Клинико-патогенетическое значение метаболической активности микрофлоры ротоглотки и кишечника у детей с респираторными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Медведева, Евгения Александровна

• Медведева, Евгения Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Медведева, Евгения Александровна

ВВЕДЕНИЕ................................................................................ 5

ГЛАВА 1 Обзор литературы.......................................................... 13

1.1 Повторные ОРЗ у детей - медикосоциальная проблема................. 13

1.2 Состояние иммунной системы у детей, повторно болеющих ОРЗ... 18

1.3 Микробиота ротоглотки и кишечника и ее метаболическая активность у повторно болеющих ОРЗ детей............................. 19

1.4 Комплексный подход к лечению и профилактике респираторных инфекций у повторно болеющих детей..................................... 33

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования..................................... 40

2.1 Дизайн исследования........................................................... 40

2.2 Наблюдавшийся контингент пациентов.................................... 42

2.3 Характеристика пробиотиков и условия их назначения у повторно болеющих ОРЗ детей........................................................... 46

2.4 Методы исследования......................................................... 51

ГЛАВА 3 Клиническое состояния и лабораторные показатели повторно болеющих ОРЗ детей в межморбидном периоде................... 57

3.1 Клинико-лабораторные показатели повторно болеющих ОРЗ детей

в межморбидном периоде.................................................... 57

3.2. Качественно-количественный состав и метаболическая активность микробиоты ротоглотки у повторно болеющих ОРЗ детей в межморбидном периоде.................. . 61

3.3 Качественно-количественный состав и метаболическая активность микрофлоры кишечника у повторно болеющих ОРЗ детей в межморбидном периоде....................................................... 64

3.4 Состояние иммунитета (мукозального, клеточного, фагоцитарной активности нейтрофилов) и его взаимосвязь с метаболической

активностью микрофлоры у повторно болеющих ОРЗ детей в межморбидном периоде....................................................... 68

3.5 Особенности микробиологических нарушений у детей с отягощенными факторами анамнеза в межморбидном периоде

ОРЗ............................................................................... 74

ГЛАВА 4 Клинико-лабораторная характеристика острого периода респираторного заболевания с поражением нижних отделов дыхательного тракта у повторно болеющих детей............................ 80

4.1 Динамика течения острого периода ОРЗ с поражением нижних отделов дыхательного тракта у повторно болеющих ОРЗ детей............................................................................... 80

4.2 Состояние мукозального иммунитета у детей с повторными ОРЗ в остром периоде респираторного заболевания............................. 81

4.3 Состояние микрофлоры ротоглотки у повторно болеющих ОРЗ детей в остром периоде респираторного заболевания................. 83

4.4 Состояние микрофлоры кишечника у повторно болеющих ОРЗ детей в остром периоде респираторного заболевания.................. 91

4.5 Особенности метаболической активности микрофлоры в остром периоде респираторного заболевания у детей в зависимости от отягощающих факторов анамнеза........................................... 99

ГЛАВА 5 Эффективность применения пробиотиков у повторно болеющих ОРЗ детей в различные периоды наблюдения.................... 109

5.1 Эффективность применения пробиотиков у повторно болеющих детей в комплексе оздоровительных мероприятий в межморбидном периоде........................................................................... 110

5.2 Эффективность применения пробиотика у повторно болеющих детей в остром периоде респираторного заболевания.................. 147

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................... 161

ВЫВОДЫ................................................................................... 182

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................................................................184

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ..................................185

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................................................................................186

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................................................188

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение метаболической активности микрофлоры ротоглотки и кишечника у детей с респираторными заболеваниями»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) являются одной из важнейших медико-социальных проблем во всем мире [158,163].

В России ежегодно регистрируется более 50 миллионов случаев ОРЗ, обуславливая огромные экономические затраты [31,91,118,120]. Число педиатрических пациентов с повторными ОРЗ по-прежнему остается высоким (до 70% в детской популяции), внося значительный вклад в общую заболеваемость[37,38,85,89,90]. И, несмотря на предложенные варианты оздоровления повторно болеющих ОРЗ детей, принципиально снизить их число не удается. Необходим поиск новых подходов, учитывающих наличие сопутствующей патологии.

Среди многочисленных причин, обуславливающих повторную заболеваемость ОРЗ у детей, в последние годы уделяется основное внимание иммунной дезадаптации и микроэкологическим нарушениям [43,52,62,64,70,124,166]. Исследования показали, что принципиальное клиническое значение имеет не количество отдельных популяций Т-лимфоцитов или симбионтных бактерий, а функциональная активность клеток иммунной системы и бактериальных видов в составе микрофлоры. Предложенный в последние годы метод исследования функциональной активности микрофлоры с определением коротко-цепочечных жирных кислот (КЖК) может обеспечить новый взгляд на характер ее изменений и их роль в формировании респираторной заболеваемости у детей [5,6,21,57,105]. Ранее комплексный подход, включающий изучение иммунного реагирования и состояние функциональной активности микробиологических локусов у повторно болеющих ОРЗ детей не применялся. За

последние годы накоплен большой опыт применения иммуномодулирующей терапии, разработанный и внедренный преимущественно у детей дошкольного возраста [39,59,61,68,84,87,95,99]. Несмотря на достигнутые успехи, принципиально снизить заболеваемость ОРЗ не удается. Дети старшего возраста незаслуженно обделены внимание, хотя проблема для них также актуальна.

В этой связи перспективным является применение пробиотиков как с профилактической, так и с лечебной целью, в том числе за счет доказанной их иммунотропной активности [29,36,88,121,163,187,190,192]. Однако остается неизученной взаимосвязь профилактического эффекта пробиотиков с функциональной активностью иммунных клеток и микрофлоры различных локусов в остром периоде ОРЗ и межморбидном периоде.

Новый подход к оценке состояния микрофлоры пациентов с изучением метаболической функции биотопа позволит обосновать перспективные профилактические направления использования пробиотиков. Изучение роли сочетаний отягощающих факторов на состояние метаболической активности микрофлоры различных локусов может определить их влияние и дать возможность для разработки персонифицированной тактики лечения повторно болеющих ОРЗ детей.

Степень разработанности темы:

Основанием для проведения диссертационного исследования послужила актуальность разработки нового направления терапии для снижения частоты повторных ОРЗ у детей.

Дети с повторными ОРЗ являются одной из основных проблем инфекционной и педиатрической практики [140,160,162,163,164,172]. В работах, проведенных отечественными учеными в последние несколько десятилетий, определены критерии включения детей в группу повторно болеющих ОРЗ при амбулаторном наблюдении, разработаны различные классификации, выделены группы риска повторной заболеваемости ОРЗ, определены некоторые аспекты нарушений иммунной системы и микрофлоры [3,9,38,59,69]. Подавляющее большинство результатов исследований основывается на изучении качественно-

количественного состава микрофлоры и количественного определения соотношения популяций иммунных клеток [9,69,70,73,75,99].

До недавнего времени ведущим методом изучения микрофлоры являлся классический бактериологический. В последнее десятилетие установлено, что клиническое значение имеет не количество тех или иных бактерий в составе микробиома, а нарушение соотношения различных популяций, необходимо изучение диагностики, позволяющие судить о ее функциональной активности [106,107,141,171]. Работы, появившиеся в последние два десятилетия, свидетельствуют о влиянии кишечных комменсалов на формирование врожденного иммунитета, дифференцировку Т-лимфоцитов и другие иммунные механизмы, что обеспечивает противоинфекционную защиту организма человека [161,166,167,184,204]. Однако состояние функциональной активности кишечной микрофлоры и ее возможная ассоциация с респираторной патологией изучены недостаточно [112,148,151,170]. Изучение микробиома дыхательных путей, его взаимосвязь с состоянием иммунной системы у детей является важным шагом в понимании развития респираторной патологии, процессов восстановления после перенесенного ОРЗ и формирования склонности к повторной заболеваемости.

Доказана роль микрофлоры в развитии целого ряда хронических заболеваний у детей [1,2,6,9,13]. Результаты экспериментальных и клинических исследований послужили основанием для включения пробиотической терапии в руководящие принципы лечения и профилактики острых кишечных инфекций у детей, антибиотик-ассоциированной диареи [10,15,27,41,58,60,71,80,115]. В последнее время появились обнадеживающие клинические доказательства эффективности пробиотиков в лечении и профилактике ОРЗ, включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, отитов, тонзиллитов [29,30,88,100,121,163,187,190,192]. Однако результатов клинических исследований недостаточно для рекомендаций их использования в рутинной практике инфекционистов.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости изучения функционального состояния микрофлоры и иммунитета во взаимосвязи, а также возможной эффективности пробиотиков для снижения частоты ОРЗ.

Цель исследования.

Разработать тактику применения пробиотиков для лечения и профилактики ОРЗ у повторно болеющих детей, на основании изучения изменений функциональной активности различных звеньев иммунной системы и микробиоты ротоглотки и кишечника.

Задачи исследования:

1.Оценить клинико-лабораторные показатели детей 7-11 лет с повторными ОРЗ в межморбидном периоде.

2.Изучить состояние микрофлоры задней стенки ротоглотки и кишечника классическим бактериологическим и методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) у повторно болеющих ОРЗ детей в остром и межморбидном периоде.

3.Изучить показатели клеточного, мукозального и фагоцитарного звена иммунитета у повторно болеющих ОРЗ детей.

4. Определить влияние недавно перенесенного ОРЗ, хронической гастроэнтерологической патологии (ХГЭП) на состояние метаболической активности микрофлоры ротоглотки и кишечника.

5.Изучить эффективность и разработать тактику применения у повторно болеющих ОРЗ пробиотиков.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что в остром периоде и периоде реконвалесценции ОРЗ обнаруживается значительное угнетение функциональной активности кишечной микрофлоры, главным образом, продукции масляной кислоты, что негативным образом влияет на тканевое энергообеспечение и восстановление иммунных реакций.

