Количественная оценка миокардиального кровотока и коронарного резерва методом позитронно-эмиссионной томографии с 13N-аммонием у пациентов с ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Шавман Маргарита Геннадьевна

• Шавман Маргарита Геннадьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Шавман Маргарита Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность проблемы

1.2. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в кардиологии

1.2.1. Количественная оценка миокардиального кровотока

1.2.2. Радиофармпрепараты

1.2.3. Принципы расчета миокардиального кровотока в абсолютных единицах и его стандартизации

1.2.4. Другие расчетные показатели кровотока и коронарного резерва

1.3. Другие методы функциональной оценки стенозов коронарных артерий, основанные на количественных величинах кровотока

1.3.1. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография

1.3.2. Трансторакальная эхокардиография

1.3.3. МСКТ-коронарография

1.3.4. Магнитно-резонансная томография

1.3.5. Инвазивная коронарография с измерением фракционного резерва кровотока (ФРК)

1.3.6. Сопоставление методов оценки резерва при динамической ПЭТ и инвазивной коронарографией

1.4. Клиническое применение оценки коронарного резерва и миокардиального кровотока на нагрузке в кардиологии

1.4.1. Количественный анализ кровотока у пациентов с ИБС

1.4.2. Количественный анализ кровотока при многососудистом поражении коронарных артерий и стенозе ствола левой коронарной артерии

1.4.3. Количественный анализ кровотока при микроваскулярной дисфункции

1.4.4. Прогностическое значение количественной оценки по данным ПЭТ

1.4.5. Миокардиальный кровоток после реваскуляризации миокарда

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методика проведения ПЭТ миокарда с 13К-аммонием,

совмещенной с низкодозным КТ-сканированием

2.3. Обработка изображений

2.4. Прокол ПЭТ/КТ миокарда с 13К-аммонием в покое,

дополненный КТ для оценки значений кальциевого индекса

2.5. Протокол инвазивной коронарографии

2.6. Доза облучения пациента

2.7. Статистический анализ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ количественных и полуколичественных показателей перфузии миокарда левого желудочка (ЛЖ) в группе здоровых пациентов

3.2. Определение оптимальных пороговых величин количественных ПЭТ-показателей - коронарного резерва (КР) и миокардиального кровотока (МК)

на нагрузке)

3.3. Сравнение диагностической значимости количественной и полуколичественной оценок перфузии миокарда по данным ПЭТ/КТ в диагностике ИБС и в выявлении значимых стенозов отдельных коронарных артерий

3.3.1. Характеристика точности количественной и полуколичественной оценок перфузии миокарда по данным ПЭТ/КТ в диагностике ИБС

3.3.2. Диагностическая значимость количественной и полуколичественной оценок перфузии миокарда по данным ПЭТ/КТ для диагностики значимых стенозов отдельных коронарных артерий

3.4. Комбинированная методика применения количественных и

полуколичественных показателей кровотока в оценке перфузии миокарда по

данным ПЭТ/КТ в диагностике ИБС и отдельных стенозов коронарных

артерий

3.5. Возможности количественных показателей кровотока по данным динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием в оценке тяжести нарушений перфузии миокарда ЛЖ у больных ИБС

3.5.1. Характеристика количественных показателей кровотока

по данным ПЭТ/КТ у пациентов с ИБС

3.5.2. Анализ КР и МК у пациентов с ИБС с различной степенью стенозов коронарных артерий

3.6. Зависимость количественных показателей кровотока от величины стеноза коронарных артерий

3.7. Зависимость количественных показателей кровотока от величины коронарного кальциевого индекса по данным ПЭТ/КТ

3.8. Сопоставление количественных показателей кровотока в группах пациентов с различной степенью нарушений перфузии по данным полуколичественной ПЭТ/КТ

3.9. Анализ данных снижения регионарного коронарного резерва

по диффузному типу у пациентов с ИБС

3.10. Клинические примеры

3.11. Анализ количественных и полуколичественных ПЭТ-показателей перфузии миокарда у пациентов после реваскуляризации

3.12. Клинический пример

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать лидирующее место среди причин смертности и инвалидизации населения во всем мире. Несмотря на то, что в течение последних четырех десятилетий прослеживается снижение смертности от данных патологий, в 2013 году сердечно-сосудистые заболевания были причиной 1 из каждых 3 смертей, при этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) - 1 из каждых 7 смертей [1, 2]. Кроме того, в Европе ИБС приводит к 19% смертей среди мужчин и 20% смертей среди женщин и таким образом является наиболее распространенной причиной смерти [3]. В России за 2016 год ИБС стала причиной около 500 тысяч смертей и занимает первое место среди всех остальных факторов в этом рейтинге [4]. Таким образом, ранняя диагностика ИБС с целью предупреждения грозных осложнений этого заболевания является приоритетной задачей в медицине. Первостепенную роль в этом направлении играет достоверная оценка гемодинамической значимости стенозов коронарных артерий (КА).

В настоящее время существуют различные методы визуализации с различной диагностической информативностью, способные ответить на вопрос о функциональной значимости коронарного стеноза. В выборе методики играют роль такие факторы, как инвазивность/неинвазивность исследования, стоимость, апробированность и доступность, но одним из наиболее важных факторов является качество предоставляемой информации и возможность ей доверять.

В ядерной диагностике ПЭТ и ОФЭКТ давно зарекомендовали себя как надежные и качественные методы. Основная доля исследований приходится на статические методики, которые позволяют оценивать перфузию миокарда только визуально и полуколичественно [5-10]. Попытки избежать ряда недостатков и слабых сторон этих методик способствовали развитию нового направления, позволяющего оценивать миокардиальный кровоток (МК) количественно в абсолютных величинах. Предполагается, что динамическая ПЭТ/КТ, в равной степени, как и динамическая ОФЭКТ, позволили решить проблему недооценки

ИБС при так называемой «сбалансированной ишемии», когда равномерное снижение накопления перфузионного индикатора приводит к отсутствию дефектов перфузии и, как следствие, к ложноотрицательному диагностическому заключению.

Внедрение динамической ПЭТ/КТ отмечено с начала 2000-х годов. В настоящее время этот метод достаточно широко распространен и применяется с различными радиофармпрепаратами с радионуклидами как циклотронного (13К-аммоний, 15О-вода, 18Б-флурпиридаз), так и генераторного (82ЯЬ-хлорид) производства. При этом необходимо отметить, что в зарубежных работах с 13К-аммонием приходится меньшая часть исследований. В России исследования с применением динамической ПЭТ/КТ ведутся в единичных ПЭТ-центрах [11]. Тем не менее, несмотря на накопленный опыт, в радиологическом обществе существуют разногласия относительно пороговых величин коронарного резерва и миокардиального кровотока на нагрузочной пробе для каждого из радиофармпрепаратов и продолжается дискуссия, в каких клинических ситуациях наиболее рационально опираться на количественную или полуколичественную методики, а в каких целесообразно их совместное применение.

Динамическая ПЭТ/КТ с 13К-аммонием с количественной оценкой кровотока является перспективным направлением в диагностике ИБС. Предполагается, что метод может по диагностической точности превзойти статическую ПЭТ/КТ в оценке значимости стенозов коронарных артерий, помочь лечащему врачу в определении тактики ведения пациента и целесообразности проведения реваскуляризации миокарда.

Цель исследования

Изучить возможности метода динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием с применением количественного анализа кровотока миокарда в оценке функционального состояния коронарного русла у пациентов с ИБС.

Задачи

1. Определить пороговые значения коронарного резерва и миокардиального кровотока на нагрузке по данным динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием, оптимальные для диагностики стенозов коронарных артерий с сужением просвета на 50% и более.

2. Сравнить информативность количественных показателей кровотока по данным ПЭТ/КТ с 13К-аммонием в диагностике ИБС и поражения отдельных коронарных артерий с полуколичественной методикой.

3. Определить наличие взаимосвязи между количественными показателями кровотока по данным ПЭТ/КТ и степенью стенозов коронарных артерий по данным инвазивной КГ, а также кальциевым индексом по данным низкодозного КТ-сканирования сердца.

4. Сравнить величины количественных показателей кровотока по данным ПЭТ/КТ у больных ИБС с различной выраженностью ишемии и тяжестью нарушений перфузии на нагрузке в группах, сформированных на основании полуколичественной оценки.

5. Оценить динамику изменений количественных и полуколичественных показателей кровотока после стентирования коронарных артерий.

Научная новизна и практическая значимость работы

В настоящей работе впервые проведена многоплановая оценка результатов количественной оценки перфузии миокарда по данным динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием при обследовании больных ИБС с различной тяжестью поражения коронарного русла. Разработан оптимальный протокол проведения динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием. Впервые определены пороговые значения коронарного резерва и миокардиального кровотока на нагрузке, оптимальные для диагностики стенозов коронарных артерий с сужением просвета на 50% и более. Рассмотрены особенности применения количественных показателей, полученных при ПЭТ/КТ с 13К-аммонием: КР, скорректированного коронарного резерва и миокардиального кровотока на нагрузке и в покое. Впервые определена взаимосвязь количественных ПЭТ-показателей у пациентов

с различной степенью кальцификации и стенозирующего поражения коронарного русла. Выявлена высокая диагностическая информативность динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием в определении стенозов коронарных артерий с сужением просвета на 50% и более в диагностике ИБС и стенозов отдельных коронарных артерий, в ряде случаев превосходящая результаты полуколичественной оценки. Полученные результаты способствуют дифференциальной диагностики ИБС и выработке тактики ведения пациента, в том числе определения необходимости проведения реваскуляризации.

Положения, выносимые на защиту

1. Для диагностики стенозов коронарных артерий с сужением просвета на >50% пороговыми величинами по данным динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием для предлагаемого протокола сканирования и обработки данных являются: для коронарного резерва значение <2.5, для миокардиального кровотока на нагрузке <2.09 мл/мин/г.

2. Коронарный резерв по данным динамической ПЭТ/КТ обладает более высокой чувствительностью и точностью в выявлении стенозов отдельных коронарных артерий с сужением просвета на >50% по сравнению с полуколичественными показателями кровотока.

3. Комбинированная методика оценки перфузии миокарда с использованием количественных и полуколичественных показателей кровотока существенно повышает чувствительность и точность метода ПЭТ/КТ в диагностике как ИБС, так и стенозов отдельных коронарных артерий >50%.

