Клинико-прогностическое значение цитокинов, ферритина у больных хроническим панкреатитом алкогольной и билиарной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Живаева, Наталья Сергеевна

• Живаева, Наталья Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Живаева, Наталья Сергеевна

Список сокращений.

Введение.4

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современный взгляд на патогенез хронического панкреатита.10

1.2. Современный взгляд на цитокиновый статус.34

Глава 2. Общие сведения о больных и методах обследования

2.1. Общая характеристика больных. 48

2.2 Методы обследования больных. 49

Глава 3. Клиническая характеристика больных хроническим панкреатитом алкогольной и билиарной этиологии

3.1. Особенности клинических проявлений хронического панкреатита алкогольной и билиарной этиологии у больных, госпитализируемых в гастроэнтерологический стационар. 54

3.2. Клинические примеры. 64

Глава 4. Прогностическое значение определение уровней цитокинов с различными функциональными свойствами для оценки тяжести обострения хронического панкреатита алкогольной и билиарной этиологии, а также на фоне лечения . 79

Глава 5. Прогностическое значение определения уровней ферритина как возможного маркёра выраженности воспаления в различные сроки течения хронического панкреатита (в период обострения, на фоне проведённой терапии). 94

Обсуждение.99

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностическое значение цитокинов, ферритина у больных хроническим панкреатитом алкогольной и билиарной этиологии»

Актуальность работы Хронический панкреатит - хроническое воспалительно-дистрофическое заболевание поджелудочной железы, вызывающее при прогрессировании патологического процесса нарушение проходимости ее протоков, склероз паренхимы, а также значительное нарушение экзо - и эндокринной функции [1].

Хронический панкреатит представляет в настоящее время достаточно актуальную проблему. Актуальность данной проблемы обусловлена значительным увеличением заболеваемости хроническим панкреатитом (за последние 30 лет произошёл двукратный его рост) [74], трудностями диагностики, развитием тяжёлых осложнений, поражением лиц работоспособного возраста, недостаточной эффективностью лечебных мероприятий.

Диагностику панкреатитов относят к одной из труднейших в современной гастроэнтерологии, что связано с неспецифичностью проявлений заболевания, выступающей на первый план клиникой поражения соседних органов [66].

Для хронического панкреатита характерны повторяющиеся обострения воспалительного процесса и прогрессирующий фиброз. В данной ситуации ведущая роль принадлежит процессам фиброгенеза, которые приводят к замещению секретирующего эпителия железы соединительной тканью. Деструкция панкреатической ткани приводит к изменению ее антигенных свойств, что служит триггерным механизмом запуска иммунных процессов

9].

Клинический исход многих заболеваний зависит от баланса продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [104, 133]. Все большее внимание в настоящее время посвящается изучению полиморфизма генов, влияющих на уровень экспрессии и, следовательно, на иммунный ответ [68]. В экспериментальных условиях в ткани поджелудочной железы иммуногистохимическим методом показана экспрессия ИЛ-6 в инфильтрирующих воспалительных клетках и сосудистых эндотелиальных клетках, в то время как экспрессия ФНО-а наблюдалась как в ацинарных, так и в инфильтрирующих клетках. Эти исследования указывают на то, что тканевая экспрессия ФНО-а и ИЛ-6 играют роль при возникновении хронического панкреатита, а экспрессия ИНФ-у связана с его прогрессированием [177]. ИЛ-10, мощный противовоспалительный цитокин, ограничивает тяжесть панкреатита и снижает выделение трансформирующего ростового фактора-Р (ТФР-Р) воспалительными клетками, что указывает на его роль в фазе регенерации. ИЛ-10 контролирует фазу регенерации и уменьшает фиброз и атрофию [112]. Фиброгенез в ткани поджелудочной железы в значительной степени обусловлен активацией звездчатых панкреатических клеток. Острое повреждение или атрофия ацинарной паренхимы ведет к повышению продукции фактора роста звездчатыми клетками, в первую очередь ТФР-Р, что способствует синтезу экстрацеллюлярного матрикса (коллагена, фибронектина) миофибробластами и обусловливает в итоге аномальную пролиферацию и фиброзную трансформацию ткани поджелудочной железы [170,172].

У больных хроническим панкреатитом достаточно часто выявляется экспрессия каспазы-1 (ИЛ-1(3 конвертирующего энзима), что указывает на две функции этой протеазы: с одной стороны - ее участие в апоптозе атрофированных ацинарных клеток, с другой стороны - на ее роль в пролиферации и дифференциации протоковых клеток [16,159].

При хроническом панкреатите ключевыми медиаторами в запуске воспалительной реакции являются цитокины: интерлейкин-1бетта (ИЛ-1 Р), фактор некроза опухоли - альфа (ФНО- а), интерлейкин-6 (ИЛ-6).

Цитокины - это белковые или полипептидные продукты активированных клеток иммунной- системы, являющиеся медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе и развитии воспаления. Они служат связующим звеном между иммунной системой и другими-системами организма [80].