В остром периоде ОРЗ определена различная направленность микробиологических изменений микрофлоры ротоглотки при пневмонии и бронхите (угнетение всех популяций бактерий при пневмонии и активация аэробной флоры при бронхите), взаимосвязанная с выраженностью воспалительного процесса.

Впервые показаны аспекты патогенетической роли изменений метаболической активности микрофлоры ротоглотки в развитии респираторных инфекций нижних дыхательных путей у детей. У повторно болеющих ОРЗ детей в межморбидном периоде обнаружены увеличение функциональной активности протеолитической микрофлоры и маркеры присутствия токсических метаболитов симбионтных бактерий в ротоглотке и кишечнике.

Впервые у повторно болеющих ОРЗ детей в межморбидном периоде выявлен функциональный дефицит активности иммунных клеток, обеспечивающих реакции адаптивного иммунитета, а именно - обнаружены низкий уровень экспрессии активационного маркера HLA-DR на фоне умеренного субпопуляционного дисбаланса Т-лимфоцитов, а также сопутствующее существенное снижение фагоцитирующей активности нейтрофилов.

Доказано, негативное влияние ведущих клинически значимых факторов (ХГЭП, ОРЗ, перенесенного за предшествующие два месяца) на метаболическую активность симбионтных бактерий ротоглотки и кишечника.

Патогенетически обосновано применение пробиотиков у повторно болеющих ОРЗ детей в межморбидном и остром периодах.

Доказан положительный профилактический эффект сорбированного пробиотика и комплекса пробиотических штаммов с витаминно-минеральным премиксом на сокращение частоты и тяжести повторных эпизодов ОРЗ в течение не менее трех месяцев эпидемического сезона. Клинический эффект ассоциирован с восстановлением функциональной активности симбионтных бактерий и клеток иммунной системы.

Теоретическая и практическая значимость исследования

1.В ходе диссертационного исследования установлены корреляционные взаимосвязи нарушений качественно-количественного состава, метаболической активности микрофлоры ротоглотки и кишечника и иммунного ответа.

2. Представлено патогенетическое обоснование применения пробиотиков длительностью курса 3 недели в составе комплексной терапии для сокращения

частоты и тяжести ОРЗ, так как их клиническая эффективность сочеталась с коррекцией функциональных нарушений микрофлоры и иммунитета.

3. Выделены клинически значимые факторы, влияющие на состояние повторно болеющих детей и контингенты, нуждающиеся в дополнительных корригирующих мероприятиях в остром и межморбидном периоде, а именно: пациенты с ХГЭП, ОРЗ, перенесенное за предшествующие два месяца. Определены особенности изменений метаболической активности микрофлоры ротоглотки и кишечника у различных контингентов повторно болеющих детей.

4. Определено, что при ОРЗ развивается дефицит функциональной активности микрофлоры кишечника, сопровождающийся активацией протеолитической микрофлоры, способной, в свою очередь, повреждать эпителий. Обоснована необходимость применения пробиотиков в остром периоде респираторного заболевания.

5. Выявлена различная направленность изменений микробиоты ротоглотки в остром периоде ОРЗ в зависимости от глубины воспалительного процесса (при пневмонии и бронхите).

6. Разработана схема оздоровления повторно болеющих детей с применением пробиотиков в остром и межморбидном периоде.

Методология и методы исследования.

В ходе диссертационного исследования осуществлено последовательное применение общенаучных и специальных методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с поставленной целью и задачами, для решения которых были использованы современные клинико-лабораторные, инструментальные, аналитические и статистические методы.

Личное участие соискателя в получении результатов состоит в том, что автором непосредственно выполнены: подбор и динамическое наблюдение пациентов, сбор материалов для проведения лабораторных исследований, создание базы данных, проведен статистический анализ и оценка полученных результатов с определением их научной и клинической значимости, оформление работы.

Положения, выносимые на защиту:

Для повторно болеющих ОРЗ детей характерно изменение функциональной активности микрофлоры, а именно: глубокий дефицит маслянокислого брожения и активация строгих протеолитических бактерий в ротоглотке и кишечнике.

Для повторно болеющих ОРЗ детей характерно взаимообусловленное взаимодействие изменений функциональной активности микрофлоры и иммунной системы.

Применение пробиотиков в межморбидном и остром периодах ОРЗ способствует сокращению частоты и тяжести респираторных заболеваний за счет восстановления метаболической активности и состава микробиоты.

Достоверность выводов и рекомендаций.

Достоверность полученных результатов, представленных в диссертационной работе, обусловлена репрезентативностью групп включенных в исследование пациентов, достаточным объемом выборки, рандомизацией исследуемой когорты, использованием современных методов исследования, комплексным подходом к научному анализу, применением современных методов статистической обработки и программного компьютерного обеспечения. Вышеизложенное свидетельствует о достоверности выводов и рекомендаций работы.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные данные внедрены в практику детского инфекционного отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, детского инфекционного отделения ДГКБ св. Владимира ДЗМ, ФГБУЗ ЦКС «Малаховка» ФМБА России, используются во время подготовки врачей на курсе детских инфекционных болезней при кафедре педиатрии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского.

Получен на патент на изобретение №2608548 «Способ дифференциальной диагностики острого бронхита и острой пневмонии» от 19.01.2017 г.

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы

Материалы исследования доложены на VII, VIII Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, XIV Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (на конкурсе молодых ученых в 2015 г. присуждено III место); на VI Всероссийской научно-практической конференции: «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей»; Междисциплинарной научно-практической конференции «Микробиологические аспекты диагностики и лечения заболеваний органов дыхания у детей и взрослых»; Научно-практической конференции врачей-бактериологов Москвы и Московской области «Микробиологические аспекты диагностики и лечения воспалительных заболеваний Лор органов и органов дыхания» (2013), заседании научно-практического общества инфекционистов Московской области и заседании инфекционной секции научно-практического общества педиатров г. Москвы.

Диссертация апробирована на совместной конференции сотрудников детского инфекционного, педиатрического отделений, кафедры педиатрии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры педиатрии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ, ДГКБ Св. Владимира (протокол №16) 16 сентября 2016 г., а также на заседании Апробационного совета ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 15 декабря 2016 года.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа представлена в виде специально подготовленной рукописи и оформлена в соответствии с требованиями ГОСТ РФ 7.0.11-2011. Диссертация состоит из введения, шести глав, включающих обзор литературы, описание клинического материала и методов обследования, трех глав собственных исследований, а также из обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 210 страницах машинописного текста. Указатель литературы содержит 135 отечественных и 73 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 21 рисунком и двумя выписками из историй болезни.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Повторных ОРЗ у детей- медикосоциальная проблема

Ведущее место в структуре патологии детского возраста, по - прежнему, занимают болезни органов дыхания, среди которых наиболее часто встречаются острые респираторные заболевания [36,45,61,85,160,164,173]. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации (2007-2015) в России ежегодно на 100 тыс. детского населения регистрируются до 65-70 тысяч случаев острых респираторных заболеваний (ОРЗ), что достоверно превышает показатель заболеваемости ОРЗ у взрослых [85,96,97]. Из них 65-70% приходится на поражение верхних (ринит, фарингит ларинготрахеит) и нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония), до 15% - ЛОР-органов (отит, тонзиллит, синусит) [96,158,160,164,173].

В амбулаторной практике выделяют группу детей с повторными респираторными инфекциями, частота которых превышает средние по популяции показатели [3,8,11]. Несмотря на разнообразие критериев включения детей в группу с повторными респираторными заболеваниями, большинство авторов придерживаются подхода, разработанного А.Ю. Альбицким и А.А.Барановым в 80-ые годов прошлого века [3], в основу которого легла частота респираторных заболеваний в течение года у детей с поправкой на возраст [3]. В дополнение к этому у детей старше 3 лет можно использовать инфекционный индекс (ИИ), предложенный З.С. Макаровой и определяемый как отношение суммы всех случаев ОРЗ в течение года к возрасту ребенка. ИИ у эпизодически болеющих детей составляет 0,2-0,3, у повторно болеющих ОРЗ - 1,1-3,5[73,74]. По мнению Н.А. Коровиной в группу повторно болеющих ОРЗ правомочно отнести детей, не

имеющих стойких врожденных, наследственных или приобретенных патологических состояний [59].

По данным ряда авторов, до 80% всей заболеваемости дыхательных путей детей приходится на детей с повторными респираторными заболеваниями [160,164,174,184]. Дети из группы повторно болеющих ОРЗ не только первыми заболевают в зимний эпидемический период, но и способствуют поддержанию высокой заболеваемости в детском коллективе. В межсезонный период, имея клинические проявления респираторного заболевания верхних дыхательных путей или ЛОР-органов, повторно болеющие ОРЗ могут служить источником респираторной инфекции [61,63].

По данным ВОЗ, как в развивающихся, так и в экономически развитых странах, в первые 3 года жизни дети переносят в среднем по 6-8 ОРЗ за год в сельской местности, а в городах — до 7-10 [174,184,206]. При превышении возрастной частоты ОРЗ и в случае регистрации повторных респираторных заболеваний используют термин «возвратные, рекуррентные респираторные инфекции» (РРИ) [96,136,140,142,153,160]. В основу включения детей в группу РРИ также положена кратность повторяющихся эпизодов заболевания в течение года, различная в зависимости от нозологии: в случае среднего отита критерием рецидива является 4 эпизода в течение 12 месяцев, ринита - 5 и более эпизодов в год, а фарингита или тонзиллита - более 3 эпизодов за год [148,153,172,184]. Подходы к регистрации частоты возрастной заболеваемости в детском возрасте в разных странах являются сходными. Среди европейских педиатров нет единого мнения о валидности термина РРИ [148,153,160,163,164,172].

