Клинико-патогенетическое значение адипокинов (лептина и адипонектина) при бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Васильева, Татьяна Сергеевна

• Васильева, Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Васильева, Татьяна Сергеевна

Оглавление................................».....................................................................................2

Введение .....................................................................................................................4

Глава 1. Обзор литературы...............................................................................10

1.1 Общие механизмы патогенеза БА и ожирения...............................................10

1.2 Лептин и его возможная роль при бронхиальной астме...............................19

1.3 Адипонектнн и его возможная роль при бронхиальной астме....................25

Глава 2. Материалы и методы.........................................................................36

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных..............................36

2.2 Методы исследования...........................................................................................47

2.2.1 Определение уровня лептина в плазме крови..............................................47

2.2.2 Определение уровня адипонектина в плазме крови...................................48

2.2.3 Определение уровня лептина в мокроте.......................................................49 .

2.2.4 Определение уровня адипонектина в мокроте.............................................50

2.3 Методы статистической обработки...................................................................50

Глава 3. Результаты проведённых исследований.........................................52

3.1 Характеристика уровней лептииа в плазме крови при бронхиальной астме...............................................................................................................................52

3.2 Характеристика уровней лептина в мокроте при бронхиальной астме.... 72

3.3 Характеристика уровней адипонектина в плазме крови при бронхиальной астме....................................................................................................80

3.4 Характеристика уровней адипонектина в мокроте при бронхиальной астме...............................................................................................................................94

_ _ уровень адипонектина

3.5 Характеристика индекса —- в плазме крови при

уровень лептина

бронхиальной астме..................................................................................................101

_ - уровень лептина в мокроте

3.6 Характеристика индекса -

г уровень лептина в плазме

при бронхиальной астме..........................................................................................106

Глава 4. Обсуждение полученных результатов..........................................110

Выводы........................................................................................................................119

Практические рекомендации..................................................................................121

Список сокращений..................................................................................................122

Список литературы...................................................................................................124

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение адипокинов (лептина и адипонектина) при бронхиальной астме»

Введение Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является одной из важнейших проблем в современной пульмонологии и приобретает всё большую социальную значимость (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А., 2011). С другой стороны, в последние несколько десятилетий, как известно, по всему миру, нарастает заболеваемость, как БА, так и ожирением (Ford E.S., 2005). Более 30% населения планета, по данным Всемирной организации здравоохранения, страдает ожирением. Предполагают, что ожирение может быть фактором риска развития БА. Так, R.J. Hancox et al. (2009) представили данные о том, что риск возникновения БА на фоне избыточного веса составляет 28% (Hancox R.J., Poulton R., Greene J.M., 2009).

Эпидемиологические данные показывают, что избыточный вес и ожирение не только сочетается, но и часто предшествует БА (Dixon А.Е., Holguin F., Sood A., 2010). Поэтому изучение механизмов связи между этими заболеваниями является одной из актуальных задач пульмонологии.

Степень разработанности темы

Известно, что в конце XX века учеными из Рокфеллеровского Университета в Нью-Йорке был идентифицирован ген ob (obesity gene), отвечающий за развитие ожирения у мышей ob/ob.

Что касается взаимосвязи между БА и ожирением, то данные литературы противоречивы (Beuther D.A., Sutherland E.R., 2007), а в отечественной литературе эти данные немногочисленны и также противоречивы.

Известно, что адипокины (лептин и адипонектин), продуцируются адипоцитами жировой ткани и рассматриваются в настоящее время в качестве медиаторов иммунного ответа и воспаления (Turner S.W.,Young S., Goldblatt J., et al., 2009), и могут иметь значение в развитии БА, причем лептин рассматривается как связующее звено между иммунной и эндокринной системами (Parsons T.J., Power С., Logan S., 1999).

Предполагается, что лептин как провоспалительный гормон может быть независимым предиктором развития БА (Shore S.A., 2008). Содержание лептина в крови возрастает с увеличением тучности и снижается при уменьшении количества жировой ткани.

При этом предполагается иммуномодулирующее влияние лептина как центрального медиатора воспаления при ожирении, регулирующего активацию и пролиферацию Thl и ТЬ2-лимфоцитов, а также привлечение и активацию моноцитов и макрофагов.

