Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого и молекулярные аспекты химиорезистентности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Юмов, Евгений Леонидович

• Юмов, Евгений Леонидович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Юмов, Евгений Леонидович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Заболеваемость раком легкого

1.2 Хирургическое лечение местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого

1.3 Лучевая терапия операбельного немелкоклеточного рака легкого

1.4 Химиотерапия местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого

1.5 Значение Л5С-транспортеров и генов монорезистентности в эффективности химиотерапии немелкоклеточного рака легкого

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Методика комбинированного и хирургического лечения больных раком легкого

2.3 Оценка результатов комбинированного и хирургического методов лечения

2.4 Методика выделения РНК

2.5 Количественная полимеразная цепная реакция

2.6 Статистические методы

3 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ

3.1 Непосредственная эффективность неоадыовантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин

3.2 Осложнения неоадыовантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин

3.3 Течение послеоперационного периода и послеоперационные осложнения

3.4 Послеоперационная летальность

3.5 Лекарственный патоморфоз при проведении неоадыовантной химиотерапии

3.6 Осложнения послеоперационной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин

3.7. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения

4 ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ И МОНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕПСОГОIII СТАДИИ

4.1 Связь экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности при раке легкого с основными клинико-морфологическими параметрами и эффективностью неоадыовантной химиотерапии

4.2 Выживаемость больных раком легкого и экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого и молекулярные аспекты химиорезистентности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Хирургическое лечение остается краеугольным камнем в терапии немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) и по сути является единственным радикальным методом [137]. Эффективность метода обусловлена рядом факторов, среди которых главными являются распространенность первичной опухоли и состояние регионарных лимфатических узлов, правильный выбор объема операции, радикализм хирургического вмешательства, функциональные возможности пациента.

Мировой опыт комбинированного лечения рака легкого подтверждает принципиальную возможность повышения радикальности проводимого лечения путем сочетания хирургического вмешательства с лучевой терапией. Предметом исследований по использованию лучевой терапии является разработка способов увеличения степени лучевого повреждения опухоли и уменьшения степени лучевого повреждения нормальных тканей [173]. Однако высокая вероятность наличия субклинических отдаленных метастазов у больных раком легкого III стадии нивелирует достижения локорегионарного комбинированного лечения и диктует необходимость использования химиотерапии [22]. Так, схема винорелбин/карбоплатин оказалась достаточно эффективной (объективный ответ 25^14 %, однолетняя выживаемость 38,6 %) с приемлемой токсичностью [81].

У больных с резектабельным раком легкого химиотерапия может применяться как до операции, так и после нее; цели каждого из режимов определены, выявлены недостатки. Последние сводятся к ограничению количества циклов до операции и невозможности определить чувствительность опухоли при проведении послеоперационной химиотерапии. Таким образом, преимущества того или иного режима химиотерапии в настоящее время находятся в процессе изучения и пока нет однозначной точки зрения в плане рекомендаций по ее применению в лечении немелкоклеточного рака легкого [56, 59].

Кроме того, системная терапия может оказывать неблагоприятное воздействие в результате «сверхлечения», которого можно было бы избежать при более точном

прогнозе ее эффективности. Проблемой является недостаточно эффективный выбор химиопрепаратов для лечения конкретного больного, основанный на использовании стандартных прогностических и предсказательных критериев. Это говорит о необходимости поиска новых маркеров для оптимизации выбора химиопрепаратов, которые будут учитывать индивидуальные молекулярно-генетические особенности опухоли больного, а также фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств [108, 172]. Такой подход является в настоящее время основным мировым трендом развития лекарственного лечения злокачественных новообразований.

Важнейшим ограничением конвенциональной химиотерапии рака является химиорезистентность, которая может быть как предсуществующей, так и формироваться в процессе лечения и обусловлена повышением экспрессии энергозависимых транспортеров лекарств (АВСВ1, АВСС1, АВСС2, ABCG1, ABCG2, MVP), осуществляющих выброс цитостатических препаратов из опухолевых клеток против градиента концентрации [100, 101]. Они определяют 75-85 % случаев низкой эффективности химиотерапии [219, 220]. Высокий уровень экспрессии генов АВСВ1 и АВСС1 и их белков обнаруживается в опухолевой ткани больных HMPJ1 [148, 192]. Повышенный уровень экспрессии в опухолевой ткани нем ел ко клеточного рака легкого генов и белков АВСВ1, АВСС1 и MVP до лечения связан с плохим ответом на неоадыовантную химиотерапию, а также с низкой безметастатической и общей выживаемостью [147, 178]. Высокий уровень экспрессии гена АВСС5 делает HMPJI малочувствительным к гемзару [169].

Кроме генов множественной лекарственной устойчивости, ответ опухоли на отдельные препараты коррелирует с экспрессионными характеристиками некоторых молекул, которые называют маркерами монорезистентности. Например, повышенная экспрессия ферментов репарации ДНК, в частности XRCC1 и ERCC2, позволяет опухоли нейтрализовать воздействие препаратов платины и алкилирую-щих агентов [147, 154]. Для винорелбина важна экспрессия в опухоли Р3-тубу-лина (TUBB3) — основного строительного материала микротрубочек, которые разрушают винорелбин. Высокая экспрессия TUBB3 связана с более высоким ответом на адъювантную химиотерапию по схеме цисплатин/винорелбин [201].

В мировой литературе отсутствуют клинические исследования экспрессии в опухолевой ткани HMPJI широкого спектра генов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) и монорезистентности при использовании неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схеме винорелбин/карбоплатин и практически нет данных о влиянии этих генов на показатели выживаемости больных HMPJI при таком виде комбинированного лечения. Таким образом, актуальной является разработка новой программы комбинированного лечения местно-распространенного немел-коклеточного рака легкого и оценки в клинических условиях связи экспрессии генов МЛУ и монорезистентности с эффектом неоадъювантной химиотерапии, безрецидивной и общей выживаемостью.

Цель исследования. Изучение результатов комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого с использованием радикального хирургического вмешательства, пред- и послеоперационной химиотерапии и оценка связи экспрессии генов лекарственной устойчивости с эффектом химиотерапии и безрецидивной трехлетней выживаемостью.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственную эффективность и токсичность лечения по схеме винорелбин/карбоплатин больных местно-распространенным немел кокле-точным раком легкого.

2. Оценить степень лекарственного патоморфоза опухоли НМРЛ после неоадъювантной химиотерапии.

3. Изучить частоту, характер осложнений, возникающих у больных НМРЛ на этапах комбинированного лечения.

4. Изучить трехлетнюю безрецидивную и общую выживаемость больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого III стадии.

5. Определить экспрессию генов МЛУ и монорезистентности в опухолевой ткани немелкоклеточного рака легкого после проведения неоадъювантной химиотерапии и оценить их связь с эффективностью НАХТ.

6. Оценить связь экспрессии генов МЛУ и монорезистентности с безрецидивной и общей выживаемостью больных НМРЛ.

Научная новизна

Разработан и клинически апробирован новый способ комбинированного лечения местно-распространенного НМРЛ с использованием неоадъювантного, адыо-вантного режимов химиотерапии в сочетании с радикальным хирургическим вмешательством. При использовании схемы винорелбин/карбоплатин в большинстве случаев отмечена стабилизация опухолевого процесса.

Выявлено, что химиотерапия в неоадъювантном режиме не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода и не приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого. Применение системного лечения не вызывает тяжелых осложнений, не ухудшает течение послеоперационного периода и удовлетворительно переносится больными.

Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного пато-морфоза опухоли при неоадъювантном режиме системного противоопухолевого лечения. Впервые установлено, что после ПАХТ в ткани здоровых бронхов отмечается высокий уровень экспрессии большинства изученных генов множественной лекарственной устойчивости, который в 2-2,5 раза выше, чем в опухолевой ткани.

Показано, что уменьшение размера опухоли не всегда коррелирует с повреждением ее на микроскопическом уровне, патоморфологические изменения в опухолевой ткани после предоперационной химиотерапии являются более объективным критерием ответа опухоли на лечение. В сравнительном аспекте показано, что использование комбинированного лечения с включением химиотерапии позволяет улучшить безрецидивную и общую выживаемость больных НМРЛ.

В результате исследования впервые определена вариабельность экспрессии основных генов МЛУ и монорезистенности в опухолевой ткани легкого после НАХТ по схеме винорелбин/карбоплатин в зависимости от различных клинико-морфологических параметров и эффекта химиотерапии. Впервые показано на уровне тенденции, что экспрессия практически всех изученных генов МЛУ в опухоли после НАХТ по схеме винорелбин/карбоплатин у больных с частичной регрессией снижена по сравнению с больными со стабилизацией процесса. Получены

данные о связи экспрессии гена СБТП в опухоли после НАХТ с показателями безметастатической выживаемости.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые данные, указывающие, что одним из механизмов устойчивости НМРЛ к НАХТ следует считать экспрессию генов химиорезистентности, связь которых с эффективностью НАХТ по схеме винорелбин/карбоплатин у больных НМРЛ установлена впервые. В клинических условиях выявлены существенные различия экспрессии генов МЛУ в опухолевой ткани после НАХТ в зависимости от ее клинического эффекта. Это расширяет представление о факторах индивидуального ответа больных НМРЛ на химиотерапию по схеме винорелбин/карбоплатин и дает возможность обосновать подходы к формированию маркеров для индивидуализированного назначения данных химиопрепаратов.

Внедрение в клиническую практику нового способа комбинированного лечения местно-распространенного НМРЛ с пред- и послеоперационной химиотерапией позволяет уменьшить количество больных с прогрессированием заболевания на 17,4 %, удлинить время безрецидивного периода до 18,3 мес относительно группы контроля (13,7 мес) и повысить общую трехлетнюю выживаемость больных на 30,0 %.

