Клинико-патогенетическое значение желчных кислот сыворотки крови у больных хроническими диффузными заболеваниями печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Николаева, Наталия Николаевна

• Николаева, Наталия Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Николаева, Наталия Николаевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. обзор литературы.

Глава 2. клиническая характеристика больных.

Глава 3. методы исследования.

Глава 4. сывороточные желчные кислоты при ХДЗП.

Глава 5. спектр сывороточных желчных кислот при ХДЗП.

Глава 6. Лактоферрин и желчные кислоты при ХДЗП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение желчных кислот сыворотки крови у больных хроническими диффузными заболеваниями печени»

Актуальность исследования Во всем мире заболевания печени занимают ведущее место среди болезней органов пищеварения по числу случаев нетрудоспособности, инвалидности, летальности и имеют тенденцию к прогрессирующему росту [20,32,53,83].

Преимущественное распространение данной патологии среди лиц трудоспособного возраста обуславливает высокую социальную значимость этой патологии.

Несмотря на фундаментальные открытия последнмх лет в области гепатологии, новые данные по этиологии, патогенезу и диагностике ХДЗП, многие аспекты проблемы остаются неизученными (20,32,53,59,78,83)

Значительные компенсаторные возможности печени являются одной из причин запоздалой диагностики ХДЗП. Объясняется это тем, что нарушение функционального состояния печени и клинические проявления заболевания возникают, как правило, при развитии глубоких, часто необратимых, изменеий органа.

В связи с тем, что желчеобразование и желчеотделение являются одной из основных и интегративной функцией печени - изучение механизмов секреции желчи - один из важных объектов исследования в гепатологии. К сожалению, клинические признаки синдрома холестаза появляются обычно на далеко зашедших стадиях хронического гепатита и цирроза печени (83,210,160). Поэтому поиск более чувствительных и органоспецифических тестов для выявления повреждения гепатоцитов представляет важную задачу для практической и теоретической гепатологии.

Одним из перспективных методов раннего выявления синдрома холестаза в настоящее время следует признать определение желчных кислот в сыворотке крови (145,89). Желчные кислоты являются важнейшим специфическим продуктом печени, синтезируемым гепатоцитами. Они в значительной мере определяют объем желчетока, а также контролируют экскрецию с желчью холестерина, билирубина, фосфолипидов и ряда других веществ (73,75,68,117,114). Желчные кислоты совершают в организме эффективную энтерогепатическую циркуляцию, в результате которой только 1% их попадает у здоровых людей в периферическую кровь [73, 68, 208, 173, 174] .

Уровень желчных кислот натощак высоко чувствительный показатель функционального состояния печени [12, 14, 135] .

Однако в отечественной гастроэнтерологии подобные исследования носят малочисленный характер (40, 12).

В основном изучалось общее содержание желчных кислот сыворотки крови. При этом практически не оценивался спектр желчных кислот, о возможном изменении которого у больных хроническим гепатитом и циррозом печени имеются единичные литературные данные (100,89). Недостаточно изучена связь уровня и спектра желчных кислот с показателями активности и тяжестью патологического процесса у больных хроническими гепатитами и циррозом печени.

Цель исследования Установить некоторые клинические и патогенетические особенности хронического гепатита и цирроза печени, усовершенствовать методы ранней диагностики и прогноза течения на основе изучения концентрации и спектра желчных кислот сыворотки крови.

Основные задачи исследования

1. Изучить общий уровень желчных кислот в сыворотке крови у больных ХГ и ЦП.

2. Определить спектр отдельных желчных кислот сыворотки крови у больных ХДЗП.

3. Выявить взаимосвязи изменений уровня и спектра желчных кислот с другими лабораторными показателями и клиническими синдромами при хроническом гепатите и циррозе печени.

4.Изучить диагностические и прогностические возможности использования результатов определения уровня желчных кислот и их спектра в сыворотке крови при ХДЗП.

5.Изучить диагностические и прогностические возможности совместного определения в сыворотке крови уровня желчных кислот и негемового ферропротеина - лактоферрина.

Научная новизна Установлены уровни желчных кислот сыворотки крови у больных хроническим гепатитом и циррозом печении в зависимости от активности процесса и степени декомпенсации. Изучен спектр желчных кислот сыворотки крови и оценено патогенетическое значение его нарушений при хроническом гепатите и циррозе печени. Выявлено различие газохроматографического спектра желчных кислот сыворотки крови больных циррозом печени и хроническим гепатитом. Впервые проведено сравнительное исследование уровня желчных кислот и лактоферрина у больных хроническим гепатитом и циррозом печени и обосновано важное значение подобного диагностического подхода для оценки функционального состояния печени.

Практическое значение работы Сочетание традиционных клинико-лабораторных методов исследования и методов определения уровня желчных кислот сыворотки крови позволяет существенно повысить диагностическую значимость и информативность полученных результатов в оценке функционального состояния печени у больных ХДЗП.

Повышение уровня концентрации желчных кислот в сыворотке крови имеет особую практическую ценность для ранней диагностики холестаза у больных ХДЗП. Исследования спектра желчных кислот сыворотки крови у больных ХДЗП углубляют представления о патогенезе ХДЗП и уточняют механизмы развития нарушений функций печени

Внедрение результатов работы в практику Полученные при выполнении настоящей работы результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Александро

Мариинской 1-й ОКБ г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии АГМА.

Основные положения, выносимые на защиту

1.При хронических диффузных заболеваниях печени наблюдается достоверное повышение в сыворотке крови концентрации желчных кислот. При циррозах прослеживалась связь сывороточного уровня желчных кислот с этиологическим фактором. Максимальный уровень желчных кислот (115,2±8,4 мкМ/л) наблюдался при циррозах вирусной этиологии.

2.Уровень желчных кислот сыворотки крови был взаимосвязан со степенью выраженности цитолитического синдрома у больных хроническими гапатитами, но не у больных циррозами. При гепатитах уровень желчных кислот достоверно выше чем при циррозах (р<0.005) и достоверно (р<0,005) выше в группе больных с высокой гиперферментемией. В отличие от больных циррозом печени, у которых уровень желчных кислот не коррелирует с уровнем трансаминаз (г=0,008), у больных хроническим гепатитом уровень сывороточных желчных кислот положительно коррелирует с уровнем трансаминаз (г=0,61).