Цитокины традиционно подразделяют на следующие группы: интерлейкины - факторы взаимодействия между лейкоцитами, интерфероны

- цитокины с противовирусной активностью, факторы некроза опухолей — цитокины с цитотоксической активностью, колониестимулирующие факторы

- гемопоэтические цитокины. Границы между группами условны.

Основной разновидностью цитокинов являются интерлейкины. Интерлейкины - это белки, которые продуцируются активированными клетками- иммунной системы и- отвечают за. взаимодействия между разновидностями-лейкоцитов. Интерлейкины играют ключевую роль во всех видах клеточных коммуникационных процессов. Эти, медиаторы вовлечены-практически во все системные реакции организма,, включая- такие важные процессы, как регуляция иммунного ответа, воспаление, гемопоэз^ заживление и регенерация тканей [76].

В настоящее время не решены до конца вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, прогноза, а также лечения больных хроническим панкреатитом.

В' литературе сообщаются сведения* о< клинических проявлениях хронического панкреатита без учёта этиологии, степени тяжести, однако без представления особенностей клинических проявлений заболевания; в зависимости от того, наблюдались ли больные в амбулаторно-поликлинических условиях или* они были госпитализированы в терапевтический или хирургический стационар.

В настоящее время применяется достаточно много методов диагностики, которые, тем не менее, имеют свои недостатки. Так, например, повышение амилазы, крови может быть не только, при обострении панкреатита, но и при заболеваниях лёгких, маточных труб, яичников, простаты, слюнных и слёзных желёз, что снижает диагностическую ценность этого исследования.[126,132,115] Повышение липазы наблюдается и при остром холецистите, тонкокишечной непроходимости, инфаркте кишечника, камнях панкреатического протока, обструкции панкреатического протока под влиянием лекарственных средств (опиатами, кодеином, метилхолином, хлортиазидами) возможно повышение в 2-15 раз, ретроградной холангиопанкреатографии, острой и хронической почечной недостаточности, лимфоме, циррозе печени [127].

В настоящее время проводится определение уровней различных цитокинов, ферритина для оценки степени тяжести заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе в отдельных работах рассматриваются -вопросы оценки степени тяжести, а также оценки эффективности лечения панкреатитов. Но, к сожалению, не всегда учитывается этиология 4 панкреатита, степень выраженности воспалительных явлений, наличие осложнений.

Учитывая неясность вопроса, недостаточное число наблюдений, представляет интерес изучение особенностей клинических проявлений, цитокинового статуса, а также ферритина у больных с хроническим алкогольным и билиарным панкреатитом, госпитализированных в специализированный гастроэнтерологический стационар.

Не менее важным представляется изучение эффективности проводимой терапии с определением цитокинов, ферритина у больных с хроническим алкогольным и билиарным панкреатитом с последующей выработкой тактики ведения данных групп больных.

Цель работы

Изучить содержание цитокинов, ферритина и их прогностическое значение при хроническом панкреатите в зависимости от этиологии, стадии заболевания, активности воспалительных процессов, наличия осложнений и проводимой терапии.

Задачи

1. Выявить частоту клинических проявлений хронического панкреатита алкогольной и билиарной этиологии, у больных, госпитализируемых в терапевтический стационар.

2. Определить содержание цитокинов, их роль в оценке тяжести хронического панкреатита алкогольной и билиарной этиологии.

3. Определить концентрацию ферритина в динамике патологического процесса при хроническом панкреатите алкогольной и билиарной этиологии.

4. Выявить особенности содержания цитокинов, ферритина у больных хроническим алкогольным панкреатитом с наличием осложнений.

5. Определить влияние базисной терапии на содержание цитокинов и ферритина при хроническом панкреатите алкогольной и билиарной этиологии.

Научная новизна Впервые проведено сравнительное изучение содержания про- и противовоспалительных цитокинов, ферритина в периферической крови при хроническом панкреатите алкогольной и билиарной этиологии. Установлена зависимость концентрации цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, ИНФ-у и ферритина от стадии заболевания, степени тяжести хронического панкреатита, наличия осложнений.

Отмечено, что степень активности воспалительного процесса оказывают существенное влияние на содержание цитокинов, ферритина.

Определение цитокинов позволяет своевременно прогнозировать течение заболевания, корректировать терапию.

Показано, что базисная терапия сопровождается снижением уровня исследуемых цитокинов, ферритина.

Установлена целесообразность лечения больных хроническим панкреатитом препаратами соматостатина под контролем содержания сывороточных цитокинов, в частности ФНО-ос, ИЛ-4, ИНФ-у.

Практическая значимость

Показана малая информативность изолированного исследования ферментов в крови, что имеет практическое значение, так как во многих лечебных учреждениях страны ферментная диагностика хронического панкреатита ограничивается исследованием одного, двух ферментов. Выявленные изменения цитокинового статуса, ферритина у больных хроническим панкреатитом алкогольной и билиарной этиологии в период обострения, при формировании осложнений и под влиянием лечения позволяют рекомендовать исследовать данные маркеры у этой группы больных.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Живаева, Наталья Сергеевна

106 Выводы

1. Хронический алкогольный панкреатит (ХАП) по сравнению с билиарным панкреатитом (ХБП) характеризуется более тяжёлым клиническим течением, частым развитием осложнений (49,4 %), выраженным увеличением содержания цитокинов, ферритина.