Установлена высокая прогностическая значимость уровня экспрессии гена ОБТР1 после НАХТ. Уровень экспрессии СБТР1 более 0,6 является благоприятным прогностическим признаком, который обусловливает 100 % безрецидивную выживаемость пациентов и может рассматриваться как потенциальный прогностический фактор. Определение вариабельности экспрессии генов МЛУ и монорезистентности в опухоли легкого после НАХТ имеет большое значение с точки зрения формирования подхода к персонифицированному назначению схемы адыовантной химиотерапии на основе определения уровня экспрессии изученных генов с учетом их специфичности к химиопрепаратам.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию и радикальную операцию в сочетании с послеоперационной химиотерапией, улучшает отдаленные результаты у больных местно-распространенным НМРЛ.

2. Высокий уровень экспрессии гена GSTP1 (более 0,6) в опухолевой ткани легкого является благоприятным прогностическим фактором, который обусловливает 100 % безрецидивную выживаемость пациентов.

Апробация работы

Результаты научных исследований представлены на заседаниях областного общества онкологов (г. Томск, 2012, 2014), на VIII конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (г. Томск, 2013), на всероссийской научной школе-конференции для молодых ученых РАМН по онкологии «Современная онкология: достижения и перспективы», (г. Новосибирск, 2013), на V съезде онкологов и радиологов Казахстана (г. Ал маты, 2014).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК. Получен 1 патент Российской Федерации.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном ведении пациентов, определении тактики лечения, назначении химиотерапии, выполнении хирургических вмешательств, заборе материала для молекулярно-генетических исследований, обработке, интерпретации и апробации полученных результатов, подготовке научных публикаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 13 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, обсуждения непосредственных результатов, заключения и списка литературы, включающего 252 источника, из них 29 на русском языке и 223 на иностранном.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Заболеваемость раком легкого

Рак легкого (РЛ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и ведущей причиной смертности, обусловленной онкологическими заболеваниями по всему миру.

В США, по данным SEER [114], зарегистрировано 220690 случаев рака легкого (130380 мужчин и 108360 женщин). Заболеваемость составила 56,68 на 100 тыс. населения (66,77 на 100 тыс. населения у мужчин и 51,78 на 100 тыс. населения у женщин). Рак легкого занимает 2-е место по распространенности, уступая у мужчин раку простаты (241890 случаев), а у женщин раку молочной железы (215670 случаев). Заболеваемость раком легких является относительно низкой в возрасте до 50 лет, но начинает быстро возрастать после и особенно у лиц старше 60 лет. Средний возраст выше у мужчин, чем у женщин (74,3 года против 51,9), в то время как возрастные показатели заболеваемости аналогичны у мужчин и женщин в возрасте до 50 лет. С возрастом разница в возрастных коэффициентах расширяется.

В США выявляемость локализованных форм (опухоль ограничена легким без распространения в другие органы или лимфатические узлы) составляет всего 15 % (14% у мужчин и 17 % у женщин), региональных форм (опухоль распространяются на регионарные лимфатические узлы) - 22 %, а отдаленных форм (ме-стно-распространенные и метастатические опухоли) - 57 %, стадия не устанавливается в 6 % случаев. Средняя 5-летняя выживаемость в 2009 г. среди всех форм РЛ составила 17,3 % (15,0 % у мужчин и 19,9 % у женщин). Так, при локализованных формах 5-летняя выживаемость составляет 53,5 %, региональных - 26,1 %, отдаленных — 3,9 %, в случаях с неустановленной стадией - 7,8 %.

Рак легких является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований (ЗНО) в США. В 2010 году смертность от РЛ составила 158248 человек (87698 мужчин и 70550 женщин). Стандартизованный показатель смертности равен 47,42 на 100000 населения (60,06 и 37,95 на 100 000 населения мужчин и

женщин соответственно). Рак легкого занимает 1-е место среди причин смертности у обоих полов. На долю умерших мужчин приходится 29,1 %, женщин - 25,8 %.

Большое значение имеют социально-экономические потери для государства. По оценкам, прямые медицинские расходы на рак легких составили 12,1 млрд долл. в Соединенных Штатах в 2010 году, или около 10 % от общего объема расходов на злокачественные образования [114].

Другой важной мерой бремени болезни по сравнению с другими видами рака является уровень преждевременной смертности. NCI США оценивает смертность от рака легких в 2009 году как 2373200 человеко-лет потерянной жизни, что более чем в 3 раза превышает число потерянных лет жизни из-за рака молочной железы (770700 человеко-лет) и колоректального рака (765300 человеко-лет). Это приводит к существенным косвенным издержкам (потеря производительности) от рака легких. Из 134,8 млрд долл. косвенных затрат, связанных со смертью от рака, в 2005 году 36,1 млрд долл. (или более 25 %) было обусловлено преждевременной смертностью от рака легких.

В 2011 г. в России было выявлено 522410 новых случаев злокачественного новообразования, женщины составили 54,0 %, мужчины - 46,0 %. Абсолютное число заболевших в 2011 г. на 15,8 % больше, чем в 2001 г. (451 299) [9, 28].

Ведущими локализациями в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России являются: кожа (12,6 %, с мела-номой - 14,0 %), молочная железа (11,1 %), трахея, бронхи, легкое (10,7 %), желудок (7,3 %), ободочная кишка (6,5 %), предстательная железа (5,1 %), прямая кишка, ректосигмоидное соединение и анус (4,9 %).

Лидирующие позиции в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения занимает рак легкого (18,9 %).

Каждая четвертая злокачественная опухоль, диагностируемая у мужчин (22,6 %), локализуется в органах дыхания, в то время как у женщин доля этих опухолей почти в 6 раз ниже (4,1 %).

В 2011 году выявлено 56030 случаев рака легкого (24,04 на 100000 населения), в том числе мужчин 45442, женщин 10588. Средний возраст больных с впервые

в жизни установленным диагнозом рака легкого составил в 2011 г. 65,1 года, за 10-летний период наблюдается рост этого показателя (64,4 года в 2001 г.). Среднегодовой темп убыли заболеваемости раком легкого среди обоих полов составляет 1,51 % (у мужчин 1,75 %, однако у женщин отмечается темп прироста +0,16 %). Кумулятивный риск за 10-летний период (2001-2011 гг.) в целом снизился на 0,66 %, (на 1,44 % у мужского населения и на 0,05 % у женского).

По данным за 2012 г. морфологически диагноз рака легкого подтвержден у 65,3 % вновь выявленных больных, что на 12,5 % выше, чем 10 лет назад. Однако этот способ диагностики остается неудовлетворительным. В том же году доля больных раком легкого, выявленных активно, составила 20,2 %. Среди впервые выявленных больных раком легкого I—II стадии установлены в 26,4 % случаев (в 2002 г. — 23,3 %), тогда как выявляемость на запущенных стадиях (III и IV) составляет соответственно 31,8 % и 38,3 % (в 2002 г. - 35,6 % и 33,8 %). Стадия не установлена в 3,4 % случаях. Данные показатели запущенности заболевания непосредственно влияют на результаты лечения и обусловливают высокие показатели смертности.

Летальность в течение 1 года после установления диагноза рака легкого составляет 52,4%. Показатели 5-летней выживаемости при всех формах РЛ не превышают 38,7 %. Риск умереть от рака легкого в возрасте 0-74 года составил в России в 2011 г. 13,5 % (19,2 % у мужчин и 9,8 % у женщин). Особенно высок риск умереть от рака легкого (у мужчин - 5,9 %, у женщин - 0,7 %). Абсолютное число умерших от злокачественных новообразований жителей России составило 289535 (2001 г. - 291540). Доля мужчин в структуре онкологической смертности равна 53,5%, женщин - 46,5 %.

В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований наибольший удельный вес имеют опухоли трахеи, бронхов, легкого (17,4 %), желудка (11,5 %), молочной железы (8Д %), ободочной (7,4 %) и прямой (5,7 %) кишки. В 2011 г. зарегистрировано 50440 случаев смерти от рака легкого (41767 мужчин и 8673 женщины). На долю смертельных исходов от рака легкого у мужчин приходится около 27,0 % (1/3 случаев от всех ЗНО). Средний возраст умерших больных с диагнозом рака легкого составил в 2011 г. 65,9 года (в 2001 г. - 64,9 года).

1.2 Хирургическое лечение местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого

Около 85 % случаев рака легких составляет немелкоклеточный рак и только 25-30 % из них подходит для хирургического лечения. В настоящее время 5-летняя выживаемость больных, которые перенесли хирургическое вмешательство, колеблется от 75 % для стадии IA до 25 % для стадии III А [142]. Современная стратегия лечения HMPJI зависит от клинической стадии. Хирургическое вмешательство, как правило, считается методом выбора в лечении пациентов со стадией I и II HMPJI, общее состояние которых позволяет перенести анестезию и резекцию легкого [142]. Хирургия является также принятым методом лечения пациентов со стадией IIIA и небольшого количества тщательно отобранных пациентов с HIB и IV стадией заболевания.

Лечение и прогноз при раке легких во многом зависят от стадии заболевания на момент установления диагноза. Метастазы в лимфатические узлы средостения уже давно признаны важным прогностическим фактором рака легкого [194]. Современная классификация лимфатических узлов сочетает в себе признаки первой предложенной классификации (Naruke), за которую выступает Американский объединенный комитет по стадированию рака, и второй классификации, предложенной Американским торакальным обществом. Все N2 узлы находятся внутри средостения, под медиастинальной плеврой и соответствуют номерам 1-9. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена метастазы во внутригрудные лимфоузлы выявляются в целом у 64,9 % оперированных больных, из них N2 - у 39 %. При этом частота ме-тастазирования коррелирует с величиной Т: при Т1 лимфоузлы поражены в 13,4 %, Т2-3 - в 43,4 %, Т4 - в 58,8 % [22].

