамнез -0,338 0,134 -0,483 0,191 0,015

Остаточные гемодинамические нарушения 0,265 0,107 0,184 0,074 0,017

Creldl T/C rs9878047*T -0,734 0,240 -0,933 0,306 0,016

Как видно из рисунка 1 6, наибольшая значимость пришлась на положительную ассоциацию с осложненным послеоперационным периодом, говоря о негативном влиянии на эмоциональное функционирование пациента

детского возраста. Осложненный послеоперационный период влечет за собой увеличение времени пребывания в стационаре, порой дополнительной и довольно агрессивной терапии для купирования осложнений (инфекционного характера), а порой и повторного оперативного вмешательства, что может в дальнейшем привести к инвалидизации ребенка (имплантация ЭКС при развития полных АВ блокад), что, безусловно, отрицательно сказывается на восстановлении эмоционального статуса ребенка.

{-^ (+) ОСЛОЖНЕННЫЙ ПО С.ТЕ ОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД ^ -1 -" (+) ОС ТА Т ОЧНЫЕ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ НА PVLU Е ННЯ (р =0,018) J

ОЦИОНАЛЪН ОЕ^^85^^^^^

Г л (-) ОТЯГОЩЕННЫЙ СЕМЕЙНЫЙ A ILA МНЕ 3 (р=0,015) L-J (-)Creltil Т/С rs98 7804 7*Т (р=0.016) i. J

Рисунок 16 - Факторы, влияющие на уровень эмоционального функционирования через 1 год послеоперационного вмешательства

Остаточные гемодинамические нарушения, с которыми так же получена положительная ассоциация, влекут за собой пролонгацию применения терапии ХСН в послеоперационном периоде, сохранение клинических проявления СН и низкий ФК, что также может негативно влиять на эмоциональную сферу ребенка.

Семейный анамнез закономерно имел значимую отрицательную ассоциацию с эмоциональным функционированием, и по аналогии, представленной выше, это указывало, что чем хуже условия в семье, тем ниже уровень эмоционального функционирования: больше неуверенности, страхов, грусти и других отрицательных эмоций.

Значимая отрицательная ассоциация получена и с мажорным аллелем Т полиморфного варианта гена СгвМ1 Т/С (^9878047), который также оказывает

косвенное влияние на неэффективность репаративных процессов на оперированном сердце. Данная связь указывает, что гомозиготность по мутантному типу является значимой для дефицита психоэмоционального функционирования.

В таблице 20 представлен анализ взаимосвязи социального функционирования с клинико-генетическими факторами, среди которых значимыми переменными оказались возраст на момент оперативного вмешательства, продолжительность госпитализации в послеоперационном периоде, отягощенный семейный анамнез и генетический маркер Creld1 T/C rs9878047*T, со всеми из которых получена значимая отрицательная ассоциация. Положительная взаимосвязь была получена с одним фактором анамнеза -отягощенным послеоперационным периодом.

Таблица 20 - Логистический регрессионный пошаговый многофакторный анализ независимых переменных анамнеза и полиморфных вариантов исследуемых генов с зависимой вариантой социальное функционирование через один год после хирургического лечения (представлены только значимые переменные)

Показатели Бэта-коэффициент Стандартная ошибка Бэта-коэффициента Б-коэф-фициент Стандартная ошибка Б-коэффициента p- value

Intercept 2,400 0,221 0,000

Возраст на момент операции -0,752 0,280 -0,141 0,052 0,010

Осложненный послеоперационный период 0,345 0,114 0,343 0,114 0,004

Продолжительность госпитализации после операции, дни -0,244 0,109 -0,094 0,042 0,031

Отягощенный семейный анамнез -0,373 0,126 -0,525 0,177 0,005

Creld1 T/C rs9878047*T -0,749 0,234 -1,000 0,313 0,013

Рисунок 17 наглядно показывает, что значимая отрицательная ассоциация получена с возрастом хирургической коррекции: чем младше ребенок, тем ниже социальное функционирование через один год после операции. Аналогичные взаимосвязи социального функционирования определялись с осложненным послеоперационным периодом, соответственно, с длительностью госпитализации. Совершенно закономерно выявлены ассоциации социального функционирования и семейного анамнеза, отягощенный семейный анамнез неблагоприятно влиял на социальное функционирование. Так же как эмоциональное, отрицательно ассоциировано социальное функционирование с мажорным аллелем Т полиморфного варианта гена СгвМ1 Т/С (^9878047), отражающего состояние клеток миокарда.

Рисунок 17 - Факторы, влияющие на уровень социального функционирования через 1 год послеоперационного вмешательства

Значимые ассоциации, полученные для умственного функционирования были схожи с другими типами функционирования. Как видно из таблицы 20, значимая положительная ассоциация была получена с осложненным послеоперационным периодом и генетическим маркером ИЬЛОЯВ1*07, а отрицательная взаимосвязь была выявлена для таких факторов анамнеза, как

отягощенный семейный анамнез и возраст на момент оперативного вмешательства (таблица 21 ).

Таблица 21 - Логистический регрессионный пошаговый многофакторный анализ независимых переменных анамнеза и полиморфных вариантов исследуемых генов с зависимой вариантой: умственное функционирование через один год после хирургического лечения (представлены только значимые переменные)

Показатели Бэта-коэффициент Стандартная ошибка Бэта-коэф- Б-коэф-фициент Стандартная ошибка Б-коэф- p- value

фициента фициента

Intercept 1,926 0,206 0,000

Возраст на момент операции -0,741 0,298 -0,125 0,050 0,017

Осложненный

послеоперационный 0,255 0,122 0,229 0,109 0,042

период

Отягощенный семейный анамнез -0,416 0,134 -0,527 0,170 0,003

HLADRB1 *07 0,686 0,257 1,741 0,652 0,028

Эффективность умственного функционирования определялась через оценку памяти, внимания и способности ребенка воспринимать новые знания, как в школе, так и детском саду. Эти функции были снижены через год после операции на сердце у детей с ранними по возрасту хирургическими коррекциями, с осложненным послеоперационным периодом, с неблагоприятными факторами семейного анамнеза и носителями аллеля, в том числе в гомозиготе, ИЬЛОЯВ1*07. Знак ассоциаций был одинаковым для всех видов функционирования (рисунок 1 8).

Рисунок 18 - Факторы, влияющие на уровень умственного функционирования через 1 год послеоперационного вмешательства

Исследования ассоциаций между независимыми клинико-гемодинамическими переменными, также полиморфных вариантов исследуемых генов, с одной стороны, и зависимыми показателями уровней речевого развития и уровня интеллекта с другой стороны, не выявили значимых ассоциаций через год после операции.

Тем самым, полученные результаты указывают на то, что уровень функционирования различных компонентов здоровья через год после хирургического лечения связан с одними и теми же факторами. Этими факторами, негативно влияющими на здоровье детей через год после операции на сердце, были: ранние (по возрасту) хирургические коррекции, остаточные нарушения внутрисердечной гемодинамики, наличие осложнений после хирургического лечения ВПС, а также генетические маркеры-предикторы НЬЛ-ОЯВ1 *07 и СтвМ1 Т/С (гб9878047) *Т.

