Комплекс молекулярно-биологических методик для скрининга рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Куевда, Дмитрий Александрович

• Куевда, Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Куевда, Дмитрий Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МО ЛЕКУ ЛЯРНО-БИО ЛОГИЧЕСКОЙ МЕТОДИКИ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДНК ВПЧ ВКР

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МО ЛЕКУ ЛЯРНО-БИО ЛОГИЧЕСКОЙ МЕТОДИКИ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ДНК ВПЧ ВКР

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК МЕТОДИКИ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ И МЕТОДИКИ ДЛЯ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ДНК ВПЧ ВКР

ГЛАВА 6. АПРОБАЦИЯ МЕТОДИК ВЫЯВЛЕНИЯ, КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКИ СЛУЧАЕВ НЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ ПРИ ОБСЛЕДОВАНИИ ЖЕНЩИН, ПРОХОДЯЩИХ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИ ОСМОТР И СРЕДИ БОЛЬНЫХ ДЕРМАТО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплекс молекулярно-биологических методик для скрининга рака шейки матки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования Рак шейки матки (РШМ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости женщин детородного возраста. Классическим методом профилактики рака шейки матки считается скрининговое обследование женщин, в основе которого лежит цитологическое исследование соскобов эпителия цервикального канала с целью выявления атипичных клеток. Основной сложностью качественной реализации данной схемы является относительно низкий уровень чувствительности выявления предраковых изменений, в среднем составляющий 58 % (вариация - от 20 % до 87 %) (Arbyn М. et al., 2006), большое количество неопределенных результатов (до 15 % ASCUS), снижающих специфичность исследования и требующих дополнительного тестирования (Nygard J. F. et al., 2003), а также высокий уровень субъективности при трактовке результатов (Подистов Ю. И. и соавт., 2003).

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) - группа чрезвычайно распространенных и генетически разнородных вирусов, инфицирующих и поражающих эпителий кожных покровов (кожные типы ВПЧ) и слизистых оболочек ротовой полости и аногенитальной области (генитальные типы ВПЧ). Генитальные типы ВПЧ передаются преимущественно половым путем и через родовые пути от матери ребенку. Исход инфекции зависит от типа вируса. Низкоонкогенные генотипы ВПЧ (6, 11, 42, 43, 44, 73) связаны с остроконечными кондиломами и дисплазиями легкой степени. Высокоонкогенные генотипы (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68), наряду с остроконечными кондиломами и дисплазиями легкой степени, также ответственны за злокачественную трансформацию эпителия, приводящую к инвазивному раку (Zur Hausen, et al., 1994; Muñoz N. et al).

Открытие этиологической роли вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого риска в развитии РШМ позволили предположить эффективность выявления вируса как нового подхода для скрининга рака шейки матки (Wright Т. et al., 2004; Cuzick J. et al., 2008). По результатам исследований, методики выявления ДНК ВПЧ (ВПЧ-тесты) оказались существенно более чувствительными, воспроизводимыми и объективными для выявления предрака и рака шейки матки по сравнению с цитологическим анализом. Однако ввиду особенностей папилломавирусной инфекции (способность к спонтанной регрессии и элиминации вируса) специфичность тестирования, направленного на выявление поражений шейки матки на основе ВПЧ-тестов, может быть существенно ниже, чем у цитологического анализа (Arbyn М. et al., 2009; Saslow D. et al., 2012), приводя к их непригодности для скрининга РШМ. Необходимость оптимизации диагностической специфичности анализа при сохранении высокого уровня чувствительности стали приоритетной задачей развития и стандартизации ВПЧ-тестов.

Степень разработанности темы исследования В современной научной литературе активно обсуждается перспектива использования тестов, направленных на выявление ДНК ВПЧ для скрининга РШМ. Основное внимание уделяется стандартизации тестов и обеспечению оптимальных диагностических характеристик выявления

онкогинекологических поражений. Показано, что на соотношение чувствительности и специфичности теста оказывает влияние спектр выявляемых генотипов (выявление большего числа генотипов ведет к росту чувствительности и потере специфичности) (Muñoz N. et al., 2004), а также выявляемая концентрация вируса: низкая концентрация не ассоциирована с наличием или прогрессией интраэпителиальных поражений, высокая, напротив, чаще ассоциирована с наличием диспластических поражений эпителия. (Snijers Р. et al., 2003; Saslow D. et al., 2012). В 2009 году

международной группой экспертов были предложены требования к диагностическим характеристикам и правила валидации ВПЧ-тестов, используемых для скрининга РШМ (Meijer С. J. et al., 2009). Несмотря на обилие разных вариантов отечественных тестов, направленных на выявление ДНК ВПЧ, многие из них не стандартизированы, ни один из них не проходил валидацию по международным требованиям.

Современные знания о естественном течении папилломавирусной инфекции позволили предположить эффективность дополнительных вирус-ассоциированных маркеров. Активно изучается значение вирусной нагрузки как динамического маркера прогрессии или элиминации инфекции, появляются сведения о том, что при постлечебном мониторинге тяжелой дисплазии клинической значимостью могут обладать существенно более низкие концентрации вируса (Минкина Г. Н. и соавт, 2009; Xi L. F. et al. 2011; Hamaguchi D. et al., 2013). Данные сведения позволяют предположить эффективность применения количественных тестов, направленных на выявление ДНК ВПЧ. В настоящее время диагностических тестов для количественного определения ДНК ВПЧ не существует, выявление клинически значимых случаев инфицирования осуществляется только за счет подбора аналитической чувствительности теста.

Отдельное место в диагностике папилломавирусной инфекции уделяется определению генотипа ВПЧ. Наибольшим онкогенным потенциалом обладают генотипы 16 и 18, прогноз их выявления наиболее тревожный (Szoke К. et al., 2003). При их выявлении рекомендуется агрессивная тактика ведения и лечения больных, при выявлении других типов возможна выжидательная тактика (Castle Р. Е. et al., 2006; Saslow D. et al., 2012). Проведение генотипирования позволяет отличить реинфицирование от персистентной инфекции при повторном визите пациента. Данная информация важна, так как опасность представляет именно персистентная

форма инфекции, недавнее инфицирование наиболее вероятно спонтанно излечивается (Kjaer S. К. et al., 2010). О реинфицировании говорит изменение, о персистентной инфекции - сохранение генотипа вируса через год (Marks М. et al., 2011; Chen Н. С. et al., 2011). В настоящее время большинство методик генотипирования достаточно трудоемки и не могут быть использованы на одной технологической платформе со скрининговым ВПЧ-тестом (Poljak М. et al., 2010). Разработка удобной методики генотипирования, используемой совместно со скрининговым ВПЧ-тестом на единой приборной базе представляет собой отдельную важную задачу.

Таким образом, несмотря на актуальность проблемы РШМ и продемонстрированную эффективность ВПЧ-тестирования в зарубежных исследованиях, использование ВПЧ-тестов для профилактики РШМ в России не носит системного характера. Во многом это связано с отсутствием доступного и хорошо охарактеризованного ВПЧ-теста, соответствующего международным требованиям, а также с малым количеством работ, демонстрирующих эффективность ВПЧ-тестирования в клинической практике. Не внедрены в отечественную лабораторную практику и тесты, направленные на новые маркеры папилломавирусной инфекции - вирусную нагрузку и генотипирование. В связи с этим актуальной является работа, направленная на разработку методик выявления, количественного определения и генотипирования ДЕК ВПЧ, пригодных для скрининга рака шейки матки, а также их всесторонняя характеристика и валидация в соответствии с международными научно-обоснованными требованиями.