Основные хирургические вмешательства, выполняемые при раке легкого, -это пневмонэктомии, которые в основном осуществляются у больных с центральным раком легкого, вовлечением главных бронхов, левой или правой легочной артерии и как верхней, так и нижней легочной вены. Смертность от пневмонэкто-мий остается значительной (5-10 %), а правосторонние пневмонэктомии несут

более высокий риск смерти или осложнений, чем пневмонэктомии слева, в основном за счет бронхоплевральных свищей [206]. Многие современные исследования ясно показали, что циркулярные резекции сосудов и бронхов являются альтернативой пневмонэктомии, поскольку они приводят к снижению периоперационной смертности и лучшему среднесрочному выживанию с отличными долгосрочными результатами. Циркулярные резекции могут включать в себя резекцию только бронхиального дерева или вместе с ипсилатеральной легочной артерией (бронхо-васкулярные резекции) [204]. Периоперационная смертность составляет 1,5-4 % в большинстве клиник мира. Лобэктомии остаются золотым стандартом для большинства пациентов с раком легких и составляют около 60-70 % всех резекций легких. Соответствующая смертность колеблется от 2 до 3 % [226].

При I стадии опухолевого процесса Ginsberg и Lung Cancer Study Group показали возможность выполнения клиновидной резекции легкого или сегментэкто-мии, однако предпочтение отдается лобэктомии, поскольку при этом значительно ниже частота местных рецидивов и наблюдается лучшая выживаемость [103]. Последние публикации показывают, что эта точка зрения может быть пересмотрена у пациентов с небольшими периферическими опухолями без поражения лимфоузлов. Согласно последним данным сегментэктомия (включая медиастинальную лим-фодиссекцию) может рассматриваться как достойная альтернатива лобэктомии у больных с опухолями менее 2 см и нарушенной функцией легких [80]. При этом соотношение между хирургическим краем и диаметром опухоли должно быть больше 1, чтобы свести к минимуму риск местного рецидива [88]. В последнее время проведено большое ретроспективное исследование (SEER), где показано, что лобэктомия и сегментэктомия приводят к аналогичным показателям выживаемости среди пациентов с небольшими (менее 1 см) опухолями [129].

Сегодня появилась возможность выполнения видеоассистированной хирургии легкого (VATS), которая является минимально инвазивным хирургическим вмешательством и используется как для диагностических, так и для лечебных целей в хирургии рака легкого. Было признано, что VATS-лобэктомия обеспечивает такие же долгосрочные результаты, как и открытая лобэктомия у пациентов с I ста-

дней рака легкого. Два недавних систематических обзора литературы позволяют сделать вывод о том, что УАТБ-лобэктомия связана с большим улучшением выживаемости по сравнению с торакотомией и лобэктомией [179, 243, 245, 246].

Локорегионарная распространенность опухолевого процесса, выступая в качестве оценки эффективности хирургического лечения, влияет на общую выживаемость. Так, если в группах наблюдения с ТШОМО и Т2М)М0 статистически значимых различий в выживаемости не выявлено, то при сопоставлении показателя 5-летней общей выживаемости с ТЗМ)М0 разница оказалась статистически значимой (60,6 - 54,3 - 38,5 % соответственно, р<0,05) [11]. При поражении внут-ригрудных лимфатических узлов (N1 и N2) медиана выживаемости уменьшается с увеличением символа «Т» при N1: 36 - 24 - 12 мес, однако статистически значимых различий в зависимости от значения символа «Т» нет. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния значения символа «Т» на результаты радикального хирургического лечения при метастатическом поражении любого уровня внутригрудных лимфоколлекторов (внутри группы с N1 и среди пациентов с медиастинальными метастазами).

Прогностическая значимость метастазирования во внутригрудные лимфатические узлы подтверждается сравнением 5-летней выживаемости пациентов с равновеликими значениями символа «Т». Так, в группе больных с Т2М)М0 этот показатель составил 54,3 %, а у пациентов с Т2М1М0 - 33,4 % (р<0,05); достоверной оказалась разница при ТЗТЧОМО и Т31Ч1М0 - 38,5 и 21,1 % соответственно (р<0,05). Метастазирование в медиастинальные лимфоузлы также ухудшало 5-летнюю выживаемость, но если различия с группой больных с N0 имели достоверный характер, то при сопоставлении с группой пациентов с N1 статистически значимой разницы выявлено не было: Т2М1М0 к Т2ШМ0 - 33,4 к 23,5 % (р>0,05).

У 5 % оперированных больных с раком легкого встречается распространение опухоли на грудную клетку [215]. Резекция грудной клетки обычно проводится единым блоком с легким. Размер опухоли, количество резецированных ребер и значение N влияют на 5-летнюю выживаемость. У пациентов с ТЗЫОМО 5-летняя выживаемость достигает 40-50 %, однако у пациентов с ША стадией она состав-

ляет менее 20 % с периоперационной смертностью 1-4 % [130, 139]. По данным МНИОИ им. Герцена 5-летняя выживаемость составляет 29 %: при N0 - 41 %, N1 - 18 % и N2 - 8 % [22].

Полнота резекции, 14-статус, глубина инвазии и возраст влияют на выживаемость пациентов с раком легких, прорастающим в грудную стенку. N2-поражение лимфоузлов не следует рассматривать как противопоказание к операции, так как 5-летняя выживаемость после радикальной резекции составляет 21 % при ТЗШМО [156]. У пациентов, у которых опухоль инфильтрирует только париетальную плевру, резекция грудной стенки единым блоком обеспечивает гораздо лучшую выживаемость, чем экстраплевральная резекция [79].

Поражение диафрагмы определяется как ТЗ в классификации ТКГМ 2009 г. Показано, что диафрагма имеет богатый путь лимфатического оттока в парааор-тальные, передние парастернальные и средостенные узлы. Далее лимфа дренируется в грудной лимфатический проток, внутригрудные и бифуркационные лимфоузлы, тем самым обусловливая высокую частоту ^-поражения лимфоузлов при прорастании опухоли в диафрагму [210]. Пятилетняя выживаемость при поражении диафрагмы составляет по разным данным от 15 до 42 %, при этом у пациентов с ТЗМ)М0 стадией заболевания прогноз лучше [130, 139]. Пятилетняя выживаемость при N0 составляет 28,3 %, а при N1-2 - 18,1 % [22].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юмов, Евгений Леонидович, 2014 год

Список литературы

1. Бойко A.B. Интраоперационная лучевая терапия: технологическое обеспечение, возможности, перспективы / A.B. Бойко [и др.] // Вестн. рентгенологии и радиологии. - 1996. - № 2. - С. 45-48.

2. Вагнер O.E. Управление радиочувствительностью при лучевой терапии радиорезистентных форм рака легкого / O.E. Вагнер // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. - Ростов н/Д. - 1999. -С. 185.

3. Голдобенко Г.В. Достижения и перспективы использования ионизирующих излучений в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями / Г.В. Голдобенко, Е.С. Киселева, C.B. Канаев // Вестн. Всесоюз. онкол. науч. центра АМН СССР. - 1991.-№ 3. - С. 3-6.

4. Дарьялова C.JT. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей / СЛ. Дарьялова, A.B. Бойко, A.B. Черничепко // Рос. онкол. журн. - 2000. - № 1. - С. 48-55.

5. Завьялов A.A. Совершенствование комбинированного лечения немелкокле-точного рака легкого III стадии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.А Завьялов. -Томск, 2005.-40 с.

6. Зырянов Б.Н. Интраоперационная лучевая терапия / Б.Н. Зырянов [и др.]. -Томск: STT, 1999.-277 с.

7. Зырянов Б.Н. Морфологические изменения бронхиального эпителия после проведения интраоперационной лучевой терапии / Б.Н. Зырянов [и др.] // Вопр. онкол. - 2002. - Т. 48, № 1. - С. 63-68.

8. Зырянов Б.Н. Рак легкого. Новые подходы в диагностике и лечении / Б.Н. Зырянов [и др.]. - Томск: Изд-во Том. гос. ун- та, 1997. - 346 с.

9. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / А.Д. Каприн [и др.]. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013.-232 с.

10. Кудрявцев Д.В. Суперфракционирование в лучевой терапии немелкокле-точного рака легкого / Д.В. Кудрявцев [и др.] // Рос. онкол. жури. - 2003. - № 2. -С. 10-16.

П.Лактионов К.К. Прогностические и предсказывающие факторы у больных немелкоклеточным раком легкого / К.К. Лактионов, М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий // Практическая онкология. - 2006. - Т. 7, № 3.

12. Литвяков Н.В. Градиентный феномен экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли молочной железы при проведении неоадъю-вантной химиотерапии: связь с прогрессированием заболевания / Н.В. Литвяков // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Т. 58, № 4. - С. 5-11.

13. Литвяков Н.В. Связь безметастатической выживаемости больных раком молочной железы и вектора изменения экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли при проведении неоадъювантной химиотерапии / Н.В. Литвяков [и др.] // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59, № 3. - С. 334-340.

14. Мардынский Ю.С. Значение лучевой терапии в лечении рака легкого / Ю.С. Мардынский, А.Г. Золотков, Д.В. Кудрявцев // Вопр. онкол. - 2006. -Т. 52, № 5. - С. 499-504.

15. Миллер C.B. Неоадъювантная химиотерапия таксанами в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого / C.B. Миллер [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2011. - № 5. - С. 4-8.

16. Мусабаева Л.И. Интраоперационная лучевая терапия: результаты и перспективы / Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин // I съезд онкологов СНГ. - M., 1996. - Т. 2. -С. 607.