4. Количественные показатели кровотока по данным динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием обратно пропорциональны величине стеноза коронарной артерии по данным инвазивной коронарографии и тяжести ишемии по данным полуколичественной оценки ПЭТ/КТ.

5. Количественные показатели кровотока по данным динамической ПЭТ/КТ с 13К-аммонием с величиной коронарного кальция по данным низкодозной КТ не взаимосвязаны.

6. Успешное стентирование коронарных артерий приводит к частичной или полной нормализации кровотока по данным количественных ПЭТ-показателей.

Апробация материалов диссертация и публикации

Основные положения диссертации представлены на: XXII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2016 г.); XXI и XXIII Ежегодных научных сессиях ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава РФ с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2016 и 2019 гг.); Конгрессах Российского Общества Рентгенологов и Радиологов (Москва, 2016,

2017 гг.); The 2nd International Symposium on «Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine» (Москва, 2017 г.); Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine (Вена/Австрия, 2017 г.; Дюссельдорф/Германия,

2018 г.); V Международных Конгрессах и Школах для врачей "Кардиоторакальная радиология" (Санкт-Петербург, 2018, 2019 гг.); The 26th Annual Meeting of Asian Society for Cardiovascular and Thoracic Surgery (Москва, 2018г.); XIII Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2019» (Москва, 2019 г.).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 4 статьи (3 в отечественных журналах из списка ВАК и 1 в международном электронном журнале), 12 тезисов в материалах международных (4) и всероссийских (8) конференций.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего в себя 159 источников: 21 отечественных и 138 зарубежных. Диссертация изложена на 173 страницах, иллюстрирована 30 рисунками, 7 схемами, 14 графиками и 28 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количественная оценка миокардиального кровотока и коронарного резерва методом позитронно-эмиссионной томографии с 13N-аммонием у пациентов с ИБС»

1.1. Актуальность проблемы

Несмотря на возможности современного медикаментозного и интервенционного методов лечения, заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) по-прежнему остается на высоком уровне [12, 13]. "Золотым стандартом" для выявления структурных изменений коронарных артерий является инвазивная коронарография, которая позволяет оценить диаметр просвета эпикардиальных коронарных артерий и, таким образом, определить степень их обструктивного поражения [14], однако она не дает ответа на вопрос о функциональном состоянии коронарного русла. Важность функциональной оценки выявленных стенозов КА доказана в нескольких многоцентровых исследованиях. Так в исследовании COURAGE было показано, что пациенты с ишемией, подтвержденной функциональными стресс-пробами, имеют лучшие результаты лечения и более благоприятный прогноз после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) по сравнению с больными, у которых по данным стресс-проб значимые ишемические нарушения отсутствовали [15]. С другой стороны, выполнение ЧКВ больным со стабильной ИБС без учета функциональной значимости стеноза не привело к значимому снижению риска смерти, развития инфаркта миокарда и других больших сердечно-сосудистых событий по сравнению с больными, получающими лекарственную терапию [15].

В настоящее время существуют методы, которые оценивают миокардиальный кровоток (МК) в относительных величинах. Эти методы хорошо изучены (к ним можно отнести ОФЭКТ и ПЭТ в статическом режиме), и некоторые из них достаточно широко применяются [16-20]. Однако у них есть ряд недостатков и слабых сторон, которые привели к необходимости усовершенствования методик. И это естественным образом способствовало развитию целого направления диагностики, нацеленного на изучение МК в абсолютных количественных величинах.

Первые основополагающие исследования количественных характеристик коронарного кровотока были проведены Gould с соавт. в 1974 году на животных, которым был имплантирован датчик скорости кровотока. В этой работе было показано, что ответ коронарного кровотока на индуцированную вазодилатацию является важным физиологическим параметром [21]. Так коронарный кровоток в покое остается практически неизменным даже при сужении просвета эпикардиальных коронарных артерий до 90%, что может быть обусловлено вазодилатацией артериол, которая является компенсаторной реакцией на повышенное сосудистое сопротивление в результате обструктивного атеросклероза [21, 22]. В норме при фармакологической нагрузке кровоток усиливается. Была выявлена обратная взаимосвязь между увеличением тяжести поражения эпикардиальных коронарных артерий при стенозе более 50% и уменьшением стресс-индуцированного регионарного коронарного кровотока и коронарного резерва [23-25].

Gould с соавт. впервые определили коронарный резерв (КР) как отношение кровотока при гиперемии к кровотоку в покое. Таким образом, КР является количественным показателем, который отражает способность коронарных артерий усиливать кровоток в ответ на повышенную потребность в кислороде или в качестве компенсаторной реакции на снижение кислорода в крови. С этого времени величина КР воспринимается как общепринятая мера функциональной оценки тяжести стеноза.

Результаты двух крупных многоцентровых исследований FAME и FAME2 на примере фракционного резерва кровотока (ФРК), измеренного инвазивным методом, также доказывают важность функциональной оценки коронарного стеноза для принятия решения о реваскуляризации. Так в исследовании FAME (2009) показано, что у пациентов с многососудистым поражением КА смертность, частота инфарктов миокарда и повторной реваскуляризации в течение года были значительно ниже при стратегии стентирования, основанной на снижении ФРК <0,80 [26]. А в FAME2 (2012) результаты принятия решения о стентировании КА на основании сниженного ФРК в комбинации с оптимальной

медикаментозной терапией (ОМТ) демонстрируют более благоприятный прогноз по сравнению с изолированной ОМТ [27]. Таким образом, сложно переоценить необходимость и важность функциональной оценки коронарных стенозов. Поэтому в настоящее время продолжаются поиски универсального неинвазивного метода, обладающего высокими чувствительностью, специфичностью и диагностической точностью такого рода оценки.

Целью данного обзора является обобщить вклад ПЭТ/КТ в диагностике функциональной значимости стенозов КА, рассмотреть особенности исследования с различными РФП, методики обработки изображений и возможные области применения количественной оценки миокардиального кровотока (МК) и КР в диагностике ИБС.

1.2. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в кардиологии

Среди неинвазивных методов количественной оценки функциональной значимости коронарных стенозов наиболее изученным и широко применяемым во всем мире принято считать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).

С физической точки зрения методика ПЭТ основана на регистрации пары гамма-квантов, разлетающихся в противоположные стороны по одной прямой при аннигиляции позитронов с электронами. Излучение позитронов происходит при распаде ядер радионуклидов, входящих в состав радиофармпрепарата. Регистрацию гамма-квантов, имеющих энергию 511 кэВ, осуществляют противоположно установленные детекторы сканера, что позволяет фиксировать координаты источника излучения.

ПЭТ представляет собой универсальную технологию визуализации, которая в кардиологии позволяет оценивать перфузию миокарда как полуколичественным способом, так и количественным, предоставляя данные о миокардиальном кровотоке (МК) и коронарном резерве (КР). Скорость МК рассчитывается в абсолютных единицах (мл/мин на грамм ткани). КР представляет собой безразмерную величину и является отношением МК на нагрузке к МК в покое.

1.2.1. Количественная оценка миокардиального кровотока

Идеальный РФП для кардиологии должен иметь концентрацию в миокарде и пуле крови, которая поддается количественному измерению и которая возрастает линейно с увеличением скорости миокардиального кровотока в большом диапазоне его значений. В идеальном представлении РФП должен иметь высокую фракцию экстракции при первом прохождении болюса без значимой рециркуляции. Следует отметить, что для большинства используемых в клинике РФП с увеличением скорости кровотока после захвата индикатора кардиомиоцитами наблюдаются следующие явления: увеличение обратной диффузии в кровь и/или достижение предела насыщения индикатором. Эти механизмы могут приводить к постепенному снижению экстракции и удержания миокардом индикатора при более высокой скорости кровотока, это явление получило название «roll-off феномен» - явление сползания [28]. Таким образом, идеальный РФП должен демонстрировать минимальный roll-off феномен при повышении скорости кровотока во время нагрузочной пробы.

Кинетика РФП не должна зависеть от метаболических изменений или типа фармакологической нагрузки, а сам перфузионный индикатор -демонстрировать быстрый клиренс из пула крови. Кроме того, индикатор должен иметь низкий уровень поглощения другими органами, особенно печенью и легкими, учитывая их относительную близость к сердцу. И последнее, но не менее важное, идеальный РФП должен быть безопасным без значимых побочных эффектов, стабильным и достаточно легким в производстве при низкой стоимости.

Что касается непосредственного процесса сканирования, то с помощью программы «List-mode» в рамках одного исследования возможен сбор ПЭТ-данных как в динамическом режиме, так и в статическом, без дополнительного сканирования и лучевой нагрузки на пациента, с введением РФП в стандартной дозе. Сканирование в динамическом режиме позволяет регистрировать активность РФП в короткие промежутки времени (1 секунда) в полости ЛЖ, а затем непосредственно в миокарде. Сканирование разделено на кадры (так

называемые «фреймы»), и в большинстве ПЭТ-центров принят свой протокол, который включает разное количество фреймов различной продолжительностью [29-31]. В настоящее время продолжительность сканирования с 13К-аммонием в среднем составляет 10 минут.

Для получения значений МК необходимо построение кривых «активность/время» для миокарда и пула крови, которые затем используются в качестве входных данных для кинетической модели.

Эти специальные модели дают математическое описание фармакодинамики РФП между артериальной кровью и миокардом. Основываясь на известных или предполагаемых знаниях о кинетике перфузионного индикатора, изучаемый орган, в частности миокард ЛЖ, делится на различные камеры, которые представляют собой либо физическое пространство, либо метаболическое/связанное состояние индикатора. Предполагается, что количество индикатора, выходящего из любой камеры, пропорционально концентрации в ней. Константа этой пропорциональности (константа скорости) описывает долю индикатора, которая покидает камеру за единицу времени. Константа к1 (мл/мин/г) описывает скорость перехода РФП из крови в кардиомиоцит, а к2 (мин-1) - скорость обратной диффузии из кардиомиоцита в кровь.

Концентрация РФП в артериальной крови может быть измерена методом прямого забора пробы крови (ввиду инвазивности в настоящее время не используется) или оценена путем измерения активности в полости ЛЖ, левого предсердия или аорте.

Ткань миокарда может быть смоделирована дополнительными камерами, представляющими собой внутриклеточное и межклеточное вещества (рисунок 1). В таких моделях константы к3 (мл/мин/г) и к4 (мин-1) отражают метаболические превращения РФП.