Цель работы

Разработка комплекса молекулярно-биологических методик для скрининга рака шейки матки, основанных на выявлении, количественном определении и генотипировании вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска.

Задачи исследования

1. Разработать методику для выявления и количественного определения ДНК широкого спектра вирусов папилломы человека высокого

„ канцерогенного риска на основе метода мультиплекс-ПЦР в реальном времени и оценить ее аналитические характеристики.

2. Разработать методику для генотипирования ДНК широкого спектра вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска на основе метода мультиплекс-ПЦР в реальном времени и оценить ее аналитические характеристики.

3. Разработать рекомендации по забору материала для методик выявления, количественного определения и генотипирования ДНК ВПЧ ВКР.

4. Изучить диагностические характеристики разработанных методик, оценить их в соответствии с международными требованиями и провести сопоставление с характеристиками цитологического метода выявления предрака и рака шейки матки.

5. Провести апробацию разработанных методик для выявления случаев неопластической патологии шейки матки при обследовании женщин, проходящих профилактический осмотр и среди больных дерматовенерологического профиля.

Научная новизна

Разработана концепция количественного определения ДНК ВПЧ как инструмента для оптимизации лабораторной диагностики папилломавирусной инфекции. Описанный подход позволил впервые в лабораторной практике применения ВПЧ-тестов использовать концентрационный порог для определения клинически значимых случаев инфицирования ВПЧ.

Выполненное впервые в лабораторной практике сопоставление диагностической чувствительности и специфичности выявления предрака и

рака шейки матки при использовании методики, основанной на количественном определении ДНК ВПЧ ВКР, и цитологического анализа мазка показало большую диагностическую чувствительность количественного ВПЧ-теста при сходной специфичности

Теоретическая и практическая значимость исследования

Разработаны методики на основе высокочувствительной и специфичной технологии мультиплекс-ПЦР для выявления и количественного определения широкого спектра генотипов ДНК ВПЧ ВКР, а также генотипирования широкого спектра генотипов ВПЧ ВКР, ставшие основой наборов реагентов, предназначенных для использования в рутинной лабораторной практике.

Впервые была проведена валидация отечественной методики, направленной на выявление ВПЧ ВКР, в соответствии с международными требованиями к тестам, используемым для скрининга рака шейки матки.

Предложена величина количественного порога клинической значимости, равная 1000 копий ДНК ВПЧ ВКР на 100 тысяч клеток человека, и показана эффективность его применения для достижения оптимального уровня диагностической специфичности и чувствительности выявления предраковых поражений шейки матки при использовании ВПЧ-тестов.

На основании полученных результатов были предложены рекомендации к выполнению преаналитического этапа проведения анализа, включающие оптимальный локус и инструментарий для взятия материала и обеспечивающие максимальную информативность проведения исследования, а также выработаны критерии оценки качества взятия материала в лаборатории.

Обоснована целесообразность использования методики для выявления и количественного определения ДНК ВПЧ для раннего выявления предрака и рака шейки матки среди больных дерматовенерологического профиля в возрастных группах как старше, так и моложе 30 лет.

Методология и методы исследования Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработана методика выявления и количественного определения ДНК ВПЧ ВКР, обладающая высокими показателями аналитической и диагностической чувствительности и специфичности, пригодная для применения при скрининге РШМ.

2. Разработана методика генотипирования ДНК ВПЧ ВКР с высокими показателями аналитической и диагностической чувствительности и специфичности, пригодная для применения при скрининге РШМ.

3. Диагностическая чувствительность и специфичность разработанных методик по отношению к неопластической патологии шейки матки соответствует международным научно-обоснованным критериям.

4. Диагностическая чувствительность методики выявления и количественного определения ДНК ВПЧ ВКР достоверно выше, чем у метода цитологического анализа мазка, что указывает на необходимость использования методик, направленных на выявление и количественное определение ДНК ВПЧ при ранней диагностике РШМ.

5. Полученные данные о выявляемое™ случаев онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии среди больных дерматовенерологического профиля указывают на первостепенную необходимость внедрения ВПЧ-теста для профилактики РШМ у данной группы больных

Реализация и внедрение результатов исследования

На основе разработанных методик созданы диагностические наборы реагентов: «АмплиСенс® ВПЧ ВКР Скрин-Титр-БЬ», «АмплиСенс® ВПЧ ВКР Генотип-БЬ». Наборы реагентов прошли государственные испытания, зарегистрированы Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ и разрешены и применению на территории Российской Федерации в качестве изделий медицинского назначения. С января по сентябрь 2013 года производством ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора было выпущено 2800 наборов «АмплиСенс® ВПЧ ВКР Скрин-Титр-РЬ», и 1470 наборов «АмплиСенс® ВПЧ ВКР Генотип-РЬ». Наборы реагентов применяются для целей лабораторной диагностики папилломавирусной инфекции в 185 лечебно-профилактических учреждениях страны.

Полученные в ходе выполнения работы результаты использовались при создании практических руководств для врачей (Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей. - М. : МЕДпресс-информ, 2008; утверждено Минздравсоцразвития 11 марта 2008 № 1118ВС. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей / под ред. акад. РАМН Г. Т. Сухих, проф. В. Н. Прилепской. - 3-е изд., перераб. и доп. -М. : МЕДпресс-информ, 2012).

Результаты проведенных исследований были включены в качестве учебного материала в программы сертификационных циклов усовершенствования «ПЦР-диагностика инфекционных заболеваний» на базе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (г. Москва, Россия) и НМАПО им. П. Л. Щупика МЗ Украины (г. Киев, Украина).

Степень достоверности и апробация результатов Основные положения диссертации обсуждены на:

• V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Генодиагностика инфекционных болезней

- 2007», 28-30 ноября 2004 г. (г. Москва);

• IX Всероссийском съезде дерматовенерологов, 7-10 июня 2005 г. (г. Москва);

• Международной конференции «Фундаментальные науки -биотехнологии и медицине», 3-7 сентября 2006 г. (г. Новосибирск);

• Международной научно-практической конференции «Геномные технологии в медицине и медицинское образование на рубеже веков», 19-20 мая 2006 г. (г. Алматы, Казахстан);

• VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Генодиагностика инфекционных болезней

- 2007», 28-30 ноября 2007 г. (г. Москва)

• Международном симпозиуме «Папилломавирусная инфекция и злокачественные новообразования. Интегрированная система надзора и профилактики», 4-6 июня 2009 г. (г. Санкт-Петербург);

• Конгрессе «Проблемы современной эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций», 19-20 ноября 2009 г. (г. Санкт-Петербург);

• Научно-практической конференции молодых учёных «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней», 24 ноября 2009 г. (г. Москва);

• Научно-практической конференции «Молекулярная диагностика инфекционных болезней», 26 мая 2010 г. (г. Москва);

• VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010», 24-26 ноября 2010 г. (г. Москва);

• II Международном симпозиуме по папилломавирусной инфекции, 7-9 июня 2011 г. (г. Санкт-Петербург);

• Международном междисциплинарном форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни», 14-17 ноября 2012 г. (г. Москва). Достоверность полученных результатов обеспечивалась за счет

значительного числа изученных образцов (2082 образца), выбора четких критериев включения в исследование, единого подхода к формированию групп и адекватных методов статистической обработки данных.

