Когнитивные функции и активность эндоканнабиноидной системы у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Моносова, Карина Игоревна

• Моносова, Карина Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Моносова, Карина Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и социальная значимость

когнитивных расстройств

1.2 Основные причины и факторы риска когнитивных расстройств

1.3 Диагностика когнитивных расстройств

1.4 Артериальная гипертензия

как фактор риска когнитивных расстройств

1.5 Абдоминальное ожирение

как фактор риска когнитивных расстройств

1.6 Метаболический синдром

как фактор риска когнитивных расстройств

1.7 Структура и функции эндоканнабиноидной системы

1.7.1 Компоненты эндоканнабиноидной системы

1.7.2 Потенциальная роль эндоканнабиноидной системы

в формировании когнитивных расстройств у больных

с сердечно-сосудистыми факторами риска

1.7.3 Механизмы гиперактивации эндоканнабиноидной системы

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии включения в исследование

2.2 Методика клинического исследования

2.3 Методики лабораторных исследований

2.4 Общая характеристика обследованных

2.5 Методики оценки когнитивных функций

2.6 Методы ультразвукового исследования сердца и сонных артерий

2.7 Метод статистического анализа

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Когнитивные расстройства и степень их выраженности у пациентов

с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

3.1.1 Когнитивные расстройства у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

3.1.2 Степень выраженности расстройств когнитивных функций у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

3.1.3 Когнитивные функции у пациентов

с метаболическим синдромом

3.1.4 Частота и тяжесть расстройств когнитивных функций

у пациентов с метаболическим синдромом

3.1.5 Когнитивные вызванные потенциалы (Р300) у больных

с сердечно-сосудистыми факторами риска

3.2 Циркулирующие эндогенные каннабиноиды у пациентов

с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом

3.2.1 Уровни анандамида и 2-арахидоноилглицерола у пациентов с артериальной гипертензией

и абдоминальным ожирением

3.2.2 Уровни анандамида и 2-арахидоноилглицерола

у пациентов с метаболическим синдромом

3.2.3 Уровни эндоканнабиноидов у обследованных

с расстройствами когнитивных функций

3.2.4 Уровни эндоканнабиноидов у обследованных с разной степенью выраженности нарушений

когнитивных функций

3.2.5 Корреляционные связи между уровнями эндоканнабиноидов и результатами нейропсихологического тестирования пациентов с артериальной гипертензией

и абдоминальным ожирением

3.2.6 Взаимосвязь уровней эндоканнабиноидов

и антропометрических, биохимических параметров, структурно-функциональных параметров сердца, структурных параметров сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

3.2.7 Факторы риска формирования расстройств

когнитивных функций у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

3.2.7.1 Основные факторы риска развития расстройств когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

3.2.7.2 Прогностическое значение уровней эндоканнабиноидов в развитии расстройств когнитивных функций у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Когнитивные функции и активность эндоканнабиноидной системы у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Нарушения высших мозговых функций являются одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, поскольку возникающие расстройства приводят к снижению качества жизни, нарушению социальной и профессиональной деятельности человека, а в ряде случаев - к инвалидизации и развитию полной зависимости от окружающих. Одним из главных органов-мишеней у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском является головной мозг [47]. Нарушения когнитивных функций (НКФ), занимающие промежуточное место между нормальным состоянием высших мозговых функций и деменцией, встречаются в четыре раза чаще деменции [123]. В настоящее время около 33 миллионов человек в мире страдает деменцией, а распространённость этой патологии среди людей молодого и среднего возраста составляет до 80 случаев на 100 ООО человек [11]. Предполагается, что число пациентов с НКФ увеличится к 2050 году до 115 миллионов человек [105]. Изучение механизмов, лежащих в основе развития нарушений когнитивных функций и их прогрессирования, имеет важное социально-экономическое значение.

Степень разработанности темы

Серьёзной медицинской проблемой является позднее выявление расстройств когнитивных функций и недостаточное знание методов их диагностики. Применение нейропсихологических тестов позволяет оптимизировать раннюю диагностику нарушений высших мозговых функций и оценивать их тяжесть [15]. Наряду с нейропсихологическим тестированием для повышения точности диагностики используется методика определения когнитивных вызванных потенциалов (КВП) РЗОО [2].

Нарушения когнитивных функций - синдром, выявляющийся при различных заболеваниях. Среди причин развития НКФ важное место занимает патология сердечно-сосудистой системы [21, 51]. Другие факторы риска развития расстройств когнитивных функций - пожилой возраст и неправильный образ жизни, которые в сочетании с наследственной предрасположенностью запускают реализацию сложных патогенетических механизмов формирования расстройств когнитивных функций.

Многочисленные проспективные эпидемиологические исследования доказали, что артериальная гипертензия (АГ) - значимый фактор риска развития нарушений высших мозговых функций [36, 119, 130]. Оценка когнитивных функций относится к числу так называемых «конечных точек» в лечении АГ [17]. Необходимо повышение осведомлённости врачей в области церебральных осложнений АГ, включая наиболее частое, но редко и поздно диагностируемое осложнение, каковым является расстройство когнитивных функций [11].

В отличие от АГ влияние абдоминального ожирения (АО) на формирование когнитивных расстройств менее изучено [25]. Согласно литературным данным ожирение в среднем возрасте связано с повышенным риском деменции и болезни Альцгеймера в последующие годы жизни [96, 110]. Лишь у пациентов пожилого возраста оценивалась самостоятельная роль ожирения как возможного фактора риска нарушений когнитивных функций [71]. В исследовании G.S. Watson с соавторами выполнение физических упражнений и соблюдение диеты, сопровождающиеся потерей внтуриабдоминального жира, приводило к улучшению памяти у лиц пожилого возраста, с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа [61]. К механизмам, лежащим в основе формирования НКФ при АО, относятся: инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, субклиническое хроническое воспаление, дислипидемия [87]. Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет тесно связаны с когнитивными нарушениями [109, 133]. Известно, что висцеральная жировая ткань вырабатывает множество цитокинов и провоспалительных факторов. Дискутабельной является проблема субклинического хронического воспалительного процесса, который

может провоцировать нейрональную дисфункцию и в конечном итоге приводить к гибели нейронов, формируя анатомический субстрат нарушений когнитивных функций. Существует предположение, что маркеры воспаления, такие как интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-альфа и СРБ вовлечены в патогенез тяжёлых форм нарушений когнитивных функций [106, 134]. Другими авторами доказано, что повышение уровня интерлейкина-6, но не СРБ, в среднем возрасте увеличивает риск развития нарушений когнитивных функций через 10 лет [78]. Эпидемиологические исследования с разными планами исследования и разными популяциями показали на 40-70% снижение риска БА, что было связано с применением статинов [54, 116, 131]. С другой стороны, в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, не было обнаружено преимущества применения статинов для снижения когнитивной функции [104].