17. Писарева Л.Ф. Заболеваемость раком легкого населения Томской области / Л.Ф. Писарева [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 4 (52).

18. Ростовцев М.В. К вопросу о роли КТ в алгоритме диагностики рака легкого / М.В. Ростовцев [и др.] // Вестн. рентгенол. - 2003. - № 1. — С. 32—35.

19. Сиянов B.C. Пути улучшения ранней диагностики и лечения рака легкого: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / B.C. Сиянов. - М., 1992. - 22 с.

20. Скоропад В.Ю. Результаты клинического исследования эффективности ин-траоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака желудка / В.Ю. Скоропад [и др.]//Вопр. онкол.-2001.-Т. 47.-С. 636-639.

21. Ставицкий Р.В. Подходы к нормированию пределов облучения здоровых органов при лучевой терапии злокачественных заболеваний / Р.В. Ставицкий [и др.] //Рос. онкол. журн. -2001. -№ 1. - С. 32-36.

22. Трахтенберг А.Х. Рак легкого / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов; под ред. акад. РАМН, проф. В.И. Чиссова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 160 с.

23. Тюбиана М. Физические основы лучевой терапии и радиологии / М. Тюбиана [и др.]. -М.: Медицина, 1969. - 615 с.

24. Харченко В.П. Лечение немелкоклеточного рака легкого /

B.П. Харченко, Г.А. Паньшин, В.Д. Чхиквадзе // Рос. онкол. журн. - 1999. - № 2. -

C. 32-34.

25. Харченко В.П. Лечение рака легкого / В.П. Харченко [и др.] // Вопр. онкол. - 1999.-Т. 45, №2.-С. 184-187.

26. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013.-289 с.

27. Чиссов В.И. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями: метод, указания / В.И. Чиссов [и др.] - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. - 14 с.

28. Чиссов В.И. Лучевая терапия / В.И. Чиссов. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2000. - 338 с.

29. Чойнзонов Е.Л. Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований / Е.Л. Чойнзонов, Л.И. Мусабаева // Томск: НТЛ, 2006. - 216 с.

30. Abe М. Intraoperative radiotherapy: the Japanese experiense / M. Abe, M. Takahashi // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1984. - Vol. 23. - P. 863-868.

31. Adams D.J. P-glycoprotein mediated resistance to 5'-nor-anhydro-vinblastine (Navelbine) / D.J. Adams, V.C Knick // InvestNewDrugs. - 1995. - Vol. 13. -P. 13-21.

32. Aggarwa C. Biomarkers with Predictive and Prognostic Function in Non-Small Cell Lung Cancer: Ready for Prime Time? / C. Aggarwa [et al.] // J of the National Comprehensive Cancer Network. - 2010. - Vol. 8, № 7. - P. 822-832.

33. Allen J.D. Multidrug resistance and pharmacological protection mediated by the breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) / J.D. Allen, A.M. Schinkel // Mol Cancer Ther. - 2002. - Vol. 1(6). - P. 427-434.

34. Allen M.S. Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial / M.S. Allen [et al.] //Ann Thorac Surg. -2006. - Vol. 81. - P. 1013-9.

35. Al-Sarraf N. Pattern and predictors of occult mediastinal lymph node involvement in non-small cell lung cancer patients with negative mediastinal uptake on positron emission tomography / N. Al-Sarraf [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2008. -Vol. 33.-P. 104-9.

36. Ambudkar S.V. Pglycoprotein: from genomics to mechanism / S.V. Ambudkar [et al.] // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. -P. 7468-7485.

37. Amiri-Kordestani L. Targeting MDR in breast and lung cancer: discriminating its potential importance from the failure of drug resistance reversal studies / L. Amiri-Kordestani [et al.] // Drug Resist Update. - 2012. - Vol. 15. -P. 50-61.

38. Ankaru M. Induction chemoradiotherapy facilitates radical resection of T4 nonsmall cell lung cancer invading the spine / M. Ankaru [et al.] // J. Thorac Cardiovasc Surg. - 2009. - Vol. 137. - P. 441-447.

39. Armstrong J. The impact of three-dimensional radiation on the treatment of non-small cell lung cancer / J. Armstrong, C. Mc Gibney // Radiotherapy and Oncology. -2000. - Vol. 2, № 1. - P. 157-167.

40. Azuma K. Expression of ERCC1 and class III beta-tubulin in non-small cell lung cancer patients treated with a combination of cisplatin/docetaxel and concurrent thoracic

irradiation / K. Azuma [et al.] // Cancer Chemother Pharmacol. - 2009. - Vol. 64. -P. 565-73.

41. Bakker D. Intraoperative electron beam treatment (IOEBT) shielding and beam delivery system / D. Bakker [et al.] // Strahlenther. Onkol. - 1992. -Vol. 168, № 8.-P. 465.

42. Baltayiannis N. Lung cancer surgery: an up to date / N. Baltayiannis [et al.] // J. Thorac Dis. - 2013. - Vol. 5. - P. 25-439.

43. Belper G. RRM1 -modulated in vitro and in vivo efficacy of gemcitabine and platinum in nonsmall cell lung cancer / G. Belper [et al.] // J. Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. -P. 4731-7.

44. Berger W. Expression of the major vault protein LRP in human non-small-cell lung cancer cells: activation by short-term exposure to antineoplastic drugs / W. Berger, L. Elbling, M. Micksche // Int J Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 293-300.

45. Berger W. Expression of the multidrug resistance-associated protein (MRP) and chemoresistance of human non-small-cell lung cancer cells / W. Berger [et al.] // Int J Cancer. - 1997. - Vol. 73. - P. 84-93.

46. Berger W. Multidrug resistance markers P-glycoprotein, multidrug resistance protein 1, and lung resistance protein in non-small cell lung cancer: prognostic implications / W. Berger [et al.] // Journal of cancer research and clinical oncology. - 2005. -Vol. 131(6).-P. 355-63.

47. Berghmans T. Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy: results of a meta-analysis of the literature / T. Berghmans [et al.] // Lung Cancer. - 2005. - Vol. 49. - P. 13-23.

48. Berry M.F. Feasibility of hybrid thoracoscopic lobectomy and en-bloc chest wall resection / M.F. Berry [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2012. - Vol. 41. -P. 888-92.

49. Bessho Y. ABCC10/MRP7 is associated with vinorelbine resistance in non-small cell lung cancer / Y. Bessho [et al.] // OncolRep. - 2009. - Vol. 21. -P. 263-268.

50. Bessho Y. Role of ABCG2 as a biomarker for predicting resistance to CPT-1 l/SN-38 in lung cancer / Y. Bessho [et al.] // CancerSci. - 2006. - Vol. 97. -P. 192-8.

51. Billing P.S. Surgical treatment of primary lung cancer with synchronous brain metastases / P.S. Billing [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2001. -Vol. 122.-P. 548-553.

52. Booton R. ERCC1 mRNA expression is not associated with response and survival after platinum-based chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung cancer / R. Booton [et al.] // J ThoracOncol. - 2007. - Vol. 2(10). - P. 902-6.

53. Bosch I. P-glycoprotein multidrug resistance and cancer / I. Bosch, J. Croop // Biochim Biophys Acta. - 1996. - Vol. 1288, № 2. - P. 37-54.

54. Brase J.C. ERBB2 and TOP2A in breast cancer: a comprehensive analysis of gene amplification, RNA levels, and protein expression and their influence on prognosis and prediction / J.C. Brase [et al.] // Clin Cancer Res. - 2010. - V.16(8). -P. 2391-2401.

55. Bunting K.D. ABC transporters as phenotypic markers and functional regulators of stem cells / K.D. Bunting // Stem Cells. - 2002. - Vol. 20. - P. 11-20.

56. Burdett S.S. Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer / S.S. Burdett, L.A. Stewart, L. Rydzewska // Cochrane Database Syst Rev. -2007.-Vol. 3:CD006157.

57. Burkhart H.M. Results of en bloc resection for bronchogenic carcinoma with chest wall invasion / H.M. Burkhart [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2002. -Vol. 123.-P. 670-5.

58. Burt R.K. Coinduction of MDR-1 multidrug-resistance and cytochrome P-450 genes in rat liver by xenobiotics / R.K. Burt, S.S. Thorgeirsson // J Natl Cancer Inst. -1988.-Vol. 80, № 17. - P.1383-6.

59. Butts C. Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage IB and II non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10 / C. Butts [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. -P. 29-34.

60. Calvo F.A. IORT: 10 years of clinical experience, technological development and consolidation of results / F.A. Calvo, H.G. Floekstra, T. Lehnert // Europ. J. Surg. Oncol. - 2000. - Vol. 26 (Suppl.). - P. 3-7.

61. Ceppi P. Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase / P. Ceppi [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 1589-1596.

62. Cerfolio R.J. Minimally invasive chest wall resection: sparing the overlying, un-involved extrathoracic musculature of the chest / R.J. Cerfolio, A.S. Bryant, D.J. Minnich // Ann Thorac Surg. - 2012. - Vol. 94. - P. 1744-7.

63. Cerfolio R.J. Routine mediastinoscopy and esophageal ultrasound fine-needle aspiration in patients with non-small cell lung cancer who are clinically N2 negative: a prospective study / R.J. Cerfolio, A.S. Bryant, M.A. Eloubeidi // Chest. - 2006. -Vol. 130.-P. 1791-5.

64. Chan H.S. Endobronchial tuberculosis - is corticosteroid treatment useful? A report of 8 cases and review of the literature / H.S. Chan, A. Sun, G.B. Floheisel // Postgrad Med J. - 1990. - Vol. 66(780). - P. 822-826.

65. Chang A. Chemotherapy, chemoresistance and the changing treatment landscape for NSCLC / A. Chang // Lung Cancer. - 2011. - Vol. 71. - P. 3-10.