Наиболее стойким показателем, проявившим свое влияние на все типы функционирования, был отягощенный семейный анамнез.

4.2 Анализ рисков формирования отклонений в состоянии здоровья детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство по поводу врожденного

порока сердца через 2 года

На втором году наблюдения по поводу коморбидности продолжали наблюдаться 3,2 % пациентов (п=7), при этом обе группы по данному признаку не различались. Остаточные нарушения внутрисердечной гемодинамики наблюдались у 6 % (п=13) пациентов (таблица 22).

Сердечная недостаточность сохранялась лишь у 24,5 % детей (п=53), при этом у большей части детей СН снизилась до 1 степени (22,2 %, п=48). В целом, через два года после хирургического лечения у 75,8 % детей СН отсутствовала, что указывает на хорошие результаты.

Функциональный класс через два года после радикальной операции на сердце значимо улучшился: если до операции отсутствовали дети с ФК 1, то через два года после операции они доминировали в выборке, причем в обеих группах (83 % для группы 1 и 89 % для группы 2).

Таблица 22 - Сравнительная характеристика клинических данных первой и второй группы через 2 года наблюдения

Показатели Всего Первая группа п=71 Вторая группа п=145 Р

Абс. % Абс. % Абс. %

Коморбидность, 7 3,2 3 4,3 4 2,8 0,405

Нарушения гемодинамики 13 6 6 8,7 7 5 0,502

СН 1 48 22,2 22 30,9 26 17,9 0,206

СН 2а 5 2,4 3 4,2 2 1,4 0,142

ФК 1 188 87 59 83 129 89 0,702

ФК 2 28 13 12 17 16 11 0,598

При оценке качества жизни выявлено, что впервые появляется «высокий» уровень для всех типов функционирования, при этом большее количество детей с данным уровнем показателей здоровья приходился на группу 2 (таблица 23).

Таблица 23 - Сравнительная характеристика показателей здоровья первой и второй группы через 2 года наблюдения

Всего Первая группа Вторая группа

Показатели п= 71 п=145 Р

Абс. % Абс. % Абс. %

«Очень низкое» и

«низкое» социальное и эмоциональное 87 40,2 48 68 39 27 0,010

функционирование

«Среднее» социальное

и эмоциональное 113 52,3 23 32 90 62 0,142

функционирование

«Высокое» социальное

и эмоциональное 16 7,4 0 0 16 11 0,002

функционирование

«Очень низкое» и

«низкое» физическое 74 34,2 30 42,6 44 30,5 0,242

функционирование

«Среднее» физическое функционирование 105 48,6 39 55,2 66 66,4 0,712

«Высокое» физической функционирование 37 17,1 2 2,2 35 3,1 0,602

«Очень низкое» и

«низкое» умственное 20 9,2 13 19,2 7 19,6 0,752

функционирование

«Среднее» умственное функционирование 166 76,8 53 75,6 113 78,3 0,752

«Высокое» умственное функционирование 30 13,8 5 5,2 25 2,1 0,405

Положительная динамика наблюдается также и в виде уменьшения количества детей с «низким» уровнем функционирования по всем 4 исследуемым компонентам, при этом улучшение показателей больше наблюдается вновь в группе 2. Однако результаты показывают, что даже на втором году послеоперационного наблюдения остаются дети, уровень показателей здоровья которых остается на «низком» уровне.

Исследования ассоциаций между факторами анамнеза и интегральными показателями различных типов функционирования, уровней речевого развития и интеллекта (^), выявили преимущественно связи с генетическими маркерами.

Придерживаясь схемы описания ассоциаций, в таблице 24 представлены значимые ассоциации с физическим функционированием через два года после хирургического лечения ВПС, и ими оказались два генетических маркера, для которых была получена положительная ассоциация: ИЬЛБШ1 *12 и ИЬЛВЯВ1 *11.

Таблица 24 - Логистический регрессионный пошаговый многофакторный анализ независимых переменных анамнеза и полиморфных вариантов исследуемых генов с зависимой вариантой (физическое функционирование через два года после хирургического лечения)

Показатели Бэта-коэффициент Стандартная ошибка Бэта-коэффициента Б-коэф-фициент Стандартная ошибка Б- коэффициента р-уа1ие

Шегсер1 1,969 0,143 0,000

ИЬЛБКВ1 *12 0,343 0,146 0,874 0,372 0,025

ИЬЛБКВ1 *11 0,329 0,147 0,399 0,178 0,032

Так, генетическими маркерами оказались аллели ИЬЛ^ЯВ1*11 и 12, входящего в локус НЬА II класса. Вполне вероятно, что субклиническое иммунное воспаление у детей с ИЬЛ-БШ1*11 и/или ИЬЛ-БШ1*12 могло проявляться и в снижении физического функционирования. Так или иначе фенотип НЬА-ВЯ5

положительно ассоциирован с низким уровнем физического функционирования через два года после радикальной операции на сердце (рисунок 19).

Рисунок 19 - Факторы, влияющие на уровень физического функционирования через 2 года после операционного вмешательства

Для других типов функционирования, оцененных через два года после радикальной операции на сердце, не выявлено значимых ассоциаций по всем независимым переменным. Также не выявлено значимых ассоциаций между уровнями речевого развития и интеллекта с одной стороны, и исследованными независимыми переменными, с другой.

Таким образом, через два года после хирургического лечения на здоровье, отраженное только через физическое функционирование, оказывают влияние генетические факторы, локализуемые в гене ИЬЛ-ВКВ1*. Ими оказались аллели ИЬЛ-ВКВ1 *11 и ИЬЛ-БШ1 *12, оказывающие потенцирующий эффект в индукции неэффективного физического функционирования.

В таблице 25 показаны результаты оценки комплексного интегрального показателя здоровья, как среднего арифметического всех интегральных показателей различных типов функционирования (физического, эмоционального, социального и умственного). На данном этапе для комплексного интегрального показателя здоровья также были исследованы ассоциации с независимыми переменными анамнеза, которым оказался отягощенный семейный анамнез, а также полиморфными вариантами исследуемых генов, среди которых выявлена положительная ассоциация с ИЬЛВКВ1 *13.

Таблица 25 - Логистический регрессионный пошаговый многофакторный анализ независимых переменных анамнеза и полиморфных вариантов исследуемых генов с зависимой вариантой (комплексный интегральный показатель здоровья через два года после хирургического лечения)

Показатели Бэта-коэффициент Стандартная ошибка Бэта-коэффициента Б-коэф-фициент Стандартная ошибка Б-коэф-фициента p-value

Intercept 1,711 0,206 0,000

Отягощенный семейный анамнез -0,531 0,120 -0,559 0,127 0,000

HLADRB1 *13 0,605 0,133 0,722 0,159 0,000

Отрицательная значимая ассоциация была выявлена для семейного анамнеза, она отражает, что чем хуже условия проживания, тем хуже показатели здоровья через два года после хирургического лечения ВПС.