Вместе с тем, лишь этими механизмами нельзя полностью объяснить генез нарушений когнитивных функций у больных с абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией.

Новым и перспективным направлением в изучении причин развития нарушений когнитивных функций у пациентов с абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией является исследование роли эндоканнабиноидной системы. Эндоканнабиноидная система - физиологическая нейрорегуляторная система, контролирующая энергетический гомеостаз регулирующая пищевое поведение, липидный и углеводный обмен, влияющая на способность к обучению, участвующая в формировании процессов памяти, эмоций, центральной и периферической болевой чувствительности [121].

Известно, что люди, регулярно употребляющие наркотическое вещество марихуану, содержащую растительный агонист каннабиноидных рецепторов тетрагидроканнабинол, страдают выраженными нарушениями памяти, внимания и способности к обучению [113]. У пациентов с ожирением концентрация циркулирующих в крови эндогенных каннабиноидов анандамида и 2-арахидоноилглицерола повышена [59]. Доказана способность римонабанта -

селективного антагониста эндоканнабиноидных рецепторов снижать массу тела и окружность талии у пациентов с ожирением. Использование СВ1 антагонистов, с целью уменьшения нейрохимического дисбаланса в результате хронической гиперактивации ЭКС, находится на этапе клинических исследований, посвященных лечению болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона [55]. Вместе с тем, влияние эндогенных каннабиноидов на когнитивные функции изучено лишь у здоровых женщин - установлены корреляционные связи между уровнем эндогенных каннабиноидов и результатами нейропсихологических тестов [92].

В настоящее время данные о прогностической роли эндогенных каннабиноидов в развитии нарушений когнитивных функций у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением отсутствуют.

Цель исследования - оценить встречаемость и тяжесть нарушений когнитивных функций, определить роль эндогенных каннабиноидов в развитии когнитивных расстройств у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста.

Задачи исследования

1. Определить и сопоставить частоту и тяжесть нарушений когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом молодого и среднего возраста.

2. Изучить и сопоставить уровни анандамида и 2-арахидоноилглицерола сыворотки крови у больных артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением и с метаболическим синдромом молодого и среднего возраста.

3. Оценить уровни анандамида, 2-арахидонаилглицерола, С-реактивного белка в сыворотке крови, индекс инсулинорезистентности у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста с нарушениями когнитивных функций различной тяжести.

4. Изучить когнитивные функции у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста с наличием признаков ремоделирования сердца и сонных артерий.

5. Определить факторы, влияющие на риск развития и тяжесть нарушений когнитивных функций у больных артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом молодого и среднего возраста.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения когнитивных функций, определяемые с помощью нейропсихологического тестирования, широко распространены у людей молодого и среднего возраста не только среди больных гипертонической болезнью и у пациентов с метаболическим синдромом, но и среди больных абдоминальным ожирением. Частота и тяжесть когнитивных расстройств определяются наличием артериальной гипертензии и совокупности метаболических нарушений, свойственных метаболическому синдрому, в том числе инсулинорезистентностыо и субклиническим хроническим воспалением, а также повышением активности эндоканнабиноидной системы.

2. Активация эндоканнабиноидной системы свойственна больным с абдоминальным ожирением, в том числе в сочетании с артериальной гипертензией, и характерна для пациентов с метаболическим синдромом, о чём свидетельствует высокий уровень эндогенных каннабиноидов - анандамида и 2-арахидоноилглицерола. Гиперактивность эндоканнабиноидной системы ассоциируется с расстройствами когнитивных функций — снижением оперативной памяти и устойчивости внимания у пациентов молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением.

3. Ремоделирование сонных артерий и сердца у больных молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией 1-ой и 2-ой степени небольшой продолжительности и абдоминальным ожирением выражено незначительно и не оказывает существенного влияния на когнитивных функции, как и нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемия без сочетания с другими компонентами метаболического синдрома.

4. Среди многочисленных факторов, влияющих на развитие нарушений когнитивных функций у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста, наибольшее значение имеют следующие: наличие артериальной гипертензии, метаболического синдрома, инсулинорезистентности и субклинического хронического воспаления, свойственных этому синдрому, а также гиперактивность эндоканнабиноидной системы - повышение уровня 2-арахидоноилглицерола. Установлено пороговое значение циркулирующего в крови эндогенного каннабиноида 2-арахидоноилглицерола, определяющее высокий риск развития нарушений когнитивных функций у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста.

Научная новизна результатов исследования

1. Впервые установлено, что умеренные и тяжелые нарушения когнитивных функций ассоциированы не только с артериальной гипертензией, но и нередко встречаются у пациентов с абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста.

2. Определено значение эндогенных каннабиноидов для развития когнитивных расстройств различной тяжести у пациентов молодого и среднего возраста с абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией.

3. Установлено, что концентрация 2-арахидоноилглицерола и анандамида в крови больных молодого и среднего возраста с абдоминальным ожирением в сочетании с артериальной гипертензией выше, чем у пациентов с артериальной гипертензией и нормальной окружностью талии, а у пациентов с метаболическим синдромом уровень эндогенных каннабиноидов в крови выше, чем у обследованных без гемодинамических и метаболических нарушений.