В России на долю повторно болеющих ОРЗ детей в зависимости от возраста приходится от 15-75% детской популяции с тенденцией к увеличению в последние десятилетие [23,32,36,39]. По мнению В.К. Таточенко, доля повторно болеющих ОРЗ детей составляет от 1/7 до 1/3 от всего численного состава детской популяции России [109]. В Европе РРИ у детей регистрируется не менее чем у 15-25% [96,160,164,172,184,208].

Учитывая большое разнообразие причин, приводящих к рекуренным инфекционным заболеваниям, принято считать, что группа повторно болеющих ОРЗ детей неоднородна [8,11,23,36,39,89]. В связи с чем, в современной медицинской литературе представлены различные классификации группы повторно болеющих ОРЗ детей.

З.С. Макаровой и Д.Г. Чувировым предложена классификация, основанная на наличии или отсутствии хронических заболеваний, особенностях течения клинических проявлений ОРЗ [73,74]. Ф.И. Ершов и М.Г Романцев учитывают факторы анамнеза ребенка и изменения функционирования различных органов и систем [70,99]. По их мнению, среди повторно болеющих ОРЗ детей выделяют 5 групп. Первая группа - дети с наличием аллергической патологии и патологии органов пищеварения, ЛОР органов, дыхательной системы. Для детей второй группы характерен дисбаланс центральных регуляторных механизмов нервной системы, проявляющийся неврологической патологией, на фоне которой развиваются вирусные, бактериальные инфекции. Третья группа детей характеризуется вегетососудистыми дистониями, преимущественно имеющих наследственный характер. У таких детей помимо частых ОРЗ нередко сопутствует ХГЭП. В четвертую группу включены дети, имеющие поражение лимфатической системы, а частые ОРЗ коррелируют по мере увеличения контактов с различными антигенами микробов. Дети из пятой группы страдают обменно-конституциональными нарушениями, на фоне которых возникают повторные респираторные заболевания с затяжным течением, нередко сочетающиеся с инфекцией мочевыводящих путей (ИМВП).

По мнению Л.Г. Голубевой, А.Г. Грачева, выделяют «условно» и «истинно» часто болеющих детей [70]. Для «условно» повторно болеющих детей характерно транзиторное повышение заболеваемости, как правило, в течение первого года пребывания в дошкольном учреждении или школе, связанное с адаптацией к новым социальным условиям. Индекс резистентности (ИР) у таких детей, по данным Л.Г. Макаровой, составляет 0,33- 0,49. ОРЗ у данной группы протекают без осложнений, с редким образованием хронических очагов инфекций.

Группа «истинно» повторно болеющих детей характеризуется высокой отягощенностью преморбидного фона с отклонением в раннем онтогенезе, сочетанной с перинатальным поражением ЦНС, нередко приводящая к задержке нервно-психического развития ребенка, наличию алиментарных заболеваний (анемия, рахит) на первом году жизни и частой отягощенностью генеалогического анамнеза [11,23,70]. Для них характерно: превышение в 1,5-2 раза возрастных показателей частоты ОРЗ за год, более продолжительное и тяжелое течение возникших заболеваний, нередко имеющих осложненный характер и требующих назначения антибактериальных препаратов. Развитие морфофункциональных дефектов различных органов у этих детей способствует более частому и быстрому, чем у сверстников формированию хронических очагов инфекции. По клиническим особенностям выделены три основных типа «истинно» повторно болеющих детей - соматический, оториноларингологический и смешанный [70,99].

Сохраняются спорные мнения исследователей о возрасте включения детей в группу повторно болеющих. По мнению Г.А. Самсыгиной, правомочно выделение данной группы наблюдения со второго года жизни ребенка [102,103].

Дети с повторными респираторными заболеваниями относят ко II группе здоровья [91], их выделяют в отдельную группу амбулаторного наблюдения, контроль за состоянием здоровья, которых осуществляется педиатром и на профилактических осмотрах узкими специалистами [90,91,98]. В.В. Бережной предложил выделить детей с повторной респираторной патологией в отдельную группу диспансерного наблюдения, учет которой ведется по форме 30 [96,98].

Повторные респираторные инфекции являются причиной формирования хронических очагов инфекций, нередко служат триггером развития аутоиммунных и инфекционно-аллергических заболеваний, приводят к социальной дезадаптации ребенка в условиях коллектива и значительным материальным затратам на лечение [39,70,89,91, 96,98,100,101].

«Острые респираторные заболевания» вызывается различными возбудителями, характеризуются клиническим сходством воспалительных изменений и развиваются по трем направлениям - поражение верхних дыхательных

путей, терминальных отделов легочной паренхимы и ЛОР-органов [91,145,148,162]. Большинство авторов отмечает, что 81%-83,2% от всей заболеваемости у повторно болеющих детей приходится на патологию органов дыхания [22,145,147,149,162,147].

Подавляющее большинство ОРЗ (от 65 до 95%) вызвано вирусами [91,145,162,174-176,185]. К наиболее распространенным возбудителям относят вирусы: гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, адено-, рино-, бока-, метапневмо-, корона-, энтеровирусы [174-176].

При бактериальной этиологии ОРЗ по - прежнему высока доля Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Streptococcus pyogenes, Staphyococcus aureus [70,91,99,101-103]. Однако, по данным исследователей, после введения вакцинации от пневмококковой и гемофильной инфекций, отмечено снижение носительства и уменьшение циркуляции соответствующих штаммов этих возбудителей в детской популяции на 65-70 % [22,54]. В последнее годы все большее распространение в популяции имеют микоплазменная, хламидийная и герпетические инфекции [147,149,151,168,186].

На долю микст-инфекций вирусно-бактериальной этиологии приходится от 10 до 25% случаев ОРЗ [70,72,95,96,101-103]. Чаще микст-инфекции регистрируются у детей 1-3 лет [52,72,95].

Причины повторной респираторной заболеваемости у повторно болеющих ОРЗ детей неодинаковы. Важное значение принадлежит расширению контактов ребенка (посещение детских учреждений, контакты семьи с окружающими и др.). К факторам риска относят пониженную устойчивость детского организма к изменяющимся климатическим условиям, наличие хронических очагов инфекции, прежде всего ЛОР-органов, ХГЭП, сопутствующих аллергических заболеваний [61,66,70,77,], генетическую предрасположенность к различным типам инфекций [77,96], отягощенное течение перинатального периода и неблагоприятные социальные условия [30,70,77,91,99,160,164,184].

Авторы отмечают, что нерациональное использование различных лекарственных средств, необоснованное и длительное их применение, назначение

препарата, без соответствия инструкции, в том числе, антибиотиков и антипиретиков, может приводить к нарушению неспецифической резистентности, и как следствие, повторной заболеваемости. [36,38,43,45,47].

Единого мнения о факторах, непосредственно влияющих на формирование группы повторно болеющих детей по-прежнему нет. Для рациональной тактики лечения и оздоровления повторно болеющего ребенка необходим персонифицированный подход, выделение групп детей, учитывающих особенности не только хронических патологий, но и частоты и тяжести ОРЗ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Медведева, Евгения Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алешкин, В.А. Микробиоценозы открытых полостей и муконазальный иммунитет/ В.А. Алешкин, С.С. Афанасьев, Е.А. Воропаева// Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология.-2013.- Том 27 №2.-С.6-11.

2. Алешкин, В.А., Микробиоценозы и здоровье человека: руководство для врачей /под редакцией В.А. Алешкина, С.С. Афанасьев, А.В. Караулова -М.: Издательство Династия,2015- 548 с.

3. Альбицкий, В.Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления /В.Ю. Альбицкий, А.А. Баранов Саратов, 1986, - 45 с.

4. Андреева, И.В. Научные подходы к обоснованию применения пробиотика Lactobacillus rhamnosus GG в гастроэнтерологии/И.В.Андреева, О.У.Стецюк, Е.А.Ушкалова, С.В.Бельмер, А.В.Горелов, Б.С.Ильясова, В.Ф.Жерносек// Инфекционные болезни. - 2015. -Том13.-№3.- С54-64.

5. Ардатская, М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечноготракта: автореф. дисс. ...докт. мед. Наук: 14.00.09./ Ардатская Мария Дмитриевна.- М., 2003- 43 с.

6. Ардатская, М.Д., Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция/ М.Д. Ардатская, С.В. Бельмер, В.П. Добрица, С.М. Захаренко, Л.Б. Лазебник, О.Н. Минушкин, Л.С. Орешко, С.И. Ситкин, Е.И. Ткаченко, А.Н. Суворов, А.И. Хавкин, Б.А. Шендеров// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 5 . - С. 13-50.

7. Афанасьев, С.С. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных/Под ред. Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин В.А.- М.:Триада-Х,2005.-767с.

8. Баранов, А.А. Часто болеющие дети: профилактика и лечение - Союз педиатров России. Российский национальный педиатрический формуляр/ под ред. А.А. Баранова. - М.: ГЭОТАР МЕДИА, 2009.- 912с

9. Барышникова, Н.В. Дисбиоз кишечника - инфекция Helicobacter pylori -синдром раздраженного кишечника-метаболический синдром: что их объединяет?/ Н.В. Барышникова, Ю.А. Фоминых, Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский.// Практическая медицина.Гастроэнтерология.-2012. - Том3.-№58.-С.11-16.

10. Бегиашвили, Л.В. Клиническая оценка метаболической активности микрофлоры кишечника при острых кишечных инфекциях у детей и методы коррекции: автореф. дис. канд. мед. наук:14.01.09/ Бегиашвили Лариса Васильевна. - М, 2010. - 24с.

11. Безруков, К.Ю. Часто и длительно болеющий ребенок: учебно-методическое пособие / К.Ю. Безруков, Ю.И. Стернин.-М.: ИнформМед.,2008. - 168с.

12. Белобородова Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях/ Н.В. Белобородова/Юбщая реаниматология. -2012. - Том 8.- №4. -С.42-54.

