Комбинированная терапия в органосохраняющем лечении рака молочной железы I-II-III стадий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Баранова, Мадина Петровна

• Баранова, Мадина Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Баранова, Мадина Петровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методов лечения.

ГЛАВА 3. Изучение прогностических признаков по ретроспективному материалу и создание групп прогноза.

ГЛАВА 4. Отдаленные результаты: 5- и 10-летняя выживаемость в зависимости от прогностических факторов и групп прогноза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированная терапия в органосохраняющем лечении рака молочной железы I-II-III стадий»

Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения;, составляя- 19^4% (Давыдов М.И.,.Е.М.Аксель, 2005). Отмечается: рост заболеваемости раком молочной железы, во всех развитых странах мира. В связи со стабильным ростом заболеваемости увеличилось и число умерших от рака молочной железы. Число заболевших в России в 1991 г. составляло 31,9 тысяч^ а в 1998 г. увеличилось до 39 тысяч (Е.М-. Аксель, В.Г1. Легягин, 1998; Н.Ы.Трапезников и соавторы, 2000).

Новые: тенденции, в подходах к лечению рака, молочной железы, наблюдаемые в последние годы, связаны, с. отходом; от излишне: агрессивной хирургическою тактики и обусловлены- успехами, раннеш диагностики;. поиском эффективных комбинаций, оперативного лечения с лучевым и химиогор-мональным воздействием.

В последние два десятилетия стали интенсивно; разрабатываться альтернативные подходы к лечению рака молочной железы, основной идеей которых явилось выполнение органосохраняющих операций в сочетании с лучевой и химиогормональной терапией. Преимущество подобной тактики; заключается Bi меньшей травматичности, хорошем косметическом; эффекте; благоприятных условиях для проведения социальной и трудовой реабилитации больных.

Сравнительный анализ лечения заболевания I—II стадий по данным ряда авторов не показал различий в безрецидивной и общей выживаемости больных, которым выполнена радикальная' мастэктомия в сравнении с результатами лечения аналогичных больных после радикальной резекции молочной железы и последующей лучевой (JIT) и химиолучевой терапией.

При проведении адъювантной J1T общепринятым-является подведение суммарной очаговой дозы на всю молочную железу в пределах 50Гр. ВЬпро-сы о необходимости дополнительного локального облучения опухоли или ложа- удаленной опухоли, показания к облучению лимфатических регионарных коллекторов решаются индивидуально с учетом статуса больной, особенностей роста опухоли, целей каждого из адъювантных методов лечения. Основными показателями, которые определяют эффективность лечения РМЖ-1—II;стадий; являются частота местных рецидивов; отдаленных метастазов, общая и безрецидивная выживаемость, число умерших от рака молочной железы. Для изучения указанных показателей требуется наблюдение за больными не менее пяти лет. В то же время; бурное развитие исследований по биологии опухолей молочной железы за последние пять лет, открытие новых маркеров, характеризующих рост опухоли, особенностей метастазирования, формирования групп прогноза, делают актуальным; проведение тщательного всестороннего;, анализа имеющегося ретроспективного клинического, материала по лечению больных 5-и 10-летней давности.

Цель исследования

Повышение эффективности органосохраняющего лечения! рака молочной железы 1-П-Ша стадий, при использовании различных; методик лучевой; терапии с учетом прогностических факторов:.

Задачи исследования

Г. Изучить частоту местных рецидивов после органосохранного лечения в зависимости от методик JIT. 2. Изучить характер и; частоту отдаленных метастазов в зависимости от видов адъювантной терапии.

3. Оценить 5- и; 10-летние отдаленные результаты; органосохраняющего лечения больных раком; молочной железы I-11-IIIa стадий.

4. Сформировать группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом на; основании анализа клинических, морфологических и биохимических критериев. . '

5. Определить показания для;проведения пред- и. послеоперационной JIT в группе больных, получающих органосохраняющее лечение.

Выбор наиболее рационального метода терапии рака молочной железы сложен и до настоящего времени окончательно не определен. При планировании лечения учитывались показатели, которые были общепринятыми до 1998 г. При анализе 5- и 10-летней выживаемости, исследовании частоты местных и отдаленных метастазов определены факторы, характеризующие больного (возраст, менструальный статус), активность первичной опухоли (стадия, наличие раковых эмболов в сосудах, состояние лимфатических узлов), особенности адъювантных методов лечения. В работе определены сроки начала проведения лучевой терапии после оперативного лечения, сочетание с химиогормональным лечением. Проведенное ретроспективное исследование по теме диссертации важно для определения дальнейшей тактики лечения больных раком молочной железы с использованием органосохраняющих операций, адъювантной лучевой, химиолучевой и гормональной терапии с учетом последних научных достижений. Более агрессивное лечение больных молодого возраста, увеличение числа больных с использованием современных схем химиотерапии и гормонотерапии, исследование маркеров роста опухоли (Her 2/neu, GFER), ангиогенеза, позволит уточнить группы прогноза и определить новую тактику лечения для определенных групп больных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Баранова, Мадина Петровна

ВЫВОДЫ

1. Отдаленные результаты лечения больных РМЖ достоверно различались при различных методах лечения. Так, наибольшая частота местных рецидивов выявлена в группе больных без лучевой терапии при сравнении с больными, получавшими послеоперационное лучевое лечение (21,6% против 5,8% соответственно, р=0,0001) Сроки развития местных рецидивов у больных, не получавших лучевого лечения были в 2,6 раза короче (медиана 1,7 лет), чем получавших (медиана 4,5 года).