2. Концентрация цитокинов отражает динамику патологического процесса: на ранних стадиях и пике обострения при ХАП уровень ИЛ-1Р достигал 856,3±113,7; ИЛ-8 - 463,7 ±52,7; ИНФ-у - 582,4± 63,9; ФНО-а -173,5±19,8 пг/мл. При ХБП соответственно- 336,4± 41,3; ИЛ-8-326,9±43,5; ИНФ-у -465,6±53,2; ФНО-а 84,5±9,8 пг/мл. Концентрация ИЛ-4 при ХАП составила 169,6±18,2; при ХБП— 107,6±15,9 пг/мл.

3. Обострение хронического панкреатита сопровождается увеличением в сыворотке крови ферритина при ХАП 1154,6±125,6 нг/мл, при ХБП -808,4±114,3 нг/мл.

4. Максимальных значений содержание цитокинов (1123,5 пг/мл), ферритина (1344,2 нг/мл) достигает при хроническом панкреатите алкогольной этиологии с осложнениями.

5. Базисная терапия сопровождается достоверным (р<0,05) снижением содержания цитокинов, ферритина в 82% при ХАП и их нормализацией при ХБП.

Практические рекомендации:

1. С целью определения активности заболевания, интенсивности воспалительного процесса, прогноза больным с хроническим панкреатитом в стадии обострения показано определение содержания цитокинов ИЛ-1р , ИЛ-8, ИНФ-у, ФНО-а, ИЛ-4, в особенности: ФНО- а и ИЛ-4, а также ферритина в сыворотке крови.

2. В качестве одного из критериев эффективности проводимого лечения показано определение содержания провоспалительных цитокинов и ферритина в период ремиссии.

3. Сохранение высоких уровней провоспалительных цитокинов после лечения, свидетельствующее о продолжении воспалительного процесса, возможном развитии осложнений, диктует необходимость продолжения лекарственной терапии в амбулаторно-поликлинических условиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Живаева, Наталья Сергеевна, 2005 год

1. Бабий Я.С., Момот Н.В., Савченко Е.А. Комплексная диагностика панкреатитов // Лисування та д1агност. — 1999. — № 2-3. — С. 66-69.

2. Бацков С.С, Иноземцев С.А., Ткаченко Е.И. Болезни жёлчного пузыря и поджелудочной железы. — СПб.: Стройлеспечать, 1996. -95 с.

3. Баярмаа Н., Охлобыстин A.B., Ивашкин В.Т. Новые возможности ферментной терапии хронического панкреатита // Рос. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2000. — № 2. — С. 54-57.

4. Богер М.М. Методы исследования поджелудочной железы. — Новосибирск: Наука, 1982. — 240 с.

5. Богер М.М. Панкреатиты.— Новосибирск: Наука,1984.—216 е.

6. Богер М.М., Мордвов С.А. Ультразвуковая диагностика в гастроэнтерологии. — Новосибирск: Наука, 1988. — 156 с.

7. Бондарь З.А., Тужилин С.А. Клиника и диагностика хронического панкреатита // Острые и хронические панкреатиты. —Черновцы, 1972. С. 15-24.

8. Буеверов А.О.: Медиаторы воспаления и поражения поджелудочной железы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999 г.— №4 — с. 15-18.

9. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. — Екатеринбург : Урал, раб., 1994. —384 с.

10. Бэнкс П.А. Панкреатит: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1982. —208 с.

11. Валенкевич JI.H., Яхонтова О.И. Гормоны пищеварительной системы// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. —1996. -№4. -С. 90-91.

12. Васильев Ю.В. Эндоскопическая панкреатохолангиография в диагностике поражений поджелудочной железы, вне- и внутри-печеночных жёлчных протоков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999. — № 3. — С. 18-23.

13. Вилявин Г.Д., Кочиашвили В.И., Калтаев К.К. Кисты и свищи поджелудочной железы. — М.: Медицина, 1977. — 192 с.

14. Виноградов В.В. Опухоли и кисты поджелудочной железы. — М.: Медгиз, 1959. 220 с.

15. Винокурова JI.B., Царегородцева Т.М., Живаева Н.С., Серова Т.И. Цитокиновый профиль у больных хроническим алкогольным панкреатитом. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2003.- №6-С. 54-57.

16. Геллер Л.И. Клиническая физиология поджелудочной железы. — Хабаровск, 1977.— 102 с.

17. Геллер Л.И. Новые методы диагностики заболеваний поджелудочной железы. —Хабаровск: Б. и., 1979. — 134 с.

18. Геллер Л.И. Связь теоретических и клинико-прикладных аспектов панкреатологии // Клин. мед. — 1990. — № 4. — С. 38-41.

19. Геллер Л.И. Фармакотерапия обострений хронического панкреатита //Клин, мед. — 1994.—№2. —С. 48-51.