66. Chen Y.C. Oct-4 expression maintained cancer stem-like properties in lung cancer-derived CD 133 cells / Y.C. Chen [et al.] // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - P. 2637.

67. Chen Z.J. Lung resistance protein and multidrug resistance protein in nonsmall cell lung cancer and their clinical significance / Z.J. Chen [et al.] // J Int Med Res. -2011.-Vol. 39.-P. 1693-1700.

68. Chih-Hsin Yang. Gefitinib reverses chemotherapy resistance in gefitinib-insensitive multidrug resistant cancer cells expressing ATP-Binding cassette family protein / Yang Chih-Hsin [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. -P. 6943-6949.

69. Chunxia Su. ERCC1, RRM1 and BRCA1 mRNA expression levels and clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer / Su Chunxia [et al.] // Med Oncol. -2011.-Vol. 28. - P. 1411-1417.

70. Cole S.P. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line / S.P. Cole [et al.] // Science. - 1992. - Vol. 258. -P. 1650-1654.

71. Consolacio 'nMelguizo. Modulation of multidrug resistance gene expression in peripheral blood mononuclear cells of lung cancer patients and evaluation of their clinical significance / Consolacio'nMelguizo [et al.] // Cancer ChemotherPharmacol. - 2013. -Vol. 71.-P. 537-541.

72. Craig Reynolds. Randomized Phase III Trial of Gemcitabine-Based Chemotherapy With In Situ RRM1 and ERCC1 Protein Levels for Response Prediction in Non-Small-Cell Lung Cancer / Craig Reynolds [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2009. -Vol. 27.-P. 5808-5815.

73. Daniele Campa. A comprehensive study of polymorphisms in ABCB1, ABCC2 and ABCG2 and lung cancer chemotherapy response and prognosis / Daniele Campa [et al.] // Article first published online: International Journal of Cancer. — 2012. — Vol. 131. -P. 2920-2928.

74. Dartevelle P.G. Anterior transcervical-thoracic approach for radical resection of lung tumors invading the thoracic inlet / P.G. Dartevelle [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1993.-Vol. 105.-P. 1025-1034.

75. Deeley R.G. Function, evolution and structure of multidrug resistance protein (MRP) / R.G. Deeley, S.P. Cole // Semin Cancer Biol. - 1997. - Vol. 8(3). -P. 193-204.

76. Demir A. Surgical treatment of superior sulcus tumors: results and prognostic factors / A. Demir [et al.] // Thorac Cardiovasc Surg. - 2009. - Vol. 57. - P. 96-101.

77. Detterbeck F. What to do with «Surprise» N2?: intraoperative management of patients with non-small cell lung cancer / F. Detterbeck // J Thorac Oncol. - 2008. -Vol. 3.-P. 289-302.

78. Di-wen Zheng. Intraoperative Radiation Therapy for Non Small-cell Lung Cancer Preliminary Report of 33 Cases / Di-wen Zheng [et al.] // Abstract book: 5th International IORT Symposium. - Lion, France, 1994. - P. 32.

79. Doddoli C. Lung cancer invading the chest wall: a plea for en-bloc resection but the need for new treatment strategies / C. Doddoli [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2005. -Vol. 80. -P. 2032-2040.

80. Donahue J.M. Oncologic efficacy of anatomic segmentectomy in stage IA lung cancer patients with Tla tumors / J.M. Donahue [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2012. -Vol. 93.-P. 381-387.

81. Douillard J.Y. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant Navelbine International Trialist association [ANITA]): a randomised controlled trial / J.Y. Douillard [et al.] // Lancet Oncol. - 2006. - Vol. 7. - |P. 719-727.

82. Doyle L.A. A multidrug resistance transporter from human MCF-7 breast cancer cells / L.A. Doyle [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. - 1998. - Vol. 95. -P.15665-15670.

83. Dubois J.B. A new intraoperative radiation therapy (IORT) theater: A special task force for treating digestive tract tumors / J.B. Dubois [et al.] // Strahlenther. Onkol. -1992. - Vol. 168, № 8. - P. 466.

84. Dumontet C. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents: microtubule dynamics, drug transport, and cell death / C. Dumontet, B.I. Sikic // J ClinOncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 1061-1070.

85. D'Amato T.A. Prevalence of in vitro extreme chemotherapy resistance in resected non small-cell lung cancer / T.A. D'Amato [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2006. - Vol. 81.-P. 440-447.

86. Ed. D.M. Parkin. Cancer Incidence in Five Continents / Ed. D.M. Parkin [et al.] // Lyon: I ARC Scientific Publication. - 2007. - Vol. IX. - 838 p.

87. Eichelaum M. Clinical aspects of the MDR1 (ABCB1) gene polymorphism / M. Eichelaum, M.F. Fromm, M. Schwab // Ther Drug Monit. - 2004. - Vol. 26. - P. 180185.

88. El-Sherif A. Margin and local recurrence after sublobar resection of non-small cell lung cancer / A. El-Sherif [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2007. - Vol. 14. - P. 24002405.

89. Eramo A. Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population / A. Eramo [et al.] // CellDeathDiffer. - 2008. - Vol. 15. - P. 504-514.

90. Evarts A. Successful removal of an entire lung for carcinoma of the bronchus / A. Evarts, M.D. Graham, J.J. Singer // JAMA. - 1984. - Vol. 251. - P. 257-260.

91. Fadel E. Subclavian artery resection and reconstruction for thoracic inlet cancers / E. Fadel [et al.] // J Vase Surg. - 1999. - Vol. 29. -P. 581-588.

92. Fardel O. The P-glycoprotein multidrug transporter / O. Fardel [et al.] // GenPharmacol. - 1996. - Vol. 27. - P. 1283-91.

93. Fei Zhou. Genetic polymorphisms of GSTP1 and XRCC1: prediction of clinical outcome of platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients / Fei Zhou [et al.] // Swiss Med Wkly. - 2011. -Vol. 141.-P. 13275.

94. Ferlay J. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 / J. Ferlay [et al.] // Eur J Cancer. - 2013. - Vol. 49(6). -P.1374-403.

95. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C.D., Parkin D. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Year. Available at: http://globocan.iarc.fr. 2010.

96. Ferlini C. Looking at drug resistance mechanisms for microtubule interacting drugs: does TUBB3 work? / C. Ferlini [et al.] // Curr Cancer Drug Targets. - 2007. -Vol. 7(8).-P. 704-712.

97. Ferrandina G. Class III beta-tubulin overexpression is a marker of poor clinical outcome in advanced ovarian cancer patients / G. Ferrandina [et al.] // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12(9). - P. 2774-2779.

98. Filipits M. Multidrug resistance proteins do not predict benefit of adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer: International Adjuvant Lung Cancer Trial Biologic Program / M. Filipits [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2007. - Vol. 13 (13). - P. 3892-8.

99. George R. Simon. Preliminary indication of survival benefit from ERCC1 and RRM1-tailored chemotherapy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer: evidence from an individual patient analysis / George R. Simon [et al.] // Cancer. — 2012. — May 1.-P. 2525-2531.

100. Gillet J.P. Mechanisms of multidrug resistance in cancer / J.P. Gillet, M.M. Gottesman // Methods Mol Biol. - 2010. - Vol. 596. - P. 47-76.

101. Gillet J.P. Overcoming multidrug resistance in cancer: 35 years after the discovery of ABCB1 / J.P. Gillet, M.M. Gottesman // Drug Resist Updat. [Editorial Introductory]. - 2012. - Vol. 15(1-2). - P. 2-4.

102. Gilligan D. Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVaLT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review / D. Gilligan [et al.] // Lancet. - 2007. -Vol. 369.-P. 1929-1937.

103. Ginsberg R.J. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group / R.J. Ginsberg, L.V. Rubinstein // Ann Thorac Surg. - 1999. - Vol. 60. - P. 615-622.

104. Goldstraw P. Surgical management of non-small-cell lung cancer with ipsilateral mediastinal node metastasis (N2 disease) / P. Goldstraw [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1994. - Vol. 107.-P. 19-27.

105. Gonzales-Rivas D. Uniportal video-assisted thoracoscopic lobectomy: two years of experience / D. Gonzales-Rivas [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2013. - Vol. 95. -P. 426^432.

106. Grunewald D. Transmanubrial osteomuscular sparing approach for apical chest tumors / D. Grunvald, L. Spaggiari // Ann Thorac Surg. - 1997. - Vol. 63. -P. 563-566.

107. Hanauske A.R. In vitro chemosensitivity of freshly explanted tumor cells to pemetrexed is correlated with target gene expression / A.R. Hanauske [et al.] // Invest New Drugs. - 2007. - Vol. 25. - P. 417-423.

108. Hansen H.H. Lung cancer therapy / H.H. Hansen, P.A. Bunn // Tay-lor&Francis. - 2005. - P. 65-105.

109. Hida T. Glutathione S-trasnferase pi levels in a panel of lung cancer cell lines and its relation to chemo-radiosensitivity / T. Hida [et al.] // Jpn J Clin Oncol. -1993.-Vol. 23.-P. 14-9.

110. Higgins C.F. The ABC of channel regulation / C.F. Higgins // Cell. - 1995. -Vol. 82(5).-P. 693-696.

111. Horak C. High P-III tubulin expression in triple-negative (TN) breast cancer (BC) subtype and correlation to ixabepilone response: a retrospective analysis / C. Horak [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27(15S). - P. 3587.

112. Horak C.E. Biomarker Analysis of Neoadjuvant Doxorubicin/Cyclophosphamide Followed by Ixabepilone or Paclitaxel in Early-stage Breast Cancer / C.E. Horak [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2013. - Vol. 19(6). -P. 1587-1595.