2. Выявлены группы больных, у которых увеличение величины СОД достоверно снижает частоту развития местных рецидивов. Так, у больных моложе 40 лет частота рецидивов при СОД 40 Гр составила 33,3%, и снижалась до 0% при СОД 60 Гр, аналогичное снижение наблюдалось у больных в группе с 41 до 50 лет (с 14,3% до 4,5%), и у больных РМЖ старше 50 лет частота рецидивов была минимальной независимо от величины СОД.

3. Применение ГТ у больных РМЖ с рецептор-положительными опухолями снижало частоту местных рецидивов с 11,9% у больных без ГТ до 6% у больных с ГТ, при этом медиана сроков развития рецидивов увеличилась почти в 3 раза (1,6 лет без ГТ и 5 лет с ГТ).

4. Частота метастазов достоверно на различалась внутри групп лечения, но была достоверно выше в группе с благоприятным прогнозом (20,6% в группе с неблагоприятным прогнозом и 8,8% в группе с хорошим прогнозом).

5. При благоприятном прогнозе частота рецидивов и метастазов достоверно ниже при сравнении с показателями больных с неблагоприятным прогнозом (частота рецидивов 4,6% и 11,0% соответственно).

6. Безрецидивная и общая 10-летняя выживаемость была достоверно выше в группе с лучевой терапией (80,1% и 90,1%), чем в группе без облучения (63,4% и 79%). Так же на 10-летнюю выживаемость влияли: возраст, стадия, локализация опухоли и рецепторный статус.

7. Выявлены категории больных РМЖ, у которых применение лучевого лечения приводит к достоверному снижению частоты местных рецидивов. Так, у больных с размерами опухоли более 2 см при JIT частота местных рецидивов снижалась с 33,3% до 3% при схеме ОП+JIT и до 0% при схеме ЛТ+ОП+ЛТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В структуре онкологической заболеваемости женщин в России рак молочной железы занимает первое место. В органосохраняющем лечении РМЖ для получения оптимальных результатов необходимо применение комплексного лечения. Несмотря на постоянное совершенствование специалистами — онкологами методик его проведения до сих пор ведутся споры о последовательности применения пред- и послеоперационной химио-лучевой терапии, комбинации этих методик.

В работе изучены данные 387 женщин, больных раком молочной железы T1.2N0-2M0 стадий за период с 1986 по 1999 годы.

В зависимости от метода лечения все 387 пациенток разделены на три группы: 50 (12.9%) больным проводились только оперативные вмешательства (1 группа), вторая группа — 313(80,9%) человек, получивших лучевую терапию в послеоперационном периоде, в третью группу вошли 24(6,2%) пациентки, получившие лучевую терапию до операции (локально на опухоль — «буст») и после (в стандартном режиме). В сравнительном анализе далее мы используем 2 группы — с пациентками, которые не получали ЛТ и с проведенной лучевой терапией.

Больных в возрасте до 40 лет было 95 (24,6%), в то время как от 41 до 50 лет — 157 (40,6%) и старше 50 лет — 135 (34,8%).

В 1 группе больных возраст пациенток колебался от 32 до 74 лет (в среднем 49,5 лет), а во 2 группе больных — от 28 до 73 лет (в среднем 46,9 лет).

У 145 (37,5%) больных установлена I стадия опухолевого процесса (TiN0M0), у 141 (36,4%) — II А или T2N0M0 и у 40(10,3%) — II Б стадия или TiNjMo. IIIA стадия заболевания (T2NiM0) наблюдалась только у 2 (3,9%) больных 1 группы, и у 59 (17,6%) пациенток из 2 группы.

В 1 группе частота поражения левой молочной железы была немного выше (50,9%), чем во 2 группе (49,1%), и наоборот, во 2 группе наиболее часто наблюдалось поражение правой молочной железы (54,5%), чем в 1 группе (45,5%).

Опухоли чаще всего — у 287 (74,2%) женщин выявлялись в наружных квадрантах молочных. Далее следовало поражение центральных, областей молочной железы, куда мы включили и образования, расположенные на границе нижних либо верхних квадрантов, — у 59 (15,2%) пациенток. И во внутренних опухоль располагалась у 41 (10,6%) женщин.

У всех 387 больных было микроскопическое подтверждение диагноза опухолевого заболевания. После морфологического исследования операционного материала у всех больных была получена дополнительная информация о гистологической форме опухоли, инвазии окружающих тканей, наличии метастатических узлов в подмышечной области. Инфильтративный про-токовый рак отмечен у 68,5% больных, инфильтративный дольковый — у 15,8%, прочие формы — 15,7% пациентов.

Размеры первичной опухоли при пальпаторном исследовании у больных колебались от 0,5 до 6 см в диаметре, в том числе: у 28 (7,2%) пациентов — от 0,5 до 1 см, у 123 (31,8%) — от 1 до 2 см, у 168 (43,4%) от 2,1 до 3 см и у 68 (17,6%) женщин — от 3,4 до 6 см. Опухоли более 5 см в диаметре наблюдались только у трех пациенток.