Таким образом, существуют несколько вариантов моделей (1 -, 2- и 3-камерные), выбор которых в большей степени зависит от используемого перфузионного индикатора.

Миокард CM(t)

к,

к.

Меж-

вешество

клеточное

ни , _ UI. 1 - к4 1_ _

Ткань Cr{t)

кз г

-н Внутри- \ I клеточное | ~J вешество •

Рисунок 1. Кинетическая модель для расчета миокардиального кровотока и коронарного резерва рассматривает кровь и ткань миокарда, а также транспорт РФП между данными камерами. Ткань миокарда может быть представлена дополнительными камерами -внутриклеточным и межклеточным веществами. Константы k1 и k2 отражают переход РФП из крови в кардиомиоцит и обратно. Константы k3 и k4 отражают метаболические превращения РФП в кардиомиоците.

СаО - концентрация РФП в крови (артерии); См(0 - концентрация РФП в миокарде; Ci(t) - концентрация РФП в ткани.

1-камерная модель предполагает, что концентрация РФП в крови известна (ввиду того, что концентрация в ней определяется независимой моделью), поэтому единственной неизвестной переменной является концентрация индикатора в миокарде. В 2-камерной модели кровь и миокард являются отдельными камерами. 3-камерная модель учитывает метаболические превращения РФП и транспорт метаболитов в миокарде между внутриклеточным и межклеточным веществами (рисунок 2). Эти дополнительные камеры достаточно трудно моделировать и зачастую в них нет необходимости для точного расчета МК [32]. Также дополнительная корректировка производится на эффект замывания («spillover») между пулом крови и миокардом.

Необходимо упомянуть о некоторой несогласованности в названиях моделей у разных групп ученых. Так в более ранних работах Slomka и DeGrado описывают модели, которые учитывают метаболические превращения РФП, и обозначают их, как 2-камерные [31, 33]. Однако в настоящее время общепринятым для данного типа моделей является название «3-камерная» (как было описано выше) (рисунок 2) [34, 35,]. Мы также придерживаемся последнего мнения.

Рисунок 2. Схематическое изображение моделей, используемых для расчета миокардиального кровотока и коронарного резерва при динамической ПЭТ в зависимости от применяемого РФП. 1-камерная модель (А) используется для 15О-воды; 2-камерная модель (Б) - для 13К-аммония; 3-камерная модель (В) - для 18Б-фдурпиридаза. Константы к1 и к2 отражают переход РФП из крови в кардиомиоцит и обратно. Константы к3 и к4 отражают метаболические превращения РФП в кардиомиоците.

Согласованность результатов, полученных при использовании различных моделей для количественного расчета МК и КР методом ПЭТ достаточно высокая. В сравнительном исследовании три различные программные реализации кинетических моделей с использованием 13К-аммония показали сопоставимые результаты по каждому коронарному бассейну [31]. Аналогичным образом, МК и КР, рассчитанные в исследовании с использованием различного программного обеспечения с РФП, меченным 8^Ь, показали очень хорошую согласованность результатов, несмотря на использование разных сканеров и протоколов [36].

1.2.2. Радиофарпрепараты

В настоящее время для динамической стресс-ПЭТ/КТ в кардиологии доступны различные РФП на основе радионуклидов как циклотронного производства (13К-аммоний, 15О-вода, 18Е-флурпиридаз), так и генераторного (82ЯЬ-хлорид). В Российской Федерации применяется только 13К-аммоний и в единичных ПЭТ-центрах [11].

13Ы-аммоний - это продукт на основе радионуклида циклотронного производства. имеет период полураспада 9,96 мин. Фракция экстракции 13Ы-аммония при первом прохождении болюса составляет 80-90% [37, 38], имеет нелинейную и обратно пропорциональную зависимость от увеличения скорости МК, а уровень накопления 13Ы-аммония в миокарде отражает абсолютный кровоток до 3 мл/мин/г. Транспорт 13Ы-аммония в кардиомиоциты осуществляется по двум механизмам: пассивной диффузии в виде раствора 13№И3 и при участии К-Ыв.-АТФ-азы в виде ^ЫИ^.

Более длительный период полураспада по сравнению с 8^Ь и 15О предоставляет возможность для более продолжительного времени сбора данных и, соответственно, для лучшей статистики подсчета. Это обеспечивает получение изображений лучшего качества с высокой контрастностью и пространственным разрешением. Кроме того, более длительная задержка 13Ы-аммония в миокарде обеспечивает возможность полуколичественной оценки также высокого качества. С другой стороны, указанный период полураспада предполагает необходимость более длительного интервала между этапами «нагрузочной пробы» и «в покое», а следовательно, и увеличения продолжительности всего исследования.

Задержка 13Ы-аммония в легких обычно минимальна, но она может быть повышена у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ, хронической легочной болезнью и иногда у курильщиков, что, в свою очередь, может отрицательно отразиться на качестве изображений.

82КЬ-хлорид - это продукт на основе радионуклида генераторного производства; 82ЯЬ имеет ультракороткий период полураспада 76 секунд. РФП 82КЪ-хлорид обладает кинетическими свойствами, аналогичными ^^-хлориду, применяемому в ОФЭКТ.

Основным практическим преимуществом 82КЪ-хлорида является то, что его производство не нуждается в наличии циклотрона, следовательно, данный РФП является потенциально более доступным [39]. Кроме того, короткий период

полураспада этого индикатора делает возможным проведение исследования при нагрузке и в покое с небольшим временным интервалом (10 минут), тем самым повышая комфорт пациента. Однако высокие затраты на генератор требуют относительно высокого количества пациентов, чтобы обеспечить рентабельность исследования. Соответственно, ПЭТ миокарда с 82^-хлоридом обычно проводится в клинических центрах с большим потоком пациентов.

Как и для большинства РФП, фракция экстракции 82ВД-хлорида при первом прохождении имеет нелинейную и обратно пропорциональную зависимость от увеличения скорости МК. 82ВД-хлорид имеет относительно низкую экстракцию первого прохождения (40-70%) по сравнению с 13№ аммонием и 15О-водой [40, 41], позитроны из 82Rb-xлорида обладают более высокой энергией и большей длиной пробега в ткани, что приводит к более низкому качеству изображений [42]. Однако скорость вымывания перфузионного индикатора из миокарда достаточно низкая, что позволяет собрать данные также и для полуколичественной оценки.

15О-вода теоретически является идеальным РФП для количественной оценки кровотока по двум причинам: она свободно диффундирует через мембраны кардиомиоцитов и ее удержание миокардом не зависит от метаболических факторов. Фракция экстракции ^-воды при первом прохождении болюса около 100% и, следовательно, имеет линейный характер и пропорциональна кровотоку в широком диапазоне скоростей (0,4-5,8 мл/мин/г), а проявления шИ^ феномена при высокой скорости МК минимальны [43, 44]. Ультракороткий период полураспада (110 сек) делает возможным короткий временной интервал (10-15 минут) между нагрузочной пробой и исследованием в покое с относительно низкой лучевой нагрузкой. К одному из недостатков следует отнести невозможность сбора ПЭТ-данных в статическом режиме для проведения полуколичественной и визуальной оценки ввиду быстрого клиренса РФП и короткого периода полураспада

18Р-флурпиридаз - новый для кардиологии РФП с высокой фракцией экстракции 94% [45]. Благодаря тому, что позитроны 18F обладают меньшей кинетической энергией и, следовательно, короткой длиной пробега, возможно получить изображения с высоким качеством. 18F имеет относительно длительный период полураспада (109,8 минут) по сравнению с другими индикаторами для динамической ПЭТ, что является одним из его преимуществ для ПЭТ-центров без наличия циклотрона, а также делает возможным проведение пробы с физической нагрузкой.

С другой стороны, более длительный период полувыведения усложняет проведение исследования при нагрузке и в покое в один день. Однако, по данным недавних исследований было продемонстрировано, что динамические исследования с 18Р-флурпиридазом могут предоставить точную количественную оценку МК при использовании соответствующих поправок на остаточную активность для исследования, выполненного на втором этапе [46]. Также следует отметить более высокую лучевую нагрузку на пациента. В настоящее время 18F-флурпиридаз проходит 3 фазу исследований FDA (Food and Drug Administration) для разрешения применения в рутинной практике.

Таблица 1 и рисунок 3 резюмируют особенности каждого РФП.

Таблица 1. Сравнительная характеристика радиофармпрепаратов.

82ЯЬ-хлорид 13^аммоний 18Т-флурпиридаз 150-вода

Период полураспада 76 сек 9,96 мин 109,8 мин 110 сек

радионуклида

Фракция экстракции 40-60% 80-90% 94% 95-100%

Источник радионуклидов генератор циклотрон циклотрон циклотрон

Полуколичественная оценка да да да нет

Качество изображений хорошее превосходное превосходное невозможно оценить

Вид нагрузочной фармакологи- фармакологи- фармакологическая фармакологи-

пробы ческая ческая или физическая ческая

Рисунок 3. Схематическое изображение экстракции ПЭТ и ОФЭКТ радиофармпрепаратов (РФП) тканью миокарда в зависимости от скорости кровотока [38].

1.2.3. Принципы расчета миокардиального кровотока в абсолютных единицах и его стандартизации

МК, полученный при нагрузочной пробе, (МК на нагрузке) и при исследовании, выполненном в покое, (МК в покое) рассчитывают в абсолютных единицах (мл/мин на 1 грамм ткани миокарда). Определяют величины МК как для отдельных сегментов ЛЖ, так и среднюю величину для каждого из трех коронарных бассейнов и глобальную - для всего ЛЖ. После чего возможно рассчитать КР, который представляет собой безразмерную величину и является отношением МК на нагрузке к МК в покое.

Необходимо понимать, что МК отражает кровоток не только в эпикардиальных КА, но также и на микроциркуляторном уровне. Терминология, используемая для кровотока в литературе, иногда может вводить в заблуждение. Коронарный кровоток (КК) представляет собой поток крови в мл/мин, тогда как МК - поток на единицу массы миокарда в мл/мин/г. КК следует рассматривать как объем крови, проходящей через коронарную артерию за единицу времени, и технически его можно измерить только инвазивно. Тогда как МК - это поток за единицу времени на единицу массы миокарда. Таким образом, очевидно, что

понятия КК и МК не идентичны [47, 48]. Однако в литературе для изучения кровотока с использованием ПЭТ зачастую применяются оба данных термина, подразумевая кровоток в КА и микроциркуляторный. Представляется предпочтительным термин МК, поскольку он в большей степени отражает истинные измерения [49-51].