Что касается адипонектина, рассматриваемого в некоторых исследованиях в качестве противовоспалительного адипокина, то данные литературы об особенностях его содержания в крови крайне немногочисленны.

Данные об уровнях лептина и адипонектина в органе-мишени (в мокроте) при БА крайне малочисленны, единичны.

Цель исследования

Установить клинико-патогенетическое значение ключевых адипокинов (лептина и адипонектина) при различных вариантах бронхиальной астмы.

Задачи исследования

1. Исследовать уровни лептина в плазме крови и в мокроте у больных БА с нормальной и избыточной массой тела в сравнении с контрольной группой и оценить их корреляционные связи с клиническими, лабораторными и функциональными (ФВД) показателями при различных вариантах заболевания.

2. Определить уровни адипонектина в плазме крови и в мокроте у больных БА с нормальной и избыточной массой тела в сравнении с контрольной группой и оценить их корреляционные связи с клиническими, лабораторными функциональными (ФВД) показателями при различных вариантах заболевания.

„ „ _ уровень адипонектина

3. Разработать и оценить значение индексов -- в плазме

г уровеньлептина

уровень лептина в мокроте

крови и - в зависимости от клинических,

уровень лептина в плазме

лабораторных и функциональных (ФВД) показателей при различных вариантах заболевания.

Личный вклад автора в проведенное исследование Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработана методология проведения и дизайн комплексного научного исследования. Автором выполнена статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лабораторных данных, сформулированы основные положения диссертации, составляющие ее новизну и практическую значимость.

Научная новизна

Впервые при БА оценено содержание основных адипокинов (лептина и адипонектина) в плазме крови и выявлены особенности их уровней в зависимости от вариантов заболевания, фазы, тяжести течения БА и индекса массы тела (ИМТ).

Впервые проведена оценка корреляционных связей уровней лептина и адипонектина в плазме крови с содержанием клеток воспаления, провоспалительным (ТМ^-а) и антивоспалительным (1Ь-10) цитокинами, а также показателями ФВД. При этом выявленные связи указывают на плейотропность возможных патогенетических эффектов этих адипокинов при БА.

Впервые проведена оценка уровней лептина и адипонектина в органе — мишени (в мокроте) и выявлены особенности их содержания в зависимости от варианта БА, а также корреляционные зависимости их уровней от содержания клеток воспаления периферической крови.

Высказано предположение о возможном механизме элиминации высокого уровня лептина при БА (своего рода «клиренс» лептина), по-видимому, с помощью его диффузии из плазмы в бронхи.

Практическая значимость работы

Полученные данные позволяют дополнительно оценивать патогенетические и клинические особенности больных БА в сочетании с избыточной массой тела.

Выявленные особенности изменений уровней основных адипокинов (лептина и адипонектина) в плазме крови, а также в мокроте создают научно-практический базис для дополнительной к основной терапии разработки лечебно-профилактических подходов, направленных, в частности, на раннюю коррекцию избыточной массы тела.

Методология и методы исследования

Методология проводимого исследования включала в себя анализ ключевых адипокинов (лептина и адипонектина) как с провоспалительными, так и с антивоспалительными эффектами на двух регуляторных уровнях: системном (в плазме крови) и на уровне органа-мишени (в мокроте) при различных вариантах бронхиальной астмы в фазе обострении и ремиссии заболевания.

Уровни лептина в плазме крови определяли иммуноферментным методом (ИФА), с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия). Определение уровня цитокинов проводили по стандартному протоколу, основанного на принципе «сэндвич».

Уровни адипонектина в плазме крови определяли иммуноферментным методом (ИФА), с использованием набора реактивов «Adiponectin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия). Определение уровня цитокинов проводили по стандартному протоколу, основанного на принципе «сэндвич».

Для определения уровней лептина и адипонектина в мокроте материал обрабатывали по методике (Fahy J.V., Liu J., Wong H., Boushey H.A., 1993), с использованием ингибиторов протеаз. Дальнейшее определение уровней лептина и адипонектина проводили с помощью иммуноферментного метода с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия) «Adiponectin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия) соответственно. Проведение

анализа осуществляли на ИФА-анализаторе ВюТек ЕЬх800 с длиной волны 450 нм.