Положительная ассоциация с аллелем ИЬЛ-ОЯВ1*13 может быть проявлением ранее выявленной положительной ассоциации ИЬЛ-ОЯВ1*13 с ВПС в целом [166]. Данный аллель и антиген HLA-DR6 так же ассоциированы с функциональной (^-ассоциированной) иммунной недостаточностью [117]. Именно через феномен слабости иммунитета может быть реализованы отклонения в состоянии здоровья (рисунок 20).

Рисунок 20 - Факторы, оказывающие влияния на развитие отклонений в состоянии здоровья через 2 года после оперативного вмешательства

4.3 Прогноз нарушений в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца в раннем и в отдаленном послеоперационных периодах

Для разработки методических подходов комплексной диагностики и прогнозирования отклонений в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца, использовали множественную логистическую регрессию, где основной зависимой вариантой было наличие или отсутствие отклонений в состоянии здоровья у детей в отдаленном послеоперационном периоде.

Для комплексного интегрального показателя здоровья во втором декретированном периоде выявлено много значимых ассоциаций, с одновременной значимой размерностью свободного коэффициента логистической регрессии (intercept), что указывает на высокую степень эффективного прогнозирования предполагаемого события. Качественная оценка представлена следующим бальным распределением: 0 баллов - средний уровень, 1 балл - низкий уровень) через два года после хирургического лечения (представлены только значимые переменные) (таблица 26).

Таблица 26 - Логистический регрессионный пошаговый многофакторный анализ независимых переменных анамнеза и полиморфных вариантов исследуемых генов с зависимой вариантой (комплексный интегральный показатель)

Показатели Бэта-коэффициент Стандартная ошибка Бэта-коэффициента Б-коэф-фициент Стандарт- -ная ошибка Б- коэффициента p- value

Intercept -0,759 0,350 0,041

Состав семьи 0,524 0,108 0,541 0,112 0,000

Материальные условия -0,615 0,103 -0,634 0,106 0,000

Возраст проведения радикальной операции 0,424 0,099 0,072 0,017 0,000

Cyp1A1 T/C rs1048943*T 0,215 0,094 0,396 0,174 0,033

HLADRB1 *04 0,303 0,095 0,334 0,105 0,004

Жилищные условия 0,443 0,112 0,465 0,117 0,001

HLADRB1 *13 0,457 0,113 0,534 0,132 0,001

HLADRB1 *01 -0,223 0,098 -0,258 0,113 0,033

Остаточные

гемодинамические -0,252 0,118 -0,094 0,044 0,043

нарушения

Все ассоциации, выявленные при проведении логистического анализа, можно отнести к предикторным, прогнозирующими развитие отклонений в состоянии здоровья детей. В данном случае расчет риска развития отклонений в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу ВПС, через два года после хирургического лечения будет представлен формулой (5):

Y = (EXP(Z)/(1 + EXP(Z))) х 100 %, (5)

Показатель Ъ будет рассчитан, в свою очередь, по формуле (6) /=(-0,759 + (Х1х0,541) - (х2х0,634) + (х4х0,072) + (Х5Х 0,396) + (Х6*0,334) + (Хух0,465) + (х8х0,534) - (х9х0,258) - (Хюх0,094)), (6)

где У - вероятность риска формирования отклонений в состоянии здоровья через два года после хирургического лечения ВПС (коэффициент риска формирования дефицита здоровья, в %);

-0,759 - свободный коэффициент логистической регрессии;

Х1 - состав семьи (полная - 1, полная многодетная - 2, неполная - 3, воспитанники детского дома - 4);

Х2 - материальные условия (малообеспеченные, ниже МРОД на одного человека, - 0, обеспеченная, равно или выше МРОД на одного человека, - 1);

Х3 - возраст проведения операции (лет);

Х4 - наличие аллеля Т полиморфного варианта гена Сур1Л1 Т/С, гб1048943 (отсутствие -0, присутствие в гетерозиготе - 1, присутствие в гомозиготе 2);

Х5 - наличие аллеля 04 полиморфного варианта гена ИЬЛОЯВ1 * (отсутствие -0, присутствие в гетерозиготе - 1, присутствие в гомозиготе 2);

Х6 - жилищные условия (очень хорошие - 1, хорошие - 2, плохие - 3, очень плохие - 4);

Х7 - наличие аллеля 13 полиморфного варианта гена ИЬЛОЯВ1* (отсутствие -0, присутствие в гетерозиготе - 1, присутствие в гомозиготе 2);

Х8 - наличие аллеля 01 полиморфного варианта гена ИЬЛОЯВ1 * (отсутствие -0, присутствие в гетерозиготе - 1, присутствие в гомозиготе 2);

Х9 - остаточные гемодинамические нарушения (отсутствие - 0, присутствие -

1).

Логарифмический характер уравнения, полученного на основе логистической регрессии для расчета Y (вероятности риска формирования отклонений в состоянии здоровья через два года после хирургического лечения ВПС), ограничивает интервал показателей риска от 0 до 100 %. Так если Y стремиться к 50 %, то риск развития предполагаемого события равновероятен; если Y стремиться к нулю, то риск маловероятен; и, наоборот, при Y близких к 100 % риск становится высоким. Вклад всех предикторов в формирование дефицита

здоровья через два года после радикальной операции на сердце был статистически значимым ф <0,001).

Как видно из уравнения, все предикторы риска можно оценить в пред- и операционный период и, через это, выявить степень риска формирования этого состояния, а также составить индивидуальный план реабилитационных мероприятий в течение послеоперационного периода.

Для выявления порогового значения коэффициента риска формирования отклонений в состоянии здоровья через два года после хирургического лечения ВПС и проверки качества полученного регрессионного уравнения был проведен ROC-анализ. Анализ выполнен между качественным показателем, указывающим наличие (1) или отсутствие (0) отклонений в состоянии здоровья через два года после хирургического лечения, с одной стороны, и расчетными данными Y (коэффициент дефицита здоровья) для каждого пациента. Проведенный ROC-анализ показал критерий отсечения положительного риска формирования отклонений в состоянии здоровья во втором декретированном периоде от отрицательного. Эта величина равнялась 51,97 ф <0,001). Данные представлены на рисунке 21.

100 80 60 40 20 0

0 20 40 60 80 100 1 00-Specificity

Рисунок 21 - ROC-анализ порогового значения коэффициента риска формирования отклонений в состоянии здоровья во втором декретированном периоде, и определение его диагностической значимости, чувствительности и специфичности в отношении расчета риска формирования этого состояния

Y

- ■ 1 Sensitivity: 100,0 Specificity: 100,0 Criterion: >51,974

-

- //

; X AUC = 1,000 P < 0,001 ..........

