Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Иванова, Любовь Михайловна

• Иванова, Любовь Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванова, Любовь Михайловна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУТЫ

ГЛАВА 1.1. Эпидемиология, течение и патогенез HCV-инфекции у

ВИЧ-инфицированных пациентов.

ГЛАВА 1.2. Диагностика ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов.

ГЛАВА 1.3. Тактика наблюдения и лечения ХГС у ВИЧинфицированных пациентов.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика исследуемых групп.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Инструментальные методы исследования.

2.4. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных со смешанной инфекцией ВИЧ-ХГС.

3.2. Комбинированная противовирусная терапия ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов.

3.3. Повторное исследование морфологии печени после проведения противовирусной терапии ХГС ПЕГ-ИФН+РБВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

3.4. Коррекция нежелательных явлений в ходе терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов.

3.5. Сравнительная характеристика больных ХГС при наличии и отсутствии ВИЧ-инфекции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов»

Актуальность проблемы: Примерно 180 миллионов человек в мире (около 3% населения) инфицировано вирусом гепатита С (HCV) и число таких людей, согласно данным исследований Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), постоянно растет. Одной из характерных особенностей HCV-инфекции является высокий риск развития хронического гепатита и исхода в цирроз печени и в первичную гепатому. В развитых странах наиболее частой причиной развития цирроза печени является HCV-инфекция [Soriano V at al 2001]. HCV-инфекция распределяется неравномерно: в РФ, как и в ряде других стран Европы, чаще всего регистрируется среди ВИЧ-инфицированных пациентов (в 94-97% случаев) [Канестери В.Г., 2002, Strasfel L. Et al, 2003]. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о взаимном влиянии HIV и HCV на течение, как ВИЧ-инфекции, так и хронического гепатита С (ХГС). Большинство исследователей полагают, что частота развития СПИДа и летального исхода, обусловленного так называемыми СПИД-индикаторными заболеваниями, существенно выше у лиц со смешанной инфекцией [Кравченко А.В., 2003]. У инфицированных вирусами иммунодефицита и гепатита С заболевание печени вследствие HCV-инфекции быстрее прогрессирует в цирроз, чем при HCV-моноинфекции. [Soriano V at al 2003]. С внедрением в практику высокоактивной антиретровирусной терапии возросли качество и продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, однако возросло количество летальных исходов от заболеваний печени, к тому же часть антиретровирусных препаратов обладает гепатотоксичностью [Uriel A.J., et al, 2003, Soriano V at al 2002].

Гепатотоксичность от BAAPT в 3,5 раза выше у больных хроническими гепатитами, чем у больных в отсутствии заболевания печени [Pol S. et al, 2004]. В связи с этим необходимо проведение терапии ХГС, особенно пациентам на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, что является наиболее актуальным, т.к. лучше отвечают на лечение ХГС больные с уровнем СБ4+лимфоцитов более 350 кл/мкл. [Кравченко А.В., 2003].

Основные принципы лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных соответствуют таковым у пациентов, не зараженных вирусом иммунодефицита человека. В течение ряда лет, в нашей стране и за рубежом, применялась схема противовирусной терапии, состоящая из препаратов альфа-интерферона в дозе 3 млн. ед. подкожно 3 раза в неделю и ремантадина или рибавирина внутрь ежедневно [Канестери В.Г., 2002]. В последние годы за рубежом появились работы с использованием в схеме лечения пегилированных интерферонов. Кроме удобства применения (одна инъекция раз в неделю) и создания постоянной лечебной концентрации препарата в крови, доказана большая эффективность этой схемы, по сравнению с обычной. [Perronne С et al. 2004, Torriani F.J. et al, 2004, Кравченко A.B., 2003].

Проведенные зарубежные исследования по применению комбинированной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, сообщают о максимальной эффективности 40% среди всех генотипов (29% при 1-ом генотипе, 62% при не-1-ом генотипе), необходимо отметить, что абсолютное большинство больных (82-85%) в этих исследованиях получали ВААРТ, а 15-40% пациентов имели цирроз печени [Perronne С et al. 2004, Torriani F.J. et al, 2004, Chung R et al 2004].