3. Анализ уровня щелочной фосфатазы у больных циррозами печени позволил выявить две группы с низким и с высоким сывороточным уровнем щелочной фосфатазы. Интересно, что в пределах обеих групп сывороточный уровень желчных кислот имел сходную динамику и достоверно положительно коррелировал с активностью щелочной фосфатазы.

У больных хроническими гепатитами с сывороточным уровнем желчных кислот менее 100,0 мкМ/л достоверной корреляции с активностью сывороточной щелочной фосфатазы выявлено не было. При уровне желчных кислот 100,0 мкМ/л и выше у таких больных наблюдалась достоверная положительная корреляция с активностью щелочной фосфатазы.

4. Изменения в хроматографическом спектре желчных кислот сыворотки крови у больных хроническим гепатитом связаны с увеличением доли первичных желчных кислот при высокой активности процесса. Изменения в хроматографическом спектре у больных циррозом печени сводятся к уменьшению доли вторичных желчных кислот менее 20%, при соотношении холевой\хенодезоксихолевой кислоты <1.

5. При циррозе печени уровень лактоферрина сыворотки крови значительно ниже нормы, при высоких значениях концентрации желчных кислот.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Николаева, Наталия Николаевна

выводы.

1. При хронических диффузных заболеваниях печени наблюдается достоверное повышение в сыворотке крови концентрации желчных кислот. При хронических гепатитах средний уровень увеличивается более чем в 9 раз, а при циррозе печени более 6,5 раза по сравнению со здоровыми лицами.

2. При хронических гепатитах отсутствует связь содержания желчных кислот с этиологическим фактором. При циррозах печени уровень желчных кислот зависит от этиологии и в максимальной степени повышен при циррозах печени вирусной природы.

3. Уровень желчных кислот сыворотки крови находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности цитолитического синдрома у больных хроническими гепатитами (г=0,61), но не циррозами печени(г=0,005). Максимальное повышение содержания желчных кислот в сыворотке крови наблюдалось у больных хроническим гепатитом с высокой гиперферментемией.

4. У больных хроническими гепатитами и циррозами печени повышение уровня желчных кислот сыворотки крови было взаимосвязано со степенью выраженности холестатического синдрома, находилось в прямой корреляционной связи с ведущими лабораторными показателями холестаза (уровень щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы, холестерина), но опережало их по времени появления.

5. Хроматографический спектр желчных кислот сыворотки крови у больных хроническими гепатитами и циррозами печени имеет существенные отличия.

При хронических гепатитах изменения наблюдаются только при высокой активности за счет повышения доли первичных желчных кислот, при соотношении холевая/хенодезоксихолевая кислоты >1. В хроматографическом спектре больных циррозом печени доля вторичных желчных кислот менее 20%, а соотношение холевая/хенодезоксихолевая кислоты <1. Содержание литохолевой кислоты более 10% у больных циррозом печени является прогностически неблагоприятным признаком и сопровождается интенсивным кожным зудом.

6. При хронических гепатитах минимальной активности наблюдается повышение концентрации лактоферрина в сыворотке крови. По мере нарастания активности процесса и повышения уровня желчных кислот содержание лактоферрина снижается. При циррозе печени уровень лактоферрина значительно ниже нормы и находится в обратной зависимости от концентрации желчных кислот.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение в сыворотке крови концентрации желчных кислот является высокочувствительным ранним диагностическим маркером хронического гепатита и цирроза печени. При хронических диффузных заболеваниях печени наблюдается достоверное повышение их уровня.

2. Определение концентрации желчных кислот может быть использовано для оценки активности хронического гепатита и цирроза печени.

3. В диагностике холестатического синдрома при ХДЗП исследование концентрации сывороточных желчных кислот имеет преимущества по сравнению с традиционными маркерами холестаза (уровень щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы, холестерина). Нарастание их уровня в сыворотке крови опережает динамику изменеий маркеров холестаза.

4. Исследование спектра желчных кислот методом газовой хроматографии позволяет повысить диагностическую значимость исследования метаболизма желчных кислот. Повышение уровня литохолевой кислоты > 10% является чувствительным маркером кожного зуда.

5. На основе оценки содержания в сыворотке крови желчных кислот и лактоферрина предложена схема дифференциальной диагностики хроничекого гепатита и цирроза печени. Применение ее, наряду с общепринятыми методами обследования повысит качество ранней диагностики цирроза печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Николаева, Наталия Николаевна, 2003 год

1. Агабеков Г. А., Салиходжаев 3. А, Сейфулин Ф. X. Определение желчных кислот сыворотки крови методом газовой хроматографии // Лаб. дело. - 1988. - №10. -С.604-606.

2. Аметов А. С., Касаткин Ю. Н. Радиоизотопные «ин витро» методы исследования в клинической практике. -М., 1986.

3. Андрейчин М. А., Бойко Е. В., Иващенко О. И. Содержание желчных кислот в сыворотке крови больных хроническими воспалительными заболеваниями печени и желчевыводящих путей // Клин. мед. 1983. - №4. -С.107-109.

4. Апросина 3. Г. Распознавание и лечение хронического активного гепатита // Клин. мед. 1984. - №9. - С.27-32.

5. Апросина 3. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М., Медицина, 1981. - 248 с.

6. Безпрозванный Б. К. Морфологическая характеристика желчеобразования и желчевыделения в печеночной клетке // Успехи гепатологии. Рига, 1975. - Вып.V. - С.377-398.

7. Блюгер А. Ф., Гедулина Р. Р., Максимова JI. А., Смоголь В. А. Метод изучения содержания желчных кислот в биологических тканях // Лаб. дело. 1979. -№12. - С.738-741.

8. Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н. Диагноз и дифференциальный диагноз хронического гепатита и цирроза печени // Клин. мед. 1985. - № 2. - С. 134140.