13. Бельмер, С.В. Кишечная микрофлора и ее метаболическая активность. Определение пробиотиков и их значение для микрофлоры и макроорганизма. Применение пробиотиков для профилактики и лечения нарушения микрофлоры у детей: методическое пособие для врачей /С.В. Бельмер- М.: Издательство, 2005.-100с.

14. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры./Рос. хим. журн. им. Менделеева.1994; 38 (6): 66-78.;

15. Бондаренко В.М. Обоснование и тактика назначения различных форм пробиотических препаратов/ В.М. Бондаренко// Фарматека.-2012.-№13.-С.77-87.

16. Бондаренко, В.М. Моллекулярно-клеточные механизмы терапевтического действия пробиотических препаратов/ В.М. Бондаренко//Фарматека.-2010.-№2.-С.26-32.

17. Бочкарева, Н.М. Особенности течения острых кишечных инфекций у детей с отягощенным преморбидным состоянием. Оптимизация терапевтической тактики: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.00.10/ Бочкарева Наталья Михайловна. - М., 2013.-24с.

18. Булатов, В.П. Современные методы диагностики дисбактериоза кишечника/ Булатов, В.П., Камалова А.А., Удачина Э. И. //Практическая медицина.-2010. -№6. С.50-54.

19. Булгаков С.А. Профилактика и терапия дисбиотических нарушений кишечника применением пробиотических средств/ С.А. Булгаков// Фарматека.-2015.-№10.-С.77-87

20. Бускет. Ж. Профилактика рецидивирующих респираторных инфекций у детей с использованием рибосомального иммунотерапевтического препарата./ Ж. Бускет,

A.Фиочи./ Современная педиатрия. - 2009.- Том 2-№24. -С.50—57.

21. Бутов, Ю.С. Клиническое значение метода хромато-масс-спектрометрии при дерматитах. Учебно-методическое пособие для системы последипломного образования врачей/ Ю.С. Бутов, Г.А. Осипов, И.В. Полеско. -М.: Издательство, 2011.-60 с.

22. Вавилова, В.П. Профилактика пневмококковой инфекции у детей с хроническими заболеваниями носоглотки снижает уровень заболеваемости другими инфекциями респираторного тракта: результаты проспективного сравнительного исследования/

B.П. Вавилова, А.М. Вавилов, А.Х. Черкаева //Вопросы современной педиатрии. -2015. Том14.-№5.- С.557-563.

23. Василевский, И.В. Реабилитация часто болеющих детей: учебно-методическое пособие. /И.В. Василевский. - Минск: Издательство, 2006.-46с.

24. Вахитов, Т.Я. Концепция суперорганизма в биологии и медицине/ Т.Я. Вахитов,

C.И. Ситкин// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 7 (107). - С. 72-85.

25. Воропаева, Е.А. Микробная экология и гистаминобразующая активность микроорганизмов задней стенки глотки детей, больных бронхиальной астмой. : автореф. дис....канд. мед. наук:14.01.09/Воропаева Елена Александровна. - М, 2002. - 26с.

26. Гаврилова, О.А. Микробный пейзаж полости рта у здоровых подростков и больных хроническим гастродуоденитом. /О.А. Гаврилова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2008. - №6. -С.59-63.

27. Гасилина, Т.В. Метаболические пробиотики в коррекции нарушений кишечного микробиоценоза/ Т.В. Гасилина, С.В. Бельмер// Вопросы практической педиатрии.-2015. Том 10. -№5. С.44-50.

28. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. пер. с англ./ С.Гланц.- М.: Практика, 1998. 459 с.

29. Горелов, А.В. Пробиотики в комплексной профилактике респираторных инфекций/ А.В. Горелов, А.А. Плоскирева, А.В. Бондарева, Е.В. Каннер// Вопросы практической педиатрии.-2014. Том 9. №5. С.77-83.

30. Гудима, И.А. Микробные биоценозы при гипертрофии лимфоидного кольца и хроническом тонзиллите у детей : автореф. дис. ...канд. мед. наук:14.01.09/Гудима Ирина Александровна - Ростов-на-Дону, 2002. - 25 с.

31. Доровских, В.А. Неспецифическая профилактика заболеваний органов дыхания у детей/ В.А.Доровских, Н.В.Симонова, И.В.Симонова, Н.Н.Володин// Вопросы практической педиатрии. -2015.- Том 10.-№ 4. С.20-24.

32. Доскин, В.А Оптимизация здоровья детей: методическое пособие. /В.А. Доскин, А.Г. Грачева, Л.Г. Голубева -М.: Издательство, 2007.- 231с.

33. Евстигнеева, Л.П. Показатели эффективности препаратов для лечения остеопороза: снижение относительного и абсолютного риска/ Л.П. Евстигнеева, О.М. Лесняк // Научно-практическая ревматология.-2011.-№1.-С.62-65.

34. Елизарова, В.М. Состояние микробиоценоза полости рта у детей в норме и при патологии по результатам изучения микробных метаболитов слюны/ В.М. Елизарова, А.В. Горелов, М.Д. Ардатская, А.В. Дикая //Российский стоматологический журнал. 2009. - №2.- С.12-18.

35. Елисеев, В. А. Разработка модели управления аптечным ассортиментом иммуномодуляторов, применяемых для профилактики и лечения острых респираторных заболеваний (на примере Краснодарского края): автореф.дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.03 /Елисеев Вадим Андреевич.- Волгоград., 2013. - 24 с.

36. Зайков, С.В. Иммуноторпные свойства пробиотиков/ С.В. Зайков//Здоровье Украины. Гастроэнтерология. - 2013.-№4. С.35-37.

37. Зайцева, О.В. Профилактика и лечение рецидивирующих заболеваний дыхательных путей у детей / О.В. Зайцева // Российский медицинский журнал. -2014. -Том 9. -С.1497.

38. 3аплатников, А.Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей: автореф. дисс... докт. мед. Наук: 14.00.33/ Заплатников Андрей Леонидович-М., 2003.- 42 с.

39. Заплатников А.Л., Рибосомальная иммунопрофилактика острых и рекуррентных респираторных инфекций у детей/ А.Л. Заплатников, А.А. Гирина, Н.А. Коровина, Н.С. Глухарева// Фарматека. -2015.- №1. -С.34-39.

40. Захаренко, С.М. Иммуноторпные эффекты пробиотиков/ С.М. Захаренко// Инфекционные болезни.-2014.- Том 2.-№1.-С.46-49.

41. Захарова, И.Н. Влияние мультиштамового пробиотика на метаболическую активность кишечной микрофлоры у детей грудного возраста с функциональными нарушениями ЖКТ// И.Н. Захарова, М.Д. Аратская, Н.Г. Сугян// Вопросы современной педиатрии. -2016. Том 15. -№1. - С.68-74.

42. Захарова, И.Н. Метаболическая активность кишечной микрофлоры у детей на фоне применения симбиотика, содержащего Bifidobacterium Bb-12, Lactobacillus acidophilus LA-5 и фруктоолигосахарид/ И.Н. Захарова, М.Д. Аратская,

B.И.Свинцицкая, Н.Г. Сугян, Л.И. Елезова, И.С. Гадзова //Педиатрия.-2011.-№3.

C.118-124.

43. Зверев, В.В. Микроэкология и гуморальный иммунитет слизистых открытых полостей человека в норме и при патологических состояниях: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей/ В.В. Зверев, Ю.В. Несвижский, Е.А. Воропаева, С.С. Афанасьев, В.А. Алёшкин, А.В. Караулов, Х.М. Галимзянов, О.В. Макаров, Е.А. Богданова, О.В. Рубальский, М.С. Афанасьев, Н.С. Матвеевская, Д.С. Афанасьев, Т.Н.Савченко , В.А. Метельская, Е.Е. Рубальская, Е.О.Рубальский.-Астрахань-М.: Издательство -2011- 80 с.

44. Зеленова, Е.Г. Микрофлора полости рта: норма и патология: учебное пособие/ Е.Г.Зеленова, М.И. Заславская, Е.В. Салина, С.П. Рассанов. - Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2004. - 158с.

45. Знаменская, А.А. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у ЧБД. / А.А. Знаменская, В.Л. Фомина, В.Ф. Учайкин, Л.Я. Фетисова, О.В. Кладова, Ф.С. Харламова // Лечащий врач .- 2011.-Том1.- С

46. Иванов, В.А. Состояние здоровья часто болеющих детей и повышение эффективности их санаторного оздоровления/ В.А. Иванов, В.А. Шарапов, А.Л. Заплатников//Русский медицинский журнал. -2007.-Том15-№21.-С.1559-1566.

47. Караулов, A.B. Показатели колонизационной резистентности слизистых ротоглотки как объективные критерии мукозального иммунитета при бронхитах у детей/ А.В. Караулов, В.А. Алёшкин, Е.А. Воропаева, В.А. Метельская, В.В. Слободенюк, М.С. Афанасьев, А.М. Затевалов, А.П.Топтыгина, С.С. Афанасьев, Ю.В. Несвижский, Ю.Н. Урбан, Е.О. Рубальский, Н.С. Матвеевская// Иммунология (двухмесячный научно-практический журнал). -2012,- Том 33.-№5.- С.255 - 259.

48. Караулов, А.В. Дисфункции иммунитета при респираторных заболеваниях: нужны ли иммуномодуляторы у часто болеющих детей?/ А.В. Караулов //Вопросы современной педиатрии. - 2015.- Том 14- №2.-С.260-264.

49. Караулов, А.В., Иммунотерапия инфекционных болезней:проблемы и песпективы / А.В. Караулов, О.В.Калюжин // Терапевтический архив. -2013.-№11. - С. 100-108.

50. Карпова, Е.П. Роль инфекции в развитии патологии верхнего отдела дыхательных путей у детей: пособие для врачей / Е.П. Карпова, И.Н. Захарова, Ю.Л. Солдатский, С.С. Афанасьев, С.С. Тулупов, Е.А. Воропаева, Е.Е. Вагина, В.А. Метельская. - М.: ГОУ ВПО «РМАПО» Росздрава, 2010.- 218с.