Положения, выносимые на защиту

1. При БА выявлены феномены повышения уровней лептина, а также адипонектина в плазме крови, зависящие как от варианта заболевания, так и от его фазы.

2. Выявленные корреляционные связи уровней лептина и адипонектина с клетками воспаления периферической крови и показателями бронхиальной проходимости указывают на их возможную патогенетическую связь при БА.

3. При исследовании мокроты выявлено более высокое содержание лептина при АБА. Выдвигается представление о возможном механизме элиминации высокого уровня лептина при БА, по-видимому, с помощью его диффузии из плазмы в бронхи.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на 7, 8 и 9 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала. Проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург,

2012, 2013, 2014); на "Булатовских чтениях" (Санкт-Петербург, 2013, 2014); на международных молодёжных медицинских конгрессах (Санкт-Петербург, 2012,

2013, 2014); на ЬХХУ научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2014» (Санкт-Петербург, 2014); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Лебедевские чтения. Актуальные вопросы медицины и здравоохранения, формирования физического и духовного здоровья населения России» (Санкт-Петербург, 2014).

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Из них 3 статьи, в том числе - 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах компьютерного набора, состоит из введения, четырех глав с результатами собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 21 отечественных и 140 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 56 таблицами и 3 рисунками.

Практические рекомендации

У всех больных БА необходимо оценивать индекс массы тела с целью дополнительной характеристики особенностей патогенеза и течения заболевания у конкретного больного и с целью рекомендаций, направленных на коррекцию избыточной массы тела и ожирения как факторов риска тяжести течения заболевания.

При проведении астма-школ для больных бронхиальной астмой целесообразно ввести раздел о коррекции массы тела.

При высоком уровне лептина в плазме крови (> 45 нг/мл) особенно при течении средней тяжести и тяжелом течении рекомендуется обеспечивать эффективную экспекторацию мокроты.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие механизмы патогенеза БА и ожирения

Фенотип бронхиальной астмы (БА) - совокупность характеристик, формирующихся в результате взаимодействия между генетическими свойствами организма и факторами окружающей среды.

Учитывая чрезвычайную гетерогенность БА, учтенную в GINA пересмотра 2012, 2014 г. (Global Initiative for Asthma Global Strategy for Asthma Management and Prévention., 2012, 2014), диктующую необходимость максимально индивидуализированного лечения, ввиду разнообразия, как клинических проявлений, так и ответа на проводимую терапию, возможно выделение субфенотипа БА в сочетании с ожирением.

В настоящее время актуальным является поиск генетических, молекулярных и патогенетических особенностей фенотипов БА, которые могут стать основой для прогнозирования течения заболевания и разработки его более индивидуализированной терапии в соответствии с выявленным субфенотипом (Минеев В.Н., Лалаева Т.М., Васильева Т.С., Трофимов В.И., 2012).

Результаты исследования особенностей лептиновой сигнализации при БА позволили выявить не только определенные заболевания, сопутствующие субфенотипу БА с ожирением, но и особенности контроля патологии, в том числе глюкокортикостероидами.

В последнее десятилетие распространенность БА, избыточного веса и ожирения имеет тенденцию к нарастанию. По данным эпидемиологических исследований, ожирение повышает риск развития типичной БА (Lugogo N.L., Kraft M., Dixon A.E., 2010). Даже при умеренном повышении веса увеличивается риск возникновения БА, поэтому необходима специальная разработка терапевтического подхода для лечения больных с особым фенотипом «астма-ожирение».

В проспективных исследованиях (среди взрослых) показано, что наибольший вес при рождении, а также большой темп увеличения массы тела в

последующие годы повышает риск развития БА в будущем. Так, при мета-анализе 7 проспективных исследований (Sutherland E.R., Beuther D.A., 2007) у взрослых было показано, что риск БА повышался в соответствии с исходным ИМТ. В нашем исследовании вероятность риска в отношении развития БА у лиц с избыточной массой тела по сравнению с нормальной массой тела повышалась на 33% (odds ratio (OR) - 1.33: 95%-доверительный интервал - 1.13-1.59).