Результатов применения пегилированных интерферонов для терапии хронического гепатита «С» у ВИЧ-инфицированных пациентов в отсутствии ВААРТ и цирроза печени в России на момент начала данного исследования не было.

Таким образом, проблема лечения вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов является актуальной.

Цель работы: Повышение эффективности лечения хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией при применении комбинации пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина.

Основные задачи исследования:

1. Сравнить эффективность комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ, и в отсутствии цирроза печени.

2. Сравнить безопасность комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ, и в отсутствии цирроза печени.

3. Оценить влияние комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином на динамику количества СБ4+-лимфоцитов, РНК ВИЧ и клиническое течение ВИЧ-инфекции у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ.

4. Определить тактику коррекции нежелательных явлений, возникших на фоне терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ.

5. Сравнить морфологическую структуру ткани печени при исследовании биоптатов, полученных при диагностической пункционной биопсии печени в группах больных ХГС при наличии и отсутствии ВИЧ-инфекции.

Научная новизна: Впервые в Российской Федерации установлена эффективность и безопасность применения пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по сравнению с терапией интерфероном короткого действия и рибавирином при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени.

Не выявлено клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции в ходе комбинированной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени, несмотря на снижение абсолютного количества СБ4+-лимфоцитов.

Спектр и частота развития нежелательных явлений, выявляемых лабораторными методами, в процессе лечения ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции существенно не отличались от таковых у больных, получавших лечение интерфероном короткого действия и рибвирином.

Выявлено, что эффективность терапии ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени сопоставима с результатами терапии больных ХГС без ВИЧ-инфекции (при сравнении с данными литературы).

Практическая значимость: Назначение терапии ХГС пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином больным на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, в отсутствии ВААРТ и цирроза печени способствовало хорошей переносимости лечения, что обеспечивало высокий уровень приверженности пациентов к терапии и, соответственно, развитие устойчивого вирусологического ответа у большинства пациентов.

Несмотря на снижение абсолютного числа С04+-лимфоцитов на фоне комбинированной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных клинической прогрессии ВИЧ-инфекции не происходит.

Внедрения: Разработано и внедрено в работу СПИД-центров методическое письмо в Министерство здравоохранения и социального развития РФ № 163-РХ от 20.01.2006 «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов», в котором содержатся рекомендации по применению ПЕГ-ИФН+РБВ у ВИЧ-инфицированных пациентов и способы коррекции нежелательных явлений, возникших в ходе терапии. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета.

Апробация работы: материалы работы доложены на 8 конференциях, в том числе на съезде инфекционистов. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, 2 из них в центральной печати. Работа награждена дипломом 1 степени, является победителем конкурса «перспективных научных работ молодых ученых» в рамках II конгресса «Российский Медицинский Форум - 2007».

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Иванова, Любовь Михайловна

выводы

1. Комбинированная терапия ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, достоверно более эффективна чем применение препарата интерферона альфа-2а короткого действия с рибавирином (устойчивый вирусологический ответ при терапии пегилированным инерфероном - 60% и 44,4% при назначении стандартного интерферона короткого действия)

2. Эффективность комбинации пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов в нашем исследовании оказалась сопоставимой с данными, опубликованными при лечении той же схемой больных с HCV - моноинфекцией.

3. Не обнаружено клинических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции в ходе терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами иитерферонового ряда. Уровень РНК HIV имел тенденцию к снижению на фоне комбинированной терапии.

4. Переносимость комбинированной терапии ХГС в обеих группах была удовлетворительной у большинства пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны оцениваемых показателей крови были тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, развитие которых не привело к отмене терапии.

5. Наиболее частой причиной отмены терапии была депрессия, что указывает на необходимость проведения дополнительного психологического консультирования пациентов на всех этапах наблюдения, в том числе по вопросам повышения приверженности к терапии.

6. Применяемые в настоящее время схемы коррекции нежелательных явлений при комбинированной терапии ХГС больных HCV-моноинфекцией эффективны и у больных сочетанной патологией ВИЧ-ХГС.