Публикации

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 9 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем Диссертация представлена на 185 страницах, включая 19 рисунков, 41 таблицу, список литературы и приложения. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных результатов, обсуждения полученных результатов с выводами. Список использованной литературы включает 153 источника: 21 отечественный и 132 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Рак шейки матки (РШМ) и вирусы папилломы человека

Заболеваемость и смертность от РШМ в России и в мире

------РШМ является важной социальной и медицинской проблемой, ежегодно

унося сотни тысяч жизней. В структуре онкологической заболеваемости РШМ занимает лидирующую позицию среди женщин молодого возраста. РШМ занимает второе место в мире и шестое место - в России в структуре заболеваемости раком у женщин. В мире ежегодно регистрируется около 530 тыс. новых случаев РШМ (15,8 - на 100 тыс. женского населения), в Восточной Европе - 31013 (19,9 - на 100 тыс.) (Castellsague et al., 2007; WHO, 2010). В России прослеживается тенденция к росту заболеваемости РШМ. В 1994 году заболеваемость РШМ составила 7,6 человек на 100 тыс., в 2000 г. -16,8 человек на 100 тыс. женского населения (было зарегистрировано 12,3 тыс. новых случаев РШМ), в 2006 - 16,1 человек на 100 тыс., в 2008 - 18,2 человека на 100 тыс. В 2000 году в России от РШМ умерло около 6 тыс. женщин (8,2 человека на 100 тыс. женского населения), в 2008 году - умерла 7161 женщина (9,4 на 100 тыс. женского населения). В структуре смертности РШМ занимает 7 ранговое место (Двойрин В. В. и соавт., 1995, Аксель Е. М. и соавт., 2002; Давыдов М. И. и соавт., 2007; WHO, 2010). С 2001 по 2006 г. абсолютное число вновь выявленных больных увеличилось на 8,9 %. Риск развития РШМ резко повышается после 30 лет (Давыдов М. И. и соавт., 2007). Средний возраст больных РШМ снизился с 57 в 1994 году до 55 лет в 2000 (Аксель Е. М. и соавт., 2002). Доля рака шейки матки в структуре заболеваемости максимальна в возрастной группе 15-39 лет (19,2 %). В возрастной группе 40-54 года она составляет 8,9 % и занимает 2-е ранговое место после рака молочной железы. В целом можно заключить, что РШМ является достаточно «молодым» типов рака, поражая, прежде всего, женщин репродуктивного возраста (Давыдов М. И. и соавт., 2007) Важно заметить, что общая пятилетняя выживаемость больных при преинвазивном,

микроинвазивном РШМ в стадии 1 достигает 98 %, в стадии 2 - 78,4-94,9 %, в то время как в III стадии составляет 18,4-53,5 %, в IV стадии - 6,3-22,9 %. (Двойрин В. В. и соавт., 1995, Аксель Е. М. и соавт., 2002).

Этиология РШМ

В самых ранних исследованиях, посвященных эпидемиологии РШМ, появившихся еще в XIX веке (Rigoni-Stern в 1842 г.) были представлены данные, основанные на изучении регистра смертей в г. Вероне с 1760 по 1830 г, о том, что РШМ значительно чаще был причиной смерти замужних женщин и вдов и не встречался у девственниц и монахинь. Это обстоятельство позволило Rigoni-Stern высказать гипотезу об инфекционном происхождении РШМ. В то время, когда уже было известно, что наличие папиллом является фактором риска развития рака, Melnick в 1952 году и Тимофеевский в 1961 г. с помощью электронно-микроскопической техники установили факт постоянного присутствия вирусоподобных телец в папилломах (цит. по: Новик В.И., 2002). Предположение об участии вируса папилломы человека в патогенезе рака шейки матки впервые доказал Zur Hausen в середине 70-х годов. Zur Hausen выделил, идентифицировал и показал высокую частоту встречаемости ВПЧ 16 и 18 генотипов в раковых опухолях шейки матки (Zur Hausen Н., 1994, Сирйонен К. и соавт., 1998).

На сегодняшний день, после проведения обширных эпидемиологических и молекулярно-биологических исследований, практически не вызывает сомнения тот факт, что именно ВПЧ играет ключевую роль в развитии РШМ. При этом огромное значение имеет принадлежность вируса к группе высокого онкогенного риска (Zur Hausen Н., 2002). Для развития РШМ, однако, недостаточно только присутствия ВПЧ. Ряд кофакторов оказывает поддерживающее действие и может

способствовать прогрессии начальных поражений в карциному (Howley Р. et al., 2001; Новик В. И., 2002).

К другим (кроме ВПЧ) факторам риска развития РШМ можно отнести следующие: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, ранний возраст первых родов, венерические заболевания, прием гормональных контрацептивных средств, курение (Шипицына Е. В. и соавт. 2004; Munoz N. et al., 2006). К факторам, снижающим риск развития РШМ, относятся использование барьерных методов контрацепции, циркумцизия у мужчин (Bosch F.X. et al., 2010). Применение внутриматочных контрацептивов, а также фактор наследственности, значимый при раке эндометрия и яичников, при РШМ особой роли не играют (Радзинский В. Е. и соавт., 1997, Кулаков В. И. и соавт., 2008).

Характеристика вирусов папилломы человека (ВПЧ) как мишени

лабораторной диагностики

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) — широко распространенная и наиболее вариабельная группа вирусов. Имеют небольшие размеры (диаметр частиц - 52-55 нм), не имеют оболочки, капсид икосаэдрический, имеют двуцепочечный ДНК геном, реплицируются в ядрах клеток, тропны к эпителию (Роговская С. И., 2009).

Классификация ВПЧ

Вирусы папилломы относятся к семейству паповавирусов (Papovaviridae) вместе с полиомавирусами. Некогда объединенные по таким признакам, как малый размер, отсутствие оболочки, икосаэдрический капсид, двуцепочечный кольцевой ДНК-геном и ядро как место репликации и сборки, папилломавирусы и полиомавирусы так и остались представителями одного семейства. В то же время дальнейшие сравнительные молекулярно-

биологические исследования показали фундаментальные отличия в их геномной организации.

Папилломавирусы широко распространены в природе и встречаются не только у широкого круга млекопитающих, включая человека, но и у птиц. Однако в основном они достаточно видоспецифичны, и до сих пор не было зарегистрировано случаев перекрестного заражения. Именно поэтому среди всех папилломавирусов можно выделить достаточно четко отграниченную группу вирусов папилломы человека (Howley P. et al., 2001; de Villiers E. M. et al., 2004)

На сегодняшний день охарактеризовано более 180 различных типов вируса папиллом, в том числе 120 типов вирусов папилломы человека, и предполагается наличие еще множества до сих пор не описанных (Bernard Н. U. et al., 2010). Классификация типов вируса основана на сравнении нуклеотидной последовательности специфических участков генома. Согласно критерию Папилломавирусного номенклатурного комитета, нуклеотидная последовательность трех генов вируса LI, Е6 и Е7 нового типа должна отличаться от всех известных последовательностей этих генов в других типах более чем на 10%. Более высокая гомология рассматривается как подтип или вариант. (Delius Н. et al., 1994). С 2004 года среди папилломавирусов также выделяют роды (обозначаются греческими буквами) и виды (обозначаются греческими буквами и цифрами) (de Villiers Е. М. et al., 2004). С 2010 года создана общая филогенетическая номенклатура вирусов папилломы, включающая человеческие и животные типы (Bernard Н. U. et al., 2010)

Группу вирусов папилломы человека можно разделить на подгруппу кожных типов, заражающих преимущественно клетки плоского ороговевающего эпителия (кожные покровы) и слизистых (аногенитальных) типов (de Villiers Е.М. et al., 2004). К последней группе относятся вирусы,

заражающие слизистые оболочки генитального тракта, шейки матки, анального канала, дыхательных путей, ротовой полости и конъюнктивы. Устаревшее название этой группы - аногенитальные типы - связано с тем, что способность их заражать слизистые оболочки рта, конъюнктивы, дыхательных путей и вызывать серьезные изменения - вплоть до раковых -была установлена значительно позже (Muñoz N. et al., 2003, Dalshtein V. et al.,2006).