20. Геллер Л.И., Пашко М.М. Значение активности трипсина, амилазы и липазы в сыворотке крови для дифференциальной диагностики хронического панкреатита и других заболеваний органов брюшной полости //Врач. дело. — 1990. — № 3. —С. 86-88.

21. Геллер Л.И., Пашко М.М., Обухова ГГ. Экзокринные и эндокринные панкреатические нарушения при хроническом панкреатите // Сов. мед. — 1989. — № 8. — С. 4-7.

22. Гребенёв А.Л. Камни и кальцификаты поджелудочной железы //Руководство по гастроэнтерологии. — М., 1996. — Т. 3. —С 126129.

23. Гребенёв А.Л. Хронические панкреатиты // Руководство по гастроэнтерологии. —М., 1996. — Т. 3. — С. 81-84.

24. Гринбергер Н.Д., Тоскес Ф.П., Иссельбахер К.Д. Болезни поджелудочной железы //Внутренние болезни. — М., 1996. —Т. 7. —С. 313-337.

25. Губергриц А.Я. Хронические болезни поджелудочной железы. — Киев: Здоров'я, 1984. 127 с.

26. Губергриц Н.Б. Панкреатиты. — Донецк: Лебедь, 1998. —140 с.(5)

27. Губергриц Н.Б. Патогенетические аспекты клиники, диагностики, лечения и прогноза хронического панкреатита: Автореф. — Киев, 1994.—36 с.

28. Губергриц Н.Б., Ходаковский A.B., Линевский Ю.В. Иммуноге-нетические аспекты патогенеза, прогноза и лечения основных форм хронического панкреатита // Клин. мед. — 1996. — № 7. — С. 26-28.

29. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Интенсификация свободнорадикального окисления липидов в патогенезе панкреатитов. //Клиническая панкреатология. 2000.—С .91-97.

30. Далидович К.К. Болезни пищеварительного тракта. — Минск: Хата, 1994. 202 с.

31. Дегтярёва И.И. Заболевания органов пищеварения. — Киев: Б. и., 2000. -321 с.

32. Дегтярёва И.И. Панкреатит.— Киев: Здоров'я, 1992.—168 с.

33. Долгих Т.И., Соколова Т.Ф., Омск. Роль фактора некроза опухоли, интерлейкинов 4 и ИЛ-10 в развитии и прогрессировании воспаления у больных хроническим панкреатитом. Цитокины и воспаление. 2003 г.— Т.2— №4— с.40.

34. Жуков Н. А., Жукова Е. Н., Климова С. К. Механизм активации и роль перекисного окисления липидов при обострении хронического панкреатита. Тер. арх. 1989; 2: 15—18.

35. Жуков H.A., Ахмедов В.А. Ширинская Н.В., Жукова E.H. Хронический панкреатит и факторы, определяющие его развитие.// Терапевтический архив.—2003.—№2.—С .73-76.

36. Жукова Е Н Лизосомальные ферменты и механизмах обострения хронического панкреатита Рос. гастроэнтеролог жури 1997; 1: 17-19.

37. Жукова Е. Н. Дифференцированное участие активных медиаторов воспаления нейтрофилов в патогенезе хронического панкреатита. Сиб жури гастроэнтерол. и гепатол. 1997. 4-5;176.

38. Жукова Е Н Окислительный стресс при гиперактивации процессов перекисного окисления липидов у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом. Там же. 2000:3:68-71.

39. Жукова Е. Н. Поли- и мононуклеарные фагоциты в механизма хронического воспаления и развития фиброза в поджелудочной железе. // Российский гастроэнтерологический журнал. 1999. № 3. - С.28-31.

40. Жукова Е. Н. Сывороточный интерлейкин-8 в различные периоды течения хронического рецидивирующего панкреатита и его участие в патогенезе заболевания. // Российский гастроэнтерологический журнал. 2001. -№ 1. -С.15-18.

41. Жукова E.H. Роль депрессии биоантиоксидантов и дефицита ингибитора протеаз а 1-антитрипсина в механизме активации свободнорадикального окисления и протеолиза при хроническом панкреатите// Тер. арх. — 2000. — № 2. — С. 29-31.

42. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность.// Лекция.—1998.—С.21.

43. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С, Воробьев А. А. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб., 1992.

44. Кокуева О.В. Лечение хронического панкреатита//Клин. мед. — 1999. —№8. -С. 41-46.

45. Комаров Ф.И., Гребенев А.Л. Хронический панкреатит. Руководство по Гастроэнтерологии. 1996 г.- ТЗ-с.84.

46. Коротько Г.Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999.—№4.— С. 6-15.

47. Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит.— М.: МедицинаД985.—368 с.(21)

48. Лепорский Н.И. Болезни поджелудочной железы.— М.: Медгиз, 1951,—350 с.

49. Логинов А.С, Садоков В.М., Банифатов П.В. Изменения поджелудочной железы при хронических заболеваниях органов пищеварения по данным ультразвукового исследования // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1994. — № 3. —С. 32-36.