7. При сочетанной инфекции ВИЧ-ХГС степень некровоспалительных изменений и фиброза в биоптатах печени выше, чем при HCV-моноинфекции, однако, выявленные различия носят недостоверный характер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов, не нуждающихся в проведении ВААРТ и в отсутствии цирроза печени рекомендуется назначать пегилированный интерферон альфа-2а в дозе 180 мкг подкожно 1 раз в неделю и рибавирин ежедневно внутрь по 800-1200 мг в сутки в зависимости от массы тела в течение 48 недель вне зависимости от генотипа вируса гепатита С. Для коррекции нежелательных явлений рекомендуется использовать существующие стандартные подходы, применяемые в отношении больных без сочетанной ВИЧ-инфекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванова, Любовь Михайловна, 2007 год

1. Abrignani S., Immune response throughout hepatitis С virus (HCV) infection: HCV from the immune system point of view//Springer Semin.Immunopathol. 1997, 19: 47-55.

2. Anand B.S., Velez M., Assessment of correlation between serum titers of hepatitis с virus and severity of liver disease//World Journal of Gastroenterology 10(16):2409-12411. August 15, 2004.

3. Asten L., Prins M., Infection with concurrent multiple hepatitis С virus genotypes is associated with faster HIV disease progression//AIDS 18(17): 2319-2324. November 19, 2004.

4. Backus L.I. Early virological response to pegylated interferon and ribavirin in a large cohort of HIV/HCV-coinfected veterans//13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 5-8 February 2006, Denver, CO Abstract 858.

5. Bain V. G., A multicentre study of the usefulness of liver biopsy in hepatitis С //Journal of Viral Hepatitis 11(4): 375. July 2004.

6. Bica I., McGovern R., Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection //Clin.Infect.Dis. 2001, 32:492-497.

7. Bonfanti P., Landonio S., Ricci E., Risk factors for hepatotoxicity in patients treated with highly active antiretroviral therapy //J Acquired Immune Defic Syndr 2001, 27:316-318.

8. Care of patients with chronic hepatitis С and HIV co-infection: recommendations from the HIV-HCV International Panel / V. Soriano; M. Sulkowski; C. Bergin et al .//AIDS: Volume 16(6)12 April 2002pp 813-828.

9. Care of Patients With Hepatitis С and HIV Co-Infection /V. Soriano, M. Puoti, M. Sulkowski //AIDS, 18(1): 1-12, 2004.

10. CD4+ T-lymphocytopenia in HIV-infected patients receiving interferon therapy for chronic hepatitis С /V. Soriano, R. Bravo, J. Garria-Samaniego et al.//AIDS 1994, 8:1621-1622.

11. Chris Pappas S., Good science behind hepatitis С virus antiviral drug development: Necessary but not sufficient //Hepatology.2007.46 (5): 13171318.

12. Chronic hepatitis of drug users: influence of HIV infection /S. Pol, Thi. Trinh, V. Thiers et al.//J. Hepatol., 1995.- V.22.-Abstr.N933.

13. Clinical progression, survival and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and Hepatitis С virus coinfection/ G. Greub, B. Ledergerber, M. Battegay, et al.//Lancet 2000, 356:1800-1805.

14. Daar E., Lynn H., Donfield S. HCV load is associated with HIV-1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis 2001, 183: 589-595.

15. Den Brinker M., Wit F., Wertheim-van Dillen P., Hepatitis В and С virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection//AIDS 2000, 14: 2895-2902.

16. Dieterich D., Treatment of hepatitis С and anemia in HIV-infected patients// J " Infect Dis 2002, 185 (Suppl. 2): 128-137.

17. Dorrucci M., The effect of hepatitis С on progression to AIDS before and after highly active antiretroviral therapy//AIDS 18(17): 2313-2318, November 19, 2004.

18. Dose dependent acute clearance of hepatitis С genotype 1 virus with interferon alfa / N.P. Lam, A.U. Neumann, D.R. Gretch et al.//Hepatology 1997;26(1):226-31.