На рисунке 1 показано филогенетическое дерево папилломавирусов человека и животных, на котором обозначены пять супергрупп или родов вируса. Генитальные слизистые ВПЧ принадлежат роду а (альфа), в которой видны филогенетические виды (или группы по старой классификации) ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска. Филогенетические виды высокого онкогенного риска: а5 (типы 26, 51, 69, 82, IS039, ММ4), аб (30, 53, 56, 66 типы), а7 (18, 39, 45, 59, 68, 70 типы), а9 (типы 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67, RhPV). Филогенетические виды низкого онкогенного риска: al (32, 42), a3 (61, 62, 72, СР6108, СР8304, ММ8), а8 (7, 40, 43), аЮ (типы 6, 11, 13, 44, 55, PCPV) all (типы 34, 64, 73) (Chan S. Y. et al., 1995; de Villiers E. M. et al., 2004).

С точки зрения вероятности развития рака шейки матки (РШМ) в результате заражения вирусом, на основании эпидемиологических данных подгруппу слизистых типов ВПЧ разделяют на типы высокого канцерогенного риска (ВКР) и типы низкого канцерогенного риска (НКР) (Muñoz N. et al., 2003). В одном из основополагающих крупных эпидемиологических исследований N. Muñoz и X. Bosch, проводимом с 1995 года, на основании выборки из 11 стран мира 1918 женщин с гистологическим диагнозом «рак шейки матки» удалось уточнить перечень типов ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска. Пятнадцать типов (16, 18,

&mpv6 \> х, U

/\ьа39 чЛ / hpví2 / »ipvsr

/ MPV69v' / % HPV26 <N

Л,

kpv39 vtv hpv54 hpvi8— *-

hpvs5 -PC PV

vev34

>í-hpv64 Í-HPV73 „hpv4z -hpv32

/ CP8061 á.vx82---

CP6108 cp8304

HfVSZ

hpv61

hpv6s \

--hpv60 \

-hpv48

--hpv50

hpv49

-hpv8

------hpv24

^HPVS I sCTXH?УЗв/

hpv72

HPVS7

hpv3

HPV28

hpv4 7

bpv4

bpv6' BPV-

hpv23\ \ \ hpv38 hpv,

r HPV1

hpv63 y

crpv

^ 8pv) 8pv¿

OHV

31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82) были отнесены к группе высокого риска; три типа (26, 53 и 66) рассматриваются как возможно высокого риска, их онкогенность носит «пограничный» характер между типами высокого и низкого риска, и для точного отнесения к той или иной группе полученных статистических данных оказалось недостаточно; двенадцать типов были классифицированы как типы низкого риска (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, СР6108) (Muñoz N. et al., 2003).

Супергруппа А (генитальные ВИЧ)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куевда, Дмитрий Александрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель, Е. М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году / Е. М. Аксель, М. И. Давыдов // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000. - М.: РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2002. - С.85-106.

2. Бдайциева, Э. Т. Оценка распространенности папилломавирусной инфекции / Э. Т. Бдайциева, И. В. Михеева // Сборник научных статей МПФ ППО ММА им. И. М. Сеченова «Профилактическая медицина -практическому здравоохранению». Вып. 4. - М.: ФЦГЭ, 2010. - С. 193-198.

3. Гаврикова, М. В. Роль количественного тестирования вируса папилломы человека в диагностике и постлечебном наблюдении цервикальных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / М. В. Гаврикова // М., 2010.

4. Давыдов, М. И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2006 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2008. - Т. 19, № 2 (прил. 1). - С. 52-90.

5. Двойрин, В. В. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых странах СНГ в 1990-1994 гг. / В. В. Двойрин, М. Е. Аксель, Н. Н. Трапезников // М: Медицина, 1995. - 112 с.

6. Екимов, А. Н. Новейшие технологии в генодиагностике: полимеразная цепная реакция в реальном времени (Real-Time PCR) / А. Н. Екимов, Г. А. Шипулин и др. // Вестник последипломного медицинского образования. М.: 2001. -№ 3. - С. 21-24

7. Золотоверхая, Е. А. Маркеры папилломавирусной инфекции в скрининге рака шейки матки / Е. А. Золотоверхая, Е. В. Шипицына, Е. С. Юшманова, А. М. Савичева // Журнал акушерства и женских болезней,. 2008. - Т. ЬУП, № 4. - С. 31-39.

8. Комарова, Е. В. Роль ВПЧ-тестирования и генотипирования в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий / Е. В. Комарова, Г. Н. Минкина, М. В. Гаврикова и др. // Медицина критических состояний. М.: 2010. - № 1. - С.26-29.

9. Кулаков, В. И. Гинекология: Национальное руководство / Под ред. В. И. Кулакова, И. Б. Манухина, Г. М. Савельевой // М.: ГЕОТАР, 2007. -1072 с.

Ю.Кулаков, В. И. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей / В. И. Кулаков, И. Паавонен, В. Н. Прилепская и др. // М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 56 с.

П.Курцер, М.А. Скрининг предраковых заболеваний и рака шейки матки в практическом здравоохранении г. Москвы / М.А. Курцер, П.И. Медведева// материалы научно-практической конференции «Папилломавирусная инфекция шейки матки диагностика и профилактика - современный взгляд на проблему». 2004. - С. 12

12.Минкина, Г. Н. Диагностика остаточных / рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии / Г. Н. Минкина, И. Б. Манухин, М. В. Гаврикова и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 5. - С. 23-27.

13.Минкина, Г. Н. Предрак шейки матки / Г. Н. Минкина, И. Б. Манухин, Г. А. Франк // М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 200 с.

14.Новик, В. И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска и скрининг / В. И. Новик // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 3. -С. 18-21.

15.Шипицына, Е. В. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии / Е. В. Шипицына, К. А. Бабкина, Е. А. Оржесковская, А. М. Савичева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Т. LIII, № 3. - С. 38^5.

16.Подистов, Ю. И. Современные диагностические возможности в определении предрака и рака шейки матки / Ю. И. Подистов, К. П. Лактионов, Н. Н. Петровичев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 3. - С. 18-22.

17.Прилепская, В. Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки / В. Н. Прилепская, Н. И. Кондриков, Т. Н. Бебнева // Гинекология. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 11-16.

18.Радзинский, В. Е. Патология влагалища и шейки матки / В. Е. Радзинский, С. Н. Буянова, И. Б. Манухин, Н. И. Кондриков, под ред.

B. И. Краснопольского // М.: Медицина, 1997. - 618 с.

19.Роговская, С. И. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки / С. И. Роговская // М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. - 198 с.

20.Сирйонен, К. Репродуктивное здоровье, редкие инфекции: пер. с англ. // Под ред. Л. Кейта, Г. Бергера, Д. Эдельмана. - М.,1998. - Т. 2. - С. 169-189.

21.Шипицына, Е. В. Тестирование на вирус папилломы человека в скрининге рака шейки матки / Е. В. Шипицына, Е. А. Золотоверхая, Е.

