Клинико-прогностическое значение сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы-9 у пациентов с острым инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Труфанов, Константин Васильевич

• Труфанов, Константин Васильевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Труфанов, Константин Васильевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.......................................................................4

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................6

ГЛАВА 1. Обзор литературы...................................................................12

1.1. Значение современных биологических маркеров для ведения пациентов с острым коронарным синдромом......................................................12

1.2. Постинфарктное ремоделирование ЛЖ............................................15

1.3. Характеристика ММП................................................................19

1.4. Избыточная активность ММП и дисфункция ЛЖ...............................22

1.5. Использование ММП-9 в качестве биологического маркера при сердечнососудистых заболеваниях....................................................27

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования...........................................31

2.1. Клиническая характеристика пациентов..........................................31

2.2. Исследование содержания ММП-9 в сыворотке крови........................36

2.2.1. Принцип метода........................................................................37

2.2.2. Протокол анализа......................................................................38

2.2.3. Расчёт результатов..................................................................38

2.3. Исследование клеточного состава периферической крови....................40

2.4. Ультразвуковое исследование сердца.............................................40

2.5. Период последующего наблюдения.................................................43

2.6. Статистическая обработка медицинских данных...............................43

ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение.........................................................46

3.1. Концентрация ММП-9 в сыворотке крови пациентов с различными клиническими формами ИБС.............................................................46

3.2. Временной профиль концентрации ММП-9 и активности МВ-КФК у пациентов с ОИМ.............................................................................50

3.3. Клеточный состав периферической крови при различных клинических формах ИБС..................................................................................53

3.4. Взаимосвязь сывороточной концентрации ММП-9 с содержанием клеток лейкоцитарного ряда в периферической крови.......................................57

3.5. Связь сывороточной концентрации ММП-9 и активности МВ-КФК с

постинфарктным ремоделированием ЛЖ сердца....................................62

3.6. Клинические конечные точки.......................................................70

ГЛАВА 4. Проблемы интерпретации полученных данных...............................81

4.1. Роль воспаления и обмена ВКМ в репаративных процессах при

ОИМ.............................................................................................81

4.2. Нестабильная атеросклеротическая бляшка и ММП-9............................87

4.3. Современные проблемы использования ММП-9 в качестве биологического маркера сердечнососудистых заболеваний..........................91

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................96

ВЫВОДЫ........................................................................................103

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................105

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВКМ - внеклеточный матрикс

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИНЛС - индекс нарушения локальной сократимости

КДО - конечно-диастолический объём

КДР — конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объём

КСР - конечно-систолический размер

КФВ - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

МВ-КФВ - МВ-фракция креатинфосфокиназы

ММП - матриксная металлопротеиназа

МНУП - мозговой натрийуретический пептид

НС - нестабильная стенокардия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ПНУП - предсердный натрийуретический пептид

РНК - рибонуклеиновая кислота

САД - систолическое артериальное давление

СН - сердечная недостаточность

СС - стабильная стенокардия

ССЗ - сердечнососудистые заболевания

ТИМП - тканевой ингибитор металлопротеиназ

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТФР-р - трансформирующий фактор роста Р

ФВ - фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

4KB - чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

С-РБ - С-реактивный белок

CD - cluster of differentiation (кластер дифференцировки)

ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay (иммуноферментный анализ)

GDF-15 - growth differentiation factor-15 (фактор роста и дифференцировки-

15)

H-FABP - heart-type fatty acid binding protein (сердечный тип белка, связывающего жирные кислоты)

HRP - horseradish peroxidase (пероксидаза хрена)

NGAL - neutrophi gelatinase-associated lipocalin (липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой)

РаРРА - pregnancy associated plasma protein А (ассоциированный с беременностью плазменный протеин А)

ST2 - IL1-receptor-like protein (белок, подобный рецептору к интерлейкину-1)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностическое значение сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы-9 у пациентов с острым инфарктом миокарда»

ВВЕДЕНИЕ 1. Актуальность проблемы

Прогресс в фармакотерапии ишемической болезни сердца (ИБС), наблюдающийся в последние десятилетия, дал впечатляющие результаты по снижению сердечнососудистого риска. Тем не менее, в XXI в. ИБС остаётся ведущей причиной смертности в развитых странах мира, отражая тем самым и имеющиеся пробелы в понимании важности тех или иных звеньев патогенеза кардиоваскулярных заболеваний.

Согласно данным Федеральной службы государственной статистики на протяжении последних лет уровень заболеваемости патологией сердца и сосудов в России сохраняется на стабильном уровне: 26,5 на 1000 человек в 2006 г. против 26,6 на 1000 человек в 2011 г. [184].

По данным Национального института сердца, лёгких и крови США распространенность ИБС среди американцев в возрасте 20 лет и старше составляет 6,4% [73]. В отношении острого инфаркта миокарда (ОИМ) данный показатель составляет 2,9%. Ожидается, что к 2030 г. распространённость ИБС увеличится на 18% по сравнению с оценками на 2013 г. Ежегодно около 635 тыс. американцев переносят впервые возникшее коронарное событие (первый ОИМ или внезапную коронарную смерть), а 280 тыс. подвергаются повторным атакам. По примерным оценкам ещё 150 тыс. жителей США ежегодно переносят бессимптомные ОИМ.

Около 15% пациентов умирают в первый год после перенесённого ОИМ. В течение 5 лет после первого ОИМ умирает 36% мужчин и 47% женщин. Сердечная недостаточность (СН) является главной детерминантой неблагоприятного прогноза после ОИМ. Риск развития СН за пять лет после первого ОИМ составляет 8% для мужчин и 18% для женщин в возрасте 45-64 лет. Начиная с 65 лет, риск для мужчин и женщин возрастает до 20% и 23%

соответственно. Вследствие ОИМ продолжительность жизни в среднем снижается на 16,6 лет [73].

В нашей стране распространённость ХСН с возрастом также значительно увеличивается: в возрастной группе от 20 до 29 лет составляет только 0,3% случае, а в возрастной группе старше 90 лет ХСН имеют почти 70%. Годовая смертность от ХСН достоверно выше, чем в популяции (отношение шансов 10,3). В России причиной развития ХСН в 59% случаев служит ИБС. При высокой распространённости среди пациентов с ХСН стабильной стенокардии (СС) отмечается наличие низкой распространённости ОИМ среди них (13,3% случаев), что говорит о низкой эффективности лечения данного осложнения ИБС [8].

Американская ассоциация сердца поставила своей главной целыо снизить к 2020 г смертность от ССЗ и инсульта на 20% [73]. Снижение смертности от ССЗ в США за период с 1980 г. по 2000 г. было обусловлено на 47% применением медицинских вмешательств.

Продолжающиеся в настоящий момент разработки и клинические испытания инновационных лекарственных препаратов и клеточных технологий позволяют надеяться на дальнейшее развитие успеха в фармакотерапии заболеваний сердца и сосудов [69].

В свою очередь невозможно переоценить значимость биологических маркеров в качестве субстанций, которые, с одной стороны предоставляют важную информацию о патогенезе тех или иных состояний, а с другой некоторые из них одновременно являются потенциальными мишенями для проведения терапевтических вмешательств, в итоге позволяя тем самым персонализировать фармакотерапию. Некоторые из них занимают прочные позиции в кардиологии.

Острый коронарный синдром (ОКС), в частности ОИМ, является отражением прогрессирования коронарного атеросклероза и процесса дестабилизации атеросклеротической бляшки. Развивающееся в результате гибели части миокарда ремоделировапие левого желудочка (ЛЖ) сердца в последствие определяет возникновение и дальнейшее прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) - главной детерминанты сердечнососудистой

летальности у пациентов, переживших ОИМ [89]. Эти два события, на первый взгляд не имеющие ничего общего, объединяет то, что в переходе атеросклеротической бляшки в «уязвимое» состояние и развитии постинфарктного ремоделирования ЛЖ важная роль отводится обмену внеклеточного матрикса (ВКМ) с участием, в первую очередь, матриксных металлопротеиназ (ММП). Определение сывороточной концентрации ММП позволит определить их место как биомаркеров в оценке прогностической значимости деградации ВКМ для развития сердечнососудистых осложнений у пациентов, перенесших ОИМ. Дальнейшей перспективой должна стать разработка терапевтических вмешательств, направленных на подавление избыточной металлопротеиназной активности в тканях сердца.