19. Early prediction of sustained virological response (SVR) during treatment with peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS") plus ribavirin (RBV)

20. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement. Paris, 26-28 February, 1999 // Hepatology. 1999. - Vol.30. -P.956-961.

21. Effect of immunosupression on composition of quasispecies population of hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis С coinfected with human immunodeficiency virus /Н. Toyoda, Y. Fukuda, Y. Koyama et al.//J.Hepatol. 1997, 26: 975-983.

22. Fried M., Shiffman M., Reddy R., Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection //N Engl J Med 2002, 347:975-982.

23. Fried M., Side effects of therapy of hepatitis С and their management// Hepatology 2002, 36 (Suppl.):237-244.

24. Fultz S.L., Survival in patients coinfected with HIV and hepatitis С in the HAART era, 15th International AIDS Conference, june 11-16, 2004. Abstract 3318 (poster).

25. Gebo K.A., A role of liver biopsy in management of chronic hepatitis С: a systematic review//Hepatology 36(5 Suppl 1): SI61-172. November 2002.

26. German Acute Hepatitis С Therapy Group. Treatment of acute hepatitis С with interferon alfa-2b / E. Jaeckel, M. Cornberg, H. Wedemeyer et al//N Engl J Med 2001; 15;345:1452-7.

27. Gow P., Mutimer D., Liver transplantation for an HIV-positive patient in the era of highly active antiretroviral therapy //AIDS 2001, 15:291-292.

28. Hepatitis С /M.J. Alter, E.E. Mast, L.A. Moyer et al//Infect.Dis.Clin.North Am. 1998, 12: 13-26.

29. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia /М.Е. Cramp, P. Carucci, S. Rossol et al.//Gut, 1999, 44: 424-429.

30. Hepatitis С virus infection as an opportunistic disease in persons infected with HIV/ M.S. Sulkowski, E.E. Mast, L.B. Seeff, D.L. Thomas//Clin In-fect Dis 2000, 30 (Suppl 1):S77-S84.

31. Hepatitis С virus infection in the mothers and infants cohort study / M.O. Granovsky, H.L. Minkoff, B.H. Tess et al.//Pediatrics 1998; 102:355-9.

32. Hepatitis С virus is related to progressive liver disease in HIV-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection /О. Lesens, M. Deschenes, M. Steben et al.//J Infect Dis 1999, 179:1254-1258.

33. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis С or В virus infection / M. Sulkowski, D. Thomas, R. Chaisson, R. Moore//JAMA 2000, 283:74-80.

34. Heterosexual co-transmission of hepatitis С virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV)/ M.E. Eyster, H.J. Alter, L.M. Aledort, et al.//Ann Intern Med 1991,115:764-8.

35. HIV coinfection shortens the survival of patients with hepatitis С virus-related decompensated cirrhosis / J.A. Pineda, M. Romeo-Gomez, F. Diaz-Garcia et al.//Hepatology.2005 30; 41(4):779-789.

36. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic liarenterally-acquired heliatitis С with an usually raliid lirogression to cirrhosis /В. Soto, A. Sanchez-Quijano, L. Rodrigo, et al.//J. Heliatol., 1997 -V.-26-li. 1-5.

37. Immunodominant CD4+ T cells epitope within nonstuctural protein 3 in acute hepatitis С virus infection /Н.М. Diepolder, J.T. Gerlach, R. Zachoval et al.//J.Virol. 1997, 71: 6011-6019.

38. Immunosuppression may lead to progression of Hepatitis С virus associated liver disease in hemophiliacs coinfected with HIV/ J.K. Rockstroh, U. Spengler, T. Sudhop, et al//Am J Gastroenterol 1996; 91:2563-68.

39. Impact of human immunodeficiency virus infection on the histological features of chronic hepatitis C: a case-control study The MULTIVIRC Group /Y. Allory, F. Charlotte, Y.Benhamou et al.// Hum.Pathol. 2000, 31(1): 6974.