Сравнение размеров первичной опухоли, измеренных пальпаторно и по данным маммографии, практически не различалось. В то же время обращает на себя внимание, что у 10 из 39 (25,3%) больных в 1 группе и 79 из 259 (30,5%) — во 2 группе по рентгенологическим снимкам не удалось определить истинные размеры первичной опухоли.

Известно, что вовлечение в опухолевый процесс подмышечных лимфатических узлов является важным прогностическим признаком. При пальпаторном исследовании регионарных лимфоузлов у 262 (67,7%) больных они не пальпировались и у 125 (32,3%) были увеличены, причем у 6 пациенток описывались как множественные.

При сопоставлении данных пальпации (32,3% пораженных лимфоузлов) и гистологического исследования, (у 26;1% больных поражены лимфоузлы) выяснилось, что до операции; у 43 пациенток метастазы выявлены не были и у 67 пациенток имела место гипердиагностика метастазов в подмышечные лимфоузлы. В итоге, до операции правильная; стадия^ по N была установлена у 277 (71,6%) пациенток. Морфологическое исследование от 1до 18 подмышечных лимфатических узлов;произведено» у 375 из. 387 (96,8%) больных, у двенадцати: пациенток лимфатические узлы,не исследованы.

Таким образом, проведенный анализ распределения больных в группах лечения- показал,, что 1 группе чаще наблюдалась I стадия, опухолевого! процесса (р = 0,002), отмечалось расположение опухоли в наружных квадрантах молочной железы (р = 0,012), выявлено меньше: метастазов в подмышечных лимфоузлах (р.— 0,0016).

У 343" пациенток, описано состояние окружающей опухоль ткани; молочной железы; которое исследовалось» гистологически. У 145; (37,5%) больных это была непролиферативная форма фиброзно-кистозной мастопатии, у 120 (31,0%) — пролиферативная форма ФКМ, у 78 (20,1%) описывалась нормальная ткань молочной железы (включая возрастные изменения) и у 44 пациенток описания окружающей ткани не было.

Инвазия; сосудов: и/или клетчатки при морфологическом исследовании удаленных препаратов отмечена у 22 из 387 (5,7%) больных.Опухолевые эм-болы в сосудах обнаружены у 20 (5,2%)пациенток. Сочетание каких-либо двух из вышеперечисленных признаков наблюдалось у 10 пациенток. Так же у 25 (6,5%) пациенток были выявлены микрокальцинаты.

Лечебный патоморфоз наблюдался у 13 (56,5%) из 23 (100%) больных, которымшред операционной был выполнен* «буст»:

У 234 из 387 больных была определена-; степень злокачественности, в> большинстве случаев — 37,7% степень злокачественности была второй, реже всего 9,0% — третьей.

Рецепторы эстрогенов у большинства больных нашего исследования (62,3%) были положительны, а у 138 (35,7%) -— отрицательными. Положительный рецепторный статус по уровню РП был у 183 (47,3%) больных и РЭ — у 181 (46,7%) больной. У 110 больных, вошедших в число рецепторотри-цательных к эстрогенам, опухоль была слабоположительна (до 10 фмоль/мг белка), и у 85 пациенток — слабоположительна по РП. Полное отсутствие РП и РЭ наблюдалось у 59 пациенток. Высокий уровень РЭ (от 100 до 504 о фмоль/мг) зафиксирован у 14 (3,6%) больных, и у 37 (9,6%) больных по РП (от 100 до 1095 фмоль/мг).

Таким образом, проведенный анализ распределения больных в 1 и 2 группах не показал существенно достоверных различий по возрастным признакам и размерам первичных опухолей, р > 0,05. Однако, больные 1 группы, где применялось только хирургическое лечение, исходно имели более благоприятные прогностические признаки, чем пациентки 2 группы, у которых в

J послеоперационном периоде проводилась лучевая терапия. Так, в 1 группе достоверно чаще наблюдалась I стадия опухолевого процесса (р = 0,002), отмечалось расположение опухоли в наружных квадрантах молочной железы (р = 0,012), выявлена меньшая частота поражения подмышечных лимфатических узлов (р = 0,0016).

Ведущими методиками лечения у больных ранними стадиями рака молочной железы были оперативное вмешательство и лучевое воздействие. Операции проводились у всех 387 больных, лучевая терапия применена у 336

86,8%) и химиотерапия в послеоперационном периоде использовалась у 132

34,1%) больных.

Как правило, всем больным планировалось проведение секторальной резекции с лимфаденэктомией (радикальная резекция), но по разным причинам у 9 из 387 (2,3%) больных во время оперативного вмешательства была выполнена секторальная резекция (удаление сектора с опухолью). У остальI ных 378 (97,7%) пациенток произведена радикальная резекция. В случае медиальных локализаций операции выполнялись из двух разрезов: широкое иссечение сектора вместе с опухолью молочной железы и через разрез в аксил-лярной области выполнялась лимфодиссекция (17 случаев).