4. Показано, что высокий уровень 2-арахидоноилглицерола в крови свойственен больным с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста со снижением оперативной памяти, измененной самооценкой памяти и снижением вербальной беглости.

5. Впервые установлен более высокий уровень 2-арахидоноилглицерола в крови пациентов молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением с умеренными и тяжелыми нарушениями когнитивных функций по сравнению с пациентами с лёгкими когнитивными расстройствами и у пациентов без нарушений когнитивных функций.

6. Впервые определено пороговое значение концентрации 2-арахноидил-глицерола в крови больных абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией молодого и среднего возраста - при уровне более 5,4 нг/мл риск развития расстройств когнитивных функций увеличивается в 2,14 раза.

Практическая значимость работы

Результаты выполненного исследования показывают целесообразность проведения скринингового нейропсихологического тестирования больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением в возрасте 35-55 лет для раннего выявления нарушений когнитивных функций и профилактики прогрессирования когнитивных расстройств.

Нейропсихологическое тестирование позволяет выявлять расстройства когнитивных функций на ранних этапах их развития и может использоваться для оценки степени выраженности расстройств когнитивных функций у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста.

Определены наиболее значимые факторы риска развития нарушений когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением молодого и среднего возраста - наличие артериальной гипертензии, метаболического синдрома и повышенный уровень эндогенного каннабиноида 2-арахидоноилглицерола.

Установленное пороговое значение уровня 2-арахидоноилглицерола в сыворотке крови, при котором повышается риск развития нарушений когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным

ожирением молодого и среднего возраста, позволяет использовать это значение 2-арахидоноилглицерола для определения высокого риска нарушений когнитивных функций у данной группы больных.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники факультетской терапии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии, результаты внедрены в работу института сердечнососудистых заболеваний государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и в учебный процесс ФГБУ «СЗФМИЦ» Минздрава России.

Апробация результатов работы и публикации

Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008); VII Международном конгрессе по сосудистой деменции (Рига, 2011); Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от A.JI. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии» (Санкт-Петербург, 2013); Российском кардиологическом конгрессе (Казань, 2014);

3-м Международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2015). По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад

Все основные разделы работы выполнены лично автором. Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, определены основные направления исследования, проведено тестирование, анкетирование и обследование больных, систематизированы результаты комплексного нейропсихологического тестирования, сформирована база данных результатов клинико-лабораторного обследования пациентов, проведена статистическая обработка, анализ и обобщение результатов исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц и 10 рисунков. Указатель литературы включает 32 отечественных и 102 зарубежных источников.

14

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и социальная значимость когнитивных расстройств

Контакт и взаимодействие человека с окружающим миром осуществляются посредством когнитивных функций (КФ), которые представляют собой наиболее сложно организованные функции головного мозга, обеспечивающие восприятие, память, внимание, двигательные навыки, речь, мышление. Нарушения высших мозговых функций являются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, поскольку возникающие расстройства приводят к снижению качества жизни, нарушению социальной и профессиональной деятельности человека, а в ряде случаев - к инвалидизации и развитию полной зависимости от окружающих [8].

Распространенность крайней степени нарушений когнитивных функций -деменции велика [26]. В мире 33 млн. человек страдает этой патологией, из них, по мнению З.А. Суслиной, около 1,5 млн. человек - жители России [8, 102]. По данным ВОЗ, деменция входит в число самых «дорогостоящих» для общества болезней, наряду с кардиологическими и онкологическими заболеваниями. Расстройства когнитивных функций, являющиеся промежуточным звеном между нормальным состоянием когнитивного статуса и деменцией, встречаются в 4 раза чаще деменции [85]. Распространённость умеренных нарушений когнитивных функций в популяционных исследованиях составляет от 1% до 19% среди лиц пожилого возраста [103]. Согласно результатам Всероссийского исследования «ПРОМЕТЕЙ» у 68,2% обследованных пациентов пожилого возраста, обратившихся к неврологу, были выявлены когнитивные расстройства [12]. В клинических исследованиях показано, что доля пациентов, у которых умеренные НКФ трансформируются в тяжелые составляет от 10% до 20% в год

[89]. Ежегодно впервые выявленные НКФ наблюдают у 58 пациентов из тысячи людей [75]. Увеличение доли пожилых людей в общей численности населения является тенденцией современного мира и способствует неуклонному росту числа пациентов с нарушениями когнитивных функций разной степени выраженности. Предполагается, что число лиц с тяжелыми НКФ к 2050 году увеличится примерно в 4 раза [105].

Выявление нарушений когнитивных функций имеет важное практическое значение. Раннее распознавание НКФ позволяет предпринять ряд мер, направленных на предупреждение дальнейшего прогрессирования патологических процессов. В решении проблемы НКФ необходим мультидисциплинарный подход [24].

Известно, что умеренные нарушения когнитивных функций ассоциируются с увеличением риска смертности примерно в 1,5-3,0 раза [93]. НКФ, возникающие у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в какой-то степени свидетельствуют о недостаточной эффективности лечения этих больных.

1.2 Основные причины и факторы риска когнитивных расстройств

К факторам риска РКФ относятся: возраст, генетическая предрасположенность, низкая физическая и умственная активность, курение, злоупотребление алкоголем, некоторые гормональные изменения и психические расстройства, многие из них являются потенциально модифицируемыми.

Расстройства когнитивных функций представляют собой полиэтиологический синдром, который отмечается при различных заболеваниях и вторичных поражениях головного мозга. Основными причинами РКФ являются: сосудистые заболевания головного мозга, нейродегенеративные заболевания, смешанные (сосудисто-дегенеративные) заболевания, дисметаболические энцефалопатии, нейроинфекции, демиелинизирующие заболевания, черепно-

мозговые травмы, опухоли головного мозга, ликвородинамические нарушения и другие. Важное место по распространенности среди пациентов с когнитивными расстройствами занимает цереброваскулярная патология. Установлено, что как сосудистые, так и первично-дегенеративные факторы лежат в основе патогенетических механизмов формирования додементных расстройств когнитивных функций [98, 99].