40. Increasing hepatitis С virus RNA levels in hemophiliacs relationship to human immunodeficiency virus infection and liver disease /М.Е. Eyster, M.W. Fried, A.M. Bisceglie et al.//Blood„ 1994.-V.84.-P. 1020-1023

41. Influence of coinfection with HCV on morbidity and mortality due to HIV infection in the era of HAART /Е. Tedaldi, R. Baker, A. Moorman et al.//Clin Infect Dis 2003,36:363-367.

42. Influence of viral quasispecies on effectiveness of interferon therapy in chronic hepatitis С patients /Y.Kanazawa, N. Hayashi, E. Mita et al.// Hepatol., 1994,- V.20.- P. 1121.

43. Interferon alpha for te treatment of chronic hepatitis С in patients infected with HIV. Hepatitis-HIV Spanish Study Group /V. Soriano, J. Garcia-Samaniego, R. Bravo et al.//Clin Infect Dis 1996, 23:585-591.

44. Klein C., Lalonde R., Suissa S., HCV coinfection is associated with increasing morbidity and mortality among HIV-infected patients//In: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, 2001 Abstract 569.

45. Lafeuillade A., Hittinger G., Chapadaud S., Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection//Lancet 2001, 357:280-281.

46. Lauer GM, Walker BD. Medical progress: Hepatitis С virus infection //New Engl J Med 2000, 345:41-52.

47. Lemon S.M., Thomas D.L., Vaccines to prevent viral hepatitis //N.Engl.J.Med. 1997, 336: 196-205.

48. Lincoln D., HIV/HBV and HIV/HCV coinfection, and outcomes following highly active antiretroviral therapy //HIV Medicine 4(3): 241-249. July 2003.

49. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance / H.F. Lohr, J.F. Sclaak, S. Kollmannsperger et al.//Liver, 1996, 16: 174-182.

50. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies /М. Kage, K. Shimamatu, E. Nakashima et al.//Hepatology, 1997, 25: 1028-1031.

51. Lumbreras В., Impact of hepatitis С infection on long-term mortality of injecting drug users from 1990 to 2002: differences before and after HAART //AIDS 20(1): 111-116, January 2, 2006.

52. Manns M., McHutchison J., Gordon S., Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial //Lancet 2001, 358:958-965.

53. Marrero R.J., A Pilot Study Of Etanercept Treatment for Inhibition of Fibrotic Progression in Chronic Hepatitis С Infection //Abstract SI557. DDW 2005. May 14-18, 2005. Chicago, IL.

54. Mortality from liver cancer and liver disease in hemophilic men and boys in UK given blood products contaminated with hepatitis C. UK Hemophilia Center Director's Organization /S.C.Darby, D.W. Ewart, P.L. Glangrande et al.//Lancet. 1997,350:1425-1431.

55. Natural history of chronic hepatitis С /L. Pagliaro, V. Peri, C. Linea et al.//Ital.J.Gastroenterol.Hepatol. 1999, 31: 28-44.

56. Natural history of Hepatitis С virus infection in multitransfused hemophiliacs. Effect of coinfec-tion with HIV / M.E. Eyster, L.S. Diamondstone, J.M. Lien et al.//J AIDS 1993; 6:602-10.

57. Neff G., Jayaweera D., Tzalcis A. Liver transplantation for HIV-infected patients with end-stage liver disease //Curr Opin Organ Transplant 2002, 7:114-123.

58. Neff G.W., Shire N.J., Rudich S.M., Outcomes among Patients with End-Stage Liver Disease Who Are Coinfected with HIV and Hepatitis С Virus// Clinical Infectious Diseases 41(1): Supp 50-55. July 2005.

59. Nunez M., Soriano V., Hepatitis С Virus (HCV) Genotypes and Disease Progression in HIV/HCV-Coinfected Patients//The Journal of Infectious Diseases 191(1): 1-3. January 1,2005.

60. Nunez M., Tolerance and management of HAART in patients coinfected with chronic hepatitis / 1st European Consensus Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis В and С in HIV Co-infected Patients March 1 2, 2005, Paris, France.

61. Perinatal transmission of hepatitis С virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study/ D.L. Tomas, S.A. Villano, K.A. Riester, et al.//J Infect Dis 1998;177:1480-8.