C. Юшманова, А. М. Савичева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. LV, № 4. - С. 80-86.

22.Aerssens, A. Prediction of recurrent disease by cytology and HPV testing after treatment of cervical intraepithelial neoplasia / A. Aerssens, P. Claeys, E. Beerens, et al. // Cytopathology. - 2009. - V. 20(1). - P. 27-35.

23.Alonso, I. Pre- and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2-3 / I. Alonso, A. Torné, L. M. Puig-Tintoré, et al. // Gynecol Onco. - 2006. - V. 103 (2). - P. 631-636.

24.ALTS Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance / ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group // Am J Obstet Gynecol. - 2003. - 188 (6).-P. 1383-1392.

25.Anttila, A. Rate of cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA screening with cytology triage: randomized study within organized screening program / A. Anttila, L. Kotaniemi-Talonen, M. Leinonen, et al. // BMJ. - 2010. - V. 340. - P. 1804.

26.Apgar, B. S. Update on ASCCP consensus guidelines for abnormal cervical screening tests and cervical histology / B. S. Apgar, A. L. Kittendorf, C. M. Bettcher, et al. // Am Fam Physician. - 2009. - V.80. - P. 147-155.

27.Aral, S. O. The epidemiology of STIs and their social and behavioral determinants: industrialized and developing countries / S. O. Aral,, K. K. Holmes // In Sexually transmitted disease. 4th edn. — New York: McGraw-Hill, 2008.-P. 72-73.

28.Arbyn, M. Clinical applications of HPV testing: a summary of metaanalyses / M. Arbyn, P. Sasieni, C.J. Meijer, et al. // Vaccine. - 2006. - V. 24 (Suppl 3). - P. 78-89.

29.Arbyn, M. European guidelines for quality assurance for cervical cancer screening / M. Arbyn, A. Anttila, J. Jordan, et al. 2nd ed. // Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008. - 291 P.

30.Arbyn, M. Triage of women with equivocal or low-grade cervical cytology results: a meta-analysis of the HPV test positivity rate / M. Arbyn, P.

Martin-Hirsch, F. Buntinx, et al. // J Cell Mol Med. - 2009. - V.13. - P. 648-659.

31 .Bachtiary, B. Impact of multiple HPV infection on response to treatment and survival in patients receiving radical radiotherapy for cervical cancer / B. Bachtiary, A. Obermair, et al. // International Journal of Cancer. - 2002. -V. 102.-P. 237-243.

32.Bernard, H. U. Classification of papillomaviruses (PVs) based on 189 PV types and proposal of taxonomic amendments / H. U. Bernard, R. D. Burk, Z. Chen // Virology. - 2010., - V. 401 (1). - P. 70-79.

33.Boom, R. Rapid and simple method for purification of nucleic acids / R. Boom et al. // JCM. - 1990. - V. 28(3). - P. 495-503.

34.Bosch, F. X. The epidemiology of human papillomavirus infection and its association with cervical cancer / F. X. Bosch, Y. L. Qiao, X. Castellsague et al. // Int J Gynecol Obstet. - 2010. - V. 94 (Suppl 1). - P. S8-S21.

35.Bruni, L. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: metaanalysis of 1 million women with normal cytological findings / L. Bruni, M. Diaz, M. Castellsague, et al. // J Infect Dis. - 2010. - V. 202 (12). - P. 1789-1799. .

36.Bulkmans, N. W. POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women / N. W Bulkmans, L. Rozendaal, P. J. Snijders, et al. // Int J Cancer. - 2004. - V. 110(1). - P. 94-101.

37.Buxton, E. J. Colposcopically directed punch biopsy: a potentially misleading investigation / E. J. Buxton, D. M. Luesley, M. I. Shafi // Br J Obstet Gynaecol. - 1991. -V. 98(12).-P. 1273-1276.

38.Castellsague, X. HPV and cervical cancer in the world, 2007 Report / X. Castellsague et al. // Vaccine. - 2007. - V.25 (Suppl.3). - P. 169.

39.Castle, P. E. Comparison between prototype hybrid capture 3 and hybrid capture 2 human papillomavirus DNA assays for detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer / P. E. Castle, A. T. Lorincz et al. // Clinical Microbiology. - 2003. -V.41. - P. 4022-4030.

40.Castle, P. E. Pilot study of a commercialized human papillomavirus (HPV) genotyping assay: comparison of HPV risk group to cytology and histology / P. E. Castle, M. Sadorra, F. Garcia // J. Clin Microbiol. - 2006. - V.44(l 1). -P. 3915-3917.

41.Cecchini, S. Persistent human papilloma virus infection as an indicator of risk of recurrence of high-grade cervical intraepithelial neoplasia treated by the loop electrosurgical excision procedure. / S. Cecchini, F. Carozzi, M. Confortini, M. Zappa, S. Ciatto // Tumori. - 2004. - V.90(2). - P. 225-228.

42.Chan, S. Y. Analysis of genomic sequences of 95 papillomavirus types: Uniting typing, phylogeny and taxonomy / S. Y. Chan, H. Delius, A. L. Halpern, et al. // J. Virology. - 1995. - V.69. - P. 3074-3083.

43.Chen, H. C. CBCSP-HPV Study Group. Persistence of type-specific human papillomavirus infection and increased long-term risk of cervical cancer / H. C. Chen, M. Schiffman, C. Y. Lin, et al. // J Natl Cancer Inst. - 2011. -V.103(18). - P. 1387-1396.

44.Cogliano, V. Carcinogenicity of human papillomaviruses / V. Cogliano, R. Baan, K. Straif, et al. // Lancet Oncol. - 2005. - V.6. - P. 204.

45.Cuzick, J. Chapter 10: New dimensions in cervical cancer screening / J. Cuzick, M. H. Mayrand, G. Ronco // Vaccine. - 2006. - V.24(Suppl 3). - P. S3/90-97.

46.Cuzick, J. Estimates of the cost impact of introducing human papillomavirus testing into a cervical screening program / J. Cuzick, P. Sasieni // New developments in cervical cancer screening and prevention. - 1997. - P. 364-372.

47.Cuzick, J. HPV testing may replace Pap smears for primary screening / J. Cuzick, A. Szarewski, H. Cubie, et al. // J. of Family Practice. - 2004. -V.53.-P. 67-68.

48.Cuzick, J. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries / J. Cuzick, M. Arbyn, R. Sankaranarayanan, et al. // Vaccine. - 2008. -V.26(Suppl 10). -P. K29-41.

49.Dalstein, V. The epidemiology of genital human papillomavirus infections / V. Dalstein, J. Briolat, P. Birembaut // Rev Prat. - 2006,- V.56(17). -P. 1877-1881.

50.Dalstein, V. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study / V. Dalstein, D. Riethmuller, et al. // Int J Cancer. - 2003. - V.106. -P. 396-403.

51.De Sanjose, S. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study / S. de Sanjose, W. G. V. Quint, L. Alemany, et al. // Lancet Oncology. - 2010. -V.ll.-P. 1048-1056.

52.De Sanjose, S. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a metaanalysis / S. de Sanjose, M. Diaz, X. Castellsague, et al. // Lancet Infectious Diseases. - 2007. - V. 7(7). - P. 453-459.

53.De Villiers, E. M. Classification of papillomaviruses / E. M. de Villiers, C. Fauquet, T. R. Broker // Virology. - 2004. - V.324(l). - P. 17-27.

54.Delius, H. Primer-directed sequencing of human papillomavirus types // H. Delius, B. Hofmann // Curr. Top Microbiology Immunology. - 1994. -V.186. - P.13-32.