Несмотря на определенный опыт, в мировом сообществе до сих пор нет стандартизации в отношении пороговых значений КР и МК на нагрузке для каждого из РФП в определении гемодинамически значимых стенозов КА. Прежде всего это связано с различиями в протоколах сканирования, применением различных сканеров, кинетических моделей, программ последующей обработки и препаратов для проведения фармакологической нагрузки.

Системный подход для интерпретации диапазонов пороговых значений МК и КР должен учитывать и включать следующее: 1) каждый ПЭТ-центр должен установить свои собственные пороговые значения для диагностирования ишемии; 2) вариабельность количественных показателей между исследованиями первичным и повторным; 3) стандартизацию определения «ишемии» (одни ученые определяют «ишемию» как стенокардию при нагрузочной пробе или значимые изменения на ЭКГ при фармакологической нагрузке, тогда как другие определяют ишемию с помощью ФРК (фракционный резерв кровотока), даже при отсутствии клинических проявлений стенокардии или изменений на ЭКГ при фармнагрузке [52].

В таблице 2 обобщены данные литературы по КР и МК на нагрузке по данным ПЭТ для различных методик определения ишемии. В самом объемном исследовании пороговые значения МК на нагрузке 0,91 смЗ/мин/г и КР 1,74 лучше всего идентифицировали группу с ишемией (проявляющуюся при дефекте перфузии с клиникой стенокардии при стресс-пробе с дипиридамолом и/или значимыми изменениями на ЭКГ) [53, 54].

В другом примере диагностическая значимость МК на нагрузке и КР при ПЭТ с 13^аммонием в выявлении стенозов КА с сужением просвета >70% была

самой высокой при МК нагрузки <1,85 мл/мин/г, а наиболее высокая точность при КР <2,0 [55]. В исследовании с ^-водой пороговое значение МК на нагрузке - 2,5 мл/мин/г характеризовалось наибольшей точностью в идентификации стеноза КА с сужением просвета >50% [56].

Таблица 2. Пороговые значения для миокардиального кровотока на нагрузке и коронарного резерва в исследованиях различных авторов.

Первый автор Публикация КР МК при нагрузке (мл/мпн/г)

n Изотоп Референсный стандарт Пороговая величина AUC Пороговая величина AUC

Sambucetl Am J Cardiol 1993;72:990 33 N-13 Депрессия cerM.ST при пробе с дипиридамолом 1.75 0.59 1.15 0.6

Muzik J Am Coll Cardiol 1998:31:534 51 N-13 Группа нормы (клинически) и данные КГ 2.74 0.91

Nesterov Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009:36:1594 48 0-15 При КГ стеноз >50%, ФРК рассчитан у половины группы 2.5

Hajjlri J Am Coll Cardiol Img 2009:2:751 27 N-13 При КГ стеноз >70% 2.0 0.86 1.85 0.90

Kajander Circulation 2010:122:603 107 0-15 При КГ стеноз г50% или ФРК 50,8 2.5 0.95

Johnson J Am Coll Cardiol Img 2011:4:990 1,674 Rb-82 Дефект перфузии при ПЭТ, боль/депрессия 5Т 1-74 0.91 0.91 0.98

Morton J Am Coll Cardiol 2012:60:1546 41 N-13 При КГ стеноз £70% 1.44 0.83 1.48 0.69

Flechter J Nucl Med 2012:53:1230 73 N-13 При КГ стеноз г50% 2.0 0.92

Dañad J Nucl Med 2013:54:55 120 0-15 При КГ стеноз £50%, ФРК рассчитан у трети группы 2.30 0.81 1.86 0.86

Примечание. AUC - площадь под ROC-кривой; КР - коронарный резерв; МК -миокардиальный кровоток; ФРК - фракционный резерв кровотока.

Еще одна проблема в выявлении стенозов с использованием КР может возникнуть из-за так называемой «серой зоны». Особенно это справедливо для эпикардиальных поражений с сужением просвета 50%-70% с КР в пределах 2,02,5 [57].

Несмотря на некоторую вариабельность величин кровотока по данным ПЭТ, коэффициент вариации для количественной оценки в среднем составляет 14% и находится в пределах диапазона вариации измерений других величин иными методами в кардиологии (от 10 до 29%), таких, как диаметр стеноза по данным количественной ангиографии, фракции выброса при эхокардиографии или ЭКГ-синхронизированной ОФЭКТ, SSS при ОФЭКТ, С-реактивного белка или уровней липопротеинов низкой плотности, показанных в таблице 3.

Количественные показатели перфузии в рубцовой ткани следует оценивать с большой осторожностью. Самые низкие значения кровотока (ниже, чем в зоне ишемии) отражают изменения в трансмуральном рубце, в котором МК в покое может составлять 0,2 мл/мин/г или менее, но при нагрузке, как правило, несколько увеличивается и может достигать 0,4 мл/мин/г и более,

соответственно КР в такой ситуации будет равен 2,0. Этот очень низкий МК с КР, равным 2,0 или выше, иллюстрирует, почему оба показателя необходимы для понимания любой клинической ситуации [52].

Таблица 3. Вариабельность величин сердечно-сосудистых показателей при различных

методах исследований.

Показатель Коэффициент вариации (%)

ПЭТ, миокардиальный кровоток, мл/мин/г 14

Инвазивная КГ, стеноз % 17

Липопротеины низкой плотности 9,5

Эхокардиография, ФВ ЛЖ 15

ОФЭКТ, ФВ ЛЖ 17

ОФЭКТ, суммарный балл нагрузки (SSS - summed stress score) 29

С-реактивный белок 46

Примечание. КГ - коронарография; ЭхоКГ - эхокардиография; ФВ ЛЖ - фракция выброса ЛЖ; ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография.

С другой стороны, высокие значения МК в покое также могут привести к расчету недостоверного КР. Так, повышение МК в покое может быть обусловлено гипертонической болезнью, ожирением (независимо от наличия сахарного диабета), низкой ЧСС [58, 59]. Кроме того, Danad I. указывает на влияние возраста и пола на диагностическую значимость кровотока в исследованиях с 1^-водой [60]. В другом исследовании МК покоя был выше у женщин даже после расчета скорректированного на ЧСС и АД значения, в то время как достоверного влияния пола на МК нагрузки выявлено не было. Частично это различие может быть связано с воздействием эстрогенов на тонус сосудистой стенки у женщин [57].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шавман Маргарита Геннадьевна, 2020 год

Список литературы

1. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M. et al. Heart disease and stroke statistics-2016 update: a report from the american heart association // Circulation, 2016;26;133(4):e38-360. doi: 10.1161/CIR.0000000000000350.

2. Gupta A., Wang Y., Spertus J.A., Geda M., Lorenze N., Nkonde-Price C et al. Trends in acute myocardial infarction in young patients and differences by sex and race, 2001 to 2010 // J Am Coll Cardiol, 2014;64:337-45. doi: 10.1016/j.jacc.2014.04.054.

3. Townsend N., Nichols M., Scarborough P., Rayner M. Cardiovascular disease in Europe 2015: epidemiological update // Eur Heart J, 2015;36:2673-4.

4. Здравоохранение в России 2017 // статистический сборник, Росстат. - М. -2017. - 21 с.

5. Шурупова И.В. Позитронно-эмиссионная томография в оценке жизнеспособности миокарда у пациентов с различными формами коронарной недостаточности и дилатационной кардиомиопатией // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 14.01.13. Научный центр сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Москва, 2011. - 132 с.

6. Бокерия Л.А., Асланиди И.П., Мухортова О.В., Шурупова И.В., Деревянко Е.П., Сильченков А.В., Кузнецов М.А., А Трифонова Т., Шавладзе З.Н. Позитронно-эмиссионная томография: возможности клинического применения в кардиологии, онкологии и неврологии // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечнососудистые заболевания, 2009. Т. 10. № 1. - 12-26 с.

7. Никитина Т.Г., Куц Э.В., Косенко А.И., Базилевич М.С., Шурупова И.В. Возможности неинвазивных методов, исследования в диагностике ИБС у больных аортальным стенозом // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечнососудистые заболевания, 2001. Т. 2. № 6. - 233 с.

8. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К., Шурупова И.В., Трифонова Т.А., Анциферов М.Б. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на функциональное состояние миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа // Фарматека, 2012. № 10 (243) - 79-86 с.

9. Шурупова И.В., Рогова Т.В., Асланиди И.П., Серов Р.А., Шавман М.Г. Позитронно-эмиссионная томография миокарда у ребенка с синдромом бланда-уайта-

гарланда: диагностика рубцовых и обратимых ишемических изменений левого желудочка // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания, 2014. Т. 15. № 2. - 44-50 с.

10. Бокерия Л.А., Шурупова И.В., Асланиди И.П., Чернова А.А., Трифонова Т.А., Пурсанова Д.М., Котляров А.А., Перепелов А.В. Диагностические возможности одномоментной оценки стресс-перфузии миокарда и степени кальциноза коронарных артерий при совмещенных ПЭТ/КТ-исследованиях // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания, 2019. Т. 20. № 1. - 33-45 с.

11. Рыжкова Д.В., Колесниченко М.Г., Болдуева С.А., Костина И.С. Изучение состояния коронарной гемодинамики методом позитронной эмиссионной томографии у пациентов с кардиальным синдромом Х // Сибирский медицинский журнал, 2012; 27 (2) - 50-56 с.

12. Montalescot G., Sechtem U, Achenbach S., Andreotti F., Arden C., Budaj A. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur Heart J, 2013;34:2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296.

13. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J., Berra K., Blankenship J.C., Dallas A.P. et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines // Circulation, 2012;126:e354-471.

14. Leber A.W., Knez A., von Ziegler F., Becker A., Nikolaou K., Wintersberger B. et al. Quantification of obstructive and nonobstructive coronary lesions by 64-slice computed tomography: a comparative study with quantitative coronary angiography and intravascular ultrasound // J Am Coll Cardiol, 2005;46:147-54.

15. Shaw L.J., Berman D.S., Maron D.J., Mancini G.B., Hayes S.W., Hartigan P.M. et al. Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden: results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial nuclear substudy // Circulation, 2008;11;117(10): 1283-91. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.107.743963.

16. Бокерия Л.А., Асланиди И.П., Шурупова И.В., Чернова А.А. Значение совмещенной стресс-ПЭТ/КТ миокарда с контрастным усилением коронарных артерий

при обследовании пациентов с верифицированной и предполагаемой ишемической болезнью сердца // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечнососудистые заболевания, 2016. Т. 17. № 4. - 4-11 с.