В основе патохимических механизмов КН лежат уменьшение массы головного мозга с возрастом, изменения со стороны трансмиттерных систем: снижение дофаминергической активности, снижение активности норадренергической передачи, уменьшение числа норадренергических волокон, снижение плотности и биодоступности дофаминергических рецепторов [21]. Дофаминергическая активность снижается преимущественно в префронтальной коре, ассоциативных корковых центрах [21]. При прогрессировании нарушений когнитивных функций может развиться как сосудистая деменция, так и Болезнь Альцгеймера (БА). Повышенный окислительный стресс и накопление окисленных измененных молекул, таких как белки, нуклеиновые кислоты и липиды, вызывают нарушения регуляции различных нейромедиаторных систем, изменения состояния некоторых сигнальных путей [84].

При неблагоприятном варианте старения мозга повреждение нейронов заканчивается дисфункцией синаптической передачи, дегенерацией нейронов и их гибелью. При благоприятном варианте старения нейроны и глиальные клетки адаптируются к патологическим факторам старения путем ремоделирования нейронных связей [84]. Одним из возможных объяснений разных вариантов развития событий может быть влияние эндоканнабиноидной системы, которая играет важную роль в регуляции работы нейротрансмиттерных систем, в том числе регулировании процессов памяти и обучения [44, 56, 80, 129].

Клинико-морфологические сопоставления, проведённые в последние годы, показали, что РКФ сравнительно редко имеют только сосудистую природу или вызваны лишь дегенеративными процессами. По данным банка мозга штата Флорида, у 77% пациентов с прижизненным диагнозом «вероятная сосудистая

деменция» при аутопсии, наряду с сосудистым поражением головного мозга, выявлялись также морфологические признаки свойственные болезни Альцгеймера - сенильные бляшки и нейрофибриллярные сплетения. С другой стороны, у 48% пациентов с прижизненным диагнозом «вероятная болезнь Альцгеймера» при аутопсии выявлялись признаки сосудистой мозговой недостаточности в виде лакунарных инфарктов и/или выраженного лейкоареоза. Приведенные данные свидетельствуют о том, что у большинства больных деменций имеют место смешанные сосудисто-дегенеративные морфологические изменения. Согласно эпидемиологическим данным сосудистые когнитивные расстройства и болезнь Альцгеймера имеют общие факторы риска. К числу последних относятся пожилой возраст, атеросклероз церебральных артерий, гипертоническая болезнь, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, носительство патологического гена АПОЕ4 и др. [29].

С возрастом и увеличением количества сердечно-сосудистых факторов риска происходят изменения в артериях диаметром около 70-500 мкм, характеризующиеся снижением мозгового кровотока. Накопление нейрофибриллярных отложений амилоида ß в свою очередь приводит к снижению холинергической нейротрансмиссии, что запускает порочный круг снижения мозгового кровотока и вслед за этим ещё большее накопление нейрофибриллярных отложений.

Клинические проявления расстройств когнитивных функций разнообразны, наиболее частые - прогрессирующие нарушения памяти, внимания и исполнительных функций. При тяжёлой степени нарушений когнитивных функций и распространенном поражении белого вещества глубинных отделов головного мозга происходит разобщение субкортикальных и кортикальных структур, что проявляется экстрапирамидными расстройствами: ригидностью, брадикинезией, брадифренией и др.

Согласно классификации H.H. Яхно (2005), выделяют тяжелые, умеренные и легкие нарушения когнитивных функций. Лёгкие НКФ выявляются только при тщательном нейропсихологическом исследовании и не оказывают влияние на

повседневную жизнь, хотя могут вызывать субъективное беспокойство больного. Умеренные НКФ выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к ограничениям в повседневной деятельности и могут лишь влиять только на самые сложные ее формы; пациенты в основном сохраняют независимость и самостоятельность. Тяжёлые НКФ оказывают значимое негативное влияние на повседневную жизнь. Больные испытывают значительные трудности в каждодневной деятельности, профессии, социальной сфере, на поздних этапах - в самообслуживании. К тяжелым НКФ относятся деменция и монофункциональные тяжелые когнитивные расстройства [13].

Спектр когнитивных нарушений широк. В последнее время проблеме додементных (лёгких и умеренных) когнитивных нарушений уделяется всё большее внимание врачей и исследователей. Наличие лёгких и умеренных когнитивных нарушений существенным образом может снижать качество жизни пациента. Кроме того риск развития деменции среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями весьма велик и составляет до 10-15% в год. Поэтому чрезвычайно важным является диагностика когнитивных нарушений на додементных стадиях с целью как можно более раннего назначения терапии для предотвращения или задержки наступления деменции [32].

1.3 Диагностика когнитивных расстройств

Для диагностики НКФ используются нейропсихологические методы исследования. Наиболее популярными и простыми для интерпретации методиками являются краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE, КШОПС) [65] и проба на рисование часов со стрелками [14, 34]. Эти методики позволяют не только определить факт наличия РКФ, но и количественно оценить их выраженность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Моносова, Карина Игоревна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адипозопатия - ключевое звено развития состояния инсулинорезистентности / Е.И. Красильникова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2012. - Т. 18, №2.-С. 164-176.

2. Алёшина, Е.Д. Когнитивный вызванный потенциал РЗОО: методика, опыт применения, клиническое значение / Е.Д. Алёшина, H.H. Коберская, И.В. Дамулин // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - № 8. - С. 77-84.

3. Белова, А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии : руководство для врачей и научных работников / А.Н. Белова. - М., 2004. -432 с.

4. Блейхер, В.М. Клиническая патопсихология : руководство для врачей и клинических психологов / В.М. Блейхер. - М.: Издательство Московского психолого-социального института; Воронеж: Издательство НПО «МОДЭК», 2002.-512 с.

5. Взаимосвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями: результаты 20-летнего наблюдения 999 пациентов [Электронный ресурс] / Л. Киландер [и др.] // Обзоры клинической кардиологии. - 2005. - № 2. -Режим доступа: http://www.cardiosite.info/ articles/Article.aspx?articleid= 4332&rubricid=99.

6. Гнездицкий, B.B. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике / В.В. Гнездицкий. - Таганрог: Изд-во ТРТУ, 1997. - 252 с.

7. Гнездицкий, В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике / В.В. Гнездицкий. -М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 264 с.

8. Гусев, Е.И. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях / Е.И. Гусев, А.Н. Боголепова. - 3-е изд., доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. -176 с.

9. Дамулин, И.В. Деменции у пациентов молодого и среднего возраста. Некоторые клинические, диагностические и терапевтические аспекты / И.В. Дамулин. - М., 2011. - 40 с.

10. Деменции : руководство для врачей / Н.Н. Яхно [и др.] - 3-е изд. - М.: «МЕДпресс-информ», 2011. - 272 с.

11. Еремина, О.В. Актуальность проблемы когнитивной дисфункции у больных артериальной гипертонией / О.В. Еремина, М.М. Петрова, Н.А. Шнайдер // Сибирское медицинское обозрение. - 2006. - Т. 41, № 4. - С. 3-9.

12. Захаров, В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных нарушений в пожилом возрасте («Прометей») / В.В. Захаров // Невр. журн. - 2006. - № 11. - С. 27-32.

13. Захаров, В.В. Лечение лёгких и умеренных нарушений когнитивных функций / В.В. Захаров // Неврология, психиатрия. - 2007. - № 10. - С. 797-802.

14. Захаров, В.В. Нейропсихологические тесты. Необходимость и возможность применения. Тест рисования часов / В.В. Захаров // CONSILIUM MEDICUM. -2011.-Т. №13, №2. -С. 82-90.

15. Захаров, В.В. Нервно-психические нарушения: диагностические тесты / В.В. Захаров, Т.Г. Вознесенская. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. -320 с.

16. Калягин, В.А. Логопсихология : учебное пособие для студентов высших учебных заведений / В.А. Калягин, Т.С. Овчинникова. - М.: Академия, 2006. -320 с.

17. Конради, А.О. Антигипертензивная терапия в профилактике и коррекции когнитивных расстройств / А.О. Конради //Артериальная гипертензия. -2005. - Т. 11, № 3. - С. 160-163.

18. Леонов, В.П. Основные понятия ROC-анализа : лекция в Якутске доступа: tomsk.ru/ROC-analysis. 13.11.2009 [Электронный ресурс] / В.П. Леонов. -2009. - Режим доступа: pdfS" http://www.biometrica.tomsk.ru/ROC-analysis.pdf.

19. Лурия, А.Р. Заучивание 10 слов / А.Р. Лурия // Альманах психологических тестов. - М., 1995. - С. 92-94.

20. Мищенкова, Т.В. Роль эндоканнабиноидной системы в патогенезе морбидного ожирения / Т.В. Мищенкова, JI.A. Звенигородская, Е.В. Ткаченко // Болезни органов пищеварения. - 2009. - № 1. - С. 12-16.

21. Морозова, Т.Е. Сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные нарушения / Т.Е. Морозова, С.М. Рыкова // CONSILIUM MEDICUM. - 2010. - Т. 12, № 9. -С. 12-16.

22. Парфенов, В.А. Когнитивные расстройства и их лечение у больных артериальной гипертензией / В.А. Парфенов, Ю.А. Старчина // Рус. мед. журнал.-2007.-Т. 15, №2.-С. 117-121.

23. Романцова, Т.И. Эндоканнабиноидная система: структура и потенциальные возможности в регуляции массы тела / Т.И. Романцова, И.И. Дедов, И.С. Кузнецов // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 4. - С. 2-11.

24. Сорокина, И.Б. Умеренные когнитивные расстройства при сосудистых заболеваниях головного мозга: диагностика и принципы терапии / И.Б. Сорокина, А.А. Гудкова, А.Б. Гехт // Трудный пациент. - 2010. - № 3. -С. 9-12.

25. Старостина, Е.Г. Ожирение как психосоматическое заболевание / Е.Г. Старостина // Ожирение и Метаболизм. - 2005. - № 3. - С. 18-23.

26. Фёрстл, X. Деменция / X. Фёрстл, А. Мелике, К. Вайхель; пер. с нем.; под общ. ред. О.С. Левина. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 112с.

27. Чурюканов, М.В. Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннабиноидной системы / М.В. Чурюканов, В.В. Чурюканов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Т. 67, № 2. -С. 70-78.

28. Шишкова, В.Н. Нарушения когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией / В.Н. Шишкова // Трудный пациент. - 2014. - № 10. - С. 24-29.

29. Шишкова, В.Н. Профилактика деменции у пациентов с артериальной гипертензией журнал / В.Н. Шишкова // Трудный пациент. - 2014. - № 4. -С. 26-33.

30. Шишкова, В.Н. Профилактика метаболических и нарушений когнитивных функций при ожирении и сахарном диабете типа 2 / В.Н. Шишкова // Врач. -2011. -№ 2. - С. 31-34.

31. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2005. - 292 с.

32. Яхно, Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте : методическое пособие для врачей / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров. - М., 2005. - 71 с.

33. A peripheral mechanism for СВ1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding / R. Gomez [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 9612-9617.

34. Alipour, H. The association between blood pressure components and cognitive functions and cognitive reserve / H. Alipour, M. Goldust // Clin. Exp. Hypertens. -2015.-Sep. l.-P. 1-5. [Epub ahead of print].

35. An association between body mass index and high-sensitivity C-reactive protein concentrations is influenced by age in community-dwelling persons / R. Kawamoto [et al.] // Ann. Clin. Biochem. - 2013. - Vol. 50, Pt. 5. - P. 457-464.

36. Antihypertensive classes, cognitive decline and incidence of dementia: a network meta-analysis / Levi N. Marpillat [et al.] // J. Hypertens. - 2013. - Vol. 31. -P. 1073-1082.