55.Dillner, J. Longtermpredictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study / J. Dillner, M. Rebolj, P. Birembaut, et al. // BMJ. - 2008. - V.337. - P. 754.

56.Duensing, S. The human papillomavirus type 16 E6 and E7 proteins cooperate to induce mitotic defects and genome instability by uncoupling centrosome duplication from the cell division cycle / S. Duensing, L. Y. Lee, A. Duensing, et al. // Proc. National Academy of Science USA. - 2000. -V.97. - P. 10002-10007.

57.Dunne, E. F. Prevalence of HPV infection among females in the United States / E. F. Dunne, E. R. Unger, M. Sternberg, et al. // JAMA. - 2007. -V.297.-P. 813-819.

58.Ferenczy, A. The Bethesda System (TBA): Advantages and pitfalls / A. Ferenczy // New developments in cervical cancer screening and prevention. - 1997. - P. 151-158.

59.Fife, K. H. Detection of multiple human papillomavirus types in the lower genital tract correlates with cervical dysplasia / K. H. Fife, H. M. Cramer, et al. // J. Medical Virology. - 2001. - V.64. - P. 550-559.

60.Giorgi-Rossi, P. The impact of new technologies in cervical cancer screening: results of the recruitment phase of a large randomized controlled trial from a public health perspective / P. Giorgi-Rossi, N. Segnan, M. Zappa, etal. //Int J Cancer. -2007. V.121(12).-P. 2729-2734.

61.Goldie, S. A public health approach to cervical cancer control: Considerations of screening and vaccination strategies / S. Goldie // Int J Gynecol Obstet.-2011. - V.94 (Suppl 1).-P. S95-S105.

62.Goldie, S. J. Cost-effectiveness of human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening in women aged 30 years or more / S. J. Goldie, J. J. Kim, T. C. Wright, et al. // Obstet Gynecol. - 2004. - V. 103(4). - P. 619-631.

63.Gravitt, P. E. Genotyping of 27 human papillomavirus types by using LI consensus PCR products by a single-hybridization, reverse line blot detection method / P. E. Gravitt, C. L. Peyton, et al. // J. of Clinical Microbiology. - 1998. - V.36. - P. 3020-3027.

64.Gravitt, P. E. Improved amplification of Genital Human Papillomaviruses / P. E. Gravitt, C. L. Peyton, et al. // J. of Clinical Microbiology. - 2000. -V.38.-P. 357-361.

65.Greer, C. E. Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV6 virus-like particles in patients with genital warts / C. E. Greer, C. M. Wheeler, M. B. Lander, et al. // J. Clinical microbiology. -1995.-V.33.-P. 2058-2063.

66.Hamaguchi, D. Initial viral load in cases of single human papillomavirus 16 or 52 persistent infection is associated with progression of later cytopathological findings in the uterine cervix / D. Hamaguchi, K. Miura, S. Abe, et al. // J Med Virol. - 2013 Aug 19. doi: 10.1002/jmv.23709. [Epub ahead of print]

67.Hariri, S. Prevalence of genital human papillomavirus among females in the United States, the National Health and Nutrition Examination Survey 2003— 2006 / S. Hariri, E. R. Unger, M. Sternberg, et al. // J Infect Dis. - 2011. V.204(4). - P. 566-573.

68.Heid, C. A. Real-time quantitative PCR / C. A. Heid // Genome Res. -1996. - V.6.-P. 986-994.

69.Heideman, D. A. Clinical Validation of the cobas 4800 HPV Test for Cervical Screening Purposes / D. A. Heideman, A. T. Hesselink, J. Berkhof, et al // J Clin Microbiol. -2011. -V.49(l). - P. 3983-3985.

70.Hernadi, Z. Role of human papillomavirus (HPV) testing in the follow-up of patients after treatment for cervical precancerous lesions / Z. Hernadi // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2005. - V. 118(2). - P. 229-234.

71.Higuchi, R. Kinetic PCR Analysis: Real-time monitoring of DNA amplification reactions / R. Higuchi // Biotechnology. - 1993. - V. 11. - P. 1026-1030.

72.Howley, P. M. Papillomaviruses and their replication / P. M. Howley, D. R. Lowy // Fields Virology 4th ed., editors-in-chief Knipe D.M., Howley P.M. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. - 2001. - V.2. - P. 2197-2229.

73.Howley, P. M. Papillomaviruses / P. M. Howley, D. R. Lowy // Fields Virology 4th ed., editors-in-chief Knipe D.M., Howley P.M. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. - 2001. - V.2. - P. 2230-2264.

74.Hudelist, G. Physical state and expression of HPV DNA in benign and dysplastic cervical tissue: different levels of viral integration are correlated with lesion grade / G. Hudelist, M. Manavi, et al. // J. Gynecol Oncology. -2004.-V.92.-P. 873-880.

75.Hunt, W. C. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer / W. C. Hunt, C. M. Wheeler, M. Schiffman // J Infect Dis. - 2006. - V. 194(9). - P. 1291-1299.

76.1 ARC WHO, International Agency for Research of Cancer. IARC/WHO handbooks of cancer prevention: cervical cancer screening, vol.10. - Lyon: IARC Press. - 2005. - P. 1-302.

77.Jacobs, M. V. Group-specific differentiation between high- and low-risk human papillomavirus genotypes by general primer-mediated PCR and two cocktails of oligonucleotide probes / M. V. Jacobs, A. M. Husman de Roda, et al. // J. of Clinical Microbiology. - 1995. - V.33. - P. 901-905.

78.Jeong, N. H. High-risk human papillomavirus testing for monitoring patients treated for high-grade cervical intraepithelial neoplasia / N. H. Jeong, N. W. Lee, H. J. Kim, et al. // J Obstet Gynaecol Res. - 2009. V.35(4). - P. 706-711.

79 .Josefsson, A. M. Viral load of human papillomavirus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested-case control study / A. M. Josefsson, P. K. Magnusson, N. Ylitalo, et al. // Lancet. - 2000. - V.355. -P. 2189-2193.

80.Kamb, M. L. Cervical Cancer Screening of Women attending STD clinics / M. L. Kamb // Clinical Infectious Diseases. - 1995. - V.20(l). -P.98-103.

81.Katki, H. A. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice / H. A. Katki, W. K. Kinney, B. Fetterman, et al. // Lancet Oncol. - 2011. - V. 12. - P. 663-672.

82.Kinney, W. Special commentary: patient safety and the next generation of HPV DNA tests / W. Kinney, M. H. Stoler, P. E. Castle // Am J Clin Pathol. -2010.-V.134.-P. 193-199.

83.Kjaer, S. K. High-Risk Human Papillomavirus Is Sexually Transmitted: Evidence from a Follow-Up Study of Virgins Starting Sexual Activity (Intercourse) / S. K. Kjaer, B. Chackerian, A. Van den Brule, et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2001. - V.10. - P. 101-106.

84.Kjasr, S. K. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence / S. K. Kjasr, K. Frederiksen, C. Munk, T. Iftner // J Natl Cancer Inst. - 2010. - 102(19). - P. 1478-1488.

85.Klimov, E. Human papillomaviruses and cervical tumors: mapping of integration sites and analylis of adjacent cellular sequences / E. Klimov, S. Vinokourova, E. Mojsjak // BMC Cancer. - 2002. - V.2(l). - P. 24.