17. Чернова А.А., Бокерия Л.А., Асланиди И.П., Шурупова И.В., Деревянко Е.П., Екаева И.В. Анализ перфузионных нарушений по данным ПЭТ/КТ миокарда с ^N-аммонием у пациентов с максимальными и промежуточными стенозами коронарных артерий // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечнососудистые заболевания, 2016. Т. 17. № S6. - 200 с.

18. Бокерия Л.А., Асланиди И.П., Вахромеева М.Н., Шурупова И.В., Рюмина Е.Н., Беришвили И.И., Голухова Е.З., Джитава Т.Г. Однофотонная эмиссионная компьютерная томосцинтиграфия миокарда с изотопами 201 Tl и 99m Тс в диагностике стенозирующего поражения коронарных артерий // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания, 2002. Т. 3. № 7. - 70-78 с.

19. Ключников И.В., Мерзляков В.Ю., Меликулов А.А., Скопин А.И., Мамедова С.К.К., Шурупова И.В., Енокян Л.Ж., Жалилов А.К. Сравнительная оценка динамики непосредственных результатов малоинвазивной хирургии инфаркта миокарда // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания, 2018. Т. 19. № 3. - 343-350 с.

20. Бокерия Л.А., Мерзляков В.Ю., Ключников И.В., Скопин А.И., Феодоридис Д.П., Асланиди И.П., Шурупова И.В., Мамаев Х.К. Результаты миниинвазивной реваскуляризации миокарда у больных с ишемической дисфункцией левого желудочка // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 2009. № 4. - 10-19 с.

21. Gould K.L., Lipscomb K., Hamilton G.W. Physiologic basis for assessing critical coronary stenosis. Instantaneous flow response and regional distribution during coronary hyperemia as measures of coronary flow reserve // Am. J. Cardiol, 1974;33(1), 8794. doi: 10.1016/0002-9149(74)90743-7.

22. Gould K.L., Lipscomb K., Calvert C. Compensatory changes of the distal coronary vascular bed during progressive coronary constriction // Circulation, 1975;51:1085-94.

23. Uren N.G., Melin J.A., De Bruyne B., Wijns W., Baudhuin T., Camici P.G. Relation between myocardial blood flow and the severity of coronary-artery stenosis // N Engl J Med, 1994;330:1782-1788.

24. Krivokapich J., Czernin J., Schelbert H.R. Dobutamine positron emission tomography: absolute quantitation of rest and dobutamine myocardial blood flow and correlation with cardiac work and percent diameter stenosis in patients with and without coronary artery disease // J Am Coll Cardiol, 1996;28:565-572.

25. Di Carli M., Czernin J., Hoh C.K., Gerbaudo V.H., Brunken R.C., Huang S.C. et al. Relation among stenosis severity, myocardial blood flow and flow reserve in patients with coronary artery disease // Circulation, 1995;91:1944-51.

26. Tonino P.A., De Bruyne B., Pijls N.H., Siebert U., Ikeno F., van' t Veer M. et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention // N Engl J Med, 2009; 15;360(3):213-24. doi: 10.1056/NEJMoa0807611.

27. De Bruyne B., Pijls N.H., Kalesan B., Barbato E., Tonino P.A., Piroth Z. et al. FAME 2 Trial Investigators. Fractional flow reserve-guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease // N Engl J Med, 2012 Sep 13;367(11):991-1001. doi: 10.1056/NEJMoa1205361.

28. Salerno M., Beller G.A. Noninvasive assessment of myocardial perfusion // Circ Cardiovasc Imaging, 2009;2:412-424. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.109.854893.

29. Peelukhana S.V., Kerr H., Kolli K.K., Fernandez-Ulloa M., Gerson M., Effat M. et al. Benefit of cardiac N-13 PET CFR for combined anatomical and functional diagnosis of ischemic coronary artery disease: a pilot study // Ann Nucl Med, 2014;28(8):746-60. doi: 10.1007/s12149-014-0869-y.

30. Tomiyama T., Kumita S., Ishihara K., Suda M., Sakurai M., Hakozaki K. et al. Patients with reduced heart rate response to adenosine infusion have low myocardial flow reserve in 13N-ammonia PET studies // Int J Cardiovasc Imaging, Int J Cardiovasc Imaging. 2015;31(5):1089-95. doi: 10.1007/s10554-015-0654-6.

31. Slomka P.J., Alexanderson E., Jacome R., Jimenez M., Romero E., Meave A. et al. Comparison of clinical tools for measurements of regional stress and rest myocardial blood flow assessed with 13N-Ammonia PET/CT // J Nucl Med, 2012; 53:171-181. doi: 10.2967/jnumed.111.095398.

32. Klein R., Beanlands R.S.B. Quantification of myocardial blood flow and flow reserve: technical aspects // J Nucl Cardiol, 2010;17:555-70.

33. De Grado T.R., Hanson M.W., Turkington T.G., Delong D.M., Brezinski D.A., ValiSe J.-P. et al. Estimation of myocardial blood flow for longitudinal studies with 13N-labeled ammonia and positron emission tomography // J Am Coll Cardiol, 1996;3:494-507.

34. Khorsand A., Graf S., Pirich C., Muzik O., Kletter K., Dudczak R. et al. Assessment of myocardial perfusion by dynamic N-13 ammonia PET imaging: comparison of 2 tracer kinetic models // J Nucl Cardiol. 2005;12(4):410-7.

35. Feher A., Sinusas A.J. Quantitative assessment of coronary microvascular function dynamic single-photon emission computed tomography, positron emission tomography, ultrasound, computed tomography, and magnetic resonance imaging // Circ Cardiovasc Imaging, 2017; 10(8): e006427. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.117.006427.

36. Declerck J., Klein R., Pan X-B., Nakazato R., Tonge C., Arumugam P. et al. Multisoftware reproducibility study of stress and rest myocardial blood flow assessed with 3D dynamic PET/CT and a 1-tissue-compartment model of 82Rb kinetics // J Nucl Med, 2013;54:571-7.

37. Рыжкова Д.В. Позитронная эмиссионная томография в диагностике заболеваний сердечно-сосудистой системы // в кн.: ЛишмановЮ. Б., Чернов В. И. (ред.), Национальное руководство по радионуклидной диагностике. Томск: "SST", 2010. - 122-162 с.

38. Schindler T.H. Positron-emitting myocardial blood flow tracers and clinical potential // Prog Cardiovasc Dis, 2015;57(6):588-606. doi: 10.1016/j.pcad.2015.01.001.

39. Ziadi M.C, Dekemp R.A., Williams K., Guo A., Renaud J.M., Chow B.J., et al. Does quantification of myocardial flow reserve using rubidium-82 positron emission tomography facilitate detection of multivessel coronary artery disease? // J nucl cardiol, 2012;19:670-680. doi: 10.1007/s12350-011-9506-5.

40. Sampson U.K., Dorbala S., Limaye A., Kwong R., Di Carli M.F. Diagnostic accuracy of rubidium-82 myocardial perfusion imaging with hybrid positron emission tomography/computed tomography in the detection of coronary artery disease // J am coll cardiol, 2007;49:1052-8.

41. Maddahi J., Packard R.R. Cardiac PET perfusion tracers: current status and future directions // Semin Nucl Med, 2014;44:333-343.

42. Camici P.G., Rimoldi O.E. The clinical value of myocardial blood flow measurement // J Nucl Med, 2009;50:1076-87.

43. Bergmann S.R., Fox K.A., Rand A.L., McElvany K.D., Welch M.J., Markham J., Sobel B.E. Quantification of regional myocardial blood flow in vivo with H2150 // Circulation, 1984;70:724-733.

44. Bol A., Melin J.A., Vanoverschelde J.L., Baudhuin T., Vogelaers D., De Pauw M. et al. Direct comparison of [13N]ammonia and [150]water estimates of perfusion with quantifiation of regional myocardial blood flow by microspheres // Circulation, 1993;87:512-525.

45. Huisman M.C., Higuchi T., Reder S., Nekolla S.G., Poethko T., Wester H.J. et al. Initial characterization of an 18F-labeled myocardial perfusion tracer // J Nucl Med. 2008;49:630-636.

46. Packard R.R., Huang S.C., Dahlbom M., Czernin J., Maddahi J. et al. Absolute quantitation of myocardial blood flow in human subjects with or without myocardial ischemia using dynamic flurpiridaz F18 PET // J Nucl Med, 2014;55(9):1438-44.

47. Kaufmann P.A., Camici P.G. Myocardial blood flow measurement by PET: technical aspects and clinical applications // J. Nucl. Med, 2015;46(1):75-88.

48. Schelbert H.R. Anatomy and physiology of coronary blood flow // J Nucl Cardiol, 2010, 17(4):545-554.

49. Бокерия Л.А., Асланиди И.П., Шавман М.Г., Шурупова И.В., Трифонова Т.А., Екаева И.В. Информативность количественных показателей миокардиального кровотока и коронарного резерва по данным позитронно-эмиссионной томографии с ^N-аммонием, совмещенной с компьютерной томографией, в оценке функциональной значимости стенозов коронарных артерий // Креативная кардиология, 2019. Т. 13. № 1. - 17-27 c.

50. Бокерия Л.А., Асланиди И.П., Шурупова И.В., Шавман М.Г., Деревянко Е.П., Екаева И.В., Котляров А.А., Корнилецкий И.Д. Количественная неинвазивная оценка миокардиального кровотока и коронарного резерва методом динамической стресс-ПЭТ/КТ с ON-аммонием в диагностике функциональной значимости стенозов коронарных артерий // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечнососудистые заболевания, 2017. Т. 18. № 5. - 489-500.

51. Shavman M.G., Bokeria L.A., Aslanidis I.P., Shurupova I.V., Derevyanko E.P., Ekaeva I.V. Dynamic 13N-ammonia stress-PET/CT possibilities in the detection of functional significance coronary artery stenoses using absolute values of a myocardial blood

flow and coronary flow reserve // В книге: Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine The 2nd International Symposium: book of Abstracts. National Research Nuclear University MEPhI, 2017. - 389-391 c.