50. Маждраков Г.М. Болезни поджелудочной железы. —София: Медицина и физкультура, 1961. — 186 с.

51. Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении// Рус. Мед. журн.—1996.—№3.—С.156-160.

52. Махов В.М. Алкогольный панкреатит // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1997. — № 3. — С. 41-45.

53. Надинская М.Ю. Методы исследования функций поджелудочной железы //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. 1999. - № 3. - С. 24-29.

54. Окороков А.Н. Хронический панкреатит. Диагностика болезней внутренних органов.—2002 г.—Т.1—с. 543.

55. Охлобыстин A.B. Лечение хронического панкреатита // Клин, фармакол. и тер. 1999. - № 5. - С. 55-59.

56. Охлобыстин А.Н. Новые данные о патогенезе наследственного панкреатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1999. -№4. -С. 18-23.

57. Попадин Н., Димитрова В. Сравнительные данные компьютерной томографии и эхографии при заболеваниях органов брюшной полости // Клин. хир. — 1991. — № 10. — С. 70.

58. Постникова Т.Н., Коновалова Э.В., Фёдоров A.A. Лечение хронического панкреатита в условиях поликлиники. — Свердловск: Изд-во Урал, ун-та, 1989. — 121 с.

59. Ройт А., Бростфор Дж., Мейл Д. Иммунология. М. «Мир». - 2000. -С.169-175.

60. Садоков В. М. Клиническое течение алкогольного панкреатита. // Тер. архив. 2003. - № 2. - С.45-48.

61. Скуя H.A. Заболевания поджелудочной железы. М.: Медицина, 1986; 240 с.

62. Соболева Л.В., Шумова Н.Е., Бычкова И.А. Рекомендации по лечебному питанию для больных острым и хроническим панкреатитом // Мед. помощь. — 1997. — № 6. — С. 36-40.

63. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. — М.: АстраФармСервис, 1999. — 1520 с.

64. Стражеско Н.Д. Основы физической диагностики заболеваний брюшной полости. — Киев : Госмедиздат УССР, 1948. — 235 с.

65. Тарасюк Б.А., Ткач СМ., Дюбенко Т.К. Особенности ультразвукового исследования поджелудочной железы при диагностике хронического панкреатита // Врач. дело. — 1992. — № 1. —С. 96-97.

66. Трухан Д.И. Клинико-иммунологические варианты течения острого и хронического панкреатита, ассоциация с антигенами HLA и состоянием гуморального иммунитета. Автореферат на соискание ученой степени д.м.н. Челябинск - 1999 г. — с. 39.

67. Трухан Д.И., Соколова Т.Ф. Гуморальный иммунитет и антигены системы HLA при заболеваниях поджелудочной железы //ТОП-Медицина. 1999. —№2. - С. 11-14.

68. Филин В.И., Костюченко A.JI. Неотложная панкреатология. —СПб.: Питер, 1994. — 416 с.

69. Хазанов А.И. Лечение хронического панкреатита // Рос. Журн .гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1997. — № 2. —С.87-92.

70. Хазанов А.И. Хронический панкреатит. Новое в этиологии, патогенезе, диагностике. Современная классификация // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1997. — № 1. —С. 56-62.

71. Хазанов А.И., Джанашия Е.А., Некрасова H.H. Причины смерти и смертность при заболеваниях органов пищеварения в Российской Федерации и европейских странах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1996. — № 1. — С. 14-19.

72. Харченко Н.В., Анохина Г.А., Харченко В.В. Желчнокаменная болезнь: (Клиника, диагностика, профилактика, лечение). —Киев: Генеза, 2000. 164 с.

73. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Содержание и функциональные свойства цитокинов при заболеваниях органов пищеварения. Цитокины в гастроэнтерологии. 2003 г.-с.24.

74. Циммерман Я.С. Очерки клинической гастроэнтерологии. —Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1992. — 336 с.

75. Циммерман Я.С. Принципы построения рабочей классификации хронического панкреатита // Клин. мед. — 1995. — № 1. —С. 61-64.

76. Циммерман Я.С. Хронический панкреатит: Метод, рекомендации. — Пермь: Б.и., 1990. — 65 с.

77. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов.//Медицинская иммунология.—2001.—№3.—С.361 -368.

78. Шелагуров A.A. Болезни поджелудочной железы.— М.: Медицина, 1970.—292 с.

79. Шерлок LLL, Дули Дж. Состояния, связанные с избыточным накоплением железа. // Заболевание печени и желчных путей.-1999-С.445-451.

80. Ширинская Н.В., Жуков Н.А., Долгих Т.И. Омская медицинская академия. Динамика экспрессии цитокинов у больных хроническим панкреатитом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.— 2002 г.— №5.—с.78.

81. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике // Клин, фармакол. и тер. — 1998. —№ 1. — С. 17-20.

82. Aarden L. A., Brunner Т. К., Cerottini J. С. ct al. // J. Immunol. 1979. -Vol. 123. - P. 2928-2929.

83. Aleynik S. I., Leo M. A. Aleynik M. K. ct al. Alcohol-induced pancreatic oxidative stress: protection by phospholipid repletion. Free Radic. Biol. Med. 1999; 26(5): 609—619.