51. Карпова, Е.П. Эффективность консервативного лечения хронического тонзиллита удетей с использованием антиоксидантов/ Е.П. Карпова, Э.Ф. Фейзуллаев//Эффективная фармакотерапия.Педиатрия. - 2012.-№1.-С. 16-18.

52. Карпова, Н.В. Состояние иммунной и цитокиновой систем у часто болеющих детей и методы коррекции выявленных нарушений: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36/ Карпова Нина Викторовна.-М., 2008.-24 с.

53. Клинический опыт применения закофалька в различных областях гастроэнтерологии: сборник научных практических работ/ под ред. М.Д. Ардатской.-Москва: 4TE Арт, 2013. - 64 с.

54. Ковтун, О.П. Эффективность пневмококковых конъюгированных вакцин следующего поколения в разных регионах мира/ О.П.Ковтун, В.В. Романенко// Вопросы современной педиатрии. -2014.- Том 13.-№1 - С. 18-25.

55. Кокорева, С. П. Оптимизация комплексного подхода к оздоровлению детей дошкольного возраста организованных коллективов в условиях крупного промышленного центра: автореф. дис. канд. мед. Наук: 14.00.09/ Кокорева Светлана Петровна.- Воронеж., 2008.-24с.

56. Комаров Е.В. Использование поликомпоненнтных пробиотиков с целью ранней профилактики дисбиотических нарушений/ Е.В. Комаров// Вопросы современной педиатрии.-2012.- Том11.- №3.- С.98-101.

57. Кондракова, О.А. Дисбактериоз кишечника у детей. Определение метаболической активности анаэробной микрофлоры по содержанию летучих жирных кислот в кале и слюне для характеристики дисбиотических состояний кишечника и ротовой полости у детей: пособие для врачей/ О.А. Кондракова, А.М. Затевалов, Л.Н. Мазанкова: - М.:Прототип, 2005.-56с.

58. Корниенко Е.А. Пробиотики и пищевая аллергия/ Е.А. Корниенко// Вопросы практической педиатрии. - 2016. Том11. - №4.-С 60-64.

59. Коровина, Н.А. Современные возможности эффективной иммунопрофилактики острых респираторных инфекций в программах оздоровления часто болеющих детей/ Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников, И.В. Леписева, А.В. Суздаленков, А.А. Гирина //Детские инфекции.- 2011.- Том 10. №1. -С. 56-59.

60. Костюкевич, О.И. Влияние кишечной микрофлоры на здоровье человека. От патогенеза к современным методам коррекции дисбиоза./ О.И. Костюкевич// Русский медицинский журнал.- 2011-Том 5. -С.304.

61. Краснов, В.В. Эффективность рекомбинантного интерферона-альфа в лечении и профилактике ОРВИ/ В.В.Краснов// Вопросы практической педиатрии. - 2016. Том 11.- № 4 С.44-52.

62. Лахтин, М.В. Кофункционирование защитных систем: мукозальный иммунитет и система комплемента человека/М.В. Лахтин, В.М. Лахтин, С.С. Афанасьев, В.А.

Алешкин // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.- 2015. -№ 5.- С. 113-122.

63. Ленева, А.И. Арбидол, эффективность в терапии гриппа и других ОРВИ: пособие для врачей / под ред. И.А. Леневой. -М.,Издательство, 2014.-60с.

64. Ленцнер, А.А. Лактофлора и колонизационная резистентность/ Ленцнер А.А., Ленцнер Х.П., Микельсаар М.Э.// Антибиотикии мед. Биотехнеология. 1987.- Том 32.-№3.-С.173-179.

65. Ли, И.А Влияние пробиотика риафлора баланс нео на метаболическую активность микрофлоры кишечника/ И.А. Ли, С.Ю. Сильвестрова, Е.В. Трейман, В.Н. Дроздов// Архив внутренней медицины.-2013. Том 4. -№ 12. -С.61-67.

66. Ливщиц, С.А. Анализ состояния здоровья длительно и часто болеющих детей дошкольного возраста на современном этапе/ С.А. Ливщиц, О.В. Нагорная// Современные проблемы науки и образования. - 2013. -Том 2. URL: www.science-education.ru/108-8807 (дата обращения 18.11.2015).

67. Локшина, Э.Э. Некоторые аспекты терапии острых респираторных заболеваний у детей с аллергией / Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева, С.В. Зайцева, О.В. Громадина// Лечащий врач. -2012- №3. - С. 70-76.

68. Лупан И.Н. Новые подходы в терапии рецидивирующих респираторных инфекций у детей/ И.Н. Лупан, О.И. Самарин, А.Ю. Татуревич // Детские инфекции. -2011. Т.10.- № 3. С. 55-58.

69. Лутовина, О.В. Роль дисбиозов кишечника и ротоглотки в формировании контингента часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями детей раннего возраста: автореф. дис. ... канд.мед. наук: 14.00.09/ Лутовина, Ольга Васильевна.-Ростов-на -Дону, 2009.-24с.

70. Ляликов, С.А. Часто болеющие дети /С.А. Ляликов, И.М. Лысенко, И.В. Сарвилина; под общ. ред. М.Г. Романцева, И.Ю. Мельниковой. - Санкт-Петербург: ГБОУ ВПО «Северо-западный Государственный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова, 2013. - 36 с.

71. Мазанкова, Л.Н. Влияние комбинированных пробиотиков на функциональную активность микроорганизмов кишечника при вирусных диареях у детей раннего

возраста/ Л.Н. Мазанкова, Г.Ю. Яковлева, М.Д. Ардатская//Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докладов IV Всероссийской научн.-практ. конф. Москва, 23-24 мая 2011. -М.,-2011.-С.77-79.

72. Мазунник, Н.Н. Клинические особенности диагностика и лечение смешанных форм острой респираторной инфекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.10/ Мазунник Наталья Николаевна. -М., 2007.-24 с.

73. Макарова, З.С. Оздоровление и реабилитация ЧБД: пособие для педагогов дошкольных учреждений/ З.С. Макарова, Л.Г. Голубева. -М: Гуманит. изд. центр «ВЛАДОС», 2004. — 270 с.

74. Макарова, З.С. Часто болеющие дети и их реабилитация в условиях детской поликлиники/ З.С. Макарова // Поликлиника. - 2005. - Том 1. - С. 9-16

75. Маковецкая, А.К. Изучение состояния местного иммунитета слизистых оболочек дыхательного тракта у лиц с аллергической патологией/ А.К. Маковецкая, О.В. Высоцкая, В.Д. Иванов //Материалы пленума «Экологически обусловленные ущербы здоровью: методология, значение и перспективы оценки. -22-23 декабря 2005. - С.436-443.

76. Маланичева, Т.Г. Опыт применения Мирамистина в терапии рецидивирующих бронхитов у детей с частыми респираторными заболеваниями, имеющих нарушения микробиоценоза носоглотки/ Т.Г.Маланичева, А.М. Закирова, А.Г. Овчинникова // Поликлиника.-2014.-Том 4.-№2.- С.87-88.

77. Мамаева, М.А. Часто болеющие дети: программа обследования, лечения и оздоровления: пособие для врачей-педиатров/ М.А. Мамаева- СПб: Издательский Дом Стелла, 2011. - 60 с.

78. Маркова С.Г. Пребиотики как функциональный компонент питания ребенка. / С.Г. Маркова// Вопросы современной педиатрии.2013;12(5):8-17.

79. Медведева, Е.А. Метаболическая активность микрофлоры ротоглотки у детей с бронхитом и внебольничной пневмонией/ Е.А. Медведева, Е.Р. Мескина// Альманах клинической медицины.- 2015. №42.- С.72-78.

80. Мескина Е.Р. Методы диагностики нарушения микрофлоры кишечника/ Е.Р. Мескина// Справочник заведующего КДЛ.-2013.- №10. С.14-20.

81. Мескина Е.Р. Оптимизация тактики применения иммунобиологических препаратов в лечении острых кишечных инфекций у детей: автореф. дис. ... доктора мед. наук: 14.01.09/ Мескина Елена Руслановна.-М., 2013.-48 с.

82. Мескина, Е.Р. Метаболическая активность микрофлоры у детей различного возраста в остром периоде инвазивной диареи/ Е.Р. Мескина, Н.М. Бочкарева, В.Н. Темкина// Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : Матер. X Конгресса детских инфекционистов России. Москва, 7-9 декабря 2011 г. - М., 2011. - С. 71.

83. Метельская В.А. Характер колонизационной резистентности слизистых оболочек дыхательного тракта при бронхитах у детей: автореф.дисс. к.б.н.:14.03.09/ Метельская Валерия Алексеевна - М., 2013. -24с.

84. Михайлова, Е.В. Иммунокорригирующая терапия острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей/ Е.В. Михайлова, Т.К. Чудакова, Т.Н. Малюгина, Н.М. Шведова, О.Е. Шмелева, А.Е. Белова// Вопросы практической педиатрии.-2014.- Том 9. -№4. С.52-57.

85. Нагорная, О.В. Профилактические и медико-реабилитационные мероприятия выявления факторов риска развития хронической патологии у детей дошкольного возраста /О.В. Нагорная// Вестник всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. -2013.- №4. - С. 45-48.

86. Намазова-Баранова, Л. С. Современный взгляд на иммуномодулирующую терапию/ Л.С. Намазова-Баранова, Е.А. Вишнева// Вопросы современной педиатрии. -2012. - Том11. -№1. -С. 143-146.

87. Нестерова, И.В. Стратегия и тактика интерфероно и иммунотерапии в лечении часто и длительно болеющих иммунокомпроментированых детей: учебно-методическое пособие /И.В. Нестерова. - Москва, Лондон: Capricorn Publishing,2012, -26с.