52. Gould K.L., Johnson N.P., Bateman T.M., Beanlands R.S., Bengel F.M., Bober R. et al. Anatomic versus physiologic assessment of coronary artery disease. Role of coronary flow reserve, fractional flow reserve, and positron emission tomography imaging in revascularization decision-making // J Am Coll Cardiol, 2013;29;62(18):1639-1653. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.076.

53. Johnson N.P., Gould K.L. Physiologic basis for angina and ST change: PET-verified thresholds of quantitative stress myocardial perfusion and coronary flow reserve // J Am Coll Cardiol Img, 2011;4:990-8.

54. Johnson N.P., Gould K.L. Integrating noninvasive absolute flow, coronary flow reserve, and ischemic thresholds into a comprehensive map of physiologic severity // J Am Coll Cardiol Img, 2012;5:430-40.

55. Hajjiri M.M., Leavitt M.B., Zheng H., Spooner A.E., Fischman A.J., Gewirtz H. Comparison of positron emission tomography measurement of adenosine-stimulated absolute myocardial blood flow versus relative myocardial tracer content for physiological assessment of coronary artery stenosis severity and location. // JACC Cardiovasc Imaging, 2009;2(6):751-758. doi: 10.1016/j.jcmg.2009.04.004.

56. Nesterov S.V., Han C., Maki M., Kajander S., Naum A.G., Helenius H. et al. Myocardial perfusion quantitation with 15O-labelled water PET: high reproducibility of the new cardiac analysis software (Carimas) // Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2009;36:1594-602.

57. Schindler T.H., Schelbert H.R., Quercioli A., Dilsizian V. Cardiac PET imaging for the detection and monitoring of coronary artery disease and microvascular health // J Am Coll Cardiol Img, 2010; 3:623-40.

58. Quercioli A., Pataky Z., Montecucco F. Carballo S, Thomas A., Staub C. et al. Coronary vasomotor control in obesity and morbid obesity: contrasting flow responses with endocannabinoids, leptin, and inflammation // JACC Cardiovasc Imaging, 2012;5:805-815.

59. Schindler T.H., Cadenas J., Facta A.D., Olschewski M., Sayre J., Goldin J. et al. Improvement in coronary endothelial function is independently associated with a slowed progression of coronary artery calcification in type 2 diabetes mellitus // Eur Heart J, 2009;30:3064-3073.

60. Danad I., Uusitalo V., Kero T., Saraste A., Raijmakers P.G., Lammertsma A.A. et al. Quantitative assessment of myocardial perfusion in the detection of significant coronary artery disease: cutoff values and diagnostic accuracy of quantitative [15O]H2O PET imaging // J Am Coll Cardiol, 2014;64: 1464-1475.

61. Рыжкова Д.В. Позитронная эмиссионная томография в комплексной диагностике ишемической болезни сердца // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Томск; 2008.

62. Giubbini R., Peli A., Milan E., Sciagra R., Camoni L., Albano D. Comparison between the summed difference score and myocardial blood flow measured by 13N-ammonia // J Nucl Cardiol, 2018;25(5):1621-1628. doi:10.1007/s12350-017-0789-z.

63. Stuijfzand W.J., Uusitalo V., Kero T., Danad I., Rijnierse M.T., Saraste A. et al. Relative flow reserve derived from quantitative perfusion imaging may not outperform stress myocardial blood flow for identification of hemodynamically significant coronary artery disease // Circ Cardiovasc Imaging, 2015;8:e002400.

64. Valenta I., Antoniou A., Marashdeh W., Leucker T., Kasper E., Jones S. R. et al. PET-measured longitudinal flow gradient correlates with invasive fractional flow reserve in CAD patients // Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2017;1;18(5):538-548. doi: 10.1093/ehjci/jew116.

65. Taki J., Fujino S., Nakajima K., Matsunari I., Okazaki H., Saga T. et al. (99m)Tc-sestamibi retention characteristics during pharmacologic hyperemia in human myocardium: comparison with coronary flow reserve measured by Doppler flowire // J Nucl Med. J Nucl Med, 2001;42(10):1457-63.

66. Hsu B., Hu L.H., Yang B.H., Chen L.C., Chen Y.K., Ting C.H. et al. SPECT myocardial blood flow quantitation toward clinical use: a comparative study with (13)N-Ammonia PET myocardial blood flow quantitation // Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017;44(1):117-128.

67. Rumsey W.L., Rosenspire K.C., Nunn A.D. Myocardial extraction of teboroxime: effects of teboroxime interaction with blood // J Nucl Med, 1992;33:94-101.

68. Klein R., Hung G.U., Wu T.C., Huang W.S., Li D., deKemp R. A. et al. Feasibility and operator variability of myocardial blood flow and reserve measurements with 99mTc-sestamibi quantitative dynamic SPECT/CT imaging // J Nucl Cardiol, 2014;21(6):1075-88. doi: 10.1007/s12350-014-9971-8.

69. Мочула А.В., Завадовский К.В., Андреев С.Л., Лишманов Ю.Б. Сцинтиграфическая оценка резерва миокардиального кровотока у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий // Сибирский медицинский журнал, 2016;31(2):31-34.

70. Liu C., Sinusas A.J. Is assessment of absolute myocardial perfusion with SPECT ready for prime time? // J Nucl Med, 2014;55:1573-1575. doi:10.2967/jnumed.114.144550.

71. Бощенко А.А. Комплексная неинвазивная ультразвуковая оценка коронарного кровотока и коронарного резерва у больных ишемической болезнью сердца // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 14.01.05. Томск; 2014.

72. Wada T., Hirata K., Shiono Y., Orii M., Shimamura K., Ishibashi K. et al., Coronary flow velocity reserve in three major coronary arteries by transthoracic echocardiography for the functional assessment of coronary artery disease: a comparison with fractional flow reserve // Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2014;15(4):399-408. doi: 10.1093/ehjci/jet168.

73. Wei K., Ragosta M., Thorpe J., Coggins M., Moos S., Kaul S. Noninvasive quantification of coronary blood flow reserve in humans using myocardial contrast echocardiography // Circulation, 2001;29;103(21):2560-5.

74. Taylor C.A., Fonte T.A., Min J.K. Computational fluid dynamics applied to cardiac computed tomography for noninvasive quantification of fractional flow reserve: scientific basis // J Am Coll Cardiol, 2013;61(22):2233-2241.

75. Koo B.K., Erglis A., Doh J.H., Daniels D.V., Jegere S., Kim H.S. et al. Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms. Results from the prospective multicenter DISCOVER-FLOW (Diagnosis of Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive Fractional Flow Reserve) study // J Am Coll Cardiol, 2011;1;58(19):1989-97. doi: 10.1016/j.jacc.2011.06.066.

76. Motwani M., Motlagh M., Gupta A., Berman D.S., Slomka P.J. Reasons and implications of agreements and disagreements between coronary flow reserve, fractional flow reserve, and myocardial perfusion imaging // J Nucl Cardiol, 2018;25(1):104-119. doi: 10.1007/s12350-015-0375-1.

77. Biglands J.D., Magee D.R., Sourbron S.P., Plein S., Greenwood J.P., Radjenovic A. Comparison of the diagnostic performance of four quantitative myocardial perfusion estimation methods used in cardiac MR imaging: CE-MARC Substudy // Radiology, 2015;275:393-402. doi: 10.1148/radiol.14140433.

78. Tomiyama Y., Manabe O., Oyama-Manabe N., Naya M., Sugimori H., Hirata K., Mori Y., Tsutsui H., Kudo K., Tamaki N., Katoh C. Quantification of myocardial blood flow with dynamic perfusion 3.0 Tesla MRI: Validation with (15) O-water PET // J Magn Reson Imaging, 2015;42:754-62.

79. Morton G., Chiribiri A., Ishida M., Hussain S.T., Schuster A., Indermuehle A., Perera D., Knuuti J., Baker S., Hedstrom E., Schleyer P., O'Doherty M., Barrington S., Nagel E. Quantification of absolute myocardial perfusion in patients with coronary artery disease: comparison between cardiovascular magnetic resonance and positron emission tomography // J Am Coll Cardiol, 2012;60:1546-55. doi: 10.1016/j.jacc.2012.05.052.

80. Di Bella E.V., Parker D.L., Sinusas A.J. On the dark rim artifact in dynamic contrast-enhanced MRI myocardial perfusion studies // Magn Reson Med, 2005;54:1295-1299. doi: 10.1002/mrm.20666.

81. Blows L.J., Redwood S.R. The pressure wire in practice // Heart, 2007;93:419-

22.

82. De Bruyne B., Pijls N.H., Heyndrickx G.R., Hodeige D., Kirkeeide R., Gould K.L. Pressure-derived fractional low reserve to assess serial epicardial stenoses: theoretical basis and animal validation // Circulation, 2000;101(15):1840-1847.

83. Pijls N. H., De Bruyne B., Bech G. J., Liistro F., Heyn-drickx G. R., Bonnier H. J. Coronary pressure measurement to assess the hemodynamic signiicance of serial stenoses within one coronary artery: validation in humans // Circulation, 2000;102(19):2371-2377. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.102.19.2371.

84. Sousa-Uva M., Neumann F.-J., Ahlsson A., Alfonso F., Banning A.P., Benedetto U. et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization // EuroIntervention, 2019;20;14(14):1435-1534. doi: 10.4244/EIJY19M01_01.

85. Davies J.E., Sen S., Dehbi H.M., Al-Lamee R., Petraco R., Nijjer S.S. et al. Use of the instantaneous wave-free ratio or fractional flow reserve in PCI // N Engl J Med, 2017;376:1824-1834.

86. Gotberg M., Christiansen E.H., Gudmundsdottir I.J., Sandhall L., Danielewicz M., Jakobsen L. et al. iFR-SWEDEHEART Investigators. Instantaneous wave-free ratio versus fractional flow reserve to guide PCI // N Engl J Med, 2017;376:1813-1823.

87. Van Belle E., Rioufol G., Pouillot C., Cuisset T., Bougrini K., Teiger E. et al. Investigators of the Registre Francais de la FFR-R3F. Outcome impact of coronary revascularization strategy reclassification with fractional flow reserve at time of diagnostic angiography: Insights from a large French multicenter fractional flow reserve registry // Circulation, 2014;129: 173-185.

88. Curzen N., Rana O., Nicholas Z., Golledge P., Zaman A., Oldroyd K. et al. Does routine pressure wire assessment influence management strategy at coronary angiography for diagnosis of chest pain? the RIPCORD study // Circ Cardiovasc Interv, 2014;7:248-255.