113. Howington J.A. Treatment of stage I and II non-small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines / J.A. Howington [et al.] // Chest. - 2013. -Vol. 143.-P. 278-313.

114. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M., Garshell J., Neyman N., Altekruse S.F., Kosary C.L., Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Cho H., Mariotto A., Lewis D.R., Chen H.S., Feuer E.J., Cronin K.A. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2013.

115. Hsia T.C. Relationship between chemotherapy response of small cell lung cancer and P-glycoprotein or multidrug resistancerelated protein expression / T.C. Hsia [et al.] // Lung. - 2002. - Vol. 180(3). - P. 173-9.

116. Hunt I. Combined lung resection and transdiaphragmatic adrenalectomy in patients with non-small cell lung cancer and homolateral solitary adrenal metastasis / I. Hunt, S.C. Rankin, L. Lang-Lazdunski // Eur J Cardiothorac Surg. - 2006. - Vol. 30. -P. 194-195.

117. Imyanitov E.N. Molecular-based choice of cancer therapy: realities and expectations / E.N. Imyanitov, V.M. Moiseyenko // Clin Chim Acta. - 2007. -Vol. 379(1-2).-P. 1-13.

118. J.E. Diestra. Frequent expression of the multi-drug resistanceassociated protein BCRP/MXR/ABCP/ABCG2 in human tumours detected by the BXP-21 monoclonal antibody in paraffin-embedded material / J.E. Diestra [et al.] // J. Pathol. - 2002. -Vol. 198.-P. 213-219.

119. Jaervinen T.A. Characterization of topoisomerase Ila gene amplification and deletion in breast cancer / T.A. Jaervinen [et al.] // Genes, Chromosomes and Cancer. - 1999.-Vol. 26(2).-P. 142-150.

120. Jeremic B. External beam radiation therapy for bronchial stump recurrence of non-small-cell lung cancer after complete resection / B. Jeremic, M. Bamberg // Radiotherapy and Oncology. - 2002. - Vol. 3, № 9. - P. 251-257.

121. Jeremic B. Radiation therapy with and without concurrent low-dose daily chemotherapy in locally advanced, nonmetastatic squamous cell carcinoma of head and neck / B. Jeremic [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, № 17. - P. 3540-3548.

122. Jian Li. Expression of MRP1, BCRP, LRP, and ERCC1 in advanced non-small-cell lung cancer: correlation with response to chemotherapy and survival / Li Jian [et al.] // Clinical Lung Cancer. - 2009. - Vol. 10, № 6. - P. 414-421.

123. Jiang F. Carinal resection and reconstruction in surgical treatment of bronchogenic carcinoma with carinal involvement / F. Jiang [et al.] // J Thorac Oncol. -2009. - Vol. 4. - P. 1375-1379.

124. Ji-hong Pan. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants / Ji-hong Pan [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. -1976.-Vol. 455.-P. 152-162.

125. Kamazawa S. Cellular efflux pump and interaction between cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer cells / S. Kamazawa [et al.] // Oncology. - 2000. - Vol. 59. -P. 329-335.

126. Kampinga H.H. Hyperthermia, thermotolerance and topoisomerase II inhibitors / H.H. Kampinga // Br J Cancer. - 1995. - Vol. 72(2). - P. 333-338.

127. Kaplan E.L. Nonparametric estimation from incomplete observations / E.L. Kaplan, P. Meier 11 Journal of the American statistical association. -1958. -Vol. 53(282).-P. 457-481.

128. Kappers I. Non-small cell lung carcinoma of the superior sulcus: favourable outcomes of combined modality treatment in carefully selected patients /1. Kappers [et al.] // Lung Cancer. - 2008. - Vol. 59. - P. 385-90.

129. Kates M. Survival following lobectomy and limited resection for the treatment of stage I non-small cell lung cancer <1 cm in size: a review of SEER data / M. Kates, S. Swanson, J.P. Wisnivesky // Chest. - 2011. - Vol. 139. - P. 491-496.

130. Kawaguchi K. Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry. Modern surgical results of lung cancer involving neighboring structures: a retrospective analysis of 531 pT3 cases in a Japanese Lung Cancer Registry Study / K. Kawaguchi [et al.] // The J of Thorac and Cardiovasc Surg. - 2012. - Vol. 144, Issue 2. - P. 431-437.

131. Kawasaki M. Immunohistochemically detected p53 and P-glycoprotein predict the response to chemotherapy in lung cancer / M. Kawasaki [et al.] // Eur J Cancer. - 1998. - Vol. 34(9).-P. 1352-7.

132. Kim B. Neoadjuvant Chemotherapy Induces Expression Levels of Breast Cancer Resistance Protein That Predict Disease-Free Survival in Breast Cancer / B. Kim [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8(5).-P. e62766.

133. Kim S.O. Efficacy of gemcitabine in patients with non-small cell lung cancer according to promoter polymorphisms of the ribonucleotide reductase Ml gene / S.O. Kim [et al.] // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 3083-8.

134. Konecny G.E. Association between HER2, TOP2A, and response to anthracycline-based preoperative chemotherapy in high-risk primary breast cancer / G.E. Konecny [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2010. -Vol. 120(2).-P. 481-489.

135. Kunitoh H. Phase II trial of preoperative chemoradiotherapy followed by surgical resection in patients with superior sulcus non-small-cell lung cancers: report of Japan Clinical Oncology Group trial 9806 / H. Kunitoh [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. -Vol. 26.-P. 644-9.

136. Kuo T.H. To predict response chemotherapy using technetium-99 m tetrofosminchest images in patients with untreated small cell lung cancer and compare with p-glycoprotein, multidrug resistance related protein-1, and lung resistance-related protein expression / T.H. Kuo [et al.] // Nucl. Med. Biol. - 2003. - Vol. 30. - P. 627 -632.

137. L. Crino. Early stage and locally advanced (non-metastatic) non-small-cell-lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidliness for diagnosis, treatment and follow-up / L. Crino [et al.] // ANNALS OF ONCOLOGY. - 2010. - Vol. 21, Suppl. 5. -P. 103-115.

138. Lafarge S. Inhibition of BRCA1 leads to increased chemoresistance to microtubuleinterfering agents, an effect that involves the JNK pathway / S. Lafarge [et al.] // Oncogene. -2001,- Vol. 20. - P. 6597-606.

139. Lang-Lazdunski Surgery for nonsmall cell lung cancer / Lang-Lazdunski // Eur Respir Rev. - 2013. - Vol. 22. - P. 382-404.

140. Lardinois D. ESTS guidelines for intraoperative lymph node staging in non-small cell lung cancer / D. Lardinois [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2006. -Vol. 30. - P. 787-792.

141. Laurencot C.M. Increased LRP mRNA expression is associated with the MDR phenotype in intrinsically resistant human cancer cell lines / C.M. Laurencot [et al.] // Int J Cancer. - 1997. - Vol. 72. - P. 1021-1026.

142. Le Chevalier T. Adjuvant chemotherapy for resectable non-small cell lung cancer: where is it going? / T. Le Chevalier // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21, Suppl. 7. -P. viil96-viil98.

143. Le Pechoux C. Role of postoperative radiotherapy in resected non-small cell lung cancer: a reassessment based on new data / C. Le Pechoux // Oncologist. -2011.-Vol. 16.-P. 672-681.

144. Lee C.Y. The prognostic factors of resected non-small cell lung cancer with chest wall invasion / C.Y. Lee [et al.] // World J Surg Oncol. - 2012. - Vol. 10. - P. 9.

145. Leonard G.D. The role of ABC transporters in clinical practice / G.D. Leonard, T. Fojo, S.E. Bates // The Oncologist. - 2003. - Vol. 8(5). - P. 411-24.

146. Leslie E.M. Structural requirements for functional interaction of glutathione tripeptide analogs with the human multidrug resistance protein 1 (MRP1) / E.M. Leslie [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2003. - Vol. 304.

147. Li J. Expression of MRP 1, BCRP, LRP, and ERCC1 in advanced non-small-cell lung cancer: correlation with response to chemotherapy and survival / J. Li [et al.] // Clin Lung Cancer. - 2009. - Vol. 10(6). - P. 414-21.

148. Li L. Relationships among expressions of hTERT, MDR1, MRP mRNA, and C-myc protein in non-small cell lung cancer / L. Li [et al.] // Ai zheng= Aizheng= Chinese journal of cancer. - 2005. - Vol. 24(1). - P. 53-7.

149. Li-jun Sheng. MDR1 Single Nucleotide Polymorphism G2677T/A and Haplotype Are Correlated with Response to Docetaxel-Cisplatin Chemotherapy in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer / Li-jun Sheng // Respiration. - 2009. -Vol. 78.-P. 49-55.

150. Lim E. Guidelines on the radical management of patients with lung cancer / E. Lim [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, Suppl. 3. - P. iiil-iii27.

151. Lim E. Impact of positive pleural lavage cytology on survival in patients having lung resection for non-small cell lung cancer: an international individual patient data meta-analysis / E. Lim [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2010. - Vol. 139. -

P.1441-1446.

152. Lim E. Preoperative versus postoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: systematic review and indirect comparison metaanalysis of randomized trials / E. Lim [et al.] // J Thorac Oncol. - 2009. - Vol. 4. -P. 1380-1388.

153. Litviakov N.V. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response / N.V. Litviakov [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2013. - Vol. 71. - P. 153-163.

154. Liu L. Targeted modulation of MGMT: clinical implications / L. Liu, S.L. Gerson // Clinical Cancer Research. - 2006. - Vol. 12, № 2. - P. 328-331.

155. Lord R.V. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer / R.V. Lord [et al.] // ClinCancerRes. - 2002. - Vol. 8(7). - P. 2286-91.

156. Magdeleinat P. Surgical treatment of lung cancer invading the chest wall: results and prognostic factors / P. Magdeleinat [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2001. -Vol. 71.-P. 1094-9.