2. Цель и задачи исследования

Цель исследования - проанализировать сывороточный уровень матриксной металлопротеиназы-9 при различных формах острого коронарного синдрома и определить прогностическую роль данной металлопротеиназы в развитии сердечнососудистых осложнений у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Задачи исследования:

1. Сравнить концентрацию матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови пациентов со стабильной стенокардией с таковой пациентов с различными формами острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда).

2. Оценить временной профиль сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-9 при остром инфаркте миокарда. Сопоставить его с таковым для активности МВ-фракции креатинфосфокиназы.

3. Определить взаимосвязь концентрации матриксной металлопротеиназы-9 в системном кровотоке с содержанием клеток лейкоцитарного ряда в периферической крови.

4. Проанализировать взаимосвязь содержания матриксной металлопротеиназы-9 и МВ-фракции креатинфосфокиназы в сыворотке крови со степенью постинфарктного ремоделирования левого желудочка.

5. Выявить у пациентов с острым инфарктом миокарда связь концентрации матриксной металлопротеиназы-9 и активности МВ-фракции креатинфосфокиназы с тяжестью клинических проявлений сердечной недостаточности в постинфарктном периоде, а также сердечнососудистыми исходами.

3. Научная новизна работы

В работе впервые представлена комплексная оценка концентрации матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) в сыворотке крови пациентов с различными формами ИБС.

Анализ сопоставления сывороточного уровня ММП-9 с количеством клеток лейкоцитарного ряда в периферической крови дал возможность рассматривать их важным источником повышенных концентраций данной ММП при остром коронарном синдроме.

Проведён статистический анализ связи концентрации ММП-9 в системном кровотоке со степенью раннего (госпитальный период ОИМ) и позднего (спустя 3 месяца после выписки из стационара) постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Впервые установлена статистически значимая связь концентрации ММП-9 в сыворотке пациентов с ОИМ на 3-4 сутки заболевания с величиной раннего постинфарктного ремоделирования ЛЖ по данным ультразвукового исследования сердца.

Динамическая оценка тяжести клинических проявлений СП позволила впервые выявить роль сывороточной концентрации ММП-9 как нового предиктора прогрессирования СН в исходе ОИМ, не связанного с изменениями эхокардиографических (ЭхоКГ) показателей систолической дисфункции ЛЖ.

Наиболее полно представлены существующие проблемы интерпретации содержания ММП в периферическом кровотоке.

4. Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты данной работы являются важным свидетельством участия ММП-9 в процессах, сопровождающих перестройку ВКМ сердца в ходе постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Полученные результаты дают разумное обоснование необходимости проведения дальнейших исследований по оценке ММП-9 в качестве кардиального биомаркера. Выявленные закономерности позволяют рассматривать селективное ингибирование ММП-9 привлекательным терапевтическим подходом с целью сдерживания прогрессирования СН у пациентов, перенесших ОИМ.

Диссертационная работа содержит решение актуальной научно-практической задачи - определение ценности ММП-9 в качестве биологического маркера, отражающего интенсивность обмена ВКМ в миокарде при остром инфаркте миокарда, что имеет существенное значение для внутренних болезней.

5. Положения, выносимые на защиту

1. Концентрация матриксной металлопротеиназы-9 в системной циркуляции выше среди пациентов с острым коронарным синдромом по сравнению с таковой при стабильной стенокардии.

2. Нейтрофилы, по-видимому, являются наиболее важным источником повышенной концентрации матриксной металлопротеиназы-9 при остром инфаркте миокарда в первые несколько суток заболевания.

3. Сывороточный уровень матриксной металлопротеиназы-9 при остром инфаркте миокарда отражает степень раннего, но не позднего, постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца.

4. Концентрация матриксной металлопротеиназы-9 на 4-5 сутки острого инфаркта миокарда отражает тяжесть сердечной недостаточности, развивающейся в ходе постинфарктного ремоделирования левого желудочка.

6. Степень достоверности и апробация работы

Результаты исследования получены в ходе анализа достаточного количества фактического материала, основанного на применении адекватных статистических методик с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 (StatSoft Inc., США). По теме научной работы проведен анализ медицинских данных, собранных от 101 пациента с ИБС, в том числе 51 пациента с ОИМ. Программа исследования и набор методов полностью соответствуют цели и задачам исследования. Научные положения, полученные выводы и практические рекомендации достаточно обоснованы и вытекают из результатов исследования. Использован достаточный объем литературных источников.

Основные результаты работы доложены на межкафедральном совещании кафедр факультетской терапии с курсами эндокринологии, общей физиотерапии, клинической фармакологии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии; внутренних болезней и поликлинической терапии; госпитальной терапии; патологической анатомии с курсом судебной медицины ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России от 30 октября 2013 г.

7. Публикации и отчёты результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в полной мере отражающих основные положения диссертации, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для защиты кандидатских и докторских диссертаций.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Значение современных биологических маркеров для ведения пациентов с острым коронарным синдромом

Острый коронарный синдром (ОКС) включает в себя нестабильную стенокардию (НС) и ОИМ. Все формы ОКС в большинстве случаев имеют в своей основе идентичный патологический процесс, заключающийся в эрозировании поверхности атеросклеротической бляшки или разрыве её фиброзной покрышки с последующим формированием на месте деструктивных изменений тромботических масс, частично перекрывающих просвет коронарной артерии или полностью окклюзирующих сосуд [46]. Последнее обстоятельство во многом определяет вероятность развития повреждения сердечной мышцы, а также темп прогрессирования и распространённость некроза миокарда.

Инфаркт миокарда с точки зрения патологической анатомии представляет собой гибель клеток миокарда вследствие продолжительной ишемии. После возникновения ишемии должно пройти какое-то время, чтобы возникли гистологические признаки смерти клеток. Только спустя несколько часов (не менее 2-4 ч) можно выявить макро- и микроскопические признаки некроза миокарда при проведении аутопсии [172].

Определение повышения и/или снижения уровня сердечных биомаркеров в присутствии хотя бы одного их значения больше верхней границы нормы является ключевым звеном в диагностике ОИМ и, таким образом, разграничении двух клинических форм ОКС [172]. В настоящее время предпочтение отдаётся сердечным тропонинам как наиболее специфичным биологическим маркерам некроза сердечной мышцы. Разработка в последние годы более чувствительных биомаркеров (высокочувствительные сердечные тропонины) позволит более рано и точно определять присутствие очень небольших участков повреждения миокарда. С другой стороны, внедрение высокочувствительных тропонинов

создаст необходимость проведения более тщательной дифференциальной диагностики различных патологических состояний, сопровождающихся даже незначительным повышением уровня сердечных биомаркеров (миокардиты, СН, тромбоэмболия лёгочной артерии, почечная недостаточность, выраженная анемия, сепсис и многие другие).

При недоступности сердечных тропонинов наилучшей альтернативой служит MB-фракция креатинфосфокиназы (МВ-КФК), содержание которой предпочтительно должно определяться в виде массы фермента. Первый количественный метод определения МВ-КФК был разработан в 1974 г., т.е. спустя 8 лет после введения в клиническую практику представлений о существовании нескольких изоформ КФК [156]. В последующие годы появились более чувствительные и специфичные тесты, обладающие большими преимуществами.