Известно, что характер заживления послеоперационного рубца и наличие лимфореи оказывают непосредственное влияние на сроки начала проведения послеоперационного облучения и адъювантной химиотерапии. В большинстве случаев послеоперационная рана заживала первичным натяжением —- у 365 (92%) из 387 больных, заживление вторичным натяжением наблюдалось у 31 (8%) пациенток. Лимфорея в послеоперационном периоде наблюдалась у 160 (41,3%) из 387 больных. Во всех случаях нагноение раны происходило до послеоперационного лечения, задерживая его проведение.

Адьювантная полихимиотерапия (ПХТ) использовалась после оперативного вмешательства у части больных в 1 группе и в двух вариантах во 2 группе — одновременно с лучевой терапией (химиолучевая терапия) или после окончания облучения молочной железы.

В 1 и 2 группах у большинства больных (76,5-64,3%) полихимиотерапия не применялась. Основной схемой при лекарственном лечении была схема CMF (циклофосфан, метотрексат, фторафур) — у 123 (93,2%) больных, у 9 из 132 больных применялись другие схемы (AC, CAF).

Так же 187 (48,7%) больным по данным рецепторного статуса был назначен тамоксифен (20 мг в сутки, длительно), 11 (2,8%) пациенткам репродуктивного возраста было выполнено лучевое отключение яичников (РОД 4Гр, СОД 16Гр) и 2 (0,5%) пациенткам выполнена двусторонняя овариэкто-мия в плане комплексного лечения.

Послеоперационная ЛТ была проведена у всех 336 больных 2 группы. Выбор объемов облучения у данных больных целиком зависел от локализации первичной опухоли, объема оперативного вмешательства и данных морфологического заключения удаленных опухолей.

У всех 336 больных 2 группы проводилось тотальное облучение оперированной молочной железы и дополнительно у 23 из них (6,8%) облучалось ложе удаленной первичной опухоли. Гамма-излучение применено у 53,9% пациенток, фотонное — 38,7% и сочетанное (гамма-фотонное) — у 6,2% больных. При фотонном излучении у 71 из 98 (72,4%) пациенток применялась энергия 15-18 МэВ, а у 27 больных — 6 Мэв.

Гамма-терапия использовалась у 181 (53,9%) больных. Только молочная железа облучалась у 211 больных, а у 125 больных дополнительно облучались регионарные зоны. У 23 пациенток проводилось дополнительное лучевое воздействие на ложе опухоли («буст»). Считается, что минимальная противоопухолевая доза при'проведении лучевой терапии составляет 50 Гр, которая, подводится в течение 5-6 недель-фракциями 2.0 Гр; в режиме пять фракций в неделю. Большая часть из всех больных — 173 (51,5%) получила, суммарные очаговые дозы 50 Гр, СОД от 34 до 49 Гр подведены у 63 (18,8%) и от 52 до 74 Гр — у 100(29,7%)пациенток.

Анализ представленных данных свидетельствует о том, что во 2 группе (с послеоперационным облучением) были расширены показания к проведению радикальных резекций как по размерам первичной*опухоли и ее локализации (в центральных и внутренних квадрантах), так и по наличию увеличенных лимфатических узлов, определенных до! операции и доказанных морфологически.

Далее рассмотрены результаты 10 — летнего наблюдения: местные рецидивы возникли у 34 больных (8,8%), в среднем через 37 месяцев. В послеоперационном рубце — 18 (53%), вне рубца (в ткани оставшейся части железы) — 11 (32,3%), в лимфоузлах -5(14,7%). Всего 35 зон у 34 больных (в одном случае — две зоны — в рубце и в лимфоузле). Истинных рецидивов (в ткани молочной железы) — 29.

Из 387 больных только рецидивы были у 20 (5,2%) больных, только с метастазами 40(10,3%), с рецидивами и метастазами 14 (3,6%).

У больных до 40 лет только рецидивы найдены у 9 (9,5%), только метастазы у 13 (13,7%), рецидивы с метастазами у 6 (6,3%) пациенток, всего с прогрессированием 28 из 95 (29,5%). В группе от 41 до 50 лет, рецидивы были у 5 (3,3%), метастазы у 15 (9,7%), и рецидивы и метастазы у 7 (4,5%), всего с возвратом болезни — 27 из 154 (18,2%). В группе больных старше 51 года только рецидивы найдены у 6 (4,3%), только метастазы у 12 (8,7%), рецидивы с метастазами у 1 (0,7%) пациентки, всего с прогрессированием 19 из 138 (18,1%). Анализ показал, что достоверно худшие результаты по рецидивам и метастазам имеются у больных до 40 лет.

I стадия установлена у 145 пациенток, рецидивы были у 11 (7,6%), метастазы у 9 (6,2%), и рецидивы и метастазы у 5 (3,4%), всего с рецидивами и/или метастазами было 25 (17,2%) больных.

II А стадия была у 139 больных, рецидивы появились у 6 (4,3%), метастазы у 10(7,2%), и рецидивы и метастазы у 4 (2,9%), всего с прогрессированием — 20(14,4%).

II Б стадия была всего у 40 человек, из них рецидивы были у 2 (5%), метастазы у 7 (17,5%), и рецидивы и метастазы у 4 (10%), всего с возвратом заболевания наблюдалось 13 (32,5%) пациенток.

III А стадия установлена у 63 пациенток, рецидивы в этой группе были у 1 (1,6%) женщины, метастазы у 14 (22,2%), рецидивы с метастазами у 1 (1,6%), всего с прогрессированием— 16 (25,4%).