157. Martini N. Preoperative chemotherapy of stage IIIA (N2) non-small cell lung cancer: the Sloan-Kettering experience with 136 patients / N. Martini [et al.] // Ann Thorac Surg. - 1993. - Vol. 55. - P. 1365-1373.

158. McKenna R.J. Jr. Lobectomy by video-assisted thoracic surgery with mediastinal node sampling for lung cancer / R.J. Jr. McKenna // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1994.-Vol. 107.-P. 879-881.

159. Miller D.L. Chest wall reconstruction using biomaterials / D.L. Miller [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2013. - Vol. 95. - P. 1050-6.

160. Mordant P. Surgery for metastatic pleural extension of non-small cell lung cancer / P. Mordant [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2011. - Vol. 40. -

p.1444-1449.

161. Mozzetti S. Class III beta-tubulin overexpression is a prominent mechanism of paclitaxel resistance in ovarian cancer patients / S. Mozzetti [et al.] // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11(1). - P. 298-305.

162. Mun M. Efficacy of thoracoscopic resection for multifocal bronchioloalveolar carcinoma showing pure ground-glass opacities of 20 mm or less in diameter / M. Mun, T. Kohno // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2007. -Vol. 134.-P. 877-882.

163. Munoz M. Role of the MRP1/ABCC1 multidrug transporter protein in cancer / M. Munoz [et al.] // IUBMB Life. - 2007 - Vol. 59. - P. 752-757.

164. Muralidaran A. Long-term survival after lung resection for non-small cell lung cancer with circulatory bypass: a systematic review / A. Muralidaran [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg.-2011.-Vol. 142.-P. 1137-1142.

165. Nakamura H. Role of preoperative hemotherapy for non-small cell lung cancer: a meta-analysis / H. Nakamura [et al.] // Lung Cancer. - 2006. -Vol. 54. - P. 325-329.

166. Nebert D.V. Analysis of the glutathione Stransferase (GST) gene family / D.V. Nebert, V. Vasiliou // Human Genomics. - 2004. - Vol. 1. - P. 460-464.

167. Nomori H. Extended resection of lung cancer invading the left subclavian artery by using cardiopulmonary bypass / H. Nomori [et al.] // Ann Thorac Cardiovasc Surg. -2005. - Vol. 11.-P. 211-213.

168. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials // Br Med J. - 1995. - Vol. 311. - P. 899-909.

169. Oguri T. Increased expression of the MRP5 gene is associated with exposure to platinum drugs in lung cancer / T. Oguri [et al.] // Int. J. Cancer. - 2000. -Vol. 86.-P. 95-100.

170. Oguri T. MRP7/ABCC10 expression is a predictive biomarker for the resistance to paclitaxel in nonsmall cell lung cancer / T. Oguri [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7. - P. 1150-1155.

171. Oguri T. The determinants of sensitivity and acquired resistance to gem-citabine differ in non-small cell lung cancer: a role of ABCC5 in gemcitabine sensitivity / T. Oguri [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5(7). - P. 1800-6.

172. Olaussen K.A. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy / K.A. Olaussen [et al.] // N Engl J Med. - 2006. -Vol. 355(10).-P. 983-91.

173. Oldham M. Conebeam-CT guided radiation therapy: A model for online application / M. Oldham [et al.] // Radiother. Oncol. - 2005. - Vol. 75, № 3. - P. 271278.

174. Oshika Y. Multidrug resistance-associated protein and mutant P53 protein expression in non-small cell lung cancer lung cancer / Y. Oshika [et al.] // ModPathol. — 1998.-Vol. 11.-P. 1059-63.

175. Ota E. Expression of the multidrug resistance-associated protein (MRP) gene in non-small-cell lung cancer / E. Ota [et al.] // Br J Cancer. - 1995. - Vol. 72. -P. 550-4.

176. Ozean C. The glutathione- S-transferase gene polymorphisms (Gsttl, Gstml, and Gstpl) in patients with non-allergic nasal polyposis / C. Ozcan [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2010. - Vol. 267. - P. 227-32.

177. Park B.J. Robotic lobectomy for non-small cell lung cancer (NSCLC): long-term oncologic results / B.J. Park [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2012. -Vol. 143.-P. 383-389.

178. Peng Z. Predictive value of drug resistance-related genes expression in neoadjuvant chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer of stage III / Z. Peng [et al.] // Ai zheng= Aizheng= Chinese journal of cancer. - 2004. -Vol. 23(8).-P. 963.

179. Petersen R.P. Thoracoscopic lobectomy facilitates the delivery of chemotherapy after resection for lung cancer / R.P. Peterson [et al.] // Ann Thorac Surg. -2007.-Vol. 83.-P. 1245-1249.

180. Pignon J.P. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group / J.P. Pignon [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. -Vol. 26.-P. 3552-3559.

181. Pisters K.M.W. Surgery with or without preoperative paclitaxel and car-boplatin in early-stage non-small-cell lung cancer: Southwest Oncology Group Trial S9900, an Intergroup, Randomized, Phase III Trial / K.M.W. Pisters [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 1843-1849.

182. Pitz C.C. Surgical treatment of Pancoast tumours / C.C. Pitz [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2004. - Vol. 26. - P. 202-208.

183. Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. PORT metaanalysis trialists group // Cochrane Database Syst Rev. - 2005. - Vol. 18. - CD002142.

184. Raghu G. Monoclonal antibodies against P-glycoprotein, an MDR1 gene product, inhibit interleukin-2 release from PHA-activated lymphocytes / G. Raghu [et al.] // Exp Hematol. - 1996. - Vol. 24(10). - P. 1258-1264.

185. Rami-Porta R. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edn of the TNM classification for lung cancer / R. Rami-Porta [et al.] // J Thorac Oncol. - 2007. - Vol. 2. - P. 593602.

186. Rancati T. Factors predicting radiation pneumonitis in lung cancer patients: a retrospective study / T. Rancati [et al.] // Radiotherapy and Oncology. - 2003. -Vol. 3,№ 6.-P. 275-283.

187. Raz D.J. Outcomes of patients with isolated adrenal metastasis from non-small cell lung carcinoma / D.J. Raz [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2011. - Vol. 92. -P.1788-1792.

188. Robey R.W. ABCG2: determining its relevance in clinical drug resistance / R.W. Robey [et al.] // Cancer Metastasis Rev. - 2007. - Vol. 26. - P. 39-57.

189. Rocco G. Prognostic factors after surgical treatment of lung cancer invading the diaphragm / G. Rocco [et al.] // Ann Thorac Surg. - 1999. - Vol. 68. -P. 2065-8.

190. Rosell R. Preresectional chemotherapy in stage Ilia non-small-cell lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial / R. Rosell [et al.] // Lung Cancer. - 1999. - Vol. 26. - P. 7-14.

191. Roth J. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage Ilia non-small-cell lung cancer / J. Roth [et al.] // Lung Cancer. - 1998. - Vol. 21. -P. 1-6.

192. Roy S. MDRl/P-glycoprotein and MRP-1 mRNA and protein expression in non-small cell lung cancer / S. Roy [et al.] // Anticancer research. - 2007. — Vol. 27(3A). - P. 1325-30.

193. Rusch V.W. Surgical Treatment of Patients With N2 Disease / V.W. Rusch // Semin Radiat Oncol. - 1996. - Vol. 6. - P. 76-5.

194. Rusch V.W. The IASLC lung cancer staging project: proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer / V.W. Rusch [et al.] // J Thorac Oncol. - 2007. - Vol. 2. - P. 603-612.

195. Ruwali M. Polymorphism in glutathione S-transferases: susceptibility and treatment outcome for head and neck cancer / M. Ruwali [et al.] // Xenobiotica. - 2011. -P. 1122-1130.

196. S. Takeda. Results of pulmonary resection following neoadjuvant therapy for localy advanced (IIIA-IIIB) lung cancer / S. Takeda [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2006. - Vol. 30. - P. 184-189.

197. Salah S. Metastasectomy for extra-cranial extra-adrenal non-small cell lung cancer solitary metastases: systematic review and analysis of reported cases / S. Salah, T. Tanvetyanon, S. Abbasi // Lung Cancer. - 2012. - Vol. 75. - P. 9-14.

198. Savaraj N. Multidrugresistant gene expression in small-cell lung cancer / N. Savaraj [et al.] // Am J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 20(4). - P. 398^103.

199. Scagliotti G.V. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages IB to Ilia non-small-cell lung cancer / G.V. Scagliotti [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 172-178.

200. Scagliotti G.V. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or Ilia non-small-cell lung cancer / G.V. Scagliotti [et al.] // J Natl Cancer Inst.-2003.-Vol. 95.-P. 1453-1461.

201. Schettino C. The potential role of pharmacogenomic and genomic in the adjuvant treatment of early stage non small cell lung cancer / C. Schettino // Current genomics. - 2008. - Vol. 9, № 4. - P. 252-262.

202. Schinkel A.H. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview / A.H. Schinkel, J.W. Jonker // Advanced drug delivery reviews. - 2012. - Vol. 64.-P. 138-153.

203. Schirren J. En bloc resection of non-small cell lung cancer invading the spine / J. Schirren [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2011. - Vol. 40. - P. 647-654.

204. Schirren J. Prospective study on perioperative risks and functional results in bronchial and bronchovascular sleeve resections / J. Schirren [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2009. - Vol. 57.-P. 35-41.

205. Seve P. Class III_-tubulin expression in tumor cells predicts response and outcome in patients with nonsmall cell lung cancer receiving paclitaxel / P. Seve [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2005. - Vol. 4. - P. 2001-7.

206. Shapiro M. Predictors of major morbidity and mortality after pneumonectomy utilizing the Society for Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database / M. Shapiro [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2010. - Vol. 90. - P. 927-934.