9. Бойко Е. В., Андрейчин М. А. Диагностическое значение определения спектра желчных кислот в сыворотке крови и желчи при воспалительном поражении гепато-билиарнои системы // 3-й Всесоюзный съезд гастроэнтерологов: Материалы. М., 1982. - Т.1. -С.22.

10. Бочарова Л. В. Метаболизм желчных кислот (обзор литературы) // Сов. мед. 1985. - №5. - С. 84-87.

11. Бочарова Л. В., Катаев С. С., Сапожкова Л. П. и др. Ранняя диагностика холестаза при хронических заболеваниях почени // Клин. мед. 1987. - №8. -С.59-62.

12. Бузанова Н. У., Ташенов К. Т., Фаительберг Р. О. Закономерность всасывательной деятельности желудочно-кишечного тракта. Алма-Ата, 1994. - С.307-312.

13. Васильев М.Ю., Авдеев Г.И. Количественное иммуноферментное определение лактоферрина и альфа-лактабульмина в сыворотке крови онкологических больных // Экспер. Онкология. - 1985. - Т. 3. - № 5. - С. 56-60.

14. Галлер Г., Ганефельд М., Яросс В. // Нарушения липидного обмена. М., 1987. - С.347.

15. Ганиткевич Я. В. Роль желчи и желчных кислот в физиологии и патологии организма. Киев, 1983. - 178 с.

16. Ганиткевич Я. В. Физиологические действия холестирамина и других секвестрантов желчных кислот (обзор). // Физиологический журнал. 1986. - т.31. -С.736-745.

17. Громашевская Л. Л., Неборачко В. С. Желчные кислоты в сыворотке крови в норме и при патологических состояниях печени. // Успехи гепатологии. Рига, 1982. - Вып.16. - С.139-146.

18. Григорьев П.Я.,Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения.- М.,Медицина-1996-515с.

19. Громашевская Л. Л., Неборачко В. С., Касаткина С. Метод фракционирования свободных и конъюгированных желчных кислот желчи // Лаб. дело. 197 9. - №3. -С. 176-180.

20. Громашевская Л. Л., Постовит В. А. Диагностическое значение определения желчных кислот при желтухах // Клин.мед. 1979. - №1. - С.113-117.

21. Гулак П. В., Дудченко А. М., Зайцев В. В. // Гепатоцит: Функционально-метаболические свойства. М., 1985. 270 с.

22. Докусова О. К. Биосинтез желчных кислот и его регуляция: Липиды. Структура, биосинтез, превращение и функции. М., 1987. - С.44-63.

23. Докусова О. К. Превращение холестерина в желчные кислоты и регуляция этого процесса // Вопр. мед. химии. 1985. - Т.21, №3. - С.401-459.

24. Долгов В.В., Шевченко О. П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков / / Пособие для врачей. Москва, -1997. - С. 53-55.

25. Есипенко Б. Е., Жалило Л. И., Костромина А. П. Механизм желчегонного действия желчных кислот // Физиологический журнал. 1983. - Т.XXIX. - С.590-594.151

26. Зайцева Е. И., Хохлова Л. Т. Применение I-бромсульфана для диагностики заболеваний гепатобилиарной системы // Мед. радиол. 1978. - №4. - С.72-75.

27. Замычкина К. С., Гродзенский Д. А. Физиология и патология желчеобразования и желчевыделения Л.: Медицина, 1985. - 231 с.

28. Зубовский Г. А., Френкель В. Е. Радионуклидные методы исследования «in vitro». В кн.: Радионуклидная диагностика. - М., Медицина. - 1983. -С.205-225.

29. Иванченкова Р. А., Бочарова Л. В., Ветщев П. С. Диагностическое значение определения желчных кислот сыворотки крови при желчекаменной болезни // Сов. мед. 1985. - №5. - С.106-110.

30. Ивашкин В.Т.,Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра. //Российский журнал Гаст.Гепат.Колопрокт. 2002 - №1 - с.4-9.

31. Калиничева Б. П., Панченко Б. Ф., Филиппов Е. С. Некоторые вопросы метаболизма желчных кислот в онтогенезе (обзор литературы) // Педиатрия. 1981. -№9. - С.69-77.

32. Карбач Я. И., Рыбак П. Р. Синтез конъюгированных желчных кислот // Украинский биох. журнал 1979. -№1. - С.76-79.

33. Касаткин Ю. Н., Миронов С. П. Радионуклидные методы исследования печени. Москва, 1983. - 24 с.

34. Касаткин Ю. Н., Миронов С. П. Радионуклиды в гастроэнтерологии. Москва, 1991. - 9 с.

35. Касаткин Ю.Н., Видюков В.И. Оценка диагностической значимости радионуклидных тестов на основе теории принятия решений // Мед. радиол.1985. №11. - С.24-26.

36. Кипщидзе Н. Н., Лежава Д. Н. Актуальные вопросы изучения холатообразующей функции печени // Успехи гепатологии. Рига, 1991. - Вып.37. - С.125-140.

37. Климов П. К. Механизм регуляции функции желчевыделителъной системы. Л.: Наука, 1969. - С.5-8.

38. Клюшникова И. И. Клиническая оценка экскреторной функции печени у детей (по данным радиоиммунологического исследования холилглицина и сульфолитохолилглицина) . Автореф.: дис. . канд. дисс. - М., 1985.

39. Комаров Ф. И., Иванов А. И. Желчные кислоты: физиологическая роль, клиническое значение // Тер. архив. 1982. - №3. - С.110-115.

40. Комаров Ф. И., Коровкин Б. Ф., Меньшиков В. В. Биохимические исследования в клинике. Л.: Медицина, 1981. - 128 с.

41. Крюкова Л. В. Индивидуальные желчные кислоты сыворотки крови и желчи крыс при различных функциональных состояниях печени // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1982. - Вып.XI. -С.424-429.

42. Крюкова Л. В. Секреция и обмен желчных кислот при различных формах нарушения их печеночно-кишечной циркуляции и хронических заболеваний печени. Автореф.: дисс. . д-ра мед. наук. М., 1987 . - 41 с.