Достоверных различий по частоте местных рецидивов нет, высоко достоверное различие по отдаленному метастазированию (р=0,0001).

Далее больные разделены на группы лечения: 1 группа — это больные, которым выполнялась оперативное вмешательство без послеоперационной лучевой терапии, рецидивы были у 7 (13,7%) больных, метастазы у 3 (5,9%), рецидивы с метастазами у 5 (9,8%), всего с возобновлением болезни — 15 из 51 (29,4%).

Во 2 группу вошли 313 пациенток, которым в послеоперационном периоде проводилась лучевая терапия. Рецидивы были у 13 (4,1%), метастазы у 34 (10,9%), и рецидивы и метастазы у 9 (2,9%), всего с прогрессированием 56 из 313 (17,9%) больных.

В 3 группе было 23 больных, получивших предоперационно ЮГр («буст») на область опухоли. У этих больных местных рецидивов не было, метастазы появились у 3 (13%) больных.

Высокое достоверное различие отмечено по местным рецидивам в зависимости наличия или отсутствия1 лучевой терапии и нет различий по отдаленным метастазам. Рецидивы отсутствовали в группе с предоперационной-лучевой терапией (р=0,0055).

При локализации опухоли в наружных квадрантах рецидивы выявлены у 15" (5,2%)* больных, метастазы у 33'(11,5%), и рецидивы и метастазы у 8 (2,8%); всего с рецидивами и/или метастазами было 56(19,5%) из;287 пациенток.

В' случае локализации во внутренних квадрантах рецидивы, были у 2 (4,9%); метастазы у 2 (4,9%), и рецидивы и метастазы у 2' (4,9%); всего с прогрессированием ■— 6 из 4Ъ (14,6%).

Вцентральных отделах опухоль,локализовалась у 59 женщин, рецидивы возникли у 3 (5,1%), метастазы у 5 (8,5%), и. рецидивы и метастазы, у 4 (6,8%), всего прогрессирование наступило у 12'(20;3%) больных.

Частота возобновления заболевания при локализации: в центральных отделах несколько выше, чем при,-остальных локализациях, но достоверных различий между показателями нет.

У 44 больных размер опухоли не превышал 1см, частота рецидивов у них была,4 (9;1%), метастазов. 4 (9,1%), рецидивов,с метастазами-2 (4,5%), всего с прогрессированием,— 10 (2Т,7%):

Опухоль размерами от 1,1' до 2 см была у 154 пациенток, рецидивы были у 9 (5,8%), метастазы-у 14' (9,1%), и рецидивы и метастазы у 10 (6,5%), всего с рецидивами и/или метастазами,— 33 (21,4%).

У 153 больных опухоль была от 2,1 до 3 см; в этой группе рецидивы были у 5 (3,3%), метастазы у 19 (12,4%), рецидив.с метастазами,у 1 (0,6%) больной, возврат болезни зафиксирован^ 25 (16,3%).

Имеется достоверно большая частота местных рецидивов при размерах первичной опухоли- до 1см по сравнению с опухолями от 2,1 до 3 см р=0,019). Данное различие связано с методом лечения, т.к. большинству больных с небольшими опухолями лучевая терапия не проводилась.

У 101 больной по данным гистологического исследования были поражены лимфоузлы, в этой группе рецидивы выявлены у 3 (2,9%), метастазы у 21 (20,6%), рецидивы с метастазами у 5 (4,9), всего с рецидивами и/или метастазами 29 из 102 (28,4%).

У 286 пациенток лимфоузлы поражены не были, рецидивов у них было 17 (5,9%), метастазов — 19 (6,7%), рецидивов с метастазами — 9 (3,2%), всего с прогрессированием 45<из 285 (15,8%). Возобновление заболевания (и рецидивы и метастазы) было достоверно выше при наличии метастазов в лимфоузлах (р=0,0057).

Так же при изучении заключений гистологического исследования операционного материала у многих больных найдены такие изменения, как опухолевые эмболы в сосудах (20), инвазия сосудов (22) и прорастание капсулы лимфоузла (6), микрокальцинаты (25) в окружающих тканях. Всего 64 пациентки с 73 признаками.

В группе с наличием перечисленных неблагоприятных признаков рецидивы были у 3 (4,7%), метастазы у 11 (17,2%), рецидивы с метастазами у 2 (3,1%), всего с прогрессированием 16 (25%) из 64 больных.

В другой группе: рецидивы были у 17 (5,3%), метастазы у 29 (9%), и рецидивы и метастазы у 12(3,7%), всего с возвратом болезни — 58 (18%) из 323 больных.

Частота возникновения метастазов выше на 8% в группе с плохими признаками, но достоверного различия не выявлено (р=0,194), что скорее всего связано с проведением адекватного послеоперационного лечения.

Степень злокачественности опухоли была изучена у 209 пациенток: 1 степень была у 43 (20,6%), 2 степень у 113 (54,1%), 3 степень у 53 (25,3%) больных.

При 1-й степени злокачественности: рецидивы были у 3 (7%), метастазы у 4 (9,3%), рецидивы с метастазами у 2 (4,6%), всего с прогрессированием 9 (20,9%) из 43 больных.