До выхода в свет в 2000 г. совместного труда Европейского общества кардиологов и Американского колледжа кардиологов, посвящённого пересмотру понятия ОИМ, именно MB изоформа КФК оставалась предпочтительным биомаркером для диагностики ОИМ [121]. Смена приоритетов обусловлена отсутствием 100% специфичности МВ-КФК в отношении сердечной мышцы. Исследования обнаружили экспрессию МВ-КФК в скелетных мышцах, достигающую в некоторых ситуациях (врождённые мышечные дистрофии, атлеты) более 10% общей активности КФК [21, 178]. Ещё одним важным моментом, подчёркнутым в консенсусе 2000 г., является отказ от использования лактатдегидрогеназы и аспартатаминотраисферазьт для диагностики повреждения сердечной мышцы. Несмотря на меньшую по сравнению с тропонинами тканевую специфичность, серийные измерения МВ-КФК является серьёзным инструментом в клинической практике.

Таким образом, в XXI в. мы располагаем двумя надёжными биологическим маркерами, использующимися для диагностики ОИМ: сердечными тропонинами и MB изоформой КФК. Так как оба из них высвобождаются в кровоток из разрушенных кардиомиоцитов, то уровень ферментов в системной циркуляции

зависит от объёма повреждённого миокарда и таким образом становится важным прогностическим фактором последующих сердечнососудистых осложнений: смерти, повторных ишемических событий и сердечной недостаточности [34, 95, 145]. В итоге, биологические маркеры могут предоставлять информацию о характере заболевания, которая в итоге должна влиять на решение клинициста о том, насколько «агрессивно» надо подходить к тому или иному случаю заболевания.

Так как ОИМ наносит значимый медико-социальный ущерб во многих странах, важно вовремя идентифицировать пациентов высокого риска, чтобы предотвратить повышенную заболеваемость и смертность в отдалённом периоде.

На рисунке 1 представлены некоторые маркеры, в отношении которых проводились исследования по изучению их роли при ОИМ.

Миелоперксидаза Активация ММП нейтрофилов

С-РБ РаРРА

Эндотелии Адреномедуллин

Активация

Воспаление Биомаркеры аргинин-

ОИМ вазопрессинового пути

Активация эндотелия

Биомеханический стресс

Тропонины КФК

Пренекроз - H-FABP

Копептин

МНУП ПНУП GDF-15 ST2

Рис. 1. Биологические маркеры, ассоциирующиеся с различными патофизиологическими процессами, происходящими при ОИМ [37]

Обозначения: КФК - креатинфосфокиназа; ММП - матриксные металлопротеиназы; МНУП -мозговой натрийуретический пептид; ПНУП - предсердный натрийуретический пептид; С-РБ -С-реактивный белок; GDF-15 (growth differentiation factor-15) - фактор роста и дифференцировки-15; H-FABP (heart-type fatty acid binding protein) - сердечный тип белка, связывающего жирные кислоты; РаРРА (pregnancy associated plasma protein A) -ассоциированный с беременностью плазменный протеин A; ST2 (IL1-receptor-like protein) -белок, подобный рецептору к интерлейкину-1.

Из представленных на схеме биологических маркеров только часть связана непосредственно с теми явлениями, которые происходят в сердце. Кроме уже

упомянутых маркеров некроза миокарда к ним относятся ещё 2 категории кардиальных биомаркеров: показатели биомеханического стресса и ММП.

Первые из них в лице МНУП и его N-терминального пропептида заняли определённую пишу в клинической практике ввиду имеющегося у них высокого диагностического и прогностического потенциала [29, 30, 37, 61].

И маркеры некроза, и натрийуретические пептиды отражают соответственно результат воздействие ишемии либо биомеханического стресса именно на кардиомиоциты. Но не стоит забывать о важной роли соединительнотканных структур миокарда в процессе инволюции зоны ишемической гибели сердечной мышцы, в также формировании постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

1.2. Постинфарктное ремоделирование ЛЖ

В 1935 г. R. Tennant и C.J. Wiggers представили классическое описание изменений движения стенки сердца после лигирования коронарной артерии. Авторы назвали это явление как "local enfeeblement of contraction" (локальное ослабление сократимости) и объяснили данное явление острой ишемией миокарда [175].

В конце 70-х гг. XX в. благодаря работам G.M. Hutchins и В.Н. Bulkley сформировалась и заняла доминирующее положение концепция «экспансии» инфаркта, отводящая зоне поражённого миокарда главную роль в инициации и дальнейшем развитии ремоделирования ЛЖ [74, 96].

В 1982 г. J.A. Erlebacher et al. первыми отметили участие интактных участков сердечной мышцы в прогрессировании увеличения размеров ЛЖ после ОИМ, указывая при этом на явление «экспансии» инфаркта как на стимул для дальнейшей дилатации [93].

Согласно современной концепции, ремоделирование сердца - это генные, молекулярные, клеточные и внеклеточные изменения, клиническими проявлениями которых являются изменения размеров, формы и функции сердца в ответ на повреждение последнего [42]. Ремоделирование ЛЖ после ОИМ

является главным механизмом, объясняющим повышенный риск сердечнососудистой смертности и инвалидизации в отдалённом периоде [89].

Интерес к состоянию ВКМ сердца вызван тем, что по прошествии многих лет накопилось достаточно информации, позволяющей рассматривать его ключевым звеном в цепи сложных процессов постинфарктного ремоделирования JDK. Обусловлено это участием ВКМ в двух основных процессах, всегда наблюдающихся при ОИМ и тесно связанных друг с другом: ремоделировании ЛЖ и заживлении зоны инфаркта.

Исследования с использованием моделей экспериментального инфаркта миокарда на мелких млекопитающих указывают на значимую деградацию коллагена в зоне некроза в первые часы после лигирования венечной артерии и связь этого события с присутствием клеток воспаления и повышенной коллагенолитической активностью [56, 171].

Дальнейшие исследования показали, что повреждение коллагеновых волокон и потеря ими характерной пространственной организации связаны со степенью увеличения размера ЛЖ в постинфарктном периоде. Объясняется это потерей латеральных связей между кардиомиоцитами, обеспечивающимися в норме так называемыми коллагеновыми «распорками» (struts), что приводит буквально к соскальзыванию мышечных клеток и пучков. Данное явление является одним из ведущих механизмов, обуславливающих снижение плотности кардиомиоцитов как в области инфаркта, так и в интактных участках в раннем постинфарктном периоде. Подобные наблюдения предоставляют ценную информацию о клеточных механизмах «экспансии» инфаркта [36, 190].

Исследования, проведённые на подопытных млекопитающих, демонстрируют дальнейшее увеличение полости ЛЖ даже после полноценного заживления инфарктной зоны. Эти данные свидетельствуют о том, что прогрессирующие изменения в участках сердечной мышцы, не поражённых инфарктом, способствуют общему процессу ремоделирования сердца [131].

Дилатацию ЛЖ до какого-то момента можно считать компенсаторным механизмом, подчиняющимся закону Франка-Старлинга в ответ на потерю

контракта л ьного миокарда. Остро возникающее перерастяжение жизнеспособного миокарда совместно с повышением хроно- и инотропиой активности, опосредованной активацией нейрогуморальных систем, действительно направлено на поддержание ударного объёма при неуклонном снижении фракции выброса (ФВ) JDK. Однако по закону Лапласа такая дилатация приводит к увеличению систолического и диастолического напряжения в стенке ЛЖ, что является стимулом для дальнейшего увеличения полости, т.е. развивается порочный круг: дилатация порождает дальнейшую дилатацию. Согласно этому же закону, дилатация является стимулом для гипертрофии кардиомиоцитов, призванной уменьшить миокардиальпый стресс и предотвратить дальнейшее увеличение полости ЛЖ. Тем не менее, литературные данные свидетельствуют о неполноценности такой компенсаторной гипертрофии и неизбежности возникновения гемодинамических условий, поддерживающих дальнейшую дилатацию и дисфункцию ЛЖ [131].

С другой стороны клинические наблюдения за пациентами, перенесшими ОИМ, демонстрируют увеличение объёма ЛЖ, которое нельзя объяснить увеличением давления наполнения [131]. Ещё в 1960 г. A.J. Linzbach указал на то, что при так называемой «структурной дилатации» ЛЖ происходит перестройка архитектуры миокарда, а не просто увеличение длины саркомеров и мышечных волокон (в противовес «функциональной дилатации», являющейся отражением закона Франка-Старлинга) [99].