43. Крюкова Л. В., Шустова С. Г. Всасывание желчных кислот и их печеночно-кишечная циркуляция. В кн. : Физиология всасывания. - Л.: Наука, 1978. - С.396.

44. Куандыкова С. Ж., Касаткин Ю. Н., Чернышева Н. Н. Оценка функции печени методом радиоиндикации при вирусном гепатите В. М., 1983, - С.3-17.

45. Курдыбайло Ф. В., Гяургиева О. X., Петрова А. Л., Слепых Л. А. Клиника латентных и малоактивных форм хронического гепатита // Клин. мед. 1985. - №5. -С.113-117.

46. Лежава Д. М. Клинические аспекты изучения холатообразующей функции печени // Материалы респ. Конференции ученых медиков, посвященной 65-летию установления Советской власти в Грузии. - Тбилиси,1986. С.105-108.

47. Лежава Д. М. Клиническое определение желчных кислот в желчи методом тонкослойной хроматографии // Лаб. дело. 1969. - №1. - С.36-41.

48. Лежава Д. М. Обмен желчных кислот при диффузных поражениях печени // Материалы конференции по актуальным проблемам гастроэнтерологии. Душанбе, 1972 - С.53-54.

49. Логинов А. С. Внутрипеченочный холестаз кардинальная проблема современной гепатологии. В кн. : Заболевания органов пищеварения // Актуальные вопросы гастроэнтерологии: Сб. трудов. - М., 1977. -№10. - С.3-12.

50. Логинов А. С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. - 235 с.

51. Логинов А. С., Блок Ю. Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. - 268 с.

52. Логинов А. С., Крумз Л. М., Фам Тхи Тху Хо. Нарушение метаболизма желчных кислот при заболеваниях кишечника // Вопросы питания. 1980. - №1. - С.111-116.

53. Логинов А. С., Крюкова Л. В. Нарушение желчевыделительной функции печени у больных внутрипеченочным. холестазом // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. 1983. - Вып. 12. - С.74-78.

54. Логинов А. С., Крюкова Л. 3. Нарушение печеночно-кишечной циркуляции желчных кислот при хронических заболеваниях печени и кишечника // Успехи гепатологии. Рига, 1984. - Вып.9. - С.96-111.

55. Лопухин Ю. М., Арчаков А. И., Владимиров С. А., Коган Э. М. Холестериноз. М., 1993. - 352 с.

56. Мадьяр И. Проблема гепатитов. В кн.: Проблемы гастроэнтерологии. - Душанбе, 1985. - С.47-56.

57. МакНелли Питер Р. Секреты гастроэнтерологии.-М.,- 1999 927с.

58. Максимова Л. А., Смоголь В. А. Роль желчных кислот в оценке функционального состояния печени / / Сов. мед. 1988. - №12. - С.13-16.

59. Мансуров X. X. Узловые вопросы холестеринового холелитиаза // Успехи гепатологии. Рига, 1983. -Вып.Х. - С.366-376.

60. Мансуров X. X., Мироджов Г. К., Раджабова Н. К. Перивенулярный и перицеллюлярный фиброз вариант алкогольного цирроза печени // Клин. мед. - 1985. -№5. - С.40-43.

61. Масюк А. И. Молекулярная физиология образования желчи // Вест. РАМН. 1996. - №1. - С.17-21.

62. Меркулов А.Г., Шевченко О.П. Количественное иммуноферментное определение лактоферрина в сыворотке и плазме крови // Вопросы мед. химии. - 1989. - № 6.- С. 125-128.

63. Молостова Л. В. Секреция и обмен желчных кислот при различных формах нарушения их печеночно-кишечной циркуляции и хронических заболеваниях печени: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1982. - 29 с.

64. Мурадкасымов И. Р. Клинико-диагностическое значение определения желчных кислот и желчи. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Ташкент, 1978.

65. Неборачко В. С. Содержание свободных и связанных желчных кислот в сыворотке крови при экспериментальном токсическом поражении печени и механической желтухе // Диагностика и лечение вирусного гепатита. Киев, 1988. - С.55-56.

66. Никитин Ю. П., Курил ович С. А., Давидик Г. С. Печень и липидный обмен. Новосибирск, 1992. - 316 с.

67. Перова Р. Ф. Количественные методы анализа желчных кислот желчи и их практическое значение. -Автореф.: дисс. . канд. мед. наук. Саратов, 1990. -19 с.

68. Подымова С. Д., Кириченко А. А. Метаболизм желчных кислот и его нарушения при хронических заболеваниях печени (Обзор) // Сов. мед. 1977. - №6.- С.116-122.

69. Подымова С. Д. Болезни печени. М. : Медицина, 1984. - 478 с.

70. Постовит В. А., Громашевская Л. Л. Биохимические и морфологические изменения в печени под влиянием желчных кислот // Врачебное дело. 1976. - №7. -С.75-79.

71. Саратиков А. С., Скакун Н. П. Желчеобразование и желчегонные средства. Томск, 1988. - 154 с.

72. Северина Л. О. Микробиологические превращения желчных кислот // Успехи микробиологии. М., 1983. -№9. - С.137-158.

73. Скакун Н. П., Драговоз С. М. Обмен желчных кислот при экспериментальной дистрофии печени // Гастроэнтерология. Киев, 1989. - №4. - С.152-156.

74. Скуя Н. А. Методы определения и показатели литогенности желчи в дуоденальном содержимом / /

75. Актуальные вопросы патология печени. Душанбе, 1985. - Вып.19. - С.28-42.

76. Сливка С. Я., Фишенко А. Я., Карбач Я. К. Желчные кислоты в оценке функционального состояния печени при холециститах / / Вопросы экспериментальной и клинической гепатологии. Тернополь, 197 6. - С.303-305.

77. Соринсон С. Н. Вирусный гепатит.- СПб 1999 -306с.

78. Студеникин М. Я. Печень при поражении желчных путей у детей. В кн.: Успехи гепатологии. - Вып. II. Рига, 1968. - С.488-502.

79. Сухарев А.Е., Николаев А.А., Васильев М.Ю. Уровень сывороточного лактоферрина в норме и при патологии // Вопр. мед. химии. 1990. - № 3. - С. 81-82.