62. Pesce A., Taillan В., Rosenthal E., Opportunistic infections and CD4 lymphocytopenia with interferon treatment in HIV-1 infected patients// Lancet 1993,341:1597.

63. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis С /А. Tran, G. Yang, A. Doglio et al.//Dig.Dis.Sci. 1997, 42:2495-2500.

64. Porh A., Chronic hepatitis C: virologic and immunologic aspects and questions of therapy//Orv.Hetil. 1997, 138: 1465-1476.

65. Radkowski M., Laskus Т., Persistence of hepatitis С virus after successful treatment of chronic hepatitis C: is hepatitis С infection for life?//Liver Transplantation 11(1): 114-116. January 2005.

66. Rapid decline of CD4+ cells after interferon treatment in HIV-1 infection /S. Vento, G. Di Pern, M. Cruciani et al.//Lancet 1993, 341:958-959.

67. Reccurence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T cell response in acute hepatitis С /J.T. Gerlach, H.M. Diepolder, M.K. Jung et al.//Gastroenterology, 1999, 117: 933-941.

68. Rice C.M. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis C// Program and abstracts of the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 8-11, 2004; San Francisco, California. Abstract 8.

69. Risk factors for severe liver toxicity following the introduction of HAART /М. Nunez, R. Lana, J.L. Mendoza et al//J Acquired Immune Defic Syndr 2001,27:426-431.

70. Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J,, Soriano V., Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretroviral therapy//AIDS 1998, 12:1256.

71. Rosenthal E., Mortality due to hepatitis C-related liver disease in HIV-infected patients in France (Mortavic 2001 study). AIDS 17(12): 1803-1809. August 15,2003.

72. Saves M., Vandentorren S., Daucourt V., Severe hepatic cytolysis: incidence and risk factors in patients treated by antiretroviral combinations//AIDS 1999, 13:F115-F121.

73. Schillo R. HAART improves ESLD-free survival in HIV/HCV coinfection// 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 5-8, 2006, Denver, CO Abstract 886.

74. Short term outcome in five HIV infected patients with terminal liver disease after orthotopic liver transplantation //K. Radecke, M. Miller, B. Ross et al.//Hepatology 2002, 36:190-195.

75. Soriano V., Martin J.C., Gonzalez-Lahoz J., HIV-1 progression in hepatitis C-infected drug users//Lancet 2001, 357:1361-1362.

76. Soriano V., Martm-Carbonero L., Garci'a-Samaniego J., Treatment of chronic hepatitis С virus infection: we must target the virus or liver fibrosis? // AIDS 2003, 17:751-753.

77. Soriano V., Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J. Management of chronic hepatitis С in HIV-infected patients//AIDS. 1999, 13:539-546.

78. Stebbing J., Hepatitis С virus infection in HIV type 1-infected individuals does not accelerate a decrease in the CD4+ cell count but does increase the likelihood of AIDS-defming events //Clinical Infectious Diseases 41(6): 906911. September 15,2005.

79. Survival of human immunodeficiency virus-infected liver transplant recipients /M.V. Ragni, S.H. Belle, K. Im et. al.//Journal of Infection Diseases. 2003; 188:1412-20.

80. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С infections /С. Ferrari, A. Valli, L. Galati et al.//Hepatology, 1994, 19: 286-295.

81. The association of hepatitis С prevalence, activity, and genotype with HIV infection in a cohort of New York City drug users /L. Strasfeld, Y. Lo, D. Netski et al.//J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33:356-364.

82. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alpha treated patients with chronic hepatitis С may determine the therapy outcome /Н. Lohr, G. Gerken, M. Roth et al.//J.Hepatol. 1998, 29: 524-532.

83. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis С /Н.М. Diepolder, R. Zachoval, R.M. Hoffmann et al.//J.Mol.Med. 1996, 74: 583-588.

84. T-lymphocyte response to hepatitis С virus /S. Abrignani, R. Pileri, D. Unutzmaz et al.//Immunology and Liver. Falk Symposium 70, 1993: 90-95.

85. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection /Р. Botarelli, M.R. Brunetto, M.A. Minutello et al.//Gastroenterology, 1993, 104: 580-587.