Согласно М.А. Pfeffer и Е. Braunwald сдерживать процесс прогрессирующего увеличения полости ЛЖ после ОИМ можно путём модификации трёх взаимосвязанных факторов: 1) размера инфарктной зоны, 2) напряжения стенки ЛЖ и 3) заживления инфаркта [131].

Размер инфарктной зоны является главной детерминантой последующего ремоделирования ЛЖ и может быть ограничен использованием своевременной реперфузии. Модификация гемодинамических сил и активности нейроэпдокринных систем, влияющих как на некротизированный, так и на жизнеспособный миокард, возможна благодаря примененшо ß-адреноблокаторов,

ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, нитратов. Влияние на последнюю составляющую из выше указанной триады пока не представляется весьма реальным. Связано это с тем, что кардиомиоциты представляют собой клеточную линию в состоянии конечной дифференцировки, от чего они не способны полноценно участвовать в заживлении зоны гибели сердечной мышцы.

В течение первых суток развития заболевания, когда происходит активная резорбция некротических масс и прежде чем начнётся экстенсивная пролиферация фибробластов и значимое отложение коллагена, область инфаркта является особенно уязвимой. Рубцовая ткань, результат окончательного заживления инфаркта, сама по себе значительно менее растяжима и более резистентна к дальнейшей деформации.

Успехи последних лет и наметившиеся перспективы в применении полипотентных стволовых клеток костного мозга или клеток-предшественниц зрелых кардиомиоцитов из эпикарда представляют собой инновационный подход в попытке восстановить функционирование стенки JDK, поражённой ишемическим некрозом [47, 69]. Несмотря на это, на сегодняшний момент естественное заживление зоны инфаркта посредством участия клеток соединительной ткани с образованием рубца остаётся единственным путём репарации сердечной мышцы после инфаркта миокарда в естественных условиях [188].

Интерстиций сердца, простирающийся между кардиомиоцитами, нервными волокнами и сосудами, составляет соединительнотканную основу миокарда. В 1979 г. J.B. Caulfield и T.K Borg представили первое описание ультраструктуры ВКМ сердца [171]. Миокардиальный слой стенки здорового взрослого человека на 2-4% представлен фибриллярным коллагеном. Коллаген I типа является преобладающим типом (в норме >50%), меньшая доля приходится на III (10-45%) и V (<5%) типы. Лишь относительно небольшая часть ВКМ миокарда представлена незначительными количествами фибронектина, ламинина и эластина. Было показано, что даже небольшое изменение концентрации коллагена

и потеря поперечных связей имеет сильный эффект на пассивные механические свойства и развитие дилатации ЛЖ [171].

Потеря взаимодействия клетки с ВКМ может индуцировать апоптоз. Данный феномен, получивший название анойкиса (от греческого слова «ano'íkis», означающего «бездомность»; термин предложен S.M. Frisch и И. Francis в 1994 г. при изучении культуры эпителиальных клеток), был впервые изучен на эндогелиальных клетках человека и в последующем был перенесён на более широкий круг явлений, имеющих место в сердечнососудистой системе [20, 68, 111, 117].

Коллаген является крайне стабильной молекулой, обладающей высокой степенью резистентности к действию всех протеиназ, за исключением специфических коллагеназ и желатиназ, относящихся к самостоятельному семейству ММП.

1.3. Характеристика ММП

Матрискные металлопротеиназы составляют семейство цинкзависимых эндопептидаз, способных расщеплять компоненты ВКМ. История изучения ММП начинается с описания в 1962 г. J. Gross и С.М. Lapiere коллагенолитической активности некоторых тканей головастиков амфибий Rana catesbeiana [72]. С того времени во многих живых организмах, в том числе у некоторых беспозвоночных, было идентифицировано множество различных ММП. В человеческом организме насчитывается по крайней мере 23 представителя ММП, последним из которых был открыт эпилизин (ММП-28) [187].

Представители семейства ММП обладают в первичной структуре белковой молекулы тремя доменами: продоменом, активным доменом и цинксвязывающим доменом. Кроме того, все ММП, за исключением ММП-7 и ММП-26, содержат дополнительный карбокситерминальный гемопексиновый домен [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Труфанов, Константин Васильевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность воспалительно-деструктивных изменений в процессе формирования нестабильной атеросклеротической бляшки / Ю.И. Рагино [и др.] // Кардиология. - 2007. - Т. 47, № 9 . - С. 62-66.

2. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки / Ю.И. Рагино [и др.] // Кардиология. - 2009. - Т. 49, №. 6. -С. 43-49.

3. Кухарчик Г.А. Прогностическое значение маркеров ремоделирования миокарда при остром коронарном синдроме / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 6 (Прил. 1). - С. 171-172.

4. Кухарчик Г.А. Уровни маркеров воспаления и ремоделирования миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом в зависимости от сроков реваскуляризации / Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2011.-Т. 10, №6 (Прил. 1).-С. 171.

5. Ломакин Н.В. Эффективность и безопасность нестероидного противовоспалительного средства лорноксикам у больного с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST / Н.В. Ломакин, А.К. Груздев // Кардиология. -2010.-Т. 50, №. 1.-С. 19-22.

6. Матриксные металлопротеиназы: значение в ремоделировании миокарда при клапанных пороках сердца / Н.С. Гончарова [и др.] // Кардиология. - 2007. -Т. 47,№. 12.-С. 49-52.

7. Реброва 0.10. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета статистических программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - 3-е изд. - М.: МедиаСфера, 2006.-312 с.

8. Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр) / В.Ю. Мареев [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 11, № 1. - С. 3-62.

9. Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST ЭКГ / М.Я. Руда [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 8 (Прил. 1). - С. 415-500.

10. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъёма сегмента ST на ЭКГ / Ы.А. Грацианский [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 8, № 5 (Прил. 1). - С. 532.

11. Рыбакова М.К., Алёхин М.Н., Митькова В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография / М.К. Рыбакова, М.Н. Алёхин, В.В. Митькова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом Видар-М, 2008. -544 с.

12. Состояние матриксных металлопротеиназ и их роль в формировании хронической сердечной недостаточности у детей с дилатационной кардиомиопатией / Е.Н. Басаргина [и др.] // Педиатрическая фармакология. -

2009.-Т. 6,№. З.-С. 84-88.

13. Эрлих А.Д. Шкала для ранней оценки риска смерти и развития инфаркта миокарда в период пребывания в стационаре больных с острыми коронарными синдромами (на основе данных регистра РЕКОРД) / А.Д. Эрлих // Кардиология. -

2010.-Т. 50,№ 10.-С. 11-16.

14. A prospective comparison of echocardiographic wall motion score index and radionuclide ejection fraction in predicting outcome following acute myocardial infarction / G.I.W. Galasko [et al.] // Heart. - 2001. - Vol. 86, N. 3. - P. 271-276.

15. Abnormal circulating neutrophil linked matrix metalloproteinase-9 in stable coronary artery disease / M.H. Tayebjee [et al.] // Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 95, N. l.-P. 202-204.

16. Activation of peripheral blood mononuclear cells and extracellular matrix and inflammatory gene profile in acute myocardial infarction / L. Fang [et al.] // Clin. Sci. (bond).-2010.-Vol. 119, N. 4.-P. 175-183.

17. Activation of the adenosine-A3 receptor stimulates matrix metalloproteinase-9 secretion by macrophages / E. Velot [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 80, N. 2. - P. 246-254.

18. Acute coronary events / A. Arbab-Zadeh [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125, N. 9.-P. 1147-1156.

19. Alteplase treatment affects circulating matrix metalloproteinase concentrations in patients with ST segment elevation acute myocardial infarction / D.N. Tziakas [et al.] // Thromb. Res. - 2006. - Vol. 118, N. 2. - P. 221-227.