37. Association of body mass index with cardiovascular disease biomarkers / P.D. Loprinzi, C.J. Crespo, R.E. Andersen, E. Smit // Am. J. Prev. Med. - 2015. -Vol. 48, №3.-P. 338-344.

38. Association of physical activity and body mass index with novel and traditional cardiovascular biomarkers in women / S. Mora [et al.] // JAMA. - 2006. -Vol. 295.-P. 1412-1419.

39. Befort, K. Interactions of the opioid and cannabinoid systems in reward: Insights from knockout studies / K. Befort // Front Pharmacol. - 2015. - Vol. 6, № 6. -http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2015.00006.

40. Biomarkers of endocannabinoid system activation in severe obesity / J.C. Sipe [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. e8792.

41. Birns, J. Cognitive function and hypertension / J. Birns, L. Kalra // Human Hypertension. - 2009. - Vol. 23. - P. 86-96.

42. Cannabinoid CB2 receptors modulate midbrain dopamine neuronal activity and dopamine-related behavior in mice / H. Zhang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. -2014. - Vol. 111, № 46. - P. E5007-E5015.

43. Carotid intima media thickness and high sensitivity C-reactive protein as markers of cardiovascular risk in a malaysian population / S.K. Chua [et al.] // Med. J. Malaysia. - 2014. - Vol. 69, № 4. - P. 166-174.

44. Cellular and intracellular mechanisms involved in the cognitive impairment of cannabinoids / E. Puighermanal [et al.] // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2012. - Vol. 367, № 1607. - P. 3254-3263.

45. Central obesity and increased risk of dementia more than three decades later / R.A. Whitmer [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 71, № 14. - P. 1057-1064.

46. Circulating endocannabinoid levels, abdominal adiposity and related cardiometabolic risk factors in obese men / M. Cote [et al.] // International Journal of Obesity. - 2007. - Vol. 31. - P. 692-699.

47. Claassen, J.A. Cognitive decline and dementia: are we getting to the vascular heart of the matter? / J.A. Claassen // Hypertension. - 2015. - Vol. 65, № 3. -P. 505-506.

48. CNS synaptogenesis promoted by glia-derived cholesterol / D.H. Mauch [et al.] // Science. - 2001. - Vol. 294. - P. 1354-1357.

49. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care / P.S. Koekkoek [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 14, № 3. - P. 329-340.

50. Cognitive impairment and diabetes / S.K. Dash [et al.] // Recent Pat. Endocr. Metab. Immune Drug. Discov. -2013. - Vol. 7, № 2. - P. 155-165.

51. Cognitive impairment and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies / S. Rostamian [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol. 45, № 5. -P. 1342-1348.

52. Conversion of mild cognitive impairment to dementia in elderly subjects: a preliminary study in a memory and cognitive disorder unit / F. Maioli [et al.] // Arch. Gerontol. Geriatr. - 2007. - № 44, Suppl. 1. - P. 233-241.

53. Debette, S. Vascular risk factors and dementia revisited / S. Debette, S. Seshadri // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2009. - Vol. 80. - P. 1183-1184.

54. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors / D. Wolozin [et al.] // Arch. Neurol. - 2000. - Vol. 57. - P. 1439-1443.

55. Di Marzo, V. Endocannabinoid signaling and the deteriorating brain / V. Di Marzo, S. Nephi, A. Zimmer // Nature Reviwes Neuroscience. — 2015. — Vol. 16, № 1.-P. 30-42.

56. Di Marzo, V. Endocannabinoid signaling in the brain: biosynthetic mechanisms in the limelight / V. Di Marzo //Nat. Neurosci. - 2011.- Vol. 14, № 1. - P. 9-15.

57. Dose-related neurocognitive effects of marijuana use / K.I. Bolla [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59.-P. 1337-1343.

58. Duron, E. Vascular risk factors, cognitve decline, and dementia / E. Duron, O. Hanon // Vase Health Risk Manag. - 2008. - Vol. 4, № 2. - P. 363-381.

59. Dysregulation of the peripheral and adipose tissue endocannabinoid system in human abdominal obesity / M. Blüher [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. -P. 3053-3060.

60. Effects of endocannabinoid system modulation on cognitive and emotional behavior / C. Zanettini [et al.] // Front Behav. Neurosci. - 2011. - Vol. 5. - P. 57.

61. Effects of exercise and nutrition on memory in Japanese Americans withimpaired glucose tolerance / G.S. Watson [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. -P. 135-136.

62. Engeli, S. Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity / S. Engeli // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 10. - P. 2838-2843.

63. Enzymatic pathways that regulate endocannabinoid signaling in the nervous system / K. Ahn [et al.] // Chem. Rev. - 2008. - Vol. 108. - P. 1687-1707.

64. Estimation of reference intervals of five endocannabinoids and endocannabinoid related compounds in human plasma by two dimensional-LC/MS/MS / F. Flaminia [et al.] // Lipid Res. - 2012. - Vol. 53, № 3. - P. 481-493.

65. Folstein, M.F. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician / M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. McHugh // Journal of psychiatric research. - 1975. - Vol. 12, № 3. - P. 189-198.

66. Grundy, S.M. Inflammation, hypertension, and the metabolic syndrome / S.M. Grundy // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 3000-3002.

67. Henderson, V.W. Serum lipids and memory in a population based cohort of middle age women / V.W. Henderson // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2003. -Vol. 74.-P. 1530-1535.

68. High density lipoprotein inhibits assembly of amyloid beta-peptides into fibrils / O.F. Olesen [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 270. -P. 62-66.

69. High-density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules / G.W. Cockerill [et al.] // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. -1995.-Vol. 15.-P. 1987-1994.

70. High times for memory: cannabis disrupts temporal coordination among hippocampal neurons / I. Soltesz [et al.] // Nature Neuroscience. - 2006. - Vol. 9. -P. 1526-1533.

71. Hugo, J. Dementia and Cognitive Impairment: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment / J. Hugo, M.D. and M. Ganguli // Clin. Geriatr. Med. - 2014. - Vol. 30, № 3. - P. 421-442.