89. Baptista S.B., Raposo L., Santos L., Ramos R., Cale R., Jorge E. et al. Impact of routine fractional flow reserve evaluation during coronary angiography on management strategy and clinical outcome: One-year results of the POST-IT // Circ Cardiovasc Interv 2016;9:e003288-000.

90. Van Belle E., Baptista S.B., Raposo L., Henderson J., Rioufol G., Santos L. et al. PRIMER-FFR Study Group. Impact of Routine Fractional Flow Reserve on Management Decision and 1-Year Clinical Outcome of Patients With Acute Coronary Syndromes: PRIME-FFR (Insights From the POST-IT [Portuguese Study on the Evaluation of FFR-Guided Treatment of Coronary Disease] and R3F [French FFR Registry] Integrated Multicenter Registries - Implementation of FFR [Fractional Flow Reserve] in Routine Practice) // Circ Cardiovasc Interv, 2017;10:e004296.

91. Tonino P.A., Fearon W.F., De Bruyne B., Oldroyd K.G., Leesar M.A., Ver Lee P.N. et al. Angiography versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study // J Am Coll Cardiol, 2010;55:2816 -2821. doi: 10.1016/j.jacc.2009.11.096.

92. De Bruyne B., Baudhuin T., Melin J.A., Pijls N.H., Sys S.U., Bol A. et al. Coronary flow reserve calculated from pressure measurements in humans. Validation with positron emission tomography // Circulation, 1994;89(3): 1013-22.

93. Meuwissen M., Chamuleau S.A., Siebes M., Schotborgh C.E., Koch K.T., de Winter R.J. et al. Role of variability in microvascular resistance on fractional flow reserve

and coronary blood flow velocity reserve in intermediate coronary lesions // Circulation 2001;103(2):184-7.

94. Johnson N.P., Kirkeeide R.L., Gould K.L. Is discordance of coronary flow reserve and fractional flow reserve due to methodology or clinically relevant coronary pathophysiology? // JACC Cardiovasc Imaging, 2012;5(2),193-202.

95. Melikian N., De Bondt P., Tonino P., De Winter O., Wyffels E., Bartunek J. et al. Fractional flow reserve and myocardial perfusion imaging in patients with angiographic multivessel coronary artery disease // JACC Cardiovasc Interv, 2010;3:307-14.

96. Lee J.M., Kim C.H., Koo B.-K., Hwang D., Park J., Zhang J. et al. Integrated myocardial perfusion imaging diagnostics improve detection of functionally significant coronary artery stenosis by 13N-ammonia positron emission tomography // Circ Cardiovasc Imaging, 2016; 9:e004768. DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.116.004768.

97. Mea M. Role of fractional and coronary flow reserve in clinical decision making in intermediate coronary lesions // Interv Cardiol, 2009;1:237-55.

98. Chamuleau S.A., Meuwissen M., van Eck-Smit B.L., Koch K.T., de Jong A., de Winter R.J. et al. Fractional flow reserve, absolute and relative coronary blood flow velocity reserve in relation to the results of technetium-99m sestamibi single-photon emission computed tomography in patients with two-vessel coronary artery disease // J Am Coll Cardiol, 2001;37(5):1316-22.

99. Van de Hoef T.P., Echavarria-Pinto M., van Lavieren M.A., Meuwissen M., Serruys P.W., Tijssen J.G. et al. Diagnostic and prognostic implications of coronary flow capacity: a comprehensive cross-modality physiological concept in ischemic heart disease // JACC Cardiovasc Interv, 2015;8(13):1670-80.

100. Van de Hoef T.P., van Lavieren M.A., Damman P, Delewi R., Piek M.A., Chamuleau S.A. et al. Physiological basis and long-term clinical outcome of discordance between fractional flow reserve and coronary flow velocity reserve in coronary stenoses of intermediate severity // Circ Cardiovasc Interv, 2014; 7:301-311.

101. Combined pressure and flow measurements to guide treatment of coronary stenoses (DEFINE-FLOW). University of Texas Health Science Center, Houston, 2014. Предполагаемая дата завершения исследования: ноябрь 2019. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02328820.

102. Mayala H.A., Bakari K.H., Mghanga F.P., Zhao Hui W. Clinical significance of PET-CT coronary flow reserve in diagnosis of non-obstructive coronary artery disease // BMC Res Notes, 2018;6;11(1):566. doi: 10.1186/s13104-018-3667-0.

103. Zampella E., Acampa W., Assante R., Nappi C., Gaudieri V., Mainolfi C.G. Combined evaluation of regional coronary artery calcium and myocardial perfusion by 82Rb PET/CT in the identification of obstructive coronary artery disease // Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018;45(4):521-529. doi: 10.1007/s00259-018-3935-1.

104. Fiechter M., Ghadri J.R., Gebhard C., Fuchs T,A,, Pazhenkottil A,P,, Nkoulou R,N, et al. Diagnostic value of 13N-ammonia myocardial perfusion PET: added value of myocardial flow reserve // J Nucl Med, 2012;53:1230-1234.

105. Yoshinaga K., Katoh C., Manabe O., Klein R., Naya M., Sakakibara M. et al. Incremental diagnostic value of regional myocardial blood flow quantification over relative perfusion imaging with generator-produced rubidium-82 PET // Circ J, 2011;75:2628 - 2634.

106. Naya M., Murthy V.L., Taqueti V.R., Foster C.R., Klein J., Garber M. et al. Preserved coronary flow reserve effectively excludes high-risk coronary artery disease on angiography // J Nucl Med. 2014;55:248-255.

107. Dilsizian V., Bacharach S.L., Beanlands R.S., Bergmann S.R., Delbeke D., Dorbala S. et al. ASNC imaging guidelines/SNMMI procedure standard for positron emission tomography (PET) nuclear cardiology procedures // J. Nucl. Cardiol, 2016,;23(5):1187-226.

108. Mc Ardle B., Ziadi M.C., Ruddy T.D., Beanlands R.S. Nuclear perfusion imaging for functional evaluation of patients with known or suspected coronary artery disease: The future is now // Future Cardiol, 2012;8:603-622.

109. Schelbert H.R. FFR and coronary flow reserve: friends or foes? // JACC Cardiovasc Imaging, 2012;5:203-6.

110. Van de Hoef T.P., Nolte F., Damman P., Delewi R., Bax M., Chamuleau S.A.J. et al. Diagnostic accuracy of combined intracoronary pressure and flow velocity information during baseline conditions adenosine-free assessment of functional coronary lesion severity // Circ Cardiovasc Interv, 2012;5:508-14.

111. Leung D.Y., Leung M. Non-invasive/invasive imaging: significance and assessment of coronary microvascular dysfunction // Heart, 2011;97:587-595.

112. Van de Hoef T.P., Bax M., Damman P., Delewi R., Hassell M.E., Piek M.A., Chamuleau S.A. et al. Impaired coronary autoregulation is associated with long-term fatal

events in patients with stable coronary artery disease // Circ Cardiovasc Interv, 2013;6:329-335.

113. Murthy V.L., Bateman T.M., Beanlands R.S., Berman D.S., Borges-Neto S., Chareonthaitawee P. et al. Clinical quantification of myocardial blood flow using PET: joint position paper of the SNMMI cardiovascular council and the ASNC // J Nucl Cardiol, 2018;25(1):269-297. doi: 10.1007/s12350-017-1110-x.

114. De Bruyne B., Hersbach F., Pijls N.H.J., Bartunek J., Bech J.W., Heyndrickx G.R. et al. Abnormal epicardial coronary resistance in patients with diffuse atherosclerosis but "normal" coronary angiography // Circulation, 2001;104:2401-2406.

115. Echavarria-Pinto M., Escaned J., Maci'as E., Medina M., Gonzalo N., Petraco R. et al. Disturbed coronary hemodynamics in vessels with intermediate stenoses evaluated with fractional flow reserve: a combined analysis of epicardial and microcirculatory involvement in ischemic heart disease // Circulation, 2013; 128:2557-2566.

116. Gulati M., Cooper-DeHoff R.M., McClure C., Johnson B.D., Shaw L.J., Handberg E.M. et al. Adverse cardiovascular outcomes in women with nonobstructive coronary artery disease: a report from the Women's Ischemia Syndrome Evaluation Study and the St James Women Take Heart Project // Arch Intern Med, 2009;169:843-850. doi: 10.1001/archinternmed.2009.50.

117. Pepine C.J., Anderson R.D., Sharaf B.L., Reis S.E., Smith K.M., Handber E.M., et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE (Women's Ischemia Syndrome Evaluation) study // J Am Coll Cardiol, 2010;55:2825-2832. doi: 10.1016/j.jacc.2010.01.054.

118. Amsterdam E.A., Wenger N.K., Brindis R.G., Casey D.E. Jr, Ganiats T.G., Holmes D.R. Jr et al. ACC/AHA Task Force Members. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation, 2014;130:e344-e426. doi: 10.1161/CIR.0000000000000134.

119. Safdar B., D'Onofrio G., Dziura J., Russell R.R., Johnson C., Sinusas A.J. Ranolazine and microvascular angina by PET in the emergency department: results from a pilot randomized controlled trial // Clin Ther, 2017;39:55-63. doi: 10.1016/j.clinthera.2016.12.002.

120. Herzog B.A., Husmann L., Valenta I., Gaemperli O., Siegrist P.T., Tay F.M. et al. Long-term prognostic value of 13N-ammonia myocardial perfusion positron emission tomography added value of coronary flow reserve // J Am Coll Cardiol, 2009;54:150-156.

121. Ziadi M.C., Dekemp R.A., Williams K.A., Guo A., Chow B.J., Renaud J.M., Ruddy T.D., Sarveswaran N., Tee R.E., Beanlands R.S. Impaired myocardial flow reserve on rubidium-82 positron emission tomography imaging predicts adverse outcomes in patients assessed for myocardial ischemia // J Am Coll Cardiol, 2011;58:740-748.

122. Murthy V.L., Naya M., Foster C.R., Hainer J., Gaber M., Di Carli G. et al. Improved cardiac risk assessment with noninvasive measures of coronary flow reserve // Circulation, 2011;124(20), 2215-2224.

123. Bober R.M., Thompson C.D., Morin D.P. The effect of coronary revascularization on regional myocardial blood flow as assessed by stress positron emission tomography // J Nucl Cardiol, 2016;24(3), 961-974. doi:10.1007/s12350-016-0442-2.