Важно отметить, что БА у больных с повышенным весом протекает крайне тяжело (Lugogo N.L., Kraft М., Dixon А.Е., 2010.). Вначале данные исследований носили противоречивый характер, однако по мере накопления многочисленных исследований, полученных на обширном статистическом материале, было подтверждено ухудшением контроля над заболеванием при подобной сочетанной патологии, а также и в отношении частоты госпитализаций (Mosen D.M., Schatz М., 2008).

Согласно этим данным вполне логично, что при снижении веса будет улучшаться течение заболевания. Так, данные исследований по снижению веса (достигнутые посредством лечебной диеты и хирургического вмешательства) свидетельствовали об улучшении течения БА. Установлено, что при уменьшении веса улучшается симптоматика, а также снижается потребность в лекарственных препаратах (Eneli I.U., Skybo Т., 2008). Так, М. Maniscalco et al. (2008) в течение одного года изучения влияния потери веса выявили положительный эффект уменьшения веса на течение БА (Maniscalco М., Zedda А., 2008).

После хирургического вмешательства (бариатрические операции) индекс массы тела (ИМТ) снизился с 45 кг/м2 до 34 кг/м2, при этом при проведении АСТ-теста (Asthma Control Test), также отмечалось улучшение контроля над БА (количество баллов повысилось с 18 до 22) в группе у оперированных больных. А в группе у пациентов, придерживающихся низкокалорийной диеты (8-недельная программа), также заметно улучшилось качество жизни пациентов, снизилась частота обострений, по данным спирометрии наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВО, снизилась потребность

применения пероральных глюкокортикостероидных препаратов (ГКС) (Stenius-Aarniala В., Poussa T., 2000).

Хотя экспериментальные данные указывают на положительное влияние и течение БА при потере веса, но до конца механизмы не изучены. Возможно, важны механические факторы, которые связаны с ожирением, но также важна и обратимость системного воспаления и оксидативного стресса (Johnson J.B., Summer W., 2007).

Известный специалист в области разгрузочно-диетической терапии в пульмонологии - А. Н. Кокосов показал, что дозированное (абсолютное и полное) лечебное голодание приводит к стимуляции надпочечников и гиперпродукции кортикостероидных гормонов, подавлению аллергического воспаления в слизистой бронхов. Это в свою очередь, способствует уменьшению бронхиальной гиперчувстительности, прекращению приступов удушья, улучшению бронхиальной проводимости, частичному или полному освобождению бронхов от патогенной микрофлоры (Кокосов А.Н., 2007).

Нами суммированы данные исследований, в которых изучали ответ на терапию БА при сочетании с избыточной массой тела и ожирением (таблица 1).

Таблица 1 - Исследования, анализирующие ответ на терапию с избыточной массой тела и/или ожирением у пациентов, страдающих БА, по сравнению с пациентами БА с нормальным ИМТ

Исследования Терапия Результаты Число исследуемых

Sutherland E.R., et al., 2008 ГКС Снижение ответа на ГКС у тучных астматиков 45

Boulet L.P., Franssen E., 2007 Флутиказон и комбинация флутиказона с сальметеролом Отмечался сниженный ответ на ингаляционные ГКС по мере повышения ИМТ 1242

Таблица 1 (продолжение)

Исследования Терапия Результаты Число исследуемых

Dixon А.Е. et al., 2006 Теофиллин, монтелукаст, плацебо Ухудшение течение у больных БА с ожирением, получавших дополнительно теофиллин 488

Peters-Golden М. et al., 2006 Беклометазон, монтелукаст, плацебо Ответ на ингаляционные ГКС снижался по мере повышения ИМТ 3073

Как видно из таблицы эффект базисной терапии снижался по мере увеличения массы тела.

Таким образом, фенотип БА у больных с избыточной массой тела может вызывать трудности лечебного характера.