72. Hyperinsulinemia, insulin resistance and cognitive decline in older cohort / Y. Zhong [et al.] // Biomed. Environ. Sci. - 2012. - Vol. 25, № 1. - P. 8-14.

73. Impact of metabolic syndrome on cognition and brain: a selected review of the literature / K.F. Yates [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2012. -Vol. 32, № 9. - P. 2060-2067.

74. Impact of plasma lipids and time on memory performance in healthy elderly without dementia / C. Reitz [et al.] // Neurology. - 2005. - Vol. 64, № 8. -P. 1378-1383.

75. Incidence and risk factors for mild cognitive impairment: a population-based three-year follow-up study of cognitively healthy elderly subjects / S. Tervo [et al.] // Dementia and Geriatr Cognitive Disordes. - 2004. - Vol. 17. - P. 196-203.

76. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome / S.Furukawa [etal.]//J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114.-P. 1752-1761.

77. Insulin resistance and Alzheimer-like reductions in regional cerebral glucose metabolism for cognitively normal adults with prediabetes or early type 2 diabetes / L.D. Baker [et al.] // Arch. Neurol. - 2011. - Vol. 68, № 1. - P. 51 -57.

78. Interleukin-6 and C-reactive protein as predictors of cognitive decline in late midlife / A. Singh-Manoux [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol. 83, № 6. -P. 486-493.

79. Is MCI really just early dementia? A systematic review of conversion studies / M. Bruscoli [et al.] // Int. Psychogeriatr. - 2004. - Vol. 16. - P. 129-140.

80. Laricchiuta, D. Individual differences in response to positive and negative stimuli: endocannabinoid-based insight on approach and avoidance behaviors / D. Laricchiuta, L. Petrosini // Front Syst. Neurosci. - 2014. - Vol. 8. - P. 238.

81. Lower cognitive function in the presence of obesity and hypertension: the Framingham heart study / M.F. Elias [et al.] // Int. J. Obes Relat. Metab. Disord. -2003.-Vol. 27.-P. 260-268.

82. Malik, Z. The role of cannabinoids in regulation of nausea and vomiting, and visceral pain / Z. Malik, D. Baik, R. Schey // Curr. Gastroenterol Rep. - 2015. -Vol. 17, №2.-P. 429.

83. Marco, Eva M. Endocannabinoid system and psychiatry: in search of a neurobiological basis for detrimental and potential therapeutic effects / Eva M. Marco // Front. Behav. Neurosci. - 2011. - Vol. 5, art. 63. - P. 1-23.

84. Mattson, M.P. Neuroprotective and neurorestorative signal transduction mechanisms in brain aging: modification by genes, diet and behavior / M.P. Mattson // Neurobiol. Aging. - 2002. - Vol. 23. - P. 695-705.

85. Metabolic syndrome and cognitive function: a population-based follow-up study in elderly women / P. Komulainen [et al.] // Dementia and Geriatric Cognitive Disordes. - 2007. - Vol. 23, № 1. - P. 29-34.

86. Metabolic syndrome and cognition in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study / M. Muller [et al.] // SMART Study Neuroepidemiology. - 2010. - Vol. 34, № 2. - P. 83-89.

87. Metabolic Syndrome, Mild Cognitive Impairment and Dementia / F. Panza [et al.] // Current. Alzheimer. Research. - 2011. - Vol. 8. - P. 492-509.

88. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study / M. Kivipelto [et al.] // BMJ. - 2001. - Vol. 322. -

P. 1447-1451.

89. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome / R.C. Petersen [et al.] // Arch. Neurol. - 1999. - Vol. 56. - P. 303-308.

90. Mild cognitive impairment. International Psychogeriatric Association Expert Conference on mild cognitive impairment / S. Gauthier [et al.] // Lancet. - 2006. -Vol. 367, №9518.-P. 1262-1270.

91. Mitochondrial CB1 receptors regulate neuronal energy metabolism / G. Benard [et al.] //Nat. Neurosci. - 2012. - Vol. 15, № 4. - P. 558-564.

92. Modulation of the Endocannabinoids N-Arachidonoylethanolamine (AEA) and 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) on Executive Functions in Humans / A.B. Fagundo [et al.] // Plos one. - 2013. - Vol. 8, № 6. - P. e66387.

93. Mortality in amnestic mild cognitive impairment: a prospective community study / A.L. Hunderfund [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 67. - P. 1764-1768.

94. Multiple pathways involved in the biosynthesis of anandamide / J. Liu [et al.] // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 54. - P. 1-7.

95. Nestor, P.J. Advances in the early detection of Alzheimer's disease / P.J. Nestor, P. Scheltens, J.R. Hodges // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10, Suppl. - P. 34-41.

96. Obesity and vascular risk factors at midlife and the risk of dementia and Alzheimer disease / M. Kivipelto [et al.] // Arch. Neurol. - 2005. - Vol. 62. - P. 1556-1560.

97. Ohno-Shosaku, T. Endocannabinoid-mediated retrograde modulation of synaptic transmission / T. Ohno-Shosaku, M. Kano // Curr. Opin. Neurobiol. - 2014. -Vol. 29.-P. 1-8.

98. Onset and rate of cognitive change before dementia diagnosis: findings from two Swedish population-based longitudinal studies / I. Skoog [et al.] // J. Int. Neuropsychol. Soc.-2011.-Vol. 17,№1.-P. 154-162.

99. Onset of terminal decline in cognitive abilities in individuals without dementia / V. Thorvaldsson [et al.] //Neurology. - 2008. - Vol. 71, № 12. - P. 882-887.

100. Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales / G. Paul [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 357. -P. 169-175.

101. Peripheral nerve injury induces cannabinoid receptor 2 protein expression in rat sensory neurons / G. Wotherspoon [et al.] // Neuroscience. - 2005. - Vol. 135. -P. 235-245.

102. Poon, I.O. Effects of antihypertensive drug treatment on the risk of dementia and cognitive impairment / I.O. Poon // Pharmacotherapy. - 2008. - Vol. 28, № 3. -P. 366-375.