Как видно из рисунка, проведенный ROC-анализ показал, что величина коэффициента риска формирования отклонений в состоянии здоровья во втором декретированном периоде равная 51,974 является разграничительной между наличием и отсутствием таких отклонений. По данному критерию полученное уравнение характеризуется отличной диагностической ценностью (АиС= 1,000), специфичностью (100,0 %) и чувствительностью (100 %). То есть, при проведении расчета риска формирования отклонений в состоянии здоровья во втором декретированном периоде, можно с вероятностью близкой к 100 % определить развитие этого осложнения. Это событие произойдет у детей с коэффициентом риска равным или выше 52 %, и не произойдет у пациентов с показателем ниже 52 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Устойчивый прогресс детской кардиохирургии привел к более высокой выживаемости до взрослой жизни большинства пациентов с ВПС. Кроме того, прогресс в медицинской диагностике и новые хирургические методы предполагают, что дети со сложными ВПС (80 %) теперь могут вступать во взрослую жизнь успешно [3]. Следовательно, растет и потребность в изучении отдаленных результатов кардиохирургической коррекции, в создании алгоритмов персонифицированного подхода к программам реабилитации, так как с экономической точки зрения не выгодно увеличение числа детей с осложнениями и их инвалидизация [3].

Одной из важных отправных точек проводимого исследования было допустимость того, что ВПС являются мультифакториальными заболеваниями, при которых имеются как локальные, так и системные нарушения. Сам по себе порок сердца является ведущим центром множества патогенетических связей, определяющих соматические, когнитивные и прочие нарушения. С этих позиций, радикальное хирургическое лечение будет влиять на общее состояние пациента. Но допустим и тот факт, что полигенно детерминированное нарушение регуляции гомеостаза будет сохраняться и развиваться даже после хирургического лечения ВПС.

Согласно данным литературы, существуют различные мнения по поводу здоровья детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство. Мшва1:о К. А. е1 а1. (2015) указывают на речевые нарушения у детей с ВПС после кардиохирургического вмешательства в 56 % случаев, 21 % детей также имеют нарушения когнитивной функции. В качестве возможных факторов отклонений в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу ВПС, в современной медицинской литературе рассматриваются следующие критерии: степень остаточных нарушений гемодинамики, объем и кратность оперативного вмешательства, длительность искусственного кровообращения (ИК),

использование циркуляторного ареста, значимо влияют на состояние здоровья детей после кардиохирургического лечения. Кроме того, все больше данных о значимости социальных факторов в поддержании нарушений здоровья после радикальных коррекций пороков сердца [161]

С позиции полигенного детерминирования как самого порока сердца, так и нарушений регуляции гомеостаза, показаны ассоциации некоторых генетических и иммуногенетических маркеров с этой патологией [161]. При этом не многочисленны публикации, отражающие влияние на прогноз жизни вообще и ее качества всего комплекса неблагоприятных факторов, и их взаимообусловленность.

В связи с тем, что ВПС является мультифакториальным заболеванием всего организма, а также ранней коррекцией ВПС, включая период новорожденности, новым актуальным вопросом научных исследований становится отдаленная интегральная оценка здоровья детей, а именно, частоты отклонений в физическом развитии, психо-эмоциональных и нейролингвистических сферах. Именно проблеме комплексной оценки здоровья в отдаленном периоде после хирургического лечения ВПС и посвящено проведенное исследование. Уделено особое внимание поиску предикторов и управляемых факторов, способствующих формированию отклонений в состоянии здоровья в отдаленном послеоперационном периоде. Целью исследования явилось: улучшить диагностику отклонений в состоянии здоровья детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца, на основе данных комплексной оценки их здоровья для определения направлений персонализированной реабилитации.

Для решения поставленных задач в условиях научных и клинических подразделениях Кузбасского кардиологического центра у 216 детей, перенесших радикальную кардиохирургическую операцию на этапах ретроспективного и проспективного наблюдений, изучены: социальный портрет семьи; клинико-гемодинамические особенности до операции, в раннем послеоперационном периоде и в катамнезе 2-х летнего наблюдения; данные молекулярно-генетическое исследования, полученные в результате типирования полиморфных вариантов

генов ДНК (выделенной из лейкоцитов периферической крови), ассоциированных с риском формирования ВПС; параметры Эхо-кг, с расчетом показателей ремоделирования; качество жизни с помощью опросника Pediatric Quality of Life Questionnaire, PEDsQL4.0 (Varnietal., USA, 2001) - кардиологический модуль. Пациенты, подвергшиеся только рентгенэндоваскулярным вмешательствам, паллиативным операциями, а также дети с диагностированными хромосомными и многогенными синдромами исключались из исследования.

Всемирно известная модель здоровья по С. Varkevisser гласит, что основная часть факторов риска развития тех или иных отклонений приходится на образ жизни (50 %), по 20 % отдается наследственности и окружающей среде и лишь около 10 % здоровье зависит от медицины. По этой причине в семейном анамнезе тщательно анализировались состав семьи (полная, неполная, многодетная, наличие мачехи/отчима), наличие членов семьи, страдающих той или иной зависимостью (алкоголики, наркоманы), а также члены семьи, находящиеся в местах лишения свободы; материальны-бытовые условия жизни. В объективном статусе ребенка особое внимание уделялось наличию стигм дизэмбриогенеза, которые внесли значимый вклад в течение раннего послеоперационного периода. Особенностью лабораторного метода явилось молекулярно-генетическое исследование полиморфных вариантов генов.

Полученные результаты исследований оценивались по отдельности и в комплексе в до- и послеоперационном периодах для определения их значимости и взаимосвязи. Проведена оценка основных компонентов здоровья (физического, эмоционального, социального и умственного функционирования) детей до и после хирургического лечения ВПС, не упуская из внимания условия, в которой растет и развивается ребенок в сочетании с его генетической детерминацией. В процессе исследования не выявлено статистически значимых различий между оценками врача, родителя и пациента, а также высокую степень корреляции их ответов, ввели интегральный коэффициент функционирования для каждого компонента здоровья (физического, эмоционального, социального, умственного). По описанным коэффициентам проводили дальнейший анализ данных.

На первом этапе исследования было выявлено, что многие дети воспитывались в семьях, имеющие те или иные социально-экономические проблемы, поэтому на первом этапе исследования были сформированы 2 группы пациентов в зависимости от наличия или отсутствия отягощенных семейных факторов. Исследование дооперационного периода показало, что на данном этапе исследования преобладали дети с клиникой первой степени сердечной недостаточности, вторым функциональным классом, в обеих группах с одинаковой частотой присутствовала коморбидность.

В катамнезе двухлетнего наблюдения отмечалась положительная клиническая динамика: у большей части детей исчезли признаки сердечной недостаточности, функциональный класс был равен 1 у большинства детей, практически у всех нормализовалась внутрисердечная гемодинамика, и лишь единичные дети продолжали наблюдаться по поводу коморбидных состояний. Подобные изменения происходили в обеих группах, что позволило нам сделать вывод, что семейный анамнез не оказывал на них влияние.