86.Koliopoulos, G. Diagnostic accuracy of human papillomavirus testing in primary cervical screening: a systematic review and meta-analysis of nonrandomized studies / G. Koliopoulos, M. Arbyn, P. Martin-Hirsch, et al. // Gynecol Oncol. - 2007. - V. 104(1). - P. 232-246.

87.Kotaniemi-Talonen, L. Routine cervical screening with primary HPV testing and cytology triage protocol in a randomized setting / L. Kotaniemi-Talonen, P. Nieminen, A. Anttila, M. Hakama // Br J Cancer. - 2005. -V.93(8). - P. 862-867.

88.Koutsky, L. A. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection / L. A. Koutsky, K. K. Holmes, C. W. Critchlow, et al. // New England J. of medicine. - 1992. -V.327.-P. 1272-1278.

89.Kraus, I. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus types 16, 18, 31, 33, and 45 in the majority of cervical carcinomas /1. Kraus, T. Molden, R. Holm, et al. // J Clin Microbiol. - 2006. - V.44(4). - P. 1310-1307.

90.Kreuger Fre, A. F. Positive diagnostic values and histological detection ratios from the Rotterdam cervical cancer screening program / A. F. Fre Kreuger , H. Beerman, G. T. Nijs Huub, M. van Ballegooijen // International J. of epidemiology. - 1998. -V.27. - P. 377-381.

91.Lee, S. A. Multiple HPV infection in cervical cancer screened by HPVDNAChip / S. A. Lee, D. Kang, et al. // Cancer Lett. - 2003. - V.20. -P. 187-192.

92.Liaw, K. L. Detection of human papillomavirus DNA in cytologically normal women and subsequent cervical squamous intraepithelial lesions / K. L. Liaw, A. G. Glass, M. M. Manos // J Natl Cancer Inst. - 1999. -V.91(ll). -P. 954-960.

93.Lorincz, A. T. Methods of DNA Hybridization and their clinical applicability to human papillomavirus detection / A. T. Lorincz // New developments in cervical cancer screening and prevention. — 1997. - P. 325-337.

94.Lorincz, A. T. Screening for cervical cancer: new alternatives and research / A. T. Lorincz // Salud Publica Mex. - 2003. - V.45. - P. 13-15.

95.Marks, M. Evaluation of any or type-specific persistence of high-risk human papillomavirus for detecting cervical precancer / M. Marks, P. E. Castle, M. Schiffman // J Clin Microbiol. - 2012. V.50(2). - P. 300-306.

96.Marks, M. Kinetics of DNA load predict HPV 16 viral clearance / M. Marks, P. E. Gravitt, U. Utaipat, et al. // J Clin Virol. - 2011. - V.51(l). - P. 44-49.

97.Martin, C. M. Gene expression profiling in cervical cancer: identification of novel markers for disease diagnosis and therapy / C. M. Martin, K. Astbury, L. McEvoy, et al. //Methods Mol Biol. -2009. - V.511. - P. 333-359.

98.McCrory, D. C. Evaluation of cervical cytology / D. C. McCrory, D. B. Matchar, L. Bastian // Evid Rep Technol Assess (Summ). - 1999. - V.5. - P. 1-6.

99.Meijer, C. J. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older / C. J. Meijer, J. Berkhof, P. E. Castle, et al. // Int J Cancer. - 2009. - V. 124(3). -P. 516-520.

100. Meijer, C. J. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening / C. J. Meijer, L. Rozendaal, J. C. Van der Linden, et al. // New developments in cervical cancer screening and prevention. - 1997. - P. 338-347.

101. Meyer, T. Characterization of HPV 73 as a cancer-associated high-risk HPV type / T. Meyer, R. Arndt // Eurogin 2000. - 2000. - P. 397-401.

102. Moberg, M. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma / M. Moberg, I. Gustavsson, E. Wilander, U. Gyllensten // Br J Cancer. - 2005. - V.92. - P. 891-894.

103. Moberg, M. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ / M. Moberg, I. Gustavsson, U. Gyllensten // Int. J Cancer. - 2004. - V. 112(5). - P. 854-859.

104. Monsonego, J. EUROGIN 2007 roadmap on cervical cancer prevention / J. Monsonego // Vaccine. - 2008. - V.26(Suppl 1). - P. A1-3.

105. Muñoz, N. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer / N. Muñoz, X. Castellsagué, A. B. de González // Vaccine. - 2006. -V.24(Suppl 3). - P. S3/1-10.

106. Muñoz, N. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. / Muñoz N., Bosch F.X., de Sanjosé S et al. // N Engl J Med. - 2003, - V.348(6), - P.518-527

107. Muñoz, N. Human papillomavirus and cervical cancer: epidemiological evidence / N. Muñoz // New developments in cervical cancer screening and prevention. - 1997. - P. 3-13.

108. Muñoz, N. Human papillomavirus vaccines and their potential use in the prevention and treatment of cervical neoplasia / N. Muñoz // New developments in cervical cancer screening and prevention. — 1997. — P. 425-431.

109. Muñoz, N. Persistence of HPV infection and risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia in a cohort of Colombian women / N. Muñoz, G. Hernandez-Suarez, F. Méndez // Br J Cancer. - 2009. -V. 100(7).-P. 1184-1190.

110. Murphy, N. pl6INK4A, CDC6, and MCM5: predictive biomarkers in cervical preinvasive neoplasia and cervical cancer / N. Murphy, M. Ring, C. C. Heffron, B. King, A. G. Killalea, C. Hughes, et al. // J Clin Pathol. -2005. - V.58. - P..525-534.

111. Nygard, J. F. CIN2/3 and cervical cancer after an ASCUS pap smear. A 7-year, prospective study of the Norwegian population-based, coordinated screening program / J. F. Nygard, T. Sauer, F. E. Skjeldestad, et al. // J. Acta cytology. - 2003. - V.47. - P. 991-1000.

112. Pepe, M. S. Phases of biomarker development for early detection of cancer / M. S. Pepe, R. Etzioni, Z. Feng, et al. // J Natl Cancer Inst. - 2001. -V.93.-P. 1054-1061.

113. Poljak, M. Commercially available assays for multiplex detection of alpha human papillomaviruses / M. Poljak, B. Kocjan // Expert Rev. Anti Infect Ther. - 2010. - V.8(10). - P. 1139-1162.

114. Poljak, M. Hybrid Capture II HPV Test detects at least 15 human papillomavirus genotypes not included in its current high-risk probe cocktail / M. Poljak, I. J. Marin, et al. // J. Clinical Virology. - 2002. - V.25. - P. 89-97.

115. Population-based study of screening test performance indices of three human papillomavirus DNA tests / C. Wahlstrom, T. Iftner, J. Dillner, L. Dillner // J Med Virol. - 2007. - V.79(8). - P. 1169-1175.

116. Quinn, M. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics / M. Quinn, P. Babb, J. Jones, E. Allen // BMJ. - 1999. - V.318. -P. 3.

117. Rodrigo, A. G. Quantitation of target molecules from polymerase chain reaction-based limiting dilution assays / A. G. Rodrigo et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1997. - V.13(9). - P. 737-742.

118. Romanczuk, H. Disruption of either El or E2 regulatory gene of human papillomavirus type 16 increases virus immortalization capacity / H. Romanczuk, P. M. Howley // Proc National Academy of Science USA. -1992.-V.89.-P. 3159-3163.

119. Rositch, A. F. Patterns of persistent genital human papillomavirus infection among women worldwide: a literature review and meta-analysis / A. F. Rositch, J. Koshiol, M. G. Hudgens, et al. // Int J Cancer. - 2013. -V.133(6).-P. 1271-1285.