80. Черных С. Н. Изменение морфологии печени у больных с различными формами холелитиаза // Врачебное дело. 1986. - №3. - С.69-72.

81. Шелекетина П. И. Нарушение метаболизма желчных кислот при заболеваниях желчевыводящих путей и кишечника // Актуальные вопросы заболеваний печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы. Днепропетровск, 1979. С.119-120.

82. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.,-ГЭОТАР - 1999 - 859с.

83. Шумейко Н. К. Обмен желчных кислот и значение их определения в желчи и крови для диагностики заболеваний гепатобилиарной системы у детей // Педиатрия. 197 9. - №7. - С.39-43.

84. Яцывина Т. А., Шаховская А. К. Особенности нарушения печеночно-клеточной циркулиции веществ желчи при хронических гепатитах,холециститах и алиментарной недостаточности // Успехи гепатологии. -Рига, 1975. Вып.V. - С.362-376.

85. Adamik В., Wiaszczyk А. Lactoferrin ist role in defence against infection and iinmunotropic properties // postepy. Hig. Med. Dosw. -1996. 50(1). - P. 33-41.

86. Alvarez C., Fasano A., Bass B. L. Acute effects of bile acids on the pancreatic duct epithelium in vitro // J. Surg. Res. 1998. - Vol.74, №1. - P. 4346.

87. Aouad K., Calmus Y., Nordlinger B. et al. Immunosuppressive effects of endotoxins and bileacids in vivo in the rat // Eur. J. Clin. Invent. -1999. Vol.28, №1. - P.44-48.

88. Baynes R.D., Bezwoda W.R., Derman D.R. et. al. -Lack of correlation between iron stores and plasma. Lactoferrin concentration // Scand. J. - Haem. -1986. - vol. 36. - N 1. -P. 111-114.

89. Baynes R.D., Bezwoda W.R., Mansoor N. Neutrophil lactoferrin content in vilar infection // Am. J. - Clin. - pathol. - 1988. - vol. 89. - N 2.- P. 225-228.

90. Batta A. K., Salen G., Abroon J. Ursocholic acid, a hydrophilic bile acid, fails to improve liver function parameters in primary biliary cirrhosis: comparison with ursodeoxycholic acid // Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol.92, №6. - P.1035-1037.

91. Bertok L. Role of endotoxins and bile acids in the pathogenesis of septic circulatory shock // Acta. Chir. Hung. 1997. - Vol.36, №1-4. - P.33-36.

92. Beuers U. Effects of bile acids on hepatocellular signaling and secretion // Yale. J. Biol. Med. 1997. Vol.70, №4. - P.341-346.

93. Birgens H.S. The biological significance of lactoferrin in hepatology // Scand. - J. - Hepatol. -1994. - vol. 39. - P. 225-230.

94. Britigan B.E., Serody J.S., Hayek M.B. et al. -Uptake of form lactoferrin by mononuclear phagocytes inhibits ability to form hyd.coxyl radical and protects them from membrane autoperoxidation // J.Immunol. 1991.-vol.147.- N 12. - P.4271-4277.

95. Bolder U., Frick F., Hofmann A., Ton-Nu H. Hepatocyte transport of bile acids and organic anions // Gastroenterol. 2000. - Vol.115, №1. - P.211-220.

96. Brugge W.R., Burke C.A. Lactoferrin secretion in alcoholic pancreatic disease // Dig. - Dis. - Sci.- 1988. vol. 33. - N 2. - P. 178-184.

97. Budai K., Javitt N. B. Bile acid analysis in biological fluids: a novel approach // J. Lipid. Res. 1997. - Vol.38, №9. - P.1906-1912.

98. Carey M. C., Harnell 0. Digestion and absorbtion of fat // Sem. Gastrointest. Dis. 1992. - Vol.3. -P.189-208.

99. Chiang J. Y. L. Regulation of bile acid synthesis // Front. Biosci. 1998. - Voi.3. - P. 93176.

100. Chosh S., Pandak W., Grogan M., Natarajan R. Regulation of hepatic neitral cholesterol ester hydrolase // Am. J. Physiol. 1999. - Vol.275, №4. -P.662-669.

101. Codoceo R., Hernanz A., Castano C., Diar C., Montero J. L. Serum bile acid levels in children wiht chronic persistent hepatitis and chronic aggresive hepatitis // Digestion. 1985. - Vol.27, №2. - P.81-86.

102. Combettes L., Douset E., Claret M. Bile acids mobilize intrnal Ca independently from liver cells // Eur. J. Biochem. 1993. - Vol.194, №2. - P.261-270.

103. Crosignani A., Setchell K. D., Invernizzi P. et al. Clinical pharmacokinetics of therapeutic bile acids // Clin. Pharmacokinet. 1996. - Vol.30, №5. -P.333-358.

104. Dawson P. A., Oelkers P. Bile acid transports // Curr. Opin. Lipidol. 1995. - Vol.6 - P.109-114.

105. Defer M.C., Dugas B., Picard 0., Damais C. -Impairment of circulating lactoferrin in HIV-1 infection // Cell. Mol. Biol. Noisy -le-grand. 1995. May. 41(3) . P. 417-21.

106. DeMeo M., Kolli S., Keshavarzian A. et al. Beneficial effect of a bile acid resin binder on enteral feeding induced diarrhea // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol.93, №6. - P.967-971.

107. Demers L. M., Hepner G. M. Levels of Immunoreactive Glycineconjugated Bile Acids in Health and Hepatobiliary Disease // Am. J. Clin. Path. -1976. Vol.66. - P.831-839.

108. Dionysius D.A., Grieva P.A., Milne J.M. Form of lactoferrin: their antibacterial effect on enterotoxigenic Escherichia coli // J. - Dairy. -Sci. - 1993. - vol. 76. - N 9. - P. 2597-2600

109. Douglas J. G., Beckett G. J., Nimmo I. A. et al. Bile Salt measurements in Gilbert syndrome // Eur. J. Clin. Invest. 1981. - Vol.11. - P.421-423.