2-я степень была у 113 пациенток, рецидивы появились у 6 (5,3%), метастазы у 18 (15,9%), и рецидивы и метастазы, у 3 (2,6%), всего с возвратом заболевания — 27 (23,9%) из 113.

3-я степень злокачественности была у 53 больных, рецидивы возникли у 1 (1,9%), метастазыу 4 (7,5%), рецидивы с метастазами у 1 (1,9%), всего с рецидивами и/или метастазами наблюдалось 6 (11,3%).

В случае позитивных рецепторов и эстрогенов, и прогестерона только рецидивы — у 6 (4,9%), только метастазы — у 18 (14,6%), и рецидив и метастазы у 5 (4,1%) пациенток, всего с рецидивом и/или метастазами 29 из 123 (23,6%).

В группе больных с позитивными опухолями по рецепторам,эстрогенов но отрицательными по прогестерону — только рецидивов не наблюдалось, метастазы были у 7 (12,1%), и рецидив и метастазы-наблюдались у. 1 (lf,7%), всего с рецидивами и/или метастазами 8 из 58 (13,8%) больных.

У 60 больных рецепторы эстрогенов были отрицательными, а прогестерона — положительные, только рецидивы были у 2(3,3%), только метастазы — у 5 (8,3%), и. рецидив и метастазы у 3 (5%), всего с рецидивом и/или метастазами 10 (16,7%).

Отрицательные рецепторы,наблюдались у 178 пациенток, только рецидивы были у 8 (4,5%), только метастазы у 11 (6,2%), и рецидив и метастазы у 3 (1,7%), всего с рецидивами и/или метастазами — 22 (15,9%).

Из 8 неисследованных больных только рецидив у . 1, только метастазы у 1 пациентки.

Далее анализировались рецидивы в зависимости от возраста: наибольшее число рецидивов в группе до 40 лет, причем у больных, не получивших ЛТ частота рецидивов — 57,1% а у тех, кто ее получил — 11,4%. Во, второй группе (41-50 лет) риск развития рецидива значительно ниже: у 18,2% без

JIT и 5,3% с лучевой терапией. Самое низкое число рецидивов в группе пациенток старше 51 года — без ЛТ 13,6% и после ЛТ у 1%.

Затем анализируется риск рецидива в зависимости от стадии заболевания и последующего лечения: риск появления рецидива растет с увеличением стадии заболевания. Суммарно по 336 больным с ЛТ:

Пациенток с I стадией — 111 (33%), рецидивы — у 8 (7,2%), со IIA стадией — 132 (39,3%), рецидивов — 5 (3,8%), со НБ стадией — 32 (9,5%), рецидивов — 5(15,6%), с IIIA стадией — 61 (18,2%), рецидивов — 0.

Как в группе с ЛТ, так и в другой, риск рецидива уменьшается при наружных локализациях опухоли: суммарно по 336 больным с ЛТ рецидивов — 12 (4,9%), без лучевой — 8 (19,5%), и становится выше при внутренних и центральных локализациях: с ЛТ у 6 (6,7%) из 90- больных, в группе оперативного, лечения — у 3 (30%) из 10.

В обеих группах видна тенденция к увеличению риска появления рецидива с увеличением размера опухоли, особенно в группе без лучевой терапии: при размере до 1 см в 0 — рецидив у 1 (8,3%) больной, от 1,1 до 2 см в 0 — у 7(23,3%), от 2,1 до 3 см в 0 — у 2 (25%) пациенток. У больных с лучевой терапией: до 1 см в 0 — 32 (9,5%), рецидивов — 4 (12,5%), от 1,1 до 2 см в 0 — 124 (36,9%), рецидивов — 10 (8,1%), при размере опухоли от 2,1 до 3 см в 0 — 145 (43,2%), рецидивов — 2 (1,4%), более 3 см в 0 — 35 (10,4%), рецидивов — 2 (5,7%).

Наличие или отсутствие пораженных лимфатических узлов практически не влияет на риск местного рецидивирования: в группе с ЛТ есть пораженные лимфоузлы у 91 (27,1%), рецидивов — 5 (5,5%), нет пораженных лимфоузлов у 245 (72,9%) пациенток, рецидивов — 13 (5,3%). В группе без лучевой терапии: у 2 (20%) из 10 больных с метастазами в лимфатичекие узлы и у 9 (22%) из 41 с негативными лимфоузлами наблюдались рецидивы.

Далее рассмотрено влияние гистологически неблагоприятных признаков (наличие опухолевых эмболов, инвазии, прорастания капсулы опухоли, мик-рокальцинатов) на появление местных рецидивов. Суммарно по 336 больным с JIT есть вышеперечисленные признаки — у 57 (17%), рецидивов среди них 3 (5,3%), в группе без лучевой терапии 7 (13,7%) больных — рецидивов нет. У большей части пациентов нет этих признаков — 279 (83%), рецидивов среди них— 13 (5,4%). Зависимости риска появления рецидива от наличия неблагоприятных гистологических признаков с различным лечением нет.

Наибольшее число рецидивов в группе с JIT наблюдалось при 1 степени злокачественности — у 3 (8,1%) пациенток из 37 (11%), та же тенденция в группе без лучевой терапии — у 2 из 6 больных с 1 степенью злокачественности были местные рецидивы.