103. Prevalence and classification of mild cognitive impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study : part 1 / O.L. Lopez [et al.] // Arch. Neurol. - 2003. -Vol. 60.-P. 1385-1389.

104. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial / J. Shepherd [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - Vol. 1623-1630.

105. Reitz, C. Alzheimer disease: epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers / C. Reitz, R. Mayeux // Biochem. Pharmacol. - 2014. - Vol. 88, № 4. -P. 640-651.

106. Relation of C-reactive protein to stroke, cognitive disorders, and depression in the general population: systematic review and meta-analysis / H.K. Kuo [et al.] // Lancet Neurol. - 2005. - Vol. 4. - P. 371-380.

107. Rimonabant for Neurocognition in Schizophrenia: A 16-Week Double Blind Randomized Placebo Controlled Trial / D.L. Boggs [et al.] // Schizophr. Res. -2012. - Vol. 134, № 2-3. - P. 207-210.

108. Risk for non-insulin-dependent diabetes in thenormoglycaemic elderly is associated with impaired cognitive function / M. Vanhanen [et al.] // NeuroReport. - 1997. - Vol. 8. - P. 1527-1530.

109. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review / G.J. Biessels [et al.] // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5. - P. 64-74.

110. Risk score for the prediction of dementia risk in 20 years among middle aged people: a longitudinal,population-based study / M. Kivipelto [et al.] // Lancet Neurol.-2006.-Vol. 5.-P. 735-741.

111. Serum cholesterol changes after midlife and late-life cognition / M.D. Solomon [et al.] // Neurology. - 2007. - Vol. 68, № 10. - P. 751-756.

112. Serum lipids and hippocampal volume: the link to Alzheimer's disease? / H.H. Wolf [et al.] // Ann. Neurol. - 2004. - Vol. 56. - P. 745-748.

113. Smoked cannabis' psychomotor and neurocognitive effects in occasional and frequent smokers / N.A. Desrosiers [et al.] // J. Anal. Toxicol. - 2015. - Vol. 39, №4.-P. 251-261.

114. Staessen, J.A. Less atherosclerosis and lower blood pressure for a meaningful life perspective with more brain / J.A. Staessen, T. Richart, W.H. Birkenhager // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, №3. - P. 389-400.

115. Stampfer, M.J. Cardiovascular disease and Alzheimer's disease: common links / M.J. Stampfer // J. Intern. Med. - 2006. - Vol. 260, № 3. - P. 211 -223.

116. Statins and the risk of dementia / H. Jick [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 356. -P. 1627-1631.

117. The chronic effects of cannabis on memory in humans: a review / N. Solowij [et al.] // Curr. Drug. Abuse. Rev. - 2008. - Vol. 1. - P. 81-98.

118. The critical role of the endocannabinoid system in emotional homeostasis: avoiding excess and deficiencies / E.M. Marco [et al.] // Mini Rev. Med. Chem. -2009.-Vol. 9.-P. 1407-1415.

119. The effects of blood pressure reduction on cognitive function: a review of effects based on pooled data from clinical trials / J. Birns [et al.] // J. Hypertens. - 2006. -Vol. 24.-P. 1907-1914.

120. The effect of intra-ventral hippocampus administration of TRPV1 agonist and antagonist on spatial learning and memory in male rats / S. Amiresmaili [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2014. - Vol. 66, № l.-P. 10-14.

121. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation / V. Di Marzo [et al.] //Nature. - 2004. - Vol. 3.-P. 771-784.

122. The influence of age on the association between cholesterol and cognitive function / P. Van Vliet [et al.] // Exp. Gerontol. - 2009. - Vol. 44. - P. 112-122.

123. The magnitude of dementia occurrence in the world / A. Wimo [et al.] // Alzheimer Dis Assoc. Disord. - 2003. - Vol. 17, № 2. - P. 63-67.

124. The metabolic syndrome, atherosclerosis and cognitive functioning in a non-demented population: the Hoorn Study / Y.D. Reijmer [et al.] // Atherosclerosis. -2011.-Vol. 219, №2.-P. 839-845.

125. The metabolic syndrome, inflammation, and risk of cognitive decline / K. Yaffe [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 2237-2242.

126. The role of the endocannabinoid system in the regulation of energy homeostasis / D. Cota [et al.] // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. - 2005. - Vol. 12. -P. 338-351.

127. Toth, C. Diabetes and neurodegeneration in the brain / C. Toth // Handb. Clin. Neurol. - 2014. - Vol. 126. - P. 489-511.

128. Trayhurn, P. Endocrine and signaling role of adipose tissueAnew perspectives on fat / P. Trayhurn // Acta Physiol. Scand. - 2005. - Vol. 184, № 4. - P. 285-293.

129. Trezza, V. Cannabis and the developing brain: insights from behavior / V. Trezza, V. Cuomo, L.J. Vanderschuren // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 585. -P. 441-452.

(up U"'

130. Untreated blood pressure level is inversely reated to cognitive functioning: the Framingham Study / M.F. Elias [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1993. - Vol. 138, №6.-P. 353-364.

131. Use of lipid-lowering agents, indication bias, and the risk of dementia in community-dwelling elderly people / K. Rockwood [et al.] // Arch. Neurol. - 2002. - Vol. 59. - P. 223-227.

132. Verbal Fluency and Early Memory Decline: Results from the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention / K.D. Mueller [et al.] // Arch. Clin. Neuropsychol. -2015. - Vol. 30, № 5. - P. 448-457.

133. Whitmer, R.A. Type 2 diabetes and risk of cognitive impairment and dementia / R.A. Whitmer // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2007. - Vol. 7, № 5. - P. 373-380.

134. Wilson, C.J. Cytokines and cognition—the case for a head-to-toe inflammatory paradigm / C.J. Wilson, C.E. Finch, H.J. Cohen // J. Am. Geriatr. Soc. - 2002. -Vol. 50.-P. 2041-2056.