20. Anoikis: an emerging hallmark in health and diseases / M.L. Taddei [et al.] // J. Pathol. - 2012. - Vol. 226, N. 2. - P. 380-393.

21. Apple F.S. The specificity of biochemical markers of cardiac damage: a problem solved / F.S. Apple // Clin. Chem. Lab. Med. - 1999. - Vol. 37, N. 11/12. - P. 10851089.

22. Assessment of the multiple-biomarker approach for diagnosis of myocardial infarction in patients presenting with symptoms suggestive of acute coronary syndrome / F.S. Apple [et al.] // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55, N. 1. - P.93-100.

23. Atherosclerotic arterial remodeling and the localization of macrophages and matrix metalloproteinases 1, 2 and 9 in the human coronary artery / G. Pasterkamp [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 150, N. 2. - P. 245-253.

24. Atherosclerotic plaque caps are locally weakened when macrophages density is increased / C.L. Lendon [et al.] // Atherosclerosis. - 1991. - Vol. 87, N. 1. - P. 87-90.

25. Atorvastatin lowers plasma matrix metalloproteinase-9 in patients with acute coronary syndrome / Z. Xu [et al.] // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50, N. 4. - P. 750-753.

26. Augmented healing process in female mice with acute myocardial infarction / F. Wang [et al.] // Gend. Med. - 2007. - Vol. 4, N. 3. - P. 230-247.

27. Baseline serum matrix metalloproteinase-9 level predicts long-term prognosis after coronary revascularizations in stable coronary artery disease / Z.X. Ye [et al.] // Clin. Biochem. - 2008. - Vol. 41, N. 4-5. - P. 292-298.

28. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (mmp-9) / P.E. Van den Steen [et al.] // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 37, N. 6.-P. 375-536.

29. Biomarker-guided therapy in chronic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials / G.M. Felker [et al.] // Am. Heart J. - 2009. - Vol. 158, N. 3. - P. 422430.

30. Biomarker-guided therapy of congestive heart failure / Y. Xue [et al.] // Congest. Heart Fail.-2010.-Vol. 16, N. 4 (Suppl. 1).-P. S62-S67.

31. Brochier M. L. Evaluation of flurbiprofen for prevention of reinfarction and reocclusion after successful thrombolysis or angioplasty in acute myocardial infarction / M.L. Brochier // Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14, N. 7. - P. 951-957.

32. Brunner S. Relation of matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio in peripheral circulating CD 14+ monocytes to progression of coronary artery disease/ S. Brunner, J.O. Kim, H. Methe // Am. J. Cardiol - 2010. -Vol. 105, N. 4.-P. 429-434.

33. Cardiac morphogenesis: matrix metalloproteinase coordination of cellular mechanisms underlying heart tube formation and directionality of looping / K.K. Linask [et al.] // Dev. Dyn. - 2005. - Vol. 233, N. 3. - P. 739-753.

34. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes / E.M. Antman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335, N. 18. - P.1342-1349.

35. Causes of death in patients with acute myocardial infarction treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors: findings from the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nelf Infarto / G. Pedrazzini [et al.] // Am. Heart J. - 2008. -Vol. 155, N. 2.-P. 388-394.

36. Cellular mechanisms of myocardial infarct expansion / H.F. Weisman [et al.] // Circulation.- 1988.-Vol. 78, N. l.-P. 186-201.

37. Chan D. Biomarkers in acute myocardial infarction / D. Chan, L.L. Ng // BMC Medicine. - 2010. - Vol. 8, N. 34. - P. 1-11.

38. Chow A.K. Acute actions and novel targets of matrix metalloproteinases in the heart and vasculature / A.K. Chow, J. Cena, R. Schulz // Br. J. Pharmacol. - 2007. -Vol. 152, N. 2.-P. 189-205.

39. Cipollone F. COX-2 and atherosclerosis / F. Cipollone, M.L. Fazia // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 47 (Suppl. 1). - P. S26-S36.

40. Circulating levels of gelatinase activity predicts ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction / T. Matsunaga [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 105, N. 2.-P. 203-208.

41. Clinical and biochemical results of the metalloproteinase inhibition with subantimicrobal doses of doxycycline to prevent acute coronary syndromes (MIDAS) pilot trial / D.L. Brown [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24, N. 4.-P. 733-738.

42. Cohn J.N. Cardiac remodeling - concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling / J.N. Cohn, R. Ferrari, N. Sharpe // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35, N. 3. - P. 569-582.

43. Comparison of levels of matrix metalloproteinase-9 in patients with acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris versus stable angina pectoris / D. Fukuda [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97, N. 2. - P. 175-180.

44. Comparison of tissue characteristics between acute coronary syndrome and stable angina pectoris/ H. Ando [et al.] // Circ. J. - 2011. - Vol. 75, N. 2. - P. 383-390.

45. Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix matelloproteinase 9 gene: an autopsy study / P.J. Pollanen [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2001. - Vol. 21, N. 9. - P. 1446-1450.

46. Davies M.J. Plaque Assuring - the cause of acute myocardial infarction, sudden ischaemic death, and crescendo angina / M.J. Davies, A.C. Thomas // Br. Heart J. -1985. - Vol. 53, N. 4. - P. 363-373.

47. De novo cardiomyocytes from within the activated adult heart after injury / N. Smart [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 474, N. 7353. - P. 640-644.

48. Deficiency of TIMP-1 exacerbates LV remodeling after myocardial infarction in mice / E.E.J.M. Creemers [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 284, N. 1. - P. H364-H371.

49. Difference of culprit lesion morphologies between ST-segment elevation myocardial infarction and non-ST-segment elevation acute coronary syndrome / Y. Ino [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. Cardiovasc. Interv. - 2011. - Vol. 4, N. 1. - P. 76-82.

50. Differences in inflammation, MMP activation and collagen damage account for gender differences in murine cardiac rupture following myocardial infarction / L. Fang [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2007. - Vol. 43, N. 5. - P. 535-544.

51. Diffuse and active inflammation occurs in both vulnerable and stable plaques of the entire coronary tree: a histopathologic study of patients dying of acute myocardial infarction / A. Mauriello [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45, N. 10. - P. 1585-1593.

52. Discordant activation of gene promoters for matrix metalloproteinases following myocardial infarction / R. Mukherjee [et al.] // J. Surg. Res. - 2012. - Vol. 172, N. 1. -P.59-67.

53. Divergent effects of hormone therapy on serum markers of inflammation in postmenopausal women with coronary artery disease on appropriate medical management / D. Zanger [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36, N. 6. - P. 1797-1802.

54. Doxycycline ameliorates ischemic and border-zone remodeling and endothelial dysfunction after myocardial infarction in rats / T.M. Camp [et al.] // J. Heart Lung Transplant. -2004. - Vol. 23, N. 6. - P. 729-736.

55. Early activation of matrix metalloproteinases after experimental myocardial infarction occurs in infarct and non-infarct zones / E. Herzog [et al.] // Cardiovasc. Pathol. - 1998. - Vol. 7, N. 6. - P. 307-312.

56. Early degradation of collagen after acute myocardial infarction in the rat / R.O Cannon III [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1983. - Vol. 52, N. 3. - P. 390-395.

57. Early dilation of the infarcted segment in the acute transmural myocardial infarction: role of infarct expansion in acute left venticular enlargement / J.A. Erlebacher [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1984. - Vol. 4, N. 2. - P. 201-208.

58. Elevated levels of circulating matrix metalloproteinase-9 are associated with a dysregulated Cortisol rhyhm - a case-control study of coronary artery disease / A. Szymanowski [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2011. - Vol. 36, N. 1. - P. 139143.

59. Elevated matrix metalloproteinase-9 associated with stroke or cardiovascular death in patients with carotid stenosis / N. Eldrup [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114, N. 17.-P. 1847-1854.

60. Elevation of plasma matrix metalloproteinase-9 in the culprit coronary artery in patients with acute myocardial infarction: clinical evidence from distal protection / S. I-Iigo [et al.] // Circ J. - 2005. - Vol. 69, N. 10. - P. 1180-1185.

61. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 / J.J.V. McMurray [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, N. 14. - P. 17871847.

62. Evolution in matrix metalloprotease and tissue inhibitor expression during heart failure progression in the infarcted rat / J.T. Peterson [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2000. -Vol. 46, N. 2. - P. 307-315.

63. Expansive arterial remodeling is associated with increased neointimal macrophage foam cell content: the murine model of macrophage-rich carotid artery lesions / E. Ivan [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N. 22. - P. 2686-2691.

64. Extensive development of vulnerable plaques as a pan-coronary process in patients with myocardial infarction: an angioscopic study / M. Asakura [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37, N. 5. - P. 1284-1288.

65. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis: characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi / E. Falk // Br. Heart J. - 1983. - Vol. 50, N. 2. - P. 127-134.

66. Fishbein M.C. The histopathologic evolution of myocardial infarction / M.C. Fishbein, D. Maclean, P.R. Maroko // Chest. - 1978. - Vol. 73, N. 6. - P. 843-849.

67. Frangogiannis N.G. The inflammatory response in myocardial infarction / N.G. Frangogiannis, C.W. Smith, M.L. Entman // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 53, N. 1. -P. 31-47.

68. Frisch S.M. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis / S.M. Frisch, 1-1. Francis//J. Cell. Biol. - 1994.-Vol. 124, N. 4.-P. 619-626.

69. Frishman W.H. Cardiovascular pharmacologic therapies under investigation: 2012 / W.H. Frishman, K. Pallerla // Cardiol. Rev. - 2012. - Vol. 20, N. 3. - P. 102110.

70. Gender differences in cardiac function during early remodeling after acute myocardial infarction in mice / M.A. Cavasin [et al.] // Life Sci. - 2004. - Vol. 75, N. 18.-P. 2181-2192.

71. Ghaderian S.M. Genetic polymorphism and plasma levels of matrix metalloproteinases and their relationships with developing acute myocardial infarction / S.M. Ghaderian, R. Akbarzadeh Najar, A.S. Tabatabaei Panah // Coron. Artery Dis. -2010. - Vol. 21, N. 6. - P. 330-335.

72. Gross J. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay / J. Gross, C.M. Lapiere // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1962. - Vol. 48, N. 6. - P. 10141022.

73. Heart disease and stroke statistics - 2013 update: a report from the American Heart Association / A.S. Go [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 127, N. 1. - P. e6-el27.

74. Hutchins G.M. Infarct expansion versus extension: two different complications of acute myocardial infarction / G.M. Hutchins, B.H. Bulkley // Am. J. Cardiol. - 1978. -Vol. 41,N. 7.-P. 1127-1132.

75. Identification of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions: association of active enzyme synthesis with unstable angina / D.L. Brown [et al.] // Circulation. - 1995.-Vol. 91, N. 8.-P. 2125-2131.

76. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques / Z.S. Galis [et al.] // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 94, N. 6. - P. 2493-2503.

77. Increased levels of interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome / J. Shu [et al.] // Scand. Cardiovasc. J. - 2007. -Vol. 41, N. 3.-P. 149-154.

78. Increased levels of leukocyte-derived MMP-9 in patients with stable angina pectoris / S. Jonsson [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N. 4. - P. el9340.

79. Increased matrix metalloproteinase-8 and -9 activity in patients with infarct rupture after myocardial infarction / S.W. van den Borne [et al.] // Cardiovasc. Pathol. - 2009. - Vol. 18, N. 1. - P. 37-43.

80. Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaques: a potential role in acute plaque disruption / I.M. Loftus [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol. 31, N. 1. -P. 40-47.

81. Increased pericardial fluid level of matrix metalloproteinase-9 activity in patients with acute myocardial infarction: possible role in the development of cardiac rupture / K. Kameda [et al.] // Circ J. - 2006. - Vol. 70, N. 6. - P. 673-678.

82. Increased restenosis rate after implantation of drug-eluting stents in patients with elevated serum activity of matrix metalloproteinase-2 and -9 / K.M. Katsaros [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. Cardiovasc. Interv. - 2010. - Vol. 3, N. 1. - P. 90-97.

83. Increases in interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 in the infarct-related coronary artery of acute myocardial infarction / H. Funayama [et al.] // Circ. J. - 2004. -Vol. 68, N. 5.-P. 451-454.

84. Inflammation in high-grade carotid stenosis: a possible role for macrophages and T cells in plaque destabilization / S. Jander [et al.] // Stroke. - 1998. - Vol. 29, N. 8. -P. 1625-1630.

85. Inhibition of matrix metalloproteinase-9 activity by lisinopril after myocardial infarction in hamsters / S. Takai [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 568, N. 1-3. -P. 231-233.

86. Inhibition of matrix metalloproteinases improves left ventricular function in mice lacking osteopontin after myocardial infarction / P. Krishnamurthy [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2009. - Vol. 322, N. 1-2. - P. 53-62.

87. Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure / S. I-Ieymans [et al.] // Nat. Med. - 1999. - Vol. 5, N. 10. - P.l 135-1142.

88. Jones C.B. Matrix metalloproteinases: a review of their structute and role in acute coronary syndrome / C.B. Jones, D.C. Sane, D.M. Herrington // Cardiovasc. Res. — 2003. - Vol. 59, N. 4. - P. 812-823.

89. Jugdutt B.I. Monocytosis and adverse left ventricular remodeling after reperfused myocardial infarction / B.I. Jugdutt // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, N. 2. - P. 247-250.

90. Kai H. Peripheral blood levels of matrix metalloproteinases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes / H. Kai, PI. Ikeda, H. Yasukawa // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 32, N. 2. - P. 368-372.

91. Koenig W. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture / W. Koenig, N. Khuseyinova // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27, N. 1. -P. 15-26.

92. Lambert J.M. Macrophage roles following myocardial infarction / J.M. Lambert, E.F. Lopez, M.L. Lindsey // Intern. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 130, N. 2. - P. 147-158.

93. Late effects of acute infarct dilation on heart size: a two-dimensional echocardiographic study / J.A. Erlebacher [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1982. - Vol. 49, N. 5.-P. 1120-1126.

94. Lee R. Methodological considerations for utilizing plasma matrix metalloproteinase-9 as a biomarker in acute vascular syndromes / R. Lee // Circ. J. -2012.-Vol. 76, N. 4.-P. 1044.

95. Left ventricular function and heart failure in myocardial infarction: impact of the new definition / A.M. Arruda-Olson [et al.] // Am. Heart J. - 2008. - Vol. 156, N. 5. -P.810-815.

96. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion / R.G. McKay [et al.] // Circulation. - 1986. - Vol. 74, N. 4. - P. 693-702.

97. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerosis lesions / R. Virmani [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20, N. 5. - P. 1262-1275.

98. Limited value of novel pulmonary embolism biomarkers in patients with coronary atherosclerosis / H. Gutte [et al.] // Clin. Physiol. Funct. Imaging. - 2011. - Vol. 31, N. 6. - P. 452-457.

99. Linzbach A.J. Heart failure from the point of view of quantitative anatomy / A.J. Linzbach // Am. J. Cardiol. - 1960. - Vol. 5, N. 3. - P. 370-382.

100. Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization / A.M. Henney [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88, N. 18. - P. 8154-8158.

101. Lodge-Patch I. The ageing of cardiac infarcts, and its influence on cardiac rupture /1. Lodge-Patch//Br. Heart J.-1951.-Vol. 13, N. 1.-P. 37-42.

102. Macrophage colony-stimulating factor treatment after myocardial infarction attenuates left ventricular dysfunction by accelerating infarct expansion / T. Yano [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47, N. 3. - P.626-634.

103. Macrophage expression of active MMP-9 induces acute plaque disruption in apoE-deficient mice / P.J. Gough [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116, N. 1. - P. 59-69.

104. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture / P.R. Moreno [et al] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, N. 2. - P. 775-778.