В группе, где степень злокачественности не исследована —154 (45,8%) человека, рецидивы у 11 (7,1%) из них.

Анализ внутри возрастных групп указывает, что у больных до 40 лет наиболее высокие цифры рецидивов имеются при дозах с медианой 40Гр. С учетом всего предыдущего анализа следует заключить, что больные до 40 лет особенно, и больные до 50 лет требуют обязательного дополнительного облучения молочной железы в дозах не менее 50Гр, независимо от стадии, наличия пораженных лимфатических узлов, размеров опухоли и т.д.

Данные рецидивирования по локализации опухоли: риск рецидива при внутренних и центральных локализациях выше, чем в наружных, и подведенная СОД не влияет на эти цифры. Сторона поражения так же не влияет на развитие рецидива в группах пациенток по дозам облучения, в которой рассмотрены пациентки, разделенные по стадиям и дозам облучения. Зависимости риска рецидива от стадии нет.

Размеры до 2 см при СОД 44Гр 4/13 — 30,8%, СОД 52 — 9/129 — 7%, и бОГр — 1/14,-7,1%. Частота рецидивов не зависела от размеров первичной опухоли при разных СОД облучения.

Сроки начала JIT после операции не влияли на частоту рецидивов.

Частота рецидивов в зависимости от сроков начала ЛТ: до 14 дней — 4/74, 5,4%; 15-28 дней, 12/234, — 5,1%, 29-57 и более, 2/28 — 7,1%.

Далее сформированы прогностические группы: в группу плохого прогноза включены пациентки, у которых были все 3 признака (до 40 лет, III степень злокачественности, пораженные л/у), группу благоприятного прогноза вошли пациентки с возрастом более 40 лет, I и II степени злокачественности, л/у не поражены), остальные больные вошли в группу с промежуточным прогнозом. Имели три признака 209 больных.

Прогностическая группа по операции и всей 'ЛТ (плохой — оба признака: до 40 лет, пораженные л/у), (благоприятный — более 40 лет, л/у не поражены), остальные — промежуточный.

Имели 2 признака все больные.

В плохой группе прогноза оказался самым высоким риск метастазирова-ния 36% (у 9 из 25больных), затем в группе с промежуточным прогнозом — 17% (у 22 из 129 пациенток), и в группе с благоприятным прогнозом, самый низкий — 8,2% (у 15 из 182 человек), причем риск возникновения метастазов не зависит от наличия или отсутствия послеоперационной лучевой терапии.

Сроки появления рецидивов и метастазов отличаются в разных группах лечения: после операции медиана появления рецидива —1,7г, метастазов — 4,2г, в группе с лучевой терапией медиана появления рецидива 4,5г, метастазов — 3,2г, в группе «буст» местных рецидивов не было, медиана возникновения метастазов 7 лет, суммарно в группе с ЛТ: медиана рецидивов 4,5г, метастазов 3,4г. Сроки возникновения рецидива намного больше в группе с проведенной лучевой терапией, на сроки появления метастазов влияния в зависимости от проведенной лучевой терапии нет.

Затем рассмотрены сроки прогрессирования по дозам облучения: в 1 группе с СОД до 44Гр медиана появления рецидива 1,8 г, метастазов 1,4г, во 2 группе (СОД 44-52Гр) — медиана возникновения рецидива 4,5г, метастазов 3,5г, самый длинный период до появления рецидива в группе 3 (СОД более 52Гр) — 6,4г, метастазов — 3,4г. Таким образом, доза облучения оказывает влияние на риск и сроки возникновения рецидива в молочной железе.

Наиболее достоверные результаты были получены при изучении безрецидивной и общей 10-летней выживаемости. В группе с лучевой терапией она была выше (80,1% безрецидивная и 90,1% общая), чем в группе без облучения (63,4% безрецидивная и 79% общая). Так же на 10-летнюю выживаемость влиял возраст: до 40 лет — 80%, от 41 года — I стадией, при которых была выявлена большая частота отдаленных метастазов при сравнении с I и II, хотя частота рецидивов не различалась. При изучении влияния локализации опухоли худшая 10 летняя выживаемость была у больных с опухолью во внутренних квадрантах железы при сравнении с наружной и центральной (через год при центральной локализации выживаемость снизилась до 78,1%). Наиболее значимыми были различия по 10-летней выживаемости больных с пораженными (74,8%) и непораженными (92,1%) регионарными лимфатическими узлами. Наличие раковых эмболов в сосудах, инвазии окружающей клетчатки, прорастания капсулы узлов, микрокальцинатов, определяемых при морфологическом исследовании снижало 10-летнюю выживаемость до 76% (без этих гистологических признаков выживаемость составила 90%). При исследовании влияния рецепторного статуса снижение 10-летней выживаемости произошло в группах больных с опухолями отрицательными по эстрогенам.