207. Shuji Ota. Immunohistochemical expression of BCRP and ERCC1 in biopsy specimen predicts survival in advanced non-small-cell lung cancer treated with cisplatin-based chemotherapy / Shuji Ota [et al.] // Lung Cancer. - 2009. - Vol. 64, Issue l.-P. 98-104.

208. Siegel R. Cancer Statistics, 2012 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2013. - Vol. 63. - P. 11-30.

209. Simon G.R. Nuclear excision repair-based personalized therapy for non-small cell lung cancer: from hypothesis to reality / G.R. Simon, R. Ismail-Khan, G. Bepler // Int J Biochem Cell Biol. - 2007. - Vol. 39. - P. 1318-1328.

210. Souilamas R. Mediastinal lymphatic efferents from the diaphragm / R. Souilamas, G. Hidden, M. Riquet // Surg Radiol Anat. - 2001. - Vol. 23. -P. 159-162.

211. Spaggiari L. Extended pneumonectomy with partial resection of the left atrium, without cardiopulmonary bypass, for lung cancer / L. Spaggiari [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2005. - Vol. 79. - P. 234-240.

212. Spaggiari L. Superior vena cava resection for lung and mediastinal malignancies: a singlecenter experience with 70 cases / L. Spaggiari [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2007. - Vol. 83. - P. 223-229.

213. Srivastava P.N. Cancer and radiation therapy: Present status / P.N. Srivastava//Proc. IndionNat. Sci Acad. B. - 1991.-Vol. 57, № l.-P. 1-8.

214. Stavrovskaya A.A. Cellular mechanisms of multidrug resistance of tumor cells/A.A. Stavrovskaya//Biochemistry-2000. - Vol. 65.-P. 95-106.

215. Stoelben E. Chest wall resection for lung cancer: indications and techniques / E. Stoelben, C. Ludwig // Eur J Cardiothorac Surg. - 2009. - Vol. 35. -P. 450-6.

216. Strauss G.M. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CaLGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups / G.M. Strauss [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26 - P. 50435045.

217. Stupp R. Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy followed by surgery in selected patients with stage IIIB non-small-cell lung cancer: a multicentre phase II trial / R. Stupp [et al.] // Lancet Oncol. - 2009. - Vol. 10. - P. 785-793.

218. Su C. ERCC1, RRM1 and BRCA1 mRNA expression levels and clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer / C. Su [et al.] // Medical Oncology. -2011. — Vol. 28, № 4. — P. 1411-1417.

219. Szakacs G. Multidrug resistance mediated by MDR-ABC transporters / G. Szakacs [et al.] // Drug Resistance in Cancer Cells.- 2009. - P. 1-20.

220. Szakacs G. Targeting multidrug resistance in cancer / G. Szakacs [et al.] // Nature reviews Drug discovery. -2006. - Vol. 5(3). - P. 219-34.

221. Takenaka T. Combined evaluation of Rad51 and ERCC1 expressions for sensitivity to platinum agents in non-small cell lung cancer / T. Takenaka [et al.] // Int J Cancer.-2007.-Vol. 121(4).-P. 895-900.

222. Tanvetyanon T. Outcomes of adrenalectomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases in non-small-cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis / T. Tanvetyanon [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26. -P.1142-1147.

223. Taron M. BRCAlmRNA expression levels as an indicator of chemoresistance in lung cancer / M. Taron [et al.] // Hum Mol Genet. - 2004. -Vol. 13(20).-P. 2443-9.

224. Terrier P. An immunohistochemical study of pi class glutathione S-transferase expression in normal human tissue / P. Terrier [et al.] // Am J Pathol. -1990.-Vol. 137.-P. 845-853.

225. Tew K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance / K.D. Tew // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54(16). - P. 4313-4320.

226. Treasure T. Assessment of whether in-hospital mortality for lobectomy is a useful standard for the quality of lung cancer surgery: retrospective study / T. Treasure, M. Utley, A. Bailey // BMJ. - 2003. - Vol. 327. - P. 73.

227. Triller N. Multidrug resistance in small cell lung cancer: expression of P-glycoprotein, multidrug resistance protein 1 and lung resistance protein in chemo-naive patients and in relapsed disease / N. Triller [et al.] // Lung Cancer. - 2006. -Vol. 54(2). - P. 235-40.

228. Tsao M.S. Prognostic and predictive importance of p53 and RAS for adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer / M.S. Tsao [et al.] // J Clin Oncol. -2007. - Vol. 25. - P. 5240-7.

229. Van Schil P.E. Is there a role for surgery in stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer? / P.E. Van Schil [et al.] // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. - 2008. - Vol. 11.-P. 615-21.

230. Van Veen H.W. Structure and function of multidrug transporters / H.W. Van Veen, W.N. Konings // Adv Exp Med Biol. - 1998. - Vol. 456. -P. 145-158.

231. Vilmar A.C. ERCC1 and histopathology in advanced NSCLC patients randomized in a large multicenter phase III trial / A.C. Vilmar, E. Santoni-Rugiu, J.B. Sirensen // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21(9) - P. 1817-24.

232. Vos C.G. Trimodality therapy for superior sulcus tumours: evolution and evaluation of a treatment protocol / C.G. Vos [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2013. - Vol. 39.-P. 197-203.

233. Voso Maria Teresa. Aberrant methylation of DAP-kinase in therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes / Maria Teresa Voso [et al.] //

Research Support, Non-U.S. Gov't United States Blood Blood. - 2004. - Vol. 103(2). -P. 698-700.

234. Wachters F.M. ERCC1, hRadSl, and BRCA1 protein expression in relation to tumour response and survival of stage III/1V NSCLC patients treated with chemotherapy / F.M. Wachters [et al.] // LungCancer. - 2005. - Vol. 50(2). - P. 211-9.

235. Walker W.S. Immunologic and stress responses following video-assisted thoracic surgery and open pulmonary lobectomy in early stage lung cancer / W.S. Walker, H.A. Leaver// Thorac Surg Clin. -2007. - Vol. 17. - P. 241-249.

236. Wang J. TOP2A amplification in breast cancer is a predictive marker of anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy efficacy / J. Wang [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment.-2012.-Vol. 135(2).-P. 531-537.

237. Wang Y. High Expression of Class III P-Tubulin Predicts Good Response to Neoadjuvant Taxane and Doxorubicin/Cyclophosphamide-Based Chemotherapy in Estrogen Receptor-Negative Breast Cancer / Y. Wang [et al.] // Clinical breast cancer. -2012.-Vol. 13(2)-P. 103-108.

238. Watanabe A. Is video-assisted thoracoscopic surgery a feasible approach for clinical N0 and postoperatively pathological N2 non-small cell lung cancer? /

A. Watanabe [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg. - 2008.- Vol. 33(5). - P. 812-8.

239. Wehbe H. Combretastatin A-4 resistance in H640 human lung carcinomas demonstrates distinctive alterations in _-tubulin isotype expression / H. Wehbe, C.M. Kearney, K.G. Pinney // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25. - P. 3865-70.

240. Weiyi Gong. RRM1 expression and clinical outcome of gemcitabine-containing chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: A meta-analysis / Weiyi Gong [et al.] // Lung Cancer. - 2012. - Vol. 75. - P. 374- 380.

241. Weksler B. Resection of lung cancer invading the diaphragm /

B. Weksler [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1997. - Vol. 114. - P. 500-1.

242. Westeel V. Results of the IFCT 0002 phase III study comparing a preoperative and a perioperative chemotherapy (CT) with two different CT regimens in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC) / V. Westeel [et al.] // J Clin Oncol. -2009.-Vol. 27.-P. 7530.

243. Whitson B.A. Surgery for early-stage non-small cell lung cancer: a systematic review of the video-assisted thoracoscopic surgery versus thoracotomy approaches to lobectomy / B.A. Whitson [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2008. - Vol. 86. -P. 2016-2018.

244. Wijnholds J. Multidrug-resistance protein 5 is a multispecific organic anion transporter able to transport nucleotide analogs / J. Wijnholds [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. - 2000. - Vol. 97. - P. 7476-7481.

245. Yan T.D. Systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery lobectomy for early stage non-small-cell lung cancer / T.D. Yan [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. -Vol. 27.-P. 2553-2562.

246. Yang C.F. Thoracoscopic segmentectomy for lung cancer / C.F. Yang, T.A. D'Amico // Ann Thorac Surg. - 2012. - Vol. 94. -P. 668-681.

247. Yeh J.J. Comparison of chemotherapy response with P-glycoprotein, multidrug resistance-related protein-1, and lung resistance-related protein expression in untreated small cell lung cancer / J.J. Yeh [et al.] // Lung. - 2005. - Vol. 183(3). -P. 177-83.

248. Yildizeli B. Results of primary surgery with T4 non-small cell lung cancer during a 25-year period in a single center: the benefit is worth the risk / B. Yildizeli [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2008. - Vol. 86. - P. 1065-75; discussion 1074-5.

249. Yoh K. Breast cancer resistance protein impacts clinical outcome in platinum-based chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer / K. Yoh [et al.] // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10(5).-P. 1691-7.

250. Yokoi K. Results of surgical treatment of lung cancer involving the diaphragm / K. Yokoi [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2000. - Vol. 120. -P. 799-805.

251. Young Hak Kim. Expression of breast cancer resistance protein is associated with a poor clinical outcome in patients with small-cell lung cancer / Young Hak Kim [et al.] // Lung Cancer. - 2009. - Vol. 65. - P. 105-111.

252. Young L.C. Multidrug resistance proteins MRP3, MRP1, and MRP2 in lung cancer: correlation of protein levels with drug response and messenger RNA levels / L.C. Young [et al.] // Clin Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - P. 1798-1804.