88. Николаева, С.В. Эффективность пробиотиков и пробиотических продуктов в профилактике острых респираторных инфекций у детей и взрослых/ Д.В. Усенко, С.В. Николаева // Лечащий врач.- 2015.-N 2.-С.36-38.

89. Овсянников, Д.Ю. Часто болеющие дети: что еще кроме инфекций?/ Д.Ю. Овсянников, Т.Ю. Илларионова, Л.В. Пушко, Л.Г. Кузьменко //Вопросы современной педиатрии. 2013. - Том 12. -№1. - С.74-86.

90. Омолоева, Т.С. Часто и длительно болеющие дети - группа диспансерного наблюдения на педиатрическом участке: учебное пособие / Т.С. Омолоева. -Иркутск: Издательство, 2012. - 27с.

91. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. Союз педиатров России. - М.: Издательство, 2002. -69с.

92. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91 500.11.0004-2003).-М.,2003.-70с.

93. Охотникова, Е.И., Рекуррентные инфекции респираторного тракта у детей и их иммунопрофилактика в свете современных представлений об иммуномодулирующей активности иммунотропных препаратов. /Е.И. Охотникова, С.Н. Руденко, Е.И. Коломиец//Современная педиатрия.- 2013.- Том 1- № 49.-С.42-50.

94. Погорелова, О.О. Оценка эффективности Лизобакта в лечении острых респираторных заболеваний у детей /О.О. Погорелова, Д.В. Усенко, М.Д. Ардатская, А.В. Дикая, А.В. Горелов //Инфекционные болезни.-2009.-№7.-С.76-79.

95. Резниченко, Ю.Г. Иммунореабилитация детей - жителей крупного промышленного города, страдающих заболеваниями респираторного тракта /Ю. Г. Резниченко, В. И. Бессикало, Н. Ю. Резниченко// Совр.педиатрия.- 2016 -Том 10. - №1- С.1-3.

96. Репина, И.Б. Вакцинация детей с осложненным преморбидным фоном учебное пособие/ И.Б. Репина, Л.А. Галкина.- М: Издательство., 2015. -28 с.

97. Римарчук, Г.В.Избранные главы педиатрии: руководство для врачей /под ред. Г.В. Римарчук.- М.: ГБУЗ МО МОНИКИ, 2009.-140с.

98. Риски и их оценка в медико-биологических исследованиях/ С.А. Максимов, С.Ф. Зинчук, Е.А.Давыдова, В.Г.Зинчук. -Кемерово: Кемеровская государственная медицинская академия, 2010. - 10 с.

99. Романцев, М.Г. Рациональная фармакотерапия ЧБД: руководство для врачей/Романцев М.Г.-М.:ГЭОТАР-Медиа,2009.- 352с.

100. Рябинова Е.Л Клинико-иммунологическая диагностика и лечение детей с хроническим тонзиллитом комплексной формы: автореф.т дис. ... канд. мед. наук: 14.00.10/ Рябинова Елена Львовна. -М.,2010. -24с.

101. Савицкая, Н.А. Диагностика и характеристика оппортунистических инфекций у часто болеющих детей при острых респираторных заболеваниях. автореф.дис. .. .канд.мед.наук: 14.00.10/Савицкая Наталья Александровна. - М., 2007.-24с.

102. Самсыгина, Г.А. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста: руководство для врачей/ Г.А. Самсыгина.-М.:ГЭ0ТАР-Медиа,2008.-720с.

103. Самсыгина, Г.А. О рецидивирующих инфекции респираторного тракта у детей /Г.А. Самсыгиной/ Педиатрия.- 2012.-Том91.-№2.- С.6-8.

104. Сейпенова, А.Н. Дифференцированная интерферонотерапия в оптимизации лечения острых респираторных вирусных инфекций и рекуррентных заболеваний у детей. автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.08/ Сейпенова Ания Нурмухамбетовна. - Оренбург., 2013. -24с.

105. Ситкин, С.И Филометаболическое ядро микробиоты кишечника/ С.И. Ситкин С.И, Е.И. Ткаченко,Т,Я. Вахитов // Альманах клинической медицины.-2015.-№40. С.12-34.

106. Ситкин, С.И. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры/ С.И. Ситкин, Е.И. Ткаченко, Т.Я. Вахитов// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 12 (123). - С. 3-12.

107. Суворова, А.Н. Дисбиоз кишечника руководство по диагностике и лечению /Суворова А.Н.-:Спб: ИнформМед,2013.-282с.

108. Тамразова, О.Б Антигистаминные препараты в лечении простудных заболеваний у детей./ О.Б. Тамразова // Вопросы современной педиатрии.-2015.-Том14 №2.-С.281-286.

109. Таточенко, В.К Реконвалесценты, часто болеющие дети и лица с бронхолегочной патологией. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья: учебное пособие /под ред. В.К Таточенко, Б.С. Капанов.- М,. Издательство, 2000.- 238 с.

110. Украинцев, С.Е. Динамика спектра короткоцепочечных жирных кислот в кале у детей с вирусными диареями на фоне применения смеси с пробиотиками/С. Е. Украинцев// Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского.- 2008. № 6.- С. 82-86.

111. Урсова И.Н. Значение грудного вскармливания для роста и развития младенцев. Альманах клинической медицины. 2015;42:23-37.

112. Урсова Н.И. Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, ее нарушения и возможности коррекции/ Н.И Урсова// Альманах клинической медицины.-2015.-№40.- С.35-47.

113. Усвятцов, Б.Я. Характеристика микробного биоценоза слизистой носа у здоровых людей и стафилококковых бактерионосителей/ Б.Я. Усвятцов, Л.И. Паршута, О.В. Бухарин//Журнал микробиологии.-2002. -№6. С.65-69.

114. Усенко, Д. В. Эффективность Стоматидина при острых респираторных заболеваниях у детей, протекающих с поражениями лимфоидной ткани ротоглотки/ Д.В. Усенко// Инфекционные болезни. - 2010. Том 8.-№ 1.- С.88-91.

115. Усенко, Д.В. Влияние пробиотиков на состояние защитного барьера и иммунную систему желудочно-кишечного тракта/ Д.В.Усенко, С.В. Николаева // Лечащий врач.-2016.-Ы 2.-С.50-54.

116. Усенко, Д.В. Новые подходы к терапии острых респираторных инфекций у детей с хронической лор-патологией/Д.В. Усенко, О.О. Погорелова, А.В. Горелов //Фарматека. Инфекционные заболевания, пульмонология.- 2009. № 6.-С.12-15.

117. Успенский, Ю.П. Мировые тенденции к расширению сферы использования пробиотиков: актуальность применения Bacillussubti-lis/ Ю.П. Успенский , Н.В. Барашникова // Consilium medicum.- 2012.-№1. С.75-79.

118. Учайкин В.Ф. Особенности лечения и профилактики у детей с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта/ В.Ф. Учайкин// Педиатрия. -2009.- Том87. -№1. С.134-136.

119. Ушакова А.Ю. Применение пробиотиков для коррекции клинико-микробиологических и морфометрических нарушений у детей с инфекционной острой и хронической гастроэнтерологической патологией: автореф. дис. ... канд. мед. наук:14.01.09/Ушакова Анна Юрьевна.-М., 2009.-24 с.

120. Федеральные рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острыми респираторными вирусными заболеваниями/ под .ред. Лобзин Ю.В., Баранов А.А.Москва: 2015. - 12 с.

121. Феклисова, Л.В. Клинико-лабораторная характеристика воспалительных изменений ротоглотки при острой респираторной патологии: пособие для врачей/ Л.В. Феклисова, Е.Е. Целипанова / М.: ГБУЗ МО М0НИКИ,2010. - 24с.

122. Феклисова, Л.В. Клинико-лабораторная эффективность применения отечественного комбинированного пробиотика «Флорин форте» в комплексном лечении детей с инфекционной респираторной патологией и при острых кишечных инфекциях: учебное пособие/ Л.В. Феклисова, Е.Е. Целипанова, Е.Р. Мескина, Л.А. Галкина.-М. ГБУЗ МО МОНИКИ, 2011.- 19 с.

123. Филькина, О.М. Профилактика ОРВИ препаратом на основе интерферона альфа-2Ь человеческого рекомбинантного (капли назальные и спрей назальный дозированный)/О.М.Филькина//Вопросы практической педиатрии.- 2015.-Том10.-№2. С.84-85.

124. Хавкин, А.И. Влияние пребиотиков на иммунную систему/ А.И. Хавкин// Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. -2014.-№4.-С. 34-40.

125. Хавкин, А.И. Микрофлора и развитие иммунной системы/ А.И. Хавкин// Вопросы современной педиатрии. -2012. -Том 11.- №3. -С.86-89

126. Хавкин, А.И. Продукты метаболизма кишечной микрофлоры: возможна ли избирательная коррекция?/ А.И. Хавкин, О.Н. Комарова // Вопросы современной педиатрии.-2015. Том14. -№2. С. 212-218.

127. Халиуллина, С.В. Клиническое значение дефицита цинка в организме ребенка/ С.В. Халиуллина// Вестник современной клинической медицины.-2013.-Том 6.- №3. С.72-78с.

128. Харламова, Ф.С. Острые респираторные инфекции у часто и длительно болеющих детей: лечебная и профилактическая эффективность пидотимода./ Ф.С. Харламова, О.В. Кладова, С.Л. Бевза, В.Л. Фомина, Т.П. Легкова// Consilium medicum/ Педиатрия. - 2014.-Том 3.-С.23-27.

129. Хлынина, Ю.О. Характеристика микробной популяции на слизистых оболочках ротоглотки у часто болеющих детей / Ю.О. Хлынина, Л.В. Крамарь // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Материалы X Конгресса детских инфекционистов России. — М.: Ассоциация педиатров-инфекционистов, 2011. — С. 118-119.