110. Dueland S., Reichen J., Everson F. T., Davis R. A. Regulation of cholesterol and bile acids homeostasis // Biochem. J. 1991. - Vol.280, №2. -P.373-377.

111. Ellis E., Goodwin B., Abrahamsson A. et al. Bile acid synthesis in primary cultures of rat and human hepatocytes // Hepatology. 1998. - Vol.27, №2. -P.615-620.

112. Erlinger S. Transport des acides biliaries par le foie // Gastroenterol. Clin. Biol. 1998. - Vol.22, №2. - P.144-148.

113. Everson T., Keru J. Bile acid metabolism // Hepatol. N. Y. 1989. - №7. - P.184-266.

114. Feldman G. Hepatocyte and cholestasis // J. Hepatol. 1995. - Vol.16, №3. - P.392-402.

115. Fini A., Feroci G., Fazio G., Zuman P. Interaction of iron(II) with bile salts // J. Inorg. Biochem. 1997. - Vol.68, №4. - P.251-256.

116. Forman B. M., Chen J., Goodman E. Nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites // Cell. 2000. - Vol.86, №1. - P.84-93.

117. Foti D., Stroup D., Chiang J. Y. L. Basic tranckription element binding protein transactivates the cholesterol 7-a-hydroxylase // Bioch. Bophys. Res. Comm. 1998. - Vol.233, №1. - P.109-113.

118. Frimmer M., Ziegler K. The transport of bile acida in liver cell // BBA. 1988. - Vol.948 - P. 7599.

119. Furster C., Zhang J., Toll A. Purification of a 3beta-hydroxy-delta5-C27-steroid dehydrogenase from pig liver microsomes active in major and alternative pathways of bile acid biosynthesis // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275, №44. - P.29103-29107.

120. Goldblum S.E., Cohem D.A., Jay M. Interleukin 1-induced depression of iron and zinc: role of granulocytes and lactoferrin // Am. - Physiol. 1987. - vol. 252. - N 1. - Pt. 1. - P. 27-32

121. Goldmann M. A., Schwartz C., Swell L. Bile acid metabolism in health and diseases // Progress in liver diseases. 1992. - Vol.14. - P.226-240.

122. Goldmann M. A., Vlahcevic Z., Schwartz C. Bile acid metabolism in cirrosis IX // Hepatology. 1993.- Vol.12, №2. P.59-66.

123. Goodman M. M., Prigge W. F., Gerhard R. L. Hormonal regulation of canine intestinal cholesterol syntesis // Amer. J. Physiology. 1981. - №1. -P.274-280.

124. Goto J., Murao N., Oohashi J., Ikegawa S. Synthesis of bile acid 24-acyl glucuronides // Steroids. 1998. - Vol.63, №4. - P.180-185.

125. Green R., Beier D., Gollan J. Regulation of hepatocyte bile salt transporters // Gastroenterology. 1998. - Vol.111, №2. - P.193-208.

126. Grigaresku M., Tapabada D. Clinical pathology of bile acids // D. C.-Napoca. 1992. - Vol.17. - P.62-68.

127. Grosses P. Y. Ground-Glass hepatocytea: A spectrum of inclusion // Hepatology. 1986. - №6. -P.1430-1432.

128. Gustafsson J. bile acid biosynthesis during development-hydroxylation of C-27 sterol in human liver // J. Lipid Res. 1996. - Vol.37, №4. - P.807-816.

129. Heaton K. W. Disturbances of bile acids metabolism in intestinal disease // Clin. Gastroent.- 1987. Vol.16, №7. - P.69-79.

130. Hoffman A. F. Bile acid malabsorption coused by ileal resection // Archives of Internal medicine. -1984. Vol.140. - P.597-605.

131. Hofman A. F., Mosbach E. H., Sweeley C. C. Bile acid composition of bile from gerun-free rabbits // Biochim. Biophys. Acta. 1987. - Vol.196. - P.204-207.

132. Hofmann A. F. Bile acids. In: The liver -biology and pathobiology. N-Y.: Raven Press, 1994. -P.677-770.

133. Hofmann A. F., Schteigart C. Biological and medical aspects of active ileal transport of bile acids // Ann. Med. 1991. - Vol.21, №3. - P.169-175.

134. Iavitt N. B. Hepatic bile acid formation // N. E. J. Med. 1986. - Vol.305. - P.1551-1566.

135. Iwamura K. Bile acid metabolism and liver diseases // Das Medizinische Prizma. 1988. - Vol.9.- P.154-165.

136. Kaneko S., Yu D.Y. et al. Hepatitis C virus envelope proteins bind lactoferrin // J. Virol. -1999. Aug. 71(8). - P. 5997-6002.

137. Jones E.M., Smart A., Bloomberg G. et al. Lactoferrin a new antimicrobial peptide // J. Appl.- Bacteriol. 1994. - vol. 77. - N 2. - P. 208-214.

138. Juliano R., Piantino P., Tappero G. et al. -Lactoferrin // Minerva. Med. - 1991. - vol. 82. - N 12. - P. 799-805.

139. Kaye M., Tidball J. Clinical investiganion of bile acids flow in patients with gallstones diseases // Clin. Sci. Med. 1973. - Vol.145. - P.139-147.

140. Kobayshi K., Allen R., Bloomer Y., Klatskin G. Enzymatic fluorometry for estimating serum total bile acid concentration.// JAMA-1989 247 #5 - 2043-2046

141. Krag E., Vikericoos T, Thaysen E.H. Bile acids in health and liver disease // Scand. J. Gastroenterol.- 1999. -Vol.34. №2 P.173-180.

142. Kragsbjeg P., Jones I., Vikerfors T., et al. -Diagnostic value of blood cytokine concentrations in acute pneumonia // Thorax. 1995. Dec. - 50(12). -P. 1253-1257.

143. Kramer W., Gutjahr H., Girbig F. Na-dependent bile acid transport activity in small intestine correlated with the expression bile acid-binding protein membrane protein // J. Biol. Chem. 2000. -Vol.235. - P.19435-19440.

144. Kramer W., Wess G., Schubert G. Liver-specific drug targeting by coupling to bile acids // J. Biol. Chim. 1992. - Vol.267, №4. - P.18598-18604.