105. Maseri A. Is there a vulnerable plaque / A. Maseri, V. Fuster // Circulation. -2003.-Vol. 107, N. 16.-P. 2068-2071.

106. Matrix metalloproteinase 2 is associated with stable and matrix metalloproteinases 8 and 9 with vulnerable carotid atherosclerotic lesions: a study in human endarterectomy specimen pointing to a role for different extracellular matrix metalloproteinase inducer glycosylation forms / J.P.G. Sluijter [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37, N. l.-P. 235-239.

107. Matrix metalloproteinase circulating levels, genetic polymorphism, and susceptibility to acute myocardial infarction among patients with coronary artery disease / M.A. Hlatky [et al.] // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 154, N. 6. - P. 1043-1051.

108. Matrix metalloproteinase-2 predicts mortality in patients with acute coronary syndrome / O.S. Dhillon [et al.] // Clin. Sci. - 2010. - Vol. 118, N. 4. - P. 249-257.

109. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and myeloperoxidase (MPO) levels in patients with nonobstructive coronary artery disease detected by coronary computed tomographic angiography / Z.H. Hou [et al.] // Acad. Radiol. - 2013. - Vol. 20, N. 1. -P.25-31.

110. Matrix metalloproteinase-9 for the earliest stage acute coronary syndrome / N. Kobayashi [et al.] // Circ. J. - 2011. - Vol. 75, N. 12. - P. 2853-2861.

111. Matrix metalloproteinase-9 is a marker of heart failure after acute myocardial infarction / D.R. Wagner [et al.] // J. Cardiac Fail. - 2006. - Vol. 12, N. 1. - P. 66-72.

112. Matrix-dependent mechanism of neutrophil-mediated release and activation of matrix metalloproteinase 9 in myocardial ischemia/reperfiision / M. Lindsey [et al.] // Circulation.-2001.-Vol. 103,N. 17.-P. 2181-2187.

113. Meredith J.E. The extracellular matrix as a cell survival factor / J.E. Meredith, B. Fazeli, M.A. Schwartz // Mol. Biol. Cell. - 1993. - Vol. 4, N. 9. - P. 953-961.

114. Metalloproteinase inhibition attenuates early left ventricular enlargement after experimental myocardial infarction in mice/ L.H. Rohde [et al.] // Circulation. - 1999. -Vol. 99, N. 23. - P. 3063-3070.

115. Metalloproteinase inhibition reduces constrictive remodeling after balloon angioplasty: a study in the atherosclerotic Yucatan micropig / B.J.G.L. de Smet [et al.] // Circulation. -2000. - Vol. 101, N. 25. - P. 2962-2967.

116. Metalloproteinases-2, -9 and T1MP-1 expression in stable and unstable coronary plaques undergoing PCI / N. Fiotti [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 127, N. 3. -P. 350-357.

117. Michel J. Anoikis in the cardiovascular system: known and unknown extracellular mediators / J. Michel // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23, N. 12.-P. 2146-2154.

118. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular ultrasound study / G. Rioufol [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, N. 7.-P. 804-808.

119. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction / J.A. Goldstein [et al.] // N. Eng. J. Med. - 2000. - Vol. 343, N. 13. - P. 915-922.

120. Myocardial infarct expansion and matrix metalloproteinase inhibition / R. Mukherjee [etal.] //Circulation.-2003.-Vol. 107, N. 4.-P. 618-625.

121. Myocardial infarction redifined - a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redifmition of myocardial infarction / J.S. Alpert [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36, N. 3. - P.959-969.

122. Myocardial performance index (Tei index): evaluating its application to myocardial infarction / E.N. Karatzis [et al.] // Hellenic J. Cardiol. - 2009. - Vol. 50, N. l.-P. 60-65.

123. Myocardial protection from ischaemia/reperfusion injury by targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 / A.M. Romanic [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 54, N.3.-P. 549-558.

124. Near-infarcted fluorescent imaging of matrix metalloproteinase activity after myocardial infarction / J. Chen [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. Ill, N. 14. - P. 1800-1805.

125. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture / A.C. Newby // Physiol. Rev. - 2005. -Vol. 85,N. l.-P. 1-31.

126. Oral Metalloproteinase inhibition and arterial remodeling after balloon dilation: an intravascular ultrasound study in pig / M.J. Sierevogel [et al.] // Circulation. - 2001. -Vol. 103,N. 2.-P. 302-307.

127. Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial infarction / R. Kawakami [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110, N. 21. - P. 3306-3312.

128. Overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intravascular thrombus formation in porcine coronary arteries in vivo / K. Morishige [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2003. - Vol. 57, N. 2. - P. 572-585.

129. Peripheral levels of matrix metalloproteinase-9, interleukin-6, and C-reactive protein are elevated in patients with acute coronary syndromes: correlations with serum troponin I / A. Manginas [et al.] // Clin. Cardiol. - 2005. - Vol. 28, N. 4. - P. 182-186.

130. PET/MRI of inflammation in myocardial infarction / W. W. Lee [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.-2012.-Vol. 59, N. 2. -P.153-163.

131. Pfeffer M.A. Ventricular remodeling after myocardial infarction / M.A. Pfeffer, E. Braunwald // Circulation. - 1990. - Vol. 81, N. 4. - P. 1161-1172.

132. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease / S. Blankenberg [et al.] // Circulation. -2003.-Vol. 107,N. 12. - P. 1579-1585.

133. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome / Y. Inokubo [et al.] // Am. Heart J. - 2001. - Vol. 141, N. 2. - P. 211-217.

134. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 are independently associated with psychosocial factors in a middle-aged normal population / P. Garvin [et al.] // Psychosom. Med. - 2009. - Vol. 71, N. 3. - P. 292-300.

135. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study / D. Kelly [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, N. 6. - P. 711-718.

136. Plasma matrix metalloproteinase-9 better predicts outcome than N-terminal protype-B natriuretic peptide with systolic heart failure and a high prevalence of coronary artery disease / F.L. Dini [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2010. - Vol. 64, N. 5.-P. 339-342.

137. Plasma matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, and CD40 ligand levels in patients with stable coronary artery disease / M.H. Tayebjee [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96, N. 3. - P. 339-345.

138. Plasma MMP-2, MMP-9 and N-BNP in long-term survivors following complicated myocardial infarction: relation to cardiac magnetic resonance imaging measures of left ventricular structure and function / S. Orn [et al.] // J. Cardiac Fail. -2007.-Vol. 13, N. 10.-P. 843-849.

139. Plasma MMP-9 and MMP-2 following acute myocardial infarction in man: correlation with echocardiographic and neurohumoral parameters of left ventricular dysfunction / I.B. Squire [et al.] // J. Cardiac Fail. - 2004. - Vol. 10, N. 4. - P. 328-333.

140. Plasma storage at -80 degrees C does not protect matrix metalloproteinase-9 from degradation / D. Rouy [et al.] // Anal. Biochem. - 2005. - Vol. 338, N. 2. - P.294-298.

141. Plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-9: novel indicators of left ventricular remodelling and prognosis after acute myocardial infarction / D. Kelly [et al.] // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, N. 17. - P. 2116-2124.

142. Post-transcriptional regulation of extracellular matrix metalloproteinase in human heart end-stage failure secondary to ischemic cardiomyopathy / S.C. Tyagi [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1996. - Vol. 28, N. 7. - P.1415-1428.

143. Predictors of hospital mortality in the Global registry of acute coronary events / C.B. Granger [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2003. - Vol. 163, N. 19. - P. 2345-2353.

144. Prognosis by C-reactive protein and matrix metalloproteinase-9 levels in stable coronary heart disease during 15 years of follow-up / N. Eldrup [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2012. - Vol. 22, N. 8. - P.677-683.

145. Prognostic value of cardiac troponin T after myocardial infarction: a contemporary community experience / Y. Gerber [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2012. -Vol. 87, N. 3. -P.247-254.

146. Prognostic value of different serum biomarkers for left ventricular remodelling after ST-elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention / J.A. Urbano-Moral [et al.] // Heart. - 2012. - Vol. 98, N. 15. - P. 11531159.