130. Хорошилова Н.В. Пробиотики и бактериальные иммуномодуляторы для профилактики респираторной инфекции/ Н.В. Хорошилова// Вопросы современной педиатрии.-2014. -№4.- С.93-95.

131. Целипанова, Е.Е., Коррекция дисбиотических нарушений у детей, больных острым респираторными заболеваниями /Е.Е.Целипанова, Е.В. Русанова //Альманах клинической медицины.-2015.-Том 42.-С66-71

132. Шеголева, Л.С.Физиологическая роль клеточно-опосредованной цитотоксичности в реакциях иммунитета у лиц в экстремальных климатических условиях/ Л.С. Шеголева, О.Е.Филиппова, Т.Б. Сергеева, Е.Д. Шамова,М.В.Некрасова//Вестник северного(Арктического)федерального университета.Серия:Медико -биологические науки. -2013. -№4. -С.89-93.

133. Шишкина, Т.А. Состояние микробиоценоза желудочно-кишечного тракта и его коррекция у часто болеющих детей: автореф. дис. канд. мед. наук:03.00.07/ Шишкина, Татьяна Алексеевна - М., 2005. - 24с.

134. Шишлова, С.А. Микроэкологические нарушения кишечника и состояние иммунитета у детей, реконвалесцентов острых респираторных инфекций, пути их коррекции: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.10/ Шилова Светлана Александровна.- М., - 2006. -24 с.

135. Эпштейн-Литвак Р.В. Бактериологическая диагностика дисбактериоза: методические рекомендации. - М.,1977.-20с.

136. Agren, K. What is wrong in chronic adenoiditis/tonsillitis immunological factor. Clinical Bacteriology/ K. Agren, K. Lindberg, A. Samulesson //Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -1999. Vol 1.- P.137—139.

137. Al-Herz W et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency/ Al-Herz W et al. // Front Immunol.- 2014.-Vol.5.-P.162.

138. Aluwong, T. Volatile fatty acids production in ruminants and the role of monocarboxylate transporters: A review/ T. Aluwong, P.I. Kobo, and A. Abdullahi//African Journal of Biotechnology.-2010. Vol. 9.-P.6229-6232

139. Article (PDF Available) in Journal of Clinical Gastroenterology 40(3):235-43

140. Bassis, CM. Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals./C.M. Bassis, JR Erb-Downward, RP. Dickson, C.M. Freeman, T.M. Schmidt, V.B. Young, J.M. Beck, J.L .Curtis, G.B. Huffnagle, J.A. // MBio. 2015; 6. doi: 10.1128/mbio.00037-15

141. Besten, G. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism /G.Besten, K. van Eunen,A. K. Groen,K. Venema ,D.-J. Reijngoud , B.M. Bakker //Journal of Lipid Research 2013.- Vol.54.-P.2325-2340.

142. Bitar, M.A. The role of OM85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children/ M.A. Bitar, R. Saade// Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -2013Vol. 77. -№ 5. P. 670-673.

143. Bozzetto S. Metabolomic profile of children with recurrent respiratory infections/ S.Bozzetto , P. Pirillo, S. Carraro, M. Berardi, L. Cesca, M. Stocchero, G. Giordano, S. Zanconato, E. Baraldi//Pharmacol Res. 2016/- S1043-6618(16)30623-5.

144. Brown R. L. Microbiota and resistance to infection/ R. L. Brown, T.B. Clarke//J. Immunology.-2016.- Immunology Published by John Wiley & Sons Ltd., P.1-6.

145. Calvo, C. Clinical characteristics of human bocavirus infections compared withother respiratory viruses in Spanish children / C. Calvo [et al.] // The PediatricInfection Disease Journal.- 2008.-Vol. 8.- P. 677-680.

146. Ceci, A., Kierans, M., Hillier, S., Persiani, A. M. & Gadd, G. M. Aug 2015 In : Applied and Environmental Microbiology. 81, 15, p. 4955-4964 10 p.

147. Chalker, V.J. Mycoplasma pneumoniae infection in primary care investigated by realtime PCR in England and Wales/ V.J. Chalker, T. Stocki, M. Mentasti M.// Eur J Clin Microbiol Infect Dis.- 2011.- Vol.30.- P.915-921.

148. Cochrane Commentary: Probiotics For Prevention of Acute Upper Respiratory Infection-NY: Explore, 2015.- 420p.

149. Conti C., Malacrino C., Mastromarino P. Inhibition of Herpes simplex virus type2 by vaginal lactobacilli/ C. Conti, C. Malacrino , P. Mastromarino// J. Physiol. Pharmacol.-2009.-Vol.60.-P. 19-26.

150. Cullen, TW.Gut microbiota. Antimicrobial peptide resistance mediates resilience of prominent gut commensals during inflammation/ TW Cullen, WB Schofield, NA Barry, EE Putnam,E.A. Rundell, MS Trent, PH Degnan ,CJ Booth,H Yu ,AL. Goodman // Science.- 2015Vol. 347.-№6218.- P.170-175.

151. Daele, J. Humoral immunodeficiency in recurrent upper respiratory tract infections. Some basic, clinical and therapeutic features/ J. Daele, A.F. Zicot// Act. Otorhinolaryngol. Belg.- 2000- Vol. 54- №3 -P.373-390.

152. Dellepiane, R. M. Atopy in preschool Italian children with recurrent respiratory infections/ R. M Dellepiane, P. Pavesi; M. F. Patria, E. Laicini, Di Landro G., M. C. Pietrogrande, //La Pediatrica Medica e Chirurgica.- 2009.- Vol. 31.- P. 161-164.

153. El-Azami-El-Idrissi, M. Pediatric recurrent respiratory tract infections: when and how to explore the immune system?/M. El-Azami-El-Idrissi L.-I. Mounia, S.Chaouki, S. Atmani, A. Bouharrou, M.Hida//The Pan African Medical Journal. - 2016.-Vol. 24. P -53.

154. Feleszko W. Non specific immue stimulation in respiratory tract infections. / W.Feleszko, M. Ruszczynski, B. M. Zalewski//Separating the wheat from the chaff. Pediatr. Respir.Rev.-2014.- Vol.15. -P. 200-206.

155. Feleszko W., Marek Ruszczynski, Bartlomiej Mateusz Zalewski Non-specific immune stimulation in respiratory tract infections. Separating the wheat from the chaff./ W Feleszko., M.Ruszczynski, B.Mateusz, Zalewski// Paediatr. Respir. Rev.- 2014. Vol. 15.-P. 200-206.

156. Gill,H.S. Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract/ H.S. Gill // Best Pract Res ClinGastroenterol.- 2003 Vol. 17.- P.755-773.

157. Groeger, D. Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut/ D. Groeger, L. O'mahony, E.F. Murphy, J.F. Bourke, T.G. Dinan, B. Kiely, F. Shanahan, E.M. Quigley //Gut Microbes.-2013.- Vol. 4. -P. 325-339.

158. Hao Q, Lu Z, Dong BR, Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. / Q. Hao, Z. Lu, B.R. Dong // Cochrane Database Syst Rev. 2015.- 420p.

159. Henningsson, A. Short-chain fatty acid formation at fermentation of indigestible carbohydrates A. Henningsson, I. Bjiirck, M. Nyman// Scandinavian Journal oj'Nutritio.-2001.- Vol.45.-P.165-168.

160. Izumo T, Maekawa T, Ida M, et al. Effect of intranasal administration of Lactobacillus pentosus S-PT84 on influenza virus infection in mice/ T Izumo, T Maekawa, M. Ida // . International Immunopharmacology.-2010; Vol.10.-P.-1101-1106

161. Ichinohe, T.-Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection/ T. Ichinohe, I.K.Pang, Y. Kumamoto // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2011.- Vol. 108. -№ 13. -P. 5354-5359.

162. Jartti, T. Identification of respiratory viruses in asymptomatic subjects / T. Jartti // The Pediatric Infection Disease Journal.- 2008.- Vol.12. -P. 1103-1107.

163. Jesenak, M. Recurrent Respiratory Infections in Children - Definition, Diagnostic Approach, Treatment and Prevention Bronchitis./M. Jesenak, M. Ciljakova, Z. Rennerova, E.Babusikova, P. Banovcin- Rieka.:University Campus STePri,2011.- 190p.

164. Jesenak, M.Role of biofilm in children with recurrent upper respiratory tract infections/ M. Jesenak, M. Ciljakova, Z. Rennerova, E.Babusikova, P. Banovcin // European Journal of Clinical Microbiology.- 2014.-Vol. 34- P. 38

165. Junyi, Y Influence of dietary fibers and whole grains on fecal microbiota during in vitro fermentation: Dissertations & Theses in Food Science and Technology/ Yang, Junyi/ Nebraska-Lincol., 2012.-24 P.

166. Kamada, N. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota/N. Kamada, G.Y. Chen, N. Inohara, G. Nunez// Nat Immunol 2013.- Vol.14.-P. 685-690 .

167. Kamdar, K. Toll-like receptor signaling and regulation of intestinal immunity/ K. Kamdar, V.Nguyen, R.W. DePaolo//Virulence.- 2013 .-Vol. 4.-P207-212.

168. Kannan, T.R. Fatal outcomes in family transmission of Mycoplasma pneumoniae/ T.R. Kannan, R.D. Hardy, J.J. Coalson et al.// Clinical Infectious Dis.- 2012.- Vol.54.- P. 225231.

169. Kawase, M. Heat-killed Lactobacillus gasseri TM0356 protects mice against inf luenza virus infection by stimulation gut and respiratory immune response/ M. Kawase, F. He, A. Kubota, K.Yoda, K. Miyazawa, M. Hiramatsu// FEMS Immunol. Med. Microbiol. -2012. Vol. 64.- P.280-288.