В дооперационном периоде преобладали дети с хорошим комплексным интегральным показателем здоровья. Негативное влияние на исследуемые компоненты здоровья оказывали такие факторы анамнеза, как отягощенный семейный анамнез, наличие коморбидности, степень выраженности сердечной недостаточности, а также генетические маркеры, отвечающие за активацию воспалительного ответа.

Анализ раннего послеоперационного периода позволил выявить факторы риска, детерминирующие развитие инфекционных и неинфекционных осложнений после хирургической коррекции ВПС, что позволило создать и апробировать алгоритм определения риска развития осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Так, развитию инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде способствовали такие факторы анамнеза, как родоразрешение путем кесарева сечения, наличие перинатальной пневмонии, неполный вакцинальный статус, а также наличие коморбидности. Молекулярно-генетическое исследование

показало влияние HLADRB1*15, ответственного за контроль адаптивных иммунных ответов [128]. Этот локус находится во II классе системы HLA и молекулярные продукты, синтезируемые в нем, ответственны за межклеточные взаимодействия эффекторных и регуляторных субпопуляций лимфоцитов. Через эту рестрикцию реализуется главная функция этих молекул - регуляция иммунных ответов ко всем антигенам макро- и микроэкологии, а также к аутоантигенам. В рамках медицинского направления «HLA и болезни», показаны положительные ассоциации этого аллеля с иммуновоспалительными процессами, манифестирующими при аллергическом иммунном ответе на инфекционные антигены [127]. Именно такой механизм мог быть ключевым в патогенезе инфекционных осложнений после радикальной операции с ИК на сердце ребенка раннего и дошкольного возраста.

Развитию осложнений неинфекционного характера способствовала перинатальная пневмония в анамнезе, наличие стигм дизэмбриогенеза, а также генетические маркеры. Так, HLADRB1*14 имел положительную ассоциацию по данным логистической регрессии. Соответственно, присутствие данного гена приводит к развитию неинфекционных осложнений. Механизм выявленной ассоциации может вытекать из исследований по направлению «HLA и болезни». Согласно исследованиям, данный аллель имеет слабые антигеные свойства и при двойном распознавании «свой/чужой» иммунный ответ будет отклоняться в аллергическую сторону. В свою очередь это может привести к развитию неинфекционных осложнений [127].

Другим положительно ассоциированным с неинфекционными осложнениями был аллель GSTP A/G rs1695*G. В целом, ген GSTP кодирует фермент GSTP, который отвечает за метаболизм ксенобиотиков [119]. Мутантный аллель G изменяет этот цикл, способствуя повышенному образованию конечных продуктов метаболизма, обладающих кардиотоксическим действием за счет дисметаболических расстройств в мышцах миокарда. Это может привести к развитию нарушений ритма, которые и встречались среди неинфекционных осложнений с большей частотой.

Дополнительно выявлена положительная ассоциация неинфекционных нарушений с аллелем CREDL1 C/T rs 3774207*T. Гены CREDL1, кодирующие мембранные белки, ответственные за адгезию и межклеточные контакты, и имеющие значение в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток оболочек сердца и его проводящей системы, активно изучается как при моногенных заболеваниях, так и при спорадических септальных ВПС [136,93]. Показаны положительные ассоциации минорных (мутантных) аллелей трех полиморфных варианта: rs9878047, rs3774207 и rs73118372 - с септальными спорадическими ВПС [110]. Исследователи акцентируют внимание на полиморфном варианте rs73118372, кодирующем миссенс-мутацию в 9b экзоне гена CRELD1, и детерминирующем замену в 383 положении метионина на аргинин, с позиции изменения функциональности молекулы CRELD в отношении регуляции кардиогенеза [136]. Выявленная в настоящем исследовании ассоциация была связана с полиморфизмом rs3774207, кодирующим синонимичную замену (мутацию), в результате которой меняется нуклеотидная последовательность кодона с CAC на CAT, без изменения аминокислотной последовательности. Данный тип мутации, в большей степени, влияет на активность синтеза основной молекулярной изоформы, в том числе, через активацию альтернативного сплайсинга. Соответственно мутантный гомозиготный вариант CRELD1 rs3774207 будет снижать уровень эффективной изоформы молекулы CRELD, и тем самым, влиять на баланс пролиферации и дифференцировки посредством межклеточных контактов в оболочках сердца и в его проводящей системе.

В целом логистический классификатор показал вклад каждого фенотипического и генетического фактора в формирование неинфекционных осложнений после радикального лечения ВПС. Можно говорить о том, что конституционально обусловленные нарушения регуляции гомеостаза будут оказывать непосредственное повреждающее действие на кардиомиоциты и клетки проводящей системы сердца. Соответственно, это может явиться причиной тех или иных осложнений после кардиохирургического лечения с большей вероятностью

по сравнению с теми детьми, у которых подобный конституциональный фон отсутствует [119].

В катамнезе двухлетнего наблюдения, несмотря на нормализацию внутрисердечной гемодинамики и уменьшения доли коморбидности, исследуемые компоненты здоровья у детей продолжали страдать.

В нашем исследовании через 1 год после хирургической коррекции ВПС практически у половины детей сохранялись «низкие» уровни исследуемых компонентов здоровья, что больше было характерно для группы детей с отягощенным семейным анамнезом. Факторами, негативно влияющими на здоровье детей через год после операции на сердце, были: ранние (по возрасту) хирургические коррекции, остаточные нарушения внутрисердечной гемодинамики, наличие осложнений после хирургического лечения ВПС, а также генетические маркеры-предикторы. Значимость клинико-гемодинамических неблагоприятных факторов на течение послеоперационного периода очевидна и показана в многочисленных исследованиях, но влияние генетических маркеров на отдельные компоненты здоровья на разных этапах жизни детей после кардиохирургического вмешательства изучена мало.

Было выявлено, что низкое физическое и умственное функционирование сопряжено с наличием аллелей HLADRB1 *07, то есть с локусом HLA II класса, где находятся гены иммунного ответа (Ir-гены). Исходя из исследований в рамках международной поисковой программы «HLA и болезни» была выявлена положительная ассоциация аллеля HLA-DRB1 *07 с функциональной надпочечниковой недостаточностью [84,139]. Механизм, через который реализуется эта ассоциация, остается неизученным. В то же время, можно предположить, что функциональная субклиническая надпочечниковая недостаточность являлась дополнительным фактором в снижении физического и умственного функционирования детей через один год после радикальной операции на сердце. Кроме того, это может свидетельствовать в пользу дефицита эндогенных адаптогенов, приводящего к развитию отклонений в состоянии здоровья по перечисленным компонентам [119].