145. Kuipers F., Elfernik R. P., Verkade H. J., Groen A. Mechanisms and pathophysiological significance of biliary cholesterol secretion. In: Cholesterol its functions in metabolism and disease. London, 1997.- P.295-348.

146. Kuksis A. Gas-liquid chromatography of bile acids // J. Amer. Oil. Chem. Soc. 1977. - №2. -P.276-282.

147. Kurtz B., Leuschner U., Probst H., Grimm H. The diurual rhythm of serum bile acies in primary biliarycirrhosis // J. of Hepatology. 1985. - Vol.6, №1. -P.185-186.

148. LaRusso B. Validity of an jutravenous bile acid tolerance test in patient with liver diseases // Eng. J. Mem. 1975. - Vol.292. - P.1209-1214.

149. LaRusso B., Thistle J. L. Effect of litolytic bile acids on cholesterol absorbtion in gallstone patients // Gastroenterology. 1983. - Vol.84, №2. -P.265-271.

150. Lebovics E., Seif F., Kim D. et al. Pruritis in chronic hepatitis C: association with high serum bile acids, advanced pathology, and bile duct abnormalities // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol.44, №1. - P.116-122.

151. Levay P.F., Viljoen M. Lactoferrin: a general review // Haematologica. - 1995. May-Jun. 80(3). - P. 252-67.

152. Levay P.F., Gustavson R. Lactoferrin (review) //Scand.Y Haematol. - 2001. 180(6). - P. 136-151.

153. Lim A. G., Levy J., Jazrawi R. Bile acids in Human hepatocyte from patients with liver disease // Eur. J. Gastroenterol. 1999. - Vol.11, №1. - P.157-163.

154. Lin Y., Havinga R., Schippers I. J. et al. Characterization of the inhibitory effects of bile acids on very-low-density lipoprotein secretion by rat hepatocytes in primary culture // Biochem. J. -1996. Vol.316, Pt.2. - P.531-538.

155. Lim H., Verkade H., Harrisson R.,. Bile acids suppress the secretion of veri low density lipoprotein // Hepatology. 1999. - Vol.23, №2. -P.218-228.

156. Lindbladt L., Lundholm K., Schrsten T. Bile acid concentration in systemic and portal serum in presumably normal man // Scand. J. Gastroenterol. -1977. Vol.12. - P.395-410.

157. Loria P., Bozzoli M., Concari M. et al. Effect of taurohyodeoxycholic acid on biliary lipid secretion in humans // Hepatology. 1997. - Vol.25, №6. - P.1306-1314.

158. Love M. W., Dawson P. A. New insights into bile acid transport // Curr. Opin. Lipidol. 1998. -Vol.9, №3. - P.225-229.

159. Luey K. L., Heaton K. W. Bile acid clearens in liver disease // Gut. 1989. - №32. - P.1983-1987.

160. Magyar J., Gia L. H., Feher T. Plasma bile acid levels and liver disease // Acta. Medica. 1994. -Vol.38. - P.109-115.

161. McCermick W. C., Bell C. C. Cholie acid synthesis as an index of the severity of liver disease // Gut. 1973. - №14. - P.895-902.

162. Meier P. J. Molecular mechanisms of hepatic bile acid salt transport from sinusoidal blood into bile // Am. J. Physiol. 1995. - Vol.269. - P.801-812.

163. Meng L. J., Reyes H., Axelson M. Progesterone metabolites and bile acids in serum of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: effect of ursodeoxycholic acid therapy // Hepatology. 1997. -Vol.26, №6. - P.1573-1579.

164. Meng L. J., Reyes H., Palma J. et al. Effects of ursodeoxycholic acid on conjugated bile acids and progesterone metabolites in serum and urine of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy // J. Hepatol. 1997. - Vol.27, №6. - P.1029-1040.

165. Mithani S. D., Bakatselou V., TenHoor C. N., Dressman-J. B. Estimation of the increase in solubility of drugs as a function of bile salt concentration // Pharm. Res. 1996. - Vil.13, №1. -P.163-167 .

166. Monnard C., Vernet M. Lactoferrin: biochemistry, physiological role and value in human biology // Pathol. - Biol. - 1998. - vol. 36. - N 7.- P. 933-939.

167. Monroe P. S., Baker A. L., Lchneider J. F., Klein P. D., Scheeller D. The aminopyrine breath test and serum bile acids reflect histologic severity in chronic hepatitis // Hepatology. 1982. - Vol.2, №3.- P.317-322.

168. Mosbach E. N. Hepatic synthesis of bile acid // Arch. Inter. Med. 1986. - Vol.139. - P.478-497.

169. Muller M., Jansen P.M. Molecular aspects of hepatobiliary transport // Am. J. Phat.- 1997. Vol.35. №6. - P.1285-1303.

170. Muller M., Janson P. The secretory function of the liver-new aspects of hepatobiliary transport // J. Hepatol. 1998. - Vol.28, №1. - P.344-354.

171. Nilsell K., Boangeletti R., Liljekvist L. Billiary lipid output and bile acid kinetics in cholesterol // Gastroenterology. 1985. - Vol.89, №2. - P.287-293.

172. Northfield T. C., Hoffman A. Biliary lipid output during fasting // VIII International Bile Acid Meeting. 1984. - P.25-26.

173. Noto H., Matsushita M., Koike M. et al. Effect of high concentrations of bile acids on cultured hepatocytes // Artif. Organs. 1998. - Vol.22, №4. -P.300-307.

174. Pagliaro L., Vinci M. La cholestasi // Fogato. -1982. Vol.28, №2. - P.141-160.

175. Pare P., Hoefs J. C., Marcus S. Determinants of serum bile acids in chronic liver disease // Gastroenterology. 1994. - Vol.92, №5. - P.969-974.

176. Paterson T. E., Vlancevic Z. Bile acid metabolism in cirrhosis // Gastroenterology. 1980. - Vol.79, №4. - P.623-629.