124. Nesterov S.V., Deshayes E., Sciagra R., Settimo L., Declerck J.M., Pan X.-B. et al. Quantification of myocardial blood flow in absolute terms using 82Rb PET imaging: results of RUBY-10 - a multicenter study comparing ten computer analysis programs // J Am Coll Cardiol Cardiovasc Imaging, 2014;7(11):1119-1127. DOI:10.1016/j.jcmg.2014.08.003.

125. Abraham A., Kass M., Ruddy T.D., deKemp R.A., Lee A.K., Ling M.C. et al. Right and left ventricular uptake with Rb-82 PET myocardial perfusion imaging: Markers of left main or 3 vessel disease // J Nucl Cardiol, 2010;17:52-60.

126. Cerqueira M.D., Weissman N.J., Dilsizian V., Jacobs A.K., Kaul S., Laskey W.K. et al. Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart: a statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association // J Am Soc Echocardiogr, 2002;15:463-7.

127. Yao B., Zhu R., Yang H. Characterizing the location and extent of myocardial infarctions with inverse ECG modeling and spatiotemporal regularization // IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics, 2018;22(5):1445-1455. doi:10.1109/jbhi.2017.2768534.

128. Danad I., Raijmakers P.G., Appelman Y.E., Harms H.J., de Haan S., van den Oever M.L.P. et al. Hybrid imaging using quantitative H215O PET and CT-Based coronary angiography for the detection of coronary artery disease // J Nucl Med, 2013;54:55-63. DOI: 10.2967/jnumed.112.104687.

129. Kajander S., Joutsiniemi E., Saraste M., Pietila M., Ukkonen H., Saraste A. et al. Cardiac positron emission tomography/computed tomography imaging accurately detects anatomically and functionally significant coronary artery disease // Circulation, 2010;122:603-613. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.915009.

130. Berti V., Sciagra R., Neglia D., Pietila M., Scholte A.J., Nekolla S. et al. Segmental quantitative myocardial perfusion with PET for the detection of significant coronary artery disease in patients with stable angina // Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016; 43(8):1522-9. DOI: 10.1007/s00259-016-3362-0.

131. Czernin J., Müller P., Chan S., Brunken R.C., Porenta G., Krivokapich J. et al. Influence of age and hemodynamics on myocardial blood flow and flow reserve. Circulation, 1993;88:62-69.

132. Prior J.O., Schindler T.H., Facta A.D., Hernandez-Pampaloni M., Campisi R., Dahlbom M. et al. Determinants of myocardial blood flow response to cold pressor testing and pharmacologic vasodilation in healthy humans // Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007;34:20-27.

133. Chareonthaitawee P., Kaufmann P.A., Rimoldi O., Camici P.G. Heterogeneity of resting and hyperemic myocardial blood flow in healthy humans // Cardiovasc Res. 2001;50:151-161.

134. Beanlands R.S.B., Muzik O., Pierre M., Sutor R., Sawada S., Muller D. et al. Noninvasive quantification of regional myocardial flow reserve in patients with coronary atherosclerosis using Nitrogen-13 ammonia positron emission tomography. Determination of extent of altered vascular reactivity // J Am Coll Cardiol, 1995;26:1465-1475.

135. Muzik O., Duvernoy C., Beanlands R.S.B., Sawada S., Dayanikli F., Wolfe E.R. et al. Assessment of diagnostic performance of quantitative flow measurements in normal subjects and patients with angiographically documented coronary artery disease by means of nitrogen-13 ammonia and positron emission tomography // J Am Coll Cardiol, 1998;31:534-540.

136. Tawakol A., Sims K., MacRae C., Friedman J.R., Alpert N.M., Fischman A.J. et al. Myocardial flow regulation in people with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes/myoclonic epilepsy and ragged red fibers and other mitochondrial syndromes // Coron Artery Dis, 2003;14:197-205.

137. Schindler T.H., Nitzsche E.U., Olschewski M., Brink I., Mix M., Prior J. et al. PET-measured responses of MBF to cold pressor testing correlate with indices of coronary vasomotion on quantitative coronary angiography // J Nucl Med, 2004;45:419-428.

138. Schindler T.H., Zhang X., Vincenti G., Mhiri L., Nkoulou R., Just H. et al. Diagnostic value of PET-measured heterogeneity in myocardial blood flows during cold pressor testing for the identification of coronary vasomotor dysfunction // J Nucl Cardiol, 2007;14:688-697.

139. Duvernoy C.S., Rattenhuber J., Seifert-Klauss V., Bengel F., Meyer C., Schwaiger M. Myocardial blood flow and flow reserve in response to shortterm cyclical hormone replacement therapy in postmenopausal women // J Gend Specif Med, 2001;4:21-27, 47.

140. Duvernoy C.S., Meyer C., Seifert-Klauss V., Dayanikli F., Matsunari I., Rattenhuber J. et al. Gender differences in myocardial blood flow dynamics: lipid profile and hemodynamic effects // J Am Coll Cardiol, 1999;33:463-470.

141. Motivala A.A., Rose P.A., Kim H.M., Smith Y.R., Bartnik C., Brook R.D. et al. Cardiovascular risk, obesity, and myocardial blood flow in postmenopausal women // J Nucl Cardiol, 2008;15:510-517.

142. Yokoyama I., Murakami T., Ohtake T., Momomura S., Nishikawa J., Sasaki Y. et al. Reduced coronary flow reserve in familial hypercholesterolemia // J Nucl Med. 1996;37:1937-1942.

143. Tomiyama T., Kumita S., Ishihara K., Suda M., Sakurai M., Hakozaki K. et al. Patients with reduced heart rate response to adenosine infusion have low myocardial flow reserve in (13)N-ammonia PET studies // Int J Cardiovasc Imaging, 2015;31(5):1089-95. doi: 10.1007/s10554-015-0654-6.

144. Thomassen A., Petersen H., Johansen A., Braad P.E., Diederichsen A.C., Mickley H. Quantitative myocardial perfusion by O-15-water PET: individualized vs. standardized vascular territories // Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2015;16(9):970-6. doi: 10.1093/ehjci/jev111.

145. Ito Y., Katoh C., Noriyasu K., Kuge Y., Furuyama H., Morita K. et al. Estimation of myocardial blood flow and myocardial flow reserve by 99mTc-sestamibi imaging: comparison with the results of [15O]H2O PET // Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003;30(2):281-7.

146. Parkash R., deKemp R.A., Ruddy T.D., Kitsikis A., Hart R., Beauchesne L. et al. Potential utility of rubidium 82 PET quantification in patients with 3-vessel coronary artery disease // J Nucl Cardiol, 2004;11:440-449.

147. Мочула А.В. Количественная оценка результатов динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в диагностике коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 14.01.13, 14.01.05. Томск; 2018.

148. Naya M., Murthy V.L., Blankstein R., Sitek A., Hainer J., Foster C. et al. Quantitative relationship between the extent and morphology of coronary atherosclerotic plaque and downstream myocardial perfusion // Journal of the American College of Cardiology, 2011;18;58(17):1807-16. doi: 10.1016/j.jacc.2011.06.051.

149. Williams M.C., Mirsadraee S., Dweck M.R., Weir N.W., Fletcher A., Lucatelli C. et al. Computed tomography myocardial perfusion vs 15O-water positron emission tomography and fractional flow reserve // European Radiology, 2017;27(3):1114-1124. doi:10.1007/s00330-016-4404-5.

150. Uren N.G., Camici P.G., Melin J.A., Bol A., de Bruyne B., Radvan J. et al. Effect of aging on myocardial perfusion reserve // J Nucl Med, 1995;36:2032-2036.

151. Anagnostopoulos C., Almonacid A., Fakhri G., Curillova Z., Sitek A., Roughton M. et al. Quantitative relationship between coronary vasodilator reserve assessed by 82Rb PET imaging and coronary artery stenosis severity // Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008;35:1593-1601.

152. Danad I., Raijmakers P.G., Appelman Y.E., Harms H.J., de Haan S., Marques K.M. et al. Quantitative relationship between coronary artery calcium score and hyperemic myocardial blood flow as assessed by hybrid 15O-water PET/CT imaging in patients evaluated for coronary artery disease // J Nucl Cardiol, 2012;19(2):256-64. doi: 10.1007/s12350-011-9476-7.

153. Stenstrom, I., Maaniitty, T., Uusitalo, V., Pietila, M., Ukkonen, H., Kajander, S. Frequency and angiographic characteristics of coronary microvascular dysfunction in stable angina: a hybrid imaging study // Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2017; 18(11), 1206-1213. doi:10.1093/ehjci/jex193.

154. Шурупова И.В. Оценка перфузии и сократительной способности левого желудочка до и после реваскуляризации миокарда у больных ИБС методом ЭКГ-

U 1 U U U 1 гр у—i

синхронированнои однофотоннои эмиссионном компьютерной томографии с ТС-тетрофосмином // диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 14.01.13. Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Москва, 2003.

155. Nudi F., Di Belardino N., Versaci F., Pinto A., Procaccini E., Neri G. et al. Impact of coronary revascularization vs medical therapy on ischemia among stable patients with or suspected coronary artery disease undergoing serial myocardial perfusion scintigraphy // J Nucl Cardiol, 2017;24(5):1690-1698. doi: 10.1007/s12350-016-0504-5.

156. Berman D., Kang X., Schisterman E.F., Gerlach J., Kavanagh P.B., Areeda J.S. et al. Serial changes on quantitative myocardial perfusion SPECT in patients undergoing revascularization or conservative therapy // Nucl Cardiol, 2001;8(4):428-37.

157. Driessen R.S., Danad I., Stuijfzand W.J., Schumacher S.P., Knuuti J., Maki M. et al. Impact of revascularization on absolute myocardial blood flow as assessed by serial [15O]H2O positron emission tomography imaging // Circulation: Cardiovascular Imaging, 2018;11:e007417. doi:10.1161/circimaging.117.007417.

158. Aikawa, T., Naya, M., Koyanagawa, K., Manabe, O., Obara, M., Magota, K. et al. Improved regional myocardial blood flow and flow reserve after coronary revascularization as assessed by serial 15O-water positron emission tomography/computed tomography // Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2019; pii: jez220. doi: 10.1093/ehjci/jez220.

159. Aikawa, T., Naya, M., Obara, M., Manabe, O., Magota, K., Koyanagawa, K. et al. Effects of coronary revascularization on global coronary flow reserve in stable coronary artery disease // Cardiovascular Research, 2019;115,119—129, doi:10.1093/cvr/cvy169.