Потенциальные механизмы взаимодействия меяеду бронхиальной астмой и ожирением

Механизмы, лежащие в основе взаимодействия между бронхиальной астмой и избыточной массой тела, находятся на стадии изучения и, вероятно, они многофакторны (Перцева Т.А., Нудьга Н.П., 2011; Минеев В.Н., Лалаева Т.М., Трофимов В.И., 2012). Некоторые предполагаемые механизмы взаимосвязи нами представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Некоторые предполагаемые механизмы взаимосвязи между БА и ожирением

Генетические изменения, коморбидность: гастроэзофагеальная болезнь (ГЭРБ), сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), синдром ночного апноэ

Механические, легочные эффекты, возникающие при ожирении: снижение функциональной остаточной емкости легких, снижение

дыхательного объема

Адипокины: лептин, адипонектин, ТМР-а, резистин, апелин и другие

Взаимосвязь между БА и ожирением может возникать при нарушении внутриутробного развитии плода (Dixon А.Е., Holguin F., Sood A,, 2010). A именно, низкий вес при рождении ребенка связан с повышением жировой массы в более позднем возрасте (Dixon А.Е., Holguin F., Sood A., 2010). Так, низкий срок гестационного возраста (менее 37 недёль) увеличивает риск возникновения Б А к шестилетнему возрасту (Dixon А.Е., Holguin F., Sood A., 2010).

Генетические факторы риска также могут играть определенную роль во взаимосвязи между БА и ожирением (Dixon А.Е., Holguin F., Sood A., 2010). Так, «Ассоциация расширенного изучения генома» (Genome-Wide Association Studies) изучила хромосомные участки 5q, 6р, llq и 12q и было выявлено, что в этих участках содержатся гены, которые могут отвечать за развитие ожирения, причем там же содержатся гены, кодирующие р2-адренорецепторы, фактор некроза опухоли (TNF-a) и глюкокортикоидные рецепторы (Dixon А.Е., Holguin F., Sood A., 2010).

Хорошо известно, что ожирение связано с множественной коморбидностыо (Победенная Г.П., Ярцева C.B., 2014). Предполагается, что ожирение может приводить к БА, в частности, через различные патогенетические факторы коморбидных заболеваний.

Так, было показано, что ожирение, увеличивая риск развития ГЭРБ и синдрома ночного апноэ, в совокупности могут повышать риск развития БА.

Некоторые авторы предполагают, что ГЭРБ может усугублять проявления БА в популяции больных с ожирением. Было показано, что частота ГЭРБ повышается пропорционально ИМТ (Friedenberg F.K., Xanthopoulos M., 2008) и ГЭРБ связана с повышенной гиперреактивностью бронхов (Bagnato G.F., Gulli S., 2000; Hancox R.J., Poulton R., 2006), что может быть обусловлено стимуляцией блуждающего нерва кислым рефлюксатом в дистальной части пищевода и/или микроаспирацией кислоты в бронхи (Stein M.R., 2003). В некоторых работах лечение ГЭРБ лекарственными препаратами или хирургическим вмешательством (фундопликация по Nissen) приводило к улучшению контроля над Б A (Kilj ander Т.О., Salomaa E.R., Hietanen Е.К., 2002), однако в недавнем исследовании эта связь не подтвердилась (даже у тех пациентов с ожирением, у которых были выявлены положительные pH-тесты) (Mastronarde J.G., Anthonisen N.R., Castro M. et al., 2009).

Еще один механизм взаимосвязи между БА и ожирением объясняют механическими, легочными эффектами, связанными с избытком жировой ткани, в интраторакальной области и в диафрагме (Lessard A., Turcotte H., Cormier Y., 2008).

Известно, что ожирение вызывает снижение ФОЕ, OOBi и индекса Тиффно (отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких). Имеется ряд наблюдений, которые свидетельствуют о том, что потеря веса ассоциирована с существенным уменьшением симптомов БА даже без улучшения бронхиальной реактивности (Bustos Р., Amigo H., Oyarzún M. et al., 2005).

Одним из значимых факторов, определяющих взаимосвязь между БА и ожирением, является влияние адипокинов.

Адипокины относятся к гормонам, которые синтезируются и выделяются из жировой ткани. Жировая ткань секретирует более 30 гормоноподобных субстанций, объединенных термином «адипокины», которые регулируют

широкий спектр метаболических и иммунных реакций не только в жировой ткани, но и на уровне всего организма.