177. Paumgarther G. Serum bile acids // J. Hepatol. -1986. Vol.2. - P.291-298.

178. Pennington C. R., Ross P. E., Boucher J. A. Serum bile acid in the diagnosis of hepatobiliary diseases // J. Clin. Pathol. 1992. - Vol.55, №7. -P.774-786.

179. Percy-Roob J. W., Boyd G. S. The biosynthesis of bile acids // Scot. Med. J. 1989. - Vol.28, №6. -P.186-194.

180. Phillips M., Oda M., Mak E., Fisher N. Microfilaments dysfunction as a possible cause of introhepatic cholestasis // Gastroenterol. 1985. -Vol.79. - P.4858-4861.

181. Podevin P., Blanc M. C., Vaubourdolle M. et al. Bile acid inhibition of interferon activity in human lymphocytes: no evidence of oxidative stress // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - Vol.29, №3. - P.179-185.

182. Pons de Leon M., Murphy G. M. Physiological factors influencing serum bile acid level // Gut. -1978. Vol.19. - P.32-39.

183. Popper H. Pathologic aspects of cirrhosis. A review // J. Path. 1978. - №4. - P.228-264.

184. Popper H. Mechanism of cholestasis In: Liver and Bile. - 1989. - P.189-201.

185. Potter G. D. Bile acid // Dig. Dis. 1998. -Vol.16, №2. - P.118-124.

186. Poupon R. Y., Poupon R. E., Lebrec D. Mechanisms for reduced hepatic clearance and elevated plasma levels of bile acid // Gastroenterology. 1991. Vol.92, №8. - P.1938-1944.

187. Raedsch R., Lauterburg B. U., Hofmann A. F. Altered bile acid metabolism in primary billiary cirrhosis // Dig. Dis. Sci. 1993. - Vol.37, №5. -P.394-401.

188. Ricci G. L., Johan F. Mechanism of bile acids synthesis // Pharmacol. 1991. - Vol.40, №21. -P.3765-3767.

189. Salmon V., Legrand D., Georges B. et al. Characterization of human lactoferrin produced in the baculovirus expressions system // Protein. Expr. Purif. 1999. Mar. 9(2). - P. 203-10.

190. Sammerfield J., Barnas C., Billing B.H. Evidence for renal control of urinary excretion of bile acids in the cholestatic syndrome // Clin. Sci. Mol. Med. -1992. Vol.64, №1. - P.65-76.

191. Schalm S. N. Lipid and RIA of bile acids: development, validation and preliminary report application of an assay for conjugates of chenodeoxycholic acid // Gastroent. 1977. - Vol.75.- P.285-290.

192. Schmider W., Blum A., Dietrich W., Meier P. Evidence for an additional bile salt transport system // J. Lipid. Res. 2001. - Vol.42, №1. - P.29-44.

193. Schwartz C. S., Almond H. R. Bile acids metabolism in cirrosis V // Gastroenterology. 1991.- Vol.87. P.1177-1182.

194. Setchell K. D., Rodriguez C., Clerici C. Bile acid concentration in human liver tissue and serum // Gastroenterology. 1998. - Vol.113, №2. - P.226-235.

195. Sherlock S. Diseases of the liver and biliary system. Oxford: Laclcwell, 1995. — 821 p.

196. Siemion I.Z., Slon J. Wieczorec Z. The immunosuppressive mini-domain of human lactoferrin // J. Pept. Sci. - 1995. Sep.-Oct. - 1(5). 295-302.

197. Stiehl A., Bile salt sulfates in cholestasis // E. Clin. Invest. 1987. - Vol.12. - P.559-563.

198. Strasberg S. M., Petrunca C. Effect of bile acid synthesis on cholesterol secretion // Gastroenterology. 1992. - Vol.88. - P.1067-1070.

199. Straviz R. T., Vlahcevic Z., Russel T., Heizer M. Regulation of sterol 27-hydroxylase and an alternative pathway of bile acid biosynthesis // J. Steroid. Bioch. Mol. Biol. 1999. - Vol.58. - P.337-347 .

200. Stroup D., Crestani M., Chiang J. Identification of bile acid response element in the cholesterol 7-a-hydroxylase gene // Am. J. Physiol. 1997. Vol.273. - G507-517.

201. Swell L., Gustafsson J., Schwartz C., Halloran L. Evaluation of the quantitative significance of several pathways of bile acidc from cholesterol in man // J. Lipid. Res. 1990. - Vol.31, №2. - P.465-474 .

202. Trauner M., Meier P., Boyer J. Molecular pathogenesis of cholestasis // N. E. J. Med. 1998. -Vol.339, №3. - P.1217-1226.

203. Twisk J., Hoekman M., Muller L., Mager W. Structural aspects of bile acids // Eur. J. Biochem.- 1998. Vol.231, №1. - P.386-394.

204. Vanberge-Henegenwen G. P., Hofmann A. F. Systemic spillover of bile scids // Eur. J. Clin. Inves. 1989. - Vol.17, №6. - P.433-437.

205. Vessey D. A., Lee K. H., Lau E. Effect of bile acids on the growth and differentiation of cultured human keratinocytes // Skin. Pharmacol. 2001. -Vol.12, №5-6. - P.266-272.

206. Vlachevic E. R., Prugh E. P., Gregory D. H. Disturbance of bile acid mietabolism in parenchymaj liver cell disease // Clin. Gastroent. 1977. -Vol.6. - P.1-5.

207. Vlahcevic Z., Hylemot P., Stravitz R., Heuman D. The regulation of different bile asids biosynhthetic pathways and their quantitative contribution to bile asid synthesis. Falk Symposium 108. - 1999. - P. 3139.

208. Yi M., Kaneko S., Yu D.Y. et al. Hepatitis C virus envelope proteins bind lactoferrin // J. Virol.- 1997. Aug. 71(8). P. 5997-6002.

209. Weber A., Intestinal transport of bile acid // Amer. J. Physiol. 3975. - Vol.241. - P.83-92.

210. Zhang W., Lachmann P.J. Neutrophil lactoferrin release induced by IgA immune complexes can be mediated either by Fc alpha receptors or by complement receptors through different pathways //J. Immunol. - 1996. Apr. 1. 156(7). - P. 2599-606.