170. Lozupone, CA. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota/ C.A. Lozupone, J.I. Stombaugh, J.I. Gordon, J.K. Jansson, R. Knight // Nature. -2012/- Vol.-489.-P.220-230.

171. Macfarlane, G. T. Bacterial metabolism and health-related effects of galacto-oligosaccharides and other prebiotics /G.T. Macfarlane, H. Steed, S. Macfarlane// Journal of Applied Microbiology.- 2008.- Vol.104.-P. 305-344 .

172. Mansilla, E. A narrative summary of selected presentations given at the second Encuentro Latinoamericano de Infecciones Respiratorias Recurrentes (ELAIR), an educational summit held in Buenos Aires, Argentina, 4th-5th July 2015 /E. Mansilla, A. Ciceran, J. A. Ortega-Martell//EMJ Respir. 2016.- Vol 4(Suppl 1).- P. 10-17.

173. Martino, M. The child with recurrent respiratory infections: normal or not?/ Martino M., S. Balloti// Pediatric Allergy and Immunology. -2007. -Vol. 18. - P. 13-18.

174. Midulla, F. Rhinovirus bronchiolitis and recurrent wheezing: 1-year follow-up/ Midulla F.// Eur Respir J. -2012- Vol. 39(2).- P. 396-402.

175. Monack, D. Persistent bacterial infections: the interface of the pathogen and the host immune system/ D. M. Monack, A.Mueller, S. Falkow// Nature Reviews. Microbiology. London.- 2004. - Vol.2. - №.9. - P. 747.

176. Monsma, D.J. Anaerobic fermentation of mucin and dietary fiber by intestinal bacteria in an in vitro fermentation system/ D.J. Monsma.- Degree: Ph.D. Degree Year: 1996. Dissertation Abstracts International.- 1997. -T. 57. -№ 6. -P. 3665.

177. Neis EP, The role of microbial amino acid metabolism in host metabolism/E.P. Neis, CH Dejong, SS. Rensen// Nutrients.- 2015.- Vol. 7.- P.2930-46.

178. Neish AS. Mucosal immunity and the microbiome/ AS. Neish// Ann Am Thorac Soc.-2014.-Vol. 11. P.28-32 Режим доступа http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24437401

179. Nelson, K. E. Encyclopedia of Metagenomics/K. E. Nelson.- New York: Springer US,2015.-727p.

180. Nikoopour, E. Reciprocity in microbiome and immune system interactions and its implications in disease and health/ E Nikoopour, B Singh // Inflamm Allergy Drug Targets.- 2014.-Vol.13.-№2. P.94-104. Режим доступа http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24678760

181. Noverr, MC. The "microflora hypothesis" of allergic diseases/ MC . Noverr, GB. Huffnagle//Clinical and Experimental Allergy. -2005- Vol.35.-№12. P.1511-1520.

182. Palmu, A. Effectiveness of the ten-valent pneumococcai haemophylus influenzae protein D/ A. Palmu , J. Jokinen, D. Barys /Lancet. - 2013. Vol. 383(9862).- P. 214-222 .

183. Parker, D. Innate immune signaling activated by MDR bacteria in the airway / D. Parker, D. Ahn, T. Cohen, A. Prince // Physiol Rev 2016.-Vol. 96.- P.19-53.

184. Pasquali, C.Enhanced Mucosal Antibody Production and Protection against Respiratory Infections Following an Orally Administered Bacterial Extract/ Pasquali C et al. // Front Med.- 2014.-Vol.1.- P.41.

185. Picaud JC, Chapalain V, Paineau D, et al. Incidence of infectious diseases in infants fed follow-on formula containing synbiotics: an observational study. Acta Paediatr. 2010;99:1695-17007

186. Polkowska A., Harjunpaa A., Toikkanen S., et al. Increasedincidence of Mycoplasma pneumoniae infection in Finland,2010-2011/A. Polkowska, A. Harjunpaa, S. Toikkanen // Euro Surveill. 2012.-Vol. 17.- P.20072.

187. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections (Review). The Cochrane Collaboration./ Q. Hao, BR. Dong, T. Wu.- NY: Published by John Wiley & Sons, Ltd,2015.-69 p.

188. Regamey, N. Roiha Viral etiology of acute respiratory infection with cough ininfancy/ N. Regamey, L. Kaiser, L. Hanna // The Pediatric Infection Disease Journal.- 2008.- Vol. 2. P. 100-104.

189. Rehman, A. Effects ofprobiotics and antibiotics on the intestinal homeostasis in a computer controlled model of the large intestine/ A. Rehman, F.Heinsen, M.E. Koenen, K. Venema, H. Knecht, S. Hellmig, S. Schreiber, S.J. Ott.// BMC Microbial. 2012.-Vol. 12. -P.47.

190. Rerksuppaphol, S. Randomized controlled trial ofprobiotics toreduce common cold in schoolchildren/ S. Rerksuppaphol, L. Rerksuppaphol// Pediatrics International J.-2012.-Vol. 54.-№5. -P. 682-687.95.

191. Rey, F.E . Human gut microbiome viewed across age and geography./ F.E . Rey, M.J. Manary, I. Trehan /.Nature. 2012. Vol. 486.- P.222-227.

192. Roberfroid M, Prebiotic effects: metabolic and health benefits / M. Roberfroid, G. R. Gibson, L. Hoyles, A. L. McCartney, R. Rastall, I. Rowland, D. Wolvers, B. Watzl, H. Szajewska, B. Stahl, F. Guarner, F. Respondek, K. Whelan, V. Coxam, M.-J. Davicco, L. Le'otoing, Y. Wittrant, N. M. Delzenne, P. D. Cani, A. M. Neyrinck, A. Meheust // Br J Nutr.- 2010.-Vol.104.-№2.-P.1-63.

193. Rowland, I.Current level of consensus on probiotic science. Report of an expert meeting-London/ I. Rowland, L. Capurso, K. Collins //Gut Microbes.-2010.- Vol. 1.- P.436-439.

194. SCFA production, absorption and metabolism. Short Chain Fatty Acids. Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg, 1993.- 50 p.

195. Schroder K. Hume Interferon-y: an overview of signals, mechanisms and functions/ K. Schroder, P.J. Hertzog, T. Ravasiand, A. David//J Leukoc Biol. -2004. Vol. -75.-P.163-189.

196. Siebert, JN. Memory B cell compartment constitution and susceptibility to recurrent lower respiratory tract infections in young children/ JN Siebert, AG. Lhuillier, S. Grillet, C. Delhumeau, C.A. Siegrist, KM. Posfay-Barbe // J Leukoc Biol.- 2013 Jun.-Vol. 93.-P.951-562.

197. Sudo, N. An oral introduction of intestinal bacteria prevents the development of a long-term Th2-skewed immunological memory induced by neonatal antibiotic treatment in mice./ N. Sudo, XN. Yu, Y Aiba, N.Oyama, J. Sonoda,Y. K oga,C. Kubo // Clinical and Experimental Allergy.- 2002.- Vol. -32.-P. 1112-1116.

198. Tojo, R. Intestinal microbiota in health and disease: Role of bifidobacteria in gut homeostasis/ R. Tojo, A. Suárez, M. G. Clemente, C.G de los Reyes-Gavilán, A. Margolles, M. Gueimonde, P.Ruas-Madiedo//World J Gastroenterol.- 2014- Vol 20(41).-P.15163-15176.

199. Topping, D. L. Short-Chain Fatty Acids and Human Colonic Function: Roles of Resistant Starch and Nonstarch Polysaccharides/ D. L. Topping, P.M. Clifton// PHYSIOLOGICAL REVIEWS.-2001.- Vol. 81.- No. 3.-P.1032-1054.

200. Unuvar, E. Viral etiology and symptoms of acute nasopharyngitis in children /E. Unuvar, I. Yildiz, A. Kilic// Book of Abstracts. 25th annual meeting of theEuropean society for pediatric infections diseases. - ESPID, Porto, Portugal, may 2-4, 2008. P. 270.

201. Weichert, S. The Role of Prebiotics and Probiotics in Prevention and Treatment of Childhood Infectious Diseases/ S. Weichert, H. Schroten, R. Adam //Pediatric Infectious Disease Journal.-2012. Vol.31.-№8.- P.859-862.

202. Welte, T. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adultsin Europe./ T. Welte, A. Torres, D. Nathwani //Thorax.- 2012.- Vol.67.- P. 71-79

203. Wong, JMW. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids/ JMW Wong, R de Souza, CWC Kendall, A Emam, DJA Jenkins //J Clin Gastroenterol.-Vol. 40.- P. 235243.

204. Wu, S. Microbiota regulates the TLR7 signaling pathway against respiratory tract influenza A virus infection/ S. Wu, Z.Y. Jiang, Y.F.Sun, B. Yu, J Chen, C.Q. Dai, X.L. Wu, X.L Tang , X.Y. Chen // Curr Microbiol. -2013. -Vol. 67.-№ 4.- P.414-422.

205. Yamanaka, N. Clinical bacteriology and immunology in acute otitis media in children / N. Yamanaka, M.Hotomi, D. S. Billal // Journal of Infection and Chemotherapy/-2008/-Vol.14.-P. 180-187.

206. Yaqoob Al-Hamdani, F. Evaluation of the Predisposing Factors for Recurrent Respiratory Tract Infections in Iraqi Pediatric Patients/ F. Yaqoob Al-Hamdani, B. Zuheir Al-Mutawalli//AJPS.-2014. - Vol .14. -№2. -P.89-93

207. Zhang, J. A phylo-functional core of gut microbiota in healthy young Chinese cohorts across lifestyles, geography and ethnicities./ J. Zhang, Z. Guo , Z. Xue, Z. Sun //.ISME J.- 2015.- Vol.-9.- P.1979- 90.

208. World Health Organization. Cough and cold remedies for the treatment of acute respiratory infections in young children. WH0/FCH/CAH/01.02. WH0,2001. -39p.