С эмоциональным и социальным функционированием был ассоциирован CREDL1 T/C rs9878047*T с отрицательным знаком, что создает феномен положительного влияния мутантного гена, поскольку его отсутствие в данном случае ассоциировано с формированием низкого эмоционального и социального функционирования [119]. Данная находка, конечно, требует дальнейшего изучения, однако можно предположить, что именно сочетание данного генетического маркера с другими факторами анамнеза и способствует формированию отклонений в состоянии здоровья через год после оперативного вмешательства. Вполне вероятно, что мутантный генотип оказывает прямое или косвенное влияние на неэффективность репаративных процессов в оперированном сердце. Клинические проявления нарушенного функционирования сердца после радикальной операции могут отражаться и в снижении эмоционального функционирования на всем протяжении после операционного периода.

Наиболее стойким показателем, проявившим свое влияние на все типы функционирования, был отягощенный семейный анамнез.

Подтверждая полученные нами результаты о роли социального статуса семьи на качество жизни в отдаленном периоде, многие исследования показывают, что сердечные проблемы - это не единственная причина, ответственная за развитие задержки [162]. Родители - это самые заинтересованные воспитатели для своих детей, и как гиперопека родителей или основных опекунов, так и отсутствие любого участия таковых на этапах реабилитации, в том числе и в отдаленном периоде, неблагоприятные материально-бытовые условия жизни, также являются значимыми факторами [3]. Неблагоприятный социальный статус может привести к ограничению физической активности своих детей и уменьшить взаимодействие детей с их сверстниками, а это, в свою очередь, может влиять на социальную компетентность и моторное развитие этих детей. В результате у детей может развиться малоподвижный образ жизни, и это может привести к увеличению рисков дополнительных сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. [3]

На втором году наблюдения продолжает наблюдаться положительная динамика в виде уменьшения количества детей с проявлениями сердечной

недостаточности и в большей степени встречался 1 функциональный класс в обеих группах.

Согласно оценке здоровья, впервые появляется «высокий» уровень для всех типов функционирования, наиболее выраженный в группе детей с неотягощенным семейным анамнезом, что указывает на эффективность как самого хирургического лечения ВПС, так и ведения после него. Однако, часть детей даже в катамнезе 2-х летнего наблюдения не сумели восстановить или даже улучшить состояние своего здоровья.

В настоящее время диспансерное наблюдение детей с ВПС осуществляется совместно педиатром и детским кардиологом [10]. Одной из основных задач детского кардиолога является коррекция проявлений сердечной недостаточности, коррекция персистирующих нарушений сердечного ритма и проводимости. Задачей участкового врача-педиатра, прежде всего, является контроль за ростом и развитием ребенка - оценка нутритивного статуса, предотвращение снижения темпов физического и нервно-психического развития, коррекция энтеральной недостаточности, профилактика инфекционной заболеваемости [11]. Однако, по данным многочисленных исследований диспансерное наблюдение в отдаленном периоде, также, как и программа реабилитации кроме известных уже принципов должна включать участие в этом процессе родителей, педагогов, социальных работников и врачей других специальностей. От понимания важности реабилитации в значительной мере зависит ее эффективность и, как следствие, качество жизни детей, оперированных по поводу ВПС в отдаленном периоде. [3].

На втором году наблюдения для физического функционирования были получены значимые ассоциации с НЬЛБШ1*12, НЬЛОЯБ1*11, кодирующими серотип НЬА-ОК5. Данный серотип положительно ассоциирован с иммуновоспалительными заболеваниями, такими как недифференцированный спондилоартрит, ювенильный артрит, антифосфолипидный синдром [84,126], а также с аутоиммунным тиреодитом [129]. Вполне вероятно, что субклиническое иммунное воспаление у детей с НЬЛ-ОЯБ1*11 и/или НЬЛ-БШ1*12 могло проявляться и в снижении физического функционирования. С другой стороны,

ранее проведенные исследования показали ассоциацию HLA-DRB1*12 с ВПС. Было высказано предположение, что спорадические несиндромные ВПС являются сами по себе эмбриопатиями, сформированными в эмбриональном периоде при декомпенсации воспаления, как в системе «мать-эмбрион», так и собственно в эмбриобласте [68]. Соответственно высокое представительство HLA-DRB1*12 в группе детей с ВПС может относительно увеличивать его и в группе детей с высокой оценкой физического функционирования, отражающей слабое качество. Так или иначе серотип HLA-DR5 положительно ассоциирован с низким качеством физического функционирования через два года после радикальной операции на сердце. Кроме того, о роли иммунного воспаления в патогенезе формирования и поддержания ВПС высказывалось неоднократно, в том числе и на основании исследований, проводимых в НИИ КПССЗ [28, 67, 69, 70, 72]. Через полученные гены могут быть детерминированы как субклинические формы воспалительного процесса в сердечно-сосудистой системе до хирургического лечения ВПС, так и после оперативного вмешательства. Различные аллели этого гена связаны с иммунной патологией, как через повышенную иммунную презентацию «своего» и «чужого» (риск формирования иммуновоспалительной патологии), так, и, напротив, через слабую презентацию (риск формирования иммунодефицитной патологии) [59]. Эти данные требуют дальнейшего изучения с позиции генетического детерминирования иммуновоспалительных процессов в сердце после радикальной операции и имплантации различных тканей для пластики.

Анализ медицинских предикторов отклонений в состоянии здоровья на этапах хирургического лечения ВПС и реабилитации как по комплексному интегральному показателю, так и по отдельным типам после хирургического лечения ВПС, позволил выявить, что ведущим является отягощенный семейный анамнез. Именно на детей, проживающих в так называемых «проблемных» семьях, необходимо сделать дополнительный акцент. Допустимо проведение для них дополнительного стационарного этапа реабилитации в отдаленном периоде после хирургического лечения ВПС. Зарубежные и отечественные исследования качества жизни детей с ВПС в отдаленном послеоперационном периоде показывают, что в их

последующей жизни доминируют социально-психологические проблемы [41]. Одной из ведущих деятельностей ребенка является непосредственное эмоциональное общение со взрослым, следовательно, наибольший вред его психологическому здоровью может нанести нарушения в этой сфере [41] Неблагоприятной считается ситуация, когда преобладают отрицательные эмоции в отношении ребенка, либо формальное общение, лишенное проявлений любви, принятия ребенка [41]

Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы до хирургического лечения ВПС, коморбидность, возраст проведения операции на сердце так же являются значимыми предикторами отклонения в состоянии здоровья на этапах хирургического лечения ВПС, так же, как и в послеоперационном периоде.

Управляемыми факторами могут быть частота рецидивов сопутствующих/фоновых заболеваний и осложнения после хирургического лечения ВПС. Эффективное лечение и профилактика этих состояний положительно отразится на состоянии здоровья у детей в отдаленном периоде после хирургического лечения ВПС.