84. Alvarez C., Buss В I. Role of transforming growth factor-beta . in growth and injury response of the pancreatic duct epithelium in vitro J Gastrointest. Surg 1999; 3(2): 178-184.

85. Ammann R.W., Muellhaupt В., Group Z.P. The natural history of pain in alcoholic chronic pancreatits.// Gastroenterology.—1999.—№115.— P.1132-1140.

86. Andoh A., Hata K., Shimada M. et al. Inhibitory effects of somatostatin on tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-6 secretion in human pancreatic periacinar myofibroblasts. // Int J Mol Med. — 2002. — № 1. — P.89-83.

87. Appelros S, Lindgren, Borgstom A. Eur J Surg 2001; 167 (4): 281-6.

88. Apte M.Y. et al. Ethanol-induced alterations in messenger RNA .// J.Lab. Clin. Med.—1995,—№125.—P.634-640.

89. Axeison J., Borgstrom A., Andren-Sandberg A. The secretin test as anon-invasive test for pancreatic insufficiency //Digestion. — 1997. — Vol. 58, Suppl. 2. P. 54.

90. Bachem M.G., Schneider E., Gross H. et al. Identification, culture and characterization of fat-storing stellate cells from mice, rats and human pancreas // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114, № 4, part 2. -P. G 1787.

91. Bank S., Chow K.W. Diagnostic tests in chronic pancreatitis // Gastroenterologist. —1994. — Vol. 2, No 3. — P. 224-232.

92. Banks P.A. Treatment of mild pancreatitis, treatment of severe pancreatitis // Bockus Gastroenterology. — Philadelphia et al., 1995. — Vol.4.-P. 2908-2912.

93. Bearcroft P.W., Gimson A., Lomas D.J. Non-invasive cholangiopancreatography by breath-hold magnetic resonance imaging: Preliminary results // Clin. Radiol. — 1997. — Vol. 52, No 5. P. 345350.

94. Beglinger C. Acute and chronic pancreatitis: From experiment —to clinical application // Digestion. — 1997. ■—- Vol. 58, Suppl. 2. —P. 3.

95. Beglinger C. Chronic pancreatitis: diagnosis // Ther. Umsch. —1996. -Vol. 53, No 5. P. 354-358.

96. Berk J.E. Macroamylasemia // Bockus gastroenterology. —Philadelphia et al., 1995. -Vol. 4. P. 2851-2860.

97. Bernard J.P., Aurich Z., Montano G. Inhibition of nucleation and crystal growth of calcium carbonate by human lithostathine.// Gastroenterology—1992.—№103 .—P. 1277-1284.

98. Bertsch T., Aufenanger J. Interleukin-6 and phospholipase A2 isoenzymes during acute pancreatitis // Pancreas. — 1998. — Vol. 16, No 4. -P. 557-558.

99. Beutler B., Cerami A. Cachectin: more than a tumor necrosis factor. // N Eng J Med. 1987. - 316. - P.379-385.

100. Billi P., Miniero R., Pezzilli R. Serum interleukin 10 in human acute pancreatitis // First Combined Meeting of the European Pancreatic Club and the International Association of Pancreatology. — Mannheim (Germany).— 1996. P. 1.

101. Bindwell J., Keen L., Callageher G. et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. // Genes and Immunity. — 1999. — Vol.-P. 3-19.

102. BinmoellerK.F., SoehendraN. Endoscopic ultrasonography in the diagnosis and treatment of pancreatic pseudocysts // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 1995. - Vol. 5, No 4. - P. 805-816.

103. Braganza J.M. The pathogenesis, of chronic pancreatitis // QJM. —1996. Vol. 89, No 4. - P. 243-250.

104. Capner P., Lendrum R., Walker G. Viral antibody studies in pancreatic disease. Ibid. 1975; 16: 886 — 870.

105. Carey M.C. et al. Hyperparathyroidism associated with chronic pancreatitis in a family.// Ibid.—1968.—№9.—P.700-703.

106. Cavallini G. Is chronic pancreatitis a primary disease of the pancreatic ducts? A new pathogenetic hypotesis Ital J Gastroenterol. 1993; 25: 400—407.

107. Chari S.T., Singer M.V. The problem of classification and staging of chronic pancreatitis. // Scand.J. Gastroenterol.— 1994.—№ 29.—P. 949960.

108. Comfort M., Steinberg A.// Pedigree of a family with hereditary relapsing pancreatitis.// Gastroenterology.—1952.—№21.—P.54-63.

109. Demols A., Van Laethem J. L., Qertinmont E. et al. Endogenous interleukin-10 modulates fibrosis and regeneration in experimental chronic pancreatitis. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. — 2002.- № 6. -P.l 105-1112.

110. Denham W., Yang J., Fink G. et al. TNF but not IL-I decreases pancreatic acinar cell survival without affecting exocrine function: a study in the perfused human pancreas. J. Surg. Res. 1998: 74(1): 3—7.