86. Tolerability of pegylated interferon and ribavirin in the HIV/HCV co-infected population /S. Hopkins, F. Lyons, E. Brannigan et al.//XIVth World AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7-12 July 2002 Abstract ThPeC7531.

87. Torriani F.J., Predictability of Virologic Response at Week 4 and 12 of Peginterferon Alfa-2a (40KD) Plus Ribavirin (RBV) Therapy in HIV-HCV Co-Infection //AIDS PEGASYS Ribavirin International Co-Infection Trial (APRICOT). Abstract H-l 178.

88. Treatment for hepatitis С virus in HIV-infected patients: clinical benefits and cost-effectiveness /F. Kuehne, U. Bethe, K. Freedberg, S. Goldie// Arch Intern Med 2002, 162:2545-2556.

89. Uberti-Foppa C., Liver Fibrosis in HIV-Positive Patients with Hepatitis С Virus: Role of Persistently Normal Alanine Aminotransferase Levels

90. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 41(1): 63-67, January 1,2006.

91. Vandelli C., Lack of Evidence of Sexual Transmission of Hepatitis С among Monogamous Couples: Results of a 10-Year Prospective Follow-Up Study//American Journal of Gastroenterology 99(6): 855-859. May 2004.

92. Wills R.J., Clinical pharmacokinetics of interferons //Clin Pharmacokinet 1990;19:390-399.

93. Белозеров E.C., Буланьков Ю.И. ВИЧ-инфекция.- Изд.: Джангар.2006.-224с.

94. Беляева В.В., Покровский В.В., Кравченко А.В. Консультирование при ВИЧ-инфекции. Пособие для врачей различных специальностей. Москва, 2003. 77 с.

95. Блохина Н.П., Клинические аспекты гепатита С у ВИЧ-инфицированных//Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы Информационный бюллетень № 2(12), 2001.

96. Генетические варианты вируса гепатита С у ВИЧ-инфицированных наркоманов / М.Р. Бобкова, Е.И. Самохвалов, А.В. Кравченко и др.//Вопросы вирусологии, 2002.- Т 47, N 3.- С. 15-20.

97. Гепатит С: консенсус 2002, Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень №2 (15). 2002. - С. 3-11.

98. Диагностическая роль выявления коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С для определения стадии фиброза печени /Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Н.Х. Сафиуллина и др.//Терапевтический архив №4 2005/С.-50-55.

99. Канестри В.Г., Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией: Дис. канд. мед. наук. М.: 2001.

100. Клиническая диагностика ВИЧ-инфекции: Практическое руководство для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и врачей всех специальностей/ Покровский В.В., Юрин О.Г., Беляева В.В. и др. М. ГОУ ВУНМЦ МЗ, 2002.-91с.

101. Кравченко А.В., Сочетанное лечение ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов//Медицинская Кафедра №1 (5) Р-пресс,2003.-С.30-40.

102. Красавцев Е. JL, Мицура В. М., Жаворонок С. В. Уровень цитокинов и антител к вирусу гепатита С у больных хроническим гепатитом С// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. - N 5.-С. 103-105.

103. Лечение гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией//Научная монография Roche .2005.-55с.

104. Лечение гепатита С. Конференция-консенсус. Париж, Франция, 27-28 февраля 2002 // Медицинская кафедра. 2003. - Т. 1. - С. 124-141.

105. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С // Вирусные гепатиты, 1997.- №1.-С. 12-16.

106. Маер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем./Под ред.А.А. Шептулина. М.: Геотар Медицина, 1999. - 432с.126.0нищенко Г.Г. ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты. Медицинская Кафедра №1 (5) Р-пресс,2003.-С.22-29.

107. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: «Издательство БИНОМ», 2005. - 864 е.: ил.

108. Резолюция Первой Европейской согласительной конференции по лечению хронических гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных. Стандарты Медицины №1, 2006г. 39-49с.

109. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: ТЕЗА, 1998. - 325с.

110. Хронический вирусный гепатит /под ред. Серова В.В., Апросиной З.Г.//Изд.:М: Медицина. 2002-384 с.