Данное заключение направляет действия медицинских работников на максимальную компенсацию отклонений в состоянии других органов и систем (коморбидных состояний), показывает важность эффективного взаимодействия разных специалистов. За рубежом в реабилитации пациентов с нервно-психическими нарушениями опираются на биопсихосоциальный, целостный или холистический подход [43]. К основным компонентам холистического подхода относятся: терапевтическая среда, тесное взаимодействие в междисциплинарной бригаде, сочетание медикаментозного, психосоциального и психотерапевтического воздействия, комбинирование индивидуального и группового лечения, изучение сохранных и нарушенных функций, целенаправленные реабилитационные мероприятия, значимые для самого пациента, работа с семьями [43].

Такие факторы, как степень СН, ФК, риск хирургического лечения, не подлежат активному дооперационному лечению. Они могут быть приняты во внимание, как предикторы развития отклонений в состоянии здоровья в отдаленном послеоперационном периоде. То же самое касается и продолжительности пребывания пациента в стационаре после проведения операции на сердце.

Вопрос о возрасте проведения радикальной операции на сердце у детей с септальными ВПС остается дискутабельным и требует отдельного изучения. Проведенное исследование показало, что возраст операции при доминирующих септальных ВПС имеет значение в влиянии на показатели здоровья в отдаленном послеоперационном периоде. Этот показатель проявлял себя предиктором в отношении социального и умственного функционирования через один год после хирургического лечения ВПС, а также в отношении дефицита здоровья (по комплексному интегральному показателю) через два года после хирургического лечения ВПС.

Таким образом, развитие отклонений в состоянии здоровья в отдаленном послеоперационном периоде возможно прогнозировать, реализуя комплексный, междисциплинарный подход. Предикторами отклонений являются социальный статус семьи, особенности перинатального периода, коморбидность, течение раннего послеоперационного периода, остаточные гемодинамические нарушения и генетические факторы, большинство из которых можно выявить в периоде подготовки ребенка к радикальной операции на сердце и прогнозировать состояние здоровья в отдаленном периоде. На основании прогноза риска нарушений состояния здоровья возможно формирование персонализированной комплексной этапной реабилитационной программы.

107 ВЫВОДЫ

1. Среди пациентов с врожденными пороками сердца в дооперационном периоде преобладали дети с 1 степенью и II функциональным классом сердечной недостаточности. На уровень функционирования по отдельным компонентам здоровья негативное влияние оказывали: отягощенный семейным анамнез (на физическое (р=0,004) и умственное (р=0,038) функционирование), коморбидность (на физическое (р=0,044) и умственное (р=0,049) функционирование), степень выраженности сердечной недостаточности (на эмоциональное (р=0,042) и умственное (р=0,030) функционирование) и генетический маркёр (на физические (р=0,001) и социальное (р=0,028) функционирование), отвечающие за воспалительный ответ (НЬЛ-ОЯБ1).

2. На развитие инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде (пневмонии, перикардита, сепсиса длительной лихорадки) влияли: родоразрешение путем кесарева сечения (р=0,043), развитие неонатальной пневмонии (р=0,018) и генетический маркер аллель НЬА-ОКБ1*15 (р=0,046); на развитие неинфекционных осложнений (нарушения ритма и проводимости сердца, парез купола диафрагмы) оказывали влияние: развитие перинатальной пневмонии (р=0,014), наличие стигм дизэмбриогенеза (р=0,001) и генетические маркеры (НЬЛБКБ1 *14 (р=0,034), 08ТРЛ/0т1695*0 ксеноиэндобиот (р=0,001), СЯЕЬШ С/Т^З 774207*Т (р=0,041).

3. Отклонения физического, социального, эмоционального и умственного функционирования у детей с ВПС через один год после хирургической коррекции детерминировали: отягощенный семейный анамнез (на физический (р=0,004), эмоциональный (р=0,015), социальный (р=0,005) и умственный (р=0,003) компоненты) (неблагополучные семьи с родителями, страдающих алкогольной зависимостью, неполные семьи, неблагоустроенные жилищные условия), осложненный послеоперационный период (на эмоциональный (р=0,008), социальный (р=0,004) и умственный (р=0,042) компонент), остаточные нарушения

внутрисердечной гемодинамики (на эмоциональный компонент (р=0,017) (шовные шунты, недостаточность клапанов, ремоделирование миокарда) и генетические маркеры: аллель HLA-DRB1 *07 (на физический (р=0,004) и умственный (р=0,028) компоненты) и ген Creld1 T/Crs9878047*T (на эмоциональный (р=0,016) и социальный (р=0,013) компоненты).

4. Через два года после хирургической коррекции врожденного порока сердца дети продолжали отставать в физическом функционировании, на что оказывали влияние генетические маркеры HLA-DRB1 *11 (р=0,032) и HLA-DRB1 *12 (р=0,025); так же сохранялся низкий уровень комплексного интегрального показателя здоровья, на который оказывали негативное влияние отягощенный семейный анамнез (р=0,000) и генетический маркер HLA-DRB1 *13 (р=0,000).

5. Созданные алгоритмы прогнозирования риска развития инфекционных и неинфекционных осложнений и развития отклонений в состоянии здоровья детей на основе комплексности, системности и индивидуальности послужили инструментом прогнозирования развития отклонений в состоянии здоровья детей на разных этапах послеоперационного наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- В обследование детей с врожденными пороками сердца рекомендовано включать изучение и оценку социальных факторов (состав семьи, материальные и жилищные условия, конфликты в семье, генетическое исследование), анкетирование по опроснику PEDsQL. Контроль данных параметров необходим в до- и послеоперационном периоде, в том числе в отдаленном.

- При наличии у детей с ВПС в анамнезе родоразрешения путем кесарева сечения, неонатальной пневмонии, данных об отсутствии вакцинации или неполной вакцинации по возрасту, признаков дисплазии соединительной ткани, генетических предикторов (HLA-DRB1*15, HLADRB1*14, GSTPA/Grs1695*G ксеноиэндобиот, CRELD1 C/Trs3774207*T) необходимо включать их в группу риска по развитию инфекционных и неинфекционных осложнений в послеоперационном периоде.

- При наличии у пациентов с ВПС отягощенного семейного анамнеза (неблагополучные семьи с родителями, страдающих алкогольной зависимостью, неполные семьи, неблагоустроенные жилищные условия), осложненного послеоперационного периода, остаточных нарушений внутрисердечной гемодинамики и генетических маркеров: аллель HLA-DRB1*07, HLA-DRB1*11, HLA-DRB1*12 и генCreld1 T/Crs9878047*T рекомендовано включать в группу риска по развитию отклонений физического, социального, эмоционального и умственного функционирования в отдаленном периоде.