111. Denham W., Yang J.J., Fink G. et al. Gene targeting demonstrates additive detrimental effects of interleukin-1 and tumor necrosing factor during pancreatitis // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. — P. 1741-1746.

112. Dickinson R.J., Davies S. Post ERCP pancreatitis and hyperamylasemia: The role of operative and patient factors // Eur. J.Gastroenterol. Hepatol.1998. Vol. 10, No 5. - P. 423-428.

113. Dominguez-Munoz J.E., Malfertheiner P. Optimized serum pancreo-lauryl test for differentiating patients with and without chronic pancreatitis // Clin. Chem. — 1998. — Vol. 44, No 4. —P. 869-875.

114. Dragonetti G.C., Licht H., Rubin W. Pancreatitis: Evaluation and treatment // Prim. Care. 1996. - Vol. 23, No 3. - P. 525-534.

115. Dumonde D. C, Wolstencrofi R. A. Panayi G. S. ct al. // Nature. 1969. -Vol. 224. - P. 38—42.

116. Fogar P. et al. Transforming growth factor beta.// S.J.Med.—1998.— №29(5).—P.277-287.

117. Freedmah S.D. New concepts in understanding the pathophysiology of chronic pancreatitis// Int. J. Pancreatol. — 1998. — Vol. 24. — P. 1-8.

118. Freedman S.D., Sakamoto K., Venu R.P. GP2, the homologue to the renal cast protein uromoduline is a major component of intraductal plugs in chronic pancreatitis.// J.Clin. Invest.—1993.—№92 (1).—P.83-90.

119. Georas MC. Med Clin N Amer 1984; 68 (1): 57-75.

120. Glasbrenner B. Adler G. Evaluating pain and the quality of life in chronic pancreatitis. Int. J. Pancreatol. 1997; 22(3): 163 —170.

121. Govindarajan M, Mohan V, Deepa R et al. Diabetes Res Clin Pract 2001; 51(1): 29-38.

122. Grimble R F. Nutritional antioxidants and the modulation of inflammation: theory and practice New Horiz. 1994; 2(2): 175-185.

123. Gullo L. Chronic nonpathologic hyperamylasemia of pancreatic origin // Pancreat. Club, 1996. P. 27.

124. Gullo L., Pezzilli R., Tomassetti P. Unusual association of macroamylasemia and hyperlipasemia: Report of two cases // Am. J.Gastroenterol. — 1996. Vol. 91, No 11. - P. 2441-2442.

125. Gumaste V.V, Pitchumoni C.S. Pancreatic pseudocyst // Gastroenterologist. — 1996. Vol. 4, No 1. - P. 33-43.

126. Haber P.S., Wilson J.S., Apte M.V. et al.// Chronic ethanol consumption increases the fragility of rat zymogen granules.// Ibid.—1994.—№35.— P.1474-1478.

127. Hanck C., Rossol S., Hartmann A. Cytokine gene expression in peripheral blood mononuclear cells reflects a systemic immune response in alcoholic chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1999; 26: 137-145.

128. Hedberg M., Rehfeld J., Borgstrom A. The regulation of pancreatic secretion disturbed in smokers? // Digestion. — 1997. — Vol. 58, Suppl. 2.-P. 48.

129. Holtmann G., Kelly D.G., DiMagno E.P. Nutrients and cyclical interdigestive pancreatic enzyme secretion in humans // Gut. —1996. -Vol. 38, No 6. P. 920-924.

130. Isaacs A., Lindenmann J. // Proc. roy. Soc. B. — 1957. —Vol. 147. P. 258-267.

131. Johnson C.P., Imrie C.W., Pancreas disease 2004; 226,240,249.

132. Kazbay K., Tarnasky P. R., Hawes R. H. et al. Increased transforming growth factors beta in pure pancreatic juice in pancreatitis Pancreas 2001; 22(2): 193-195.

133. Kibrick S., Benirschke K. Severe generalised disease occurring in newborn period and due to infection with coxsackie virus group B. Pediatrics 1958; 22: 857 — 875.

134. Knaus W.A., Draper D.P., Wagner J.E., Zimmerman J.E. APACHE-II: a severity of disease classification system // Crit. Care. Med. — 1985. — Vol. 13 — P. 818-829.

135. Layer P. et.al. The different courses of chronic pancreatitis.// Gastroenterology.—1994.—№ 107.—-P. 1481-1487.

136. Le Moine O., Devaster J.M., Deviere J. et al. Trypsin activity: A new marker of acute alcoholic pancreatitis. //Dig. Dis. Sci.—1994.—№39.— P.2634-2638.

137. Lieber C.S. Metabolism of ethanol and associated hepatotoxiciti.// Drug Alcohol Rev. -1991.—№10—P. 175-202.

138. Interferon: Principles and Medical Applications / Eds'S. Baron et al. -Galveston, 1992.

139. Malra D. Hammel P, Sanvanet A et al. Gastroenterology 2000; 119 (5); 1324-32.

140. Manes G, Pieramico O., Uomo G. Pain in chronic pancreatitis: recent pathogenetic findings. Minerva Gastroenterol Dietol. 1992: 3S(3): 137-143.