147. Proteomic analysis identifies in vivo candidate matrix metalloproteinase substartes in the left ventricle post-myocardial infarction / R. Zamilpa [et al.] // Proteomics.- 2010. -Vol. 10, N. 11.-P. 2214-2223.

148. Region and type-specific induction of matrix metalloproteinases in post-myocardial infarction remodeling / E.M. Wilson [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, N. 22.-P. 2857-2863.

149. Regional cardiac dysfunction is associated with specific alterations in inflammatory cytokines and matrix metallproteinases after acute myocardial infarction in sheep / G. Gallagher [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 102, N. 1. - P. 6372.

150. Relation of arterial geometry to luminal narrowing and histologic markers for plaque vulnerability: the remodeling paradox / G. Pasterkamp [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 32, N. 3. - P. 655-662.

151. Relation of nocturnal melatonin levels to serum matrix metalloproteinase-9 concentrations in patients with myocardial infarction / A. Dominguez-Rodriguez [et al.] // Thromb. Res. - 2007. - Vol. 120, N. 3. - P. 361-366.

152. Relations of biomarkers of extracellular matrix remodeling to incident cardiovascular events and mortality / R.S. Velagaleti [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2010. - Vol. 30, N. 11. - P. 2283-2288.

153. Relationship between biomarkers and subsequent clinical and angiographic restenosis after paclitaxel-eluting stents for treatment of STEMI: a HORIZONS-AMI substudy / B.E. Claessen [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2012. - Vol. 34, N. 2. -P.165-179.

154. Relationship between coronary artery remodeling and plaque vulnerability / A.M. Varnava [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N. 8. - P. 939-943.

155. Release of protein as well as activity of MMP-9 from unstable atherosclerotic plaques during percutaneous coronary inervention / L. Robertson [et al.] // J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 262, N. 6. - P. 659-667.

156. Roberts R. Earlier diagnosis and treatment of acute myocardial infarction necessitates the need for a 'new diagnostic mind-set' / R. Roberts, N.S. Kleiman // Circulation - 1994. - Vol. 89, N. 2. - P. 872-881.

157. Selective targeting and timing of matrix metalloproteinase inhibition in post-myocardial infarction remodeling / W.M. Yarbrough [et al.] // Circulation. - 2003. -Vol. 108, N. 14.-P. 1753-1759.

158. Serum matrix metalloproteinase-9 concentration in angiographically assessed coronary artery disease/ A. Kalela [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2002. - Vol. 62, N. 5.-P. 337-342.

159. Serum MMP-9 activity as a diagnosing marker for the developing heart failure of post MI patients / G.P. Jong [et al.] // Clin. J. Physiol. - 2006. - Vol. 49, N. 2. - P. 104109.

160. Site of intimai rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology / A.C. van der Wal [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 89, N. 1. - P. 3644.

161. Sôhnlein O. Neutrophil granule proteins: modulators of the immune response: thesis for doctoral degree / O. Sohnlein. - Stockholm: Reproprint AB, 2008 - 74 p.

162. Specific temporal profile of matrix metalloproteinase release occurs in patients after myocardial infarction: relation to left ventricular remodeling / C.S. Webb [et al.] // Circulation.-2006.-Vol. 114,N. 10.-P. 1020-1027.

163. Spinale F.G. Myocardial matrix remodeling and matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function / F.G. Spinale // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87, N. 4.-P. 1285-1342.

164. Stabilization of atherosclerotic plaques / S. Ylà-Herttuala [et al.] // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 106, N. 1. - P. 5-19.

165. Study of relations between matrix metalloproteinase-9 polymorphism (C-1562T) and acute coronary syndrome in Han population of China / L.J. Tang [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2005. - Vol. 22, N. 3. - P. 313-316.

166. Systemic versus coronary levels of inflammation in acute coronary syndromes / M. Suzuki [et al.] // Angiology. - 2006. - Vol. 57, N. 4. - P. 459-463.

167. Tan J. Correlations between serum inflammation factors and left ventricular remodeling in acute ST segment elevation myocardial infarction / J. Tan, Q. Hua // Yonsei Med. J. - 2012. - Vol. 53, N. 3. - P. 501-507.

168. Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular enlargement and collagen accumulation after experimental myocardial infarction / A. Ducharme [et al.] // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106, N. 1. - P. 55-62.

169. Targeted disruption of the matrix metalloproteinase-9 gene impairs smooth muscle cell migration and geometrical arterial remodeling / Z.S. Galis [et al.] // Circ. Res. - 2002. - Vol. 91, N. 9. - P. 852-859.

170. Tennant R. The effect of coronary occlusion on myocardial contraction / R. Tennant, C.J. Wiggers // Am. J. Physiol. - 1935. - Vol. 112, N. 2. - P. 351-361.

171. The relationship between myocardial extracellular matrix remodeling and ventricular function / G.L. Brower [et al.] Eur. J. Cardiothor. Surg. - 2006. - Vol. 30, N. 4.-P. 604-610.

172. Third universal definition of myocardial infarction / K. Thygesen [et al.] // Eur. Heart J. -2012. - Vol. 33, N. 20. -P.2551-2567.

173. Thompson M.M. Matrix metalloproteinase-9 expression after myocardial infarction: physiological or pathological? / M.M. Thompson, I.B. Squire // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 54, N. 3. - P. 495-498.

174. Time course of markers of inflammation and plaque instability in patients presenting with acute coronary syndromes / M. Bruckmann [et al.] // Eur. Heart J. -2003. - Vol. 24 (Suppl. 1). - P. 73.

175. Time course of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in patients presenting with acute coronary syndrome / T. Bertsch [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2005. - Vol. 43, N. 6. - P. 660-663.

176. Time-dependent changes in the plasma concentration of matrix metalloproteinase 9 after acute myocardial infarction / J.J. Kaden [et al.] // Cardiology. - 2003. - Vol. 99, N. 3.-P. 140-144.

177. Triggers, acute risk factors and vulnerable plaques: the lexicon of a new frontier / J.E. Muller [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 23, N. 3. - P.809-813.

178. Tsung J.S. Creatine kinase isoenzymes in Extracts of various human skeletal muscles / J.S. Tsung, S.S. Tsung// Clin. Chem. - 1986. - Vol. 32, N. 8. - P. 1568-1570.

179. Two-dimensional echocardiographic recognition of myocardial injury in man: comparison with postmortem studies / J.L. Weiss [et al.] // Circulation. - 1981. - Vol. 63, N. 2. - P. 401-408.

180. URL:http://www.athero.org/pdf/Highlights_RiskFactors_WebPost.pdf

181. URL:http://www.ebioscience.com/human-mmp-9-platinum-elisa-kit.htm.

182. URL:http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/02/Aug02/082802/800lfdc7.pdf.

183. URL:http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/02/Aug02/082802/800lfdc9.pdf.

184. URL:http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/popul ation/healthcare/#.

185. Usefulness of plasma matrix metalloproteinase-9 level in predicting future coronary revascularization in patients after acute myocardial infarction / K.F. Wang [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2013. - Vol. 24, N. 1. - P.23-28.

186. Vasan R.S. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical consideration / R.S. Vasan // Circulation. - 2006. - Vol. 113, N. 19. - P. 2335-2362.

187. Visse R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / R. Visse, H. Nagase// Cire. Res. - 2003. - Vol. 92,N. 8.-P. 827-839.

188. Vracko R. Connective tissue cells in healing rat myocardium / R. Vracko, D. Thorning, R.G. Frederickson // Am. J. Pathol. - 1989. - Vol. 134, N. 5. - P. 993-1006.

189. Vu T.H. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology / T.H. Vu, Z. Werb// Gen. Dev. - 2000. - Vol. 14, N. 17. - P. 2123-2133.

190. Whittaker P. Role of collagen in acute myocardial infarct expansion / P. Whittaker, D.R. Boughner, R.A. Kloner // Circulation. - 1991. - Vol. 84, N. 5. - P. 2123-2134.