На основании полученных данных сформированы 3 группы прогноза: в группу с плохим прогнозом вошли 26 больных в возрасте <40 лет, с пораженными лимфатическими узлами. Хороший прогноз имели 217 больных старше 40 лет, без метастазов в регионарных узлах; в группу промежуточного прогноза попали все остальные 144 пациентки. Анализ данных показал, что имеется высокая достоверность различий как по 5 летней выживаемости (р=0,0352), так особенно по 10 летним срокам жизни (р=0,0001), определяемых в основном наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах. При непораженных лимфатических узлах молодые пациентки имеют высокие показатели 5- и 10-летней выживаемости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Баранова, Мадина Петровна, 2009 год

1. Александров Н.Н., Муравская Г.В., Пантюшенко Т.А. Сравнительный анализ эффективности обычного и крупного фракционирования дозы при предоперационном облучении рака молочной железы. Вопр. онкол., 1981,27, 7, с. 3-8.

2. Андросов Н.С., Нечушкин М.И., Меленчук И.П., Сущихина М.А. Внутритканевое гамма-облучение парастернальной зоны при раке молочной железы. Мед. радиол., 1988, 33, 6, с. 44-^4-9.

3. Бавли Я.Л. Влияние послеоперационной химиотерапии на эффективность лечения рака молочной железы. Вопр. онкол., 1980, 26, 5, с. 13-15.

4. Бардычев М.С., Кацалат С.Н. Местные лучевые повреждения: особенности патогенеза, диагностика и лечение. Вопр.онкол., 1995,41,2, с. 99-104.

5. Баженова А.П., Островцов Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М., «Медицина», 1985.

6. Волкова М.А., Воскресенская Т.И., Коннова Л.В. Дистанционная гамма-терапия в комбинированном лечении рака молочной железы. Вопр. онкол., 1980, 26, 5, с. 3-9.

7. Высоцкая И.В. Лечение рака молочной железы 0-ITA стадий. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1999.

8. Голдобенко Г.В., Строганова Л.Г., Фирсова П.П. и др. Отдаленные результаты крупнофракционной предоперационной гамма-терапии рака молочной железы. Вопр. онкол., 1979, 12, с. 67-71.

9. Голубева О.Н. Оценка эффективности применения адъювантной химиотерапии (схема CMF, TMF, адриамицина) при раке молочной железы. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1993.

10. Гуюджян Л.В. Ультразвуковая томография в диагностике локальных рецидивов рака молочной железы.

11. Даценко B.C. Эволюция методик предоперационной лучевой терапии при раке молочной железы. Вопр. онкол., 1990, 36, 12, с. 1448-1454.

12. Демидов В.П1, Борисов В.И., Иванов О.А. Сравнительный анализ методов комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы III6 стадии. Вопр. онкол., 1990, 36, 12, с. 1473-1479.

13. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. М., «Медицина», 1980.

14. Дымарский Л.Ю., Бавли Я.Л. Химиотерапия при раке молочной железы. Л., 1976.

15. Жуков В.М. Комплексное органосохраняющее лечение больных раком молочной железы. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М, 1996.

16. Иванов В.М. Рак молочной железы у больных пожилого и старческого возраста. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1993.

17. Изотова И.А. Комбинированное и комплексное лечение локализованных и местнораспространенных форм рака молочной железы. Дисс. . д-ра мед. наук. Обнинск, 1991.

18. Кампова-Полевая Е.В. Современные возможности иммуномониторинга и иммунокоррекции в процессе лечения рака молочной железы. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1989.

19. Колядина И.В. Локальные рецидивы первично-операбельного рака молочной железы. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2009

20. Летягин В.П., Высоцкая. И.В.-, Легков А.А. и др. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. М., издательство «Рондо», 1997, 287 с.

21. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Рак молочной железы. Москва, 2005.

22. Огнерубов Н.А. Неоадъювантная терапия местно-распространенного рака молочной железы. Автореф. дисс. доктора мед. наук. М., 1992'.

23. Павлов А.С., Даценко B.C. Эволюция лучевой терапии при раке молочной железы. Мед. радиол., 1989, 34, 8, с. 27-31.

24. Павлов А.С., Даценко B.C. Роль лучевой терапии в комплексном лечении рака молочной железы. Вопр. онкол., 1978, 24, 8, с. 48-54.

25. Пароконная А.А. Органосохранное лечение рака молочной железы внутренней и центральной локализаций начальных стадий (T1-2N0M0). Ав-тореф. дисс. . канд.а мед. наук. М., 1998.

26. Поликарпова С.Б. Оценка эффективности различных методов лечения первично-операбельных форм рака молочной железы. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1995.

27. Поляков Б.И., Святухина О.В., Летягин В.П. Роль химиотерапии и гормонального лечения при первично-неоперабельном раке молочной железы. Сов. медицина, 1983, 12, с. 30-34.

28. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., А.Е.Клецель. Неинвазивные и инва-зивные опухоли молочных желез. С.-П., 2006.

29. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1983.

30. Ходжаев А.В. Комплексное лечение рака молочной железы III стадии.t

31. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1991.

32. Холдин С.А., Дымарский О.Ю., Бавли Я.Л. Целесообразна ли профилакjтическая овариоэктомия при операбельных формах рака молочной железы. Хирургия, 1974, 1, с. 11-17.

33. Чиквашвили Б.Ш. Современные подходы к прогнозированию течения и лечению рака молочной железы. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М.,1993.

34. Amalric R., Santamaria F., Robert F., et al. Conservative therapy of operablebreast cancer: results of 5, 10 and 15 years in 2216 consecutive cases. In: Harris H.R., Hellman S., Silen W., eds. Conservative management of breast cani