120. Rouseau, M. C. Predictors of cervical coinfection with multiple human papillomavirus types / M. C. Rouseau, M. Abrahamowicz, et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers Prev. - 2003. - V.12. - P. 1029-1037.

121. Sang, B. C. Single aminoacid substitution in "low-risk" human papillomavirus (HPV) type 6 E7 protein enhance features characteristics of "high-risk" HPV E7 oncoproteins / B. C. Sang, M. S. Barbosa // Proc National Academy of Science USA. - 1992. - V.89. - P. 8063-8067.

122. Sankaranarayanan, R. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia / R. Sankaranarayanan, L. Gaffikin, M. Jakob, et al. // Int J Gynecol. Obstet. - 2005. - V.89. - P.4-12.

123. Saslow, D. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology Screening Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer / D. Saslow, D. Solomon, W. L. Herschel, et al. // Am J Clin Pathol. - 2012. - V.137. - P. 516-542.

124. Schwartz, S. M. Human Papillomavirus and prognosis of invasive cervical cancer: a population-based study / S. M. Schwartz, J. R. Daling, K. S. Shera, et al. // J. Clinical Oncology. - 2001. - V. 19. - P. 1906-1915.

125. Sellors, J. W. Prevalence and predictors of human papillomavirus infection in women in Ontario, Canada. Survey of HPV in Ontario Women (SHOW) Group / J. W. Sellors, J. B. Mahony, J. Kaczorowski // CMAJ. -2000. - V. 163(5). - P. 503-508.

126. Seoud, M. Cervical adenocarcinoma: Moving towards better prevention / M. Seoud, W. A. Tjalma, V. Ronsse // Vaccine. - 2011. - V.44. -P. 506-508.

127. Snijders, P. J. The Value of Viral Load in HPV Detection in Screening / P. J. Snijders, C. J. Meijer // HPV Today. - 2006. - V.8. - P. 8-9.

128. Snijders, P. J. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity / P. J. Snijders, A. J. van den Brule, C. J. Meijer // Pathology. - 2003. - V.201(l). - P. 1-6.

129. Solomon, D. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology / D. Solomon, D. Davey, R. Kurman, et al. // JAMA. - 2002. - V.287(16). - P. 2114-2119.

130. Stoler, M. H. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. The expanded use of HPV testing in gynecologic practice per ASCCP-guided management requires the use of well-validated assays / M. H. Stoler, P. E. Castle, D. Solomon, et al. // Am J Clin Pathol. - 2007. -V.127.-P. 335-337.

131. Stout, N. K. Trade- offs in cervical cancer prevention: balancing benefits and risks / N. K. Stout, J. D. Goldhaber-Fiebert, J. D. Ortendahl, et al. // Arch Intern Med. - 2008. - V.168. -P. 1881-1889.

132. Szoke, K. Moderate variation of the oncogenic potential among high-risk human papillomavirus types in gynecologic patients with cervical abnormalities / K. Szoke, T. Sapy, Z. Krasznai, et al. // J. Medical virology. -2003.-V.71.-P. 585-592.

133. Tartaglia, E. Do HPV vaccine genotypes agree with circulating HPV types? / E. Tartaglia, D. Iafusco, A. Galderisi, et al. // Lancet Infect Dis. -2011. - V.ll(8). -P. 585-586.

134. Van Duin, M. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance / M. van Duin, P. J. Snijders, H. F. Schrijnemakers, et al. // Int J Cancer. - 2002. - V.98(4). -P. 590-595.

135. Verguts, J. Prediction of recurrence after treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus testing and age at conization / J. Verguts, B. Bronselaer, G. Donders, et al. // BJOG. - 2006. - V.l 13(11). - P. 1303-1307.

136. Villa, L. L. Biology of genital human papillomaviruses / L. L. Villa // Int J Gynecol Obstet. - 2006. - V.94 (Suppl 1). - P. S3-S7.

137. Von Knebel Doeberitz, R. Biomarkers in screening of cervical cancer / R. von Knebel Doeberitz, J. Monsonego (ed.) // Emerging issues on HPV infections: from science to practice. - Basel: Karger. - 2006. - P. 1-19.

138. Walboomers, J. M. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide / J. M. Walboomers, M. V. Jacobs, M. M. Manos//J Pathol. - 1999,-V.l89(1).-P. 12-19.

139. Watanabe, S. Human papillomavirus type 16 transformation of primary embryonic fibroblasts requires expression of open reading frames E6 and E7 / S. Watanabe, T. Kanda, K. Yoshiike // Virology. - 1989. -V.63.-P.965-969.

140. Weimin, Q. U. PCR Detection of Human Papillomavirus: Comparison between MY09/MY11 and GP5+/GP6+ primer system / Q. U. Weimin, G. Jiang, et al. // J. of Clinical Virology. - 1997. - V.35. - P. 1304-1310.

141. Werness, B. A. Association of human papillomavirus types 16 and 18 proteins with p53 / B. A. Werness, A. J. Levine, P. M. Howley // Science. -1990. - V.248. - P.76-79.

142. WHO Human Papillomavirus and Related Cancers in Russian Federation. Summary Report 2010 // WHO ICO Information Centre on HPV

and Cervical Cancer (HPV Information Centre). - Available at: www.who.int/ hpvcentre

143. Winer, R. L. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection / R. L. Winer, N. B. Kiviat, J. P. Hughes // J Infect Dis. - 2005. - V.91(5). - P.731-738.

144. Winer, R. L. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students / R. L. Winer, S. K. Lee, J. P. Hughes // Am J Epidemiol. - 2003. - V. 157(3). - P. 218-226.

145. Wright, T. C. 2001 Consensus Guidelines for the Management of Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia / T. C. Wright, J. T. Cox, L. S. Massad, et al. // J. Low Genit Tract Dis. - 2003. - V.7(3). - P.154-167.

146. Wright, T. C. 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests / T. C. Wright, L. S. Massad, C. J. Dunton, et al. // Am J Obstet Gynecol. -2007.-V. 197(4).-P. 346-355.

147. Wright, T. C. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening / T. C. Wright, M. Schiffman, D. Solomon, et al. // Obstet Gynecol. - 2004. - V. 103(2). -P. 304-309.

148. Wright, T. C. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results / T. C. Wright, M. H. Stoler, C. M. Behrens, et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2012. - V.206(l). -P. 46.el-46.el.

149. Wright, T. C. Pathology of HPV infection at the cytologic and histologic levels: Basis for a 2-tiered morphologic classification system / T. C. Wright // Int J Gynecol Obstet. - 2009. - V.94 (Suppl 1). - P. S22-S31.

150. Xi, L. F. Viral load in the natural history of human papillomavirus type 16 infection: a nested case-control study / L. F. Xi, J. P. Hughes, P. E. Castle, et al. // J Infect Dis. - 2011. - V.203(10). - P. 1425-1433.

151. Zielinski, G. D. The presence of high-risk HPV combined with specific p53 and pl6INK4A expression patterns points to high-risk HPV as the main causative agent for adenocarcinoma in situ and adenocarcinoma of the cervix / G. D. Zielinski, P. J. Snijders, L. Rozendaal, et al. // J Pathol. -2003. - V.201. - P.535-543.

152. Zur Hausen, H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papillomavirus infection in cancer of the cervix / H. Zur Hausen // J. Cancer. - 1994.-V.343.-P. 955-957.

153. Zur Hausen, H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / H. Zur Hausen // Nature Reviews Cancer. - 2002. - V. 2(5).-P. 342-350.