141. Menke A . Geerling I, Giehl K et al Transforming growth factor-beta-induced upregulation of transforming growth factor-beta receptors expression in pancreatic regeneration. Biochim. Biophys. Acta 1999; 1449(2): 178-185.

142. Muller-Pillasch F., Menke A. , Yamaguchi H et al. TGF- beta and the extracellular matrix in pancreatitis. Hepatogastroenterology 1999; 46(29): 2751-2756.

143. Nicola N. A. Guidebook to Cytokines and their Receptors. — Oxford, 1994.

144. Niederau C., Schultz H. U . I.etko G. Involvement of free radicals in the pathophysiology of chronic pancreatitis: potential of treatment with anlioxidant and s cavenger substances. Klin. Wschr 1991; 69(23): 1018-1024

145. Oppenheim J. J., Ruscetti F. W. // Medical Immunology / Eds D. P. Stites et al. London, 1997. - P. 146-168.153.0tamiri T, Sjodahl R Oxygen radicals: their role in selected gastrointestinal disorders. Dig Dis. Sci. 1991. 9(3): 133—141.

146. Ozsvar Z. Deak J„ Pap A Possible role of coxsackie-B virus infection in pancreatitis. Int. J Pancreatol 1992. 11: 105— 108.

147. Pancreatic Disease. Diagnosis and Therapy, Ed. TLDent. New York: Grune and Stratton. 1981; 554 P.

148. Pancreatitis classification of Marseilles Roma 1988.11 Scand J Gastroen-terol 1989; 24 (6): 641 -2.

149. Pfutzer R. H., Barmada M. M., Brunskil A.P. SPINK1/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and idiopathic of chronic pancreatitis. Gastroenterology 2000; 1 19 615-623.

150. Powrie F., Menon S., Coffman R.L. Interleukin 4 and interleukin 10 synergiesto inhibit cell-mediated immunity in vitro // Eur. J. Immunol.1993.—Vol. 23, № 11. —P. 3043-3049.

151. Reed T., Page W. F., Viken R. J. Genetic predisposition to organ-specific endpoints of alcoholism. Alcoholism, clin. And Exp. Res. 1996; 20; 1528-1533.

152. Rossi L., Whilcomb D. C, Ehrlich G. D. et al Lack of R117H mutation in the cationic trypsinogen gene in patients with tropical pancreatitis from Bangladesh. Ibid. 1998; 17:278 — 280.

153. Sarles H. et all. The pancreatitis classification of Marseilles-Rome 1988// Scand. J. Gastroenterol.— 1989. Vol. 24, №6.— P.641-642.

154. Saunders Co W.B., Bockus gastroenterology. — 5.ed. — Philadelphia et al.; 1995.—Vol.4. —P.2815-3001.

155. Scarffe J. N. (Ed.) International Congress and Symposium Series. N 170.- London; New York, 1991.

156. Sebastiano P.Di., Febbo C. Di., Mola F.F.Di, et al. Changes in cytokine but not tachykinin gene expression in patients with chronic pancreatitis // Gastroenterology.-1998. Vol. 114, № 4, part 2. - P. G 1842.

157. Singh M. Int J Pancreatol 1991; 8(2): 111-8.

158. Steer M.L., Waxman I., Freedman S. Chronic pancreatitis.// N.Engl. J. Med.—1995.—№332.—P. 1482-1490.

159. Sunamura M., Shibuya K., Yamauchi J. et al. Microcirculatory derangement and ischemia of the pancreas. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1999; 100(5): 342-346.

160. Tashiro. M., Kihara Y., Nakamura H. et al. Increased expression of TGF beta 1 and extracellular matrix in chronic pancreatitis in two experimental rat model. // Gastroenterology. — 1998. № 4 part 2. — P. G 2051.

161. Talamini G, Bassi C. Falconi M. el al. Alcohol and smoking as risk factors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Dig. Dis. Sei. 1999; 44: 1301-1311.

162. Vaguero E., Molero X., Puig-Divi V. Myofibroblast proliferation, enchanced fibrogenesis and defective pancreatic repair induced by cyclosporine. // Gastroenterology. 1998. - № 4 part 2. - P. G 2062.

163. Walsh T. N. Rode J. Theis B. A. et al. Minimal change chronic pancreatitis. Gut 1992; 33: 1566—1571.

164. Whitcomb D. C. Genetic predispositions to acute and chronic pancreatitis. Med. Clin. N. Am. 2000; 84: 531-547.

165. Wilson JS, Korsten MA, Piroba RC. Int J Pancreatol 1989; 4(2): 109-25.serine protease inhibitor, Kazal type I are associated with chronic pancreatitis. Nat. Genet. 2000; 25: 213 — 216.

166. Xie M. J., Motoo Y., Su S. B. Expression of tumor necrosis factor-alpha, interleukin -6, and interferon-gamma in spontaneous chronic pancreatitis in the WBN/Kob rat. // Pancreas. 2001 -№ 4. - P.400-408.