- Необходимо проведение образовательного процесса с родителями детей с врожденным пороком сердца, а также развитие и совершенствование социально-психологического сопровождения лечебного процесса на стационарном и амбулаторных этапах.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВБ - атриовентрикулярная блокада

АВК - атриовентрикулярная коммуникация

АоК - аортальный клапан

ВПС - врожденный порок сердца

ДАК - двустворчатый аортальный клапан

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖШ - жизнь в школе

ЗРР - задержка речевого развития

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИК - искусственное кровообращение

иММ - индекс массы миокарда

КДО - конечный диастолический объем

КЖ - качество жизни

КоАо - коарктация аорты

КС - кесарево сечение

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

ЛФК - лечебная физическая культура

МЖП - межжелудочковая перегородка

МК - митральный клапан

ОАП - открытый артериальный проток

ОАС - общий артериальный ствол

ОНР - общее недоразвитие речи

ОТС - относительная толщина стенки

ПЖ - правый желудочек

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ППЦНС - перинатальное поражение центральной нервной системы

СБ - суммарный балл

СГЛОС - синдром гипоплазии левых отделов сердца

СФ - социальное функционирование

ТАДЛВ - тотальный аномальный дренаж легочных вен

ТК - трикуспидальный клапан

ТМА - транспозиция магистральных артерий

ТФ - тетрада Фалло

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФФ - физическое функционирование

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧАДЛВ - частичный аномальный дренаж легочных вен

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭФ - эмоциональное функционирование

ЭХО-КГ - эхокардиография

ALCAPA - аномальное отхождение левой коронарной артерии от легочной артерии

HLA - антиген человеческого лейкоцита IQ - уровень умственного функционирования

Intercept -свободный коэффициент логистической регрессии, то, чему равна зависимая переменная, если предиктор равен нулю, рассчитывается для Б-коэффициентов, показывающих прогностическую значимость каждого предиктора.

PEDsQL - педиатрический опросник качества жизни

RACHS - риск смертности при кардиохирургическом вмешательстве

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманова, С. Т. Структура врожденных пороков сердца / С. Т. Абдурахманова, Е. И. Зинкевич. - Архангельск, 2013. - С. 8.

2. Актуальные вопросы диагностики пороков сердца: мат-лы объединенной сессии / отв. ред. проф. Е. Н. Мешалкин. - Новосибирск, 2017. - 224 с.

3. Алпысбаева, Д. Л. Эффективность организации реабилитационных мероприятий у детей после кардиохирургических операций (обзор литературы) / Д. Л. Алпысбаева, В. Ш. Атарбаева // Вестник КазНМУ. - 2017. - № 4. - С. 25-30.

4. Анализ результатов и факторов риска в кардиохирургии новорожденных / Л. А. Бокерия, М. Р. Туманян, О. В. Филаретова [и др.] // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2011. - Т. 12, № 5. -С. 30-40.

5. Анализ структуры и факторов риска развития осложнений после кардиохирургических вмешательств у детей по данным единого регистра пациентов с врожденными пороками сердца Российской Федерации [Электронный ресурс] / Д. В. Рябцев, А. А. Лежнев, А. Е. Александров [и др.] // Клиническая и экспериментальная хирургия. - 2019. - № 4. - URL: https://cyberleninka.rU/article/n/analiz-struktury-i-faktorov-riska-razvitiya-osloz hneniy-posle-kardiohirurgicheskih-vmeshatelstv-u-detey-po-dannym-edinogo-registra (дата обращения: 13.05.2020) .

6. Антропов, Ю. Ф. Психосоматические расстройства и патологические привычные действия у детей и подростков / Ю. Ф. Антропов, Ю. С. Шевченко. -М., 2000. - 198 с.

7. Балыкова, Л. А. Факторы риска возникновения врожденных пороков сердца / Л. А. Балыкова, Т. И. Корнилова, Е. И. Науменко // Критические пороки сердца периода новорожденности: мат-лы Всерос. конф. - М., 2005. - С. 29.

8. Баранов, А. А. Детские болезни / А. А. Баранов. - 2-е изд., испр. и доп. -М: Гэотар-Медиа, 2009. - 1008 с.

9. Баранов, А. А. Онтогенез нейрокогнитивного развития детей и подростков / А. А. Баранов, О. И. Маслова, Л. С. Намазова-Баранова // Вестник Российской академии медицинских наук. - М., 2012 - 8 с.

10. Баранов, А. А. Руководство по педиатрии (Неонатология) / под ред. А. А. Баранова. - М., 2007. - 600 с.

11. Баранова, А. А. Детская смертность (тенденции, причины и пути снижения) / А. А. Баранова, В. Ю. Альбицкий. - М., 2001. - 256 с.

12. Бассин, Ф. В. Роль психического фактора в происхождении, течении и лечении соматических заболеваний / Ф. В. Бассин. - М., 2012. - 93 с.

13. Белозеров, Ю. М. Детская кардиология: руководство / Ю. М. Белозеров. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 600 с.

14. Белозеров, Ю. М. Распространенность врожденных пороков сердца у детей на современном этапе / Ю. М. Белозеров, Л. В. Брегель, В. М. Субботин // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - № 6. - С. 7-11.

15. Березин, Ф. Б. Психологические механизмы психосоматических заболеваний / Ф. Б. Березин, Е. В. Безносюк, Е. Д. Соколова // Российский медицинский журнал. - 2016. - № 5. - С. 43-49.

16. Боброва, В. И. Соматоневрологические синдромы / В. И. Боброва, С. Н. Поливода. - М., 2014. - 56 с.

17. Бокерия, Л. А. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Л. А. Бокерия, Р. Г. Гудкова. - М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2010. - 208 с.

18. Бокерия, Е. Л. Перинатальная кардиология: настоящее и будущее: Часть I: Врожденные пороки сердца [Электронный ресурс] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - № 3. - URL: https://cyberleninka.rU/article/n/perinatalnaya-kardiologiya-nastoyaschee-i-budus chee-chast-i-vrozhdennye-poroki-serdtsa.

19. Бокерия, Л. А. Заболеваемость и врожденные пороки системы кровообращения у детей (распространенность и коррекция) / Л. А. Бокерия,

И. Н. Ступаков, Р. Г. Гудкова // Детские болезни сердца и сосудов. - 2006. - № 1. -C. 3-10.

20. Бокерия, Л. А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2014 / Л. А. Бокерия, Р. Г. Гудкова // Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. - М., 2015. - 226 с.

21. Бокерия, Л. А. Современные тенденции развития сердечно-сосудистой хирургии (20 лет спустя) [Электронный ресурс] / Л. А Бокерия // Анналы хирургии. - 2016. - № 1-2. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n7sov remennye-tendentsii-razvitiya-serdechno-sosudistoy-hirurgii-20-let-spustya.

22. Бояринова, Е. А. К оценке здоровья подростков / Е. А. Бояринова, Н. В Трофимова, В. С. Михайлова // Здравоохранение Российской Федерации. - 2010. -№ 11. - С. 18-20.

23. Бояринцева, Е. А. Врожденные пороки сердца у детей г. Архангельска (состояние проблемы) / Е. А. Бояринцева, М. А. Подоплекина, О. М. Людкевич // Детская кардиология - 2012: тез. Всерос. конгр. - М., 2012. - С. 141-142.