По современным представлениям ожирение характеризуется хроническим низкоуровневым системным воспалением.

Ожирение сопровождается накоплением макрофагов в жировой ткани, которые являются источником воспалительных цитокинов. У животных и у людей установлена корреляция выраженности ожирения и количества макрофагов в жировой ткани (Шварц В.Я., 2011). У лиц с превышением массы тела макрофаги могут составлять до 40% всех клеток жировой ткани (Шварц В.Я., 2011). Клеточная инфильтрация висцерального жира достоверно больше, чем подкожного (Шварц В.Я., 2011).

Важно, что снижение веса сопровождается уменьшением выраженности воспалительного процесса в жировой ткани (Шварц В.Я., 2011) и коррелирует с уменьшением инфильтрации ткани макрофагами (Шварц В.Я., 2011).

У людей с избыточной массой тела обнаружено изменение концентрации многих адипокинов в крови, что приводит к системному воспалению v(Straczkowski М., Dzienis-Straczkowska S., Stepien А., 2002). Данные экспериментальных исследований показывают, что лептин, адипонектин могут влиять на воспаление и гиперреактивность бронхов (Lugogo N.L., Kraft М., Dixon А.Е., 2010).

Отмечено, что TNF-a, IL-6 и лептин, у пациентов, страдающих БА и ожирением, выше, чем у пациентов без ожирения (Lugogo N.L., Kraft М., Dixon А.Е., 2010).

Список некоторых адипокинов представлен в таблице 3. Таблица 3 - Адипокины

Цитокины Хемокины Гормоны Другие факторы

TNF-a IL-8 Лептин PAI-1

Таблица 3 (продолжение)

Цитокины Хемокины Гормоны Другие факторы

IL-1 МСР-1 Адипонектин Ангиотензиноген

IL-6 MIP-1 а Резистин Комплемент В, СЗ and D

Висфатин (PBEF) Эотаксин VEGF

IL-10 IL-IRA

Таблица составлена на основе источника (Sood A., Quails С., Schuyler М., 2010)

IL-1RA - антагонист рецептора IL-1, МСР-1 - хемотаксический для макрофагов белок 1, MIP-1-а - макрофагальный белок воспаления la, PAI-1 - Ингибитор активации плазминогена I типа, VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Лептин синтезируется в жировой ткани и воздействует на гипоталамус, вызывая чувство сытости. Уровни лептина в крови значительно повышены у тучных людей и мышей с ожирением (Bryson J.M., Phuyal J.L., Swan V. et al., 1999), что может свидетельствовать о лептинорезистентности при ожирении. Лептин также обладает провоспалительным эффектом на клетки, вовлеченные в реакции врожденного и приобретенного иммунитета.

Имеется ряд данных о локальной экспрессии (в эпителии бронхах) лептина. Исследования показали, что экспрессия лептина и рецепторов лептина снижается (Bruno А., Расе Е., Chanez Р. et al., 2009).

Что касается адипонектина - еще одного из важных адипокинов, то при ожирении, в отличие от других адипокинов, в сыворотке крови отмечается снижение уровней адипонектина, а в случае снижении массы тела, наоборот (Kern P.A., Di Gregorio G.B., Lu Т. et al., 2003). Полагают, что адипонектин обладает противовоспалительными свойствами (Todd D.C., Armstrong S., D'Silva L. et al., 2007), поэтому можно предположить, что его снижение при избыточной массе

тела и ожирении может способствовать развитию БА. Важно отметить, что адипонектин ингибирует пролиферацию культивируемых клеток гладких мышц сосудов (Todd D.C., Armstrong S., D'Silva L. et al., 2007).

Исходя из исследований, взаимосвязь между БА и ожирением можно объяснить наличием метаболического синдрома как связующего звена патогенеза ожирения и БА.

Как известно, ожирение и, главным образом, абдоминальное ожирение является важным компонентом метаболического синдрома. D.R. Cottam et al. (2002) обнаружили, что само по себе ожирение обладает и способствует низкоуровневому воспалительному процессу (включая участие моноцитов и эозинофилов), которое было обратимым в течение 6 месяцев после хирургического лечения (Cottam D.R., Schaefer P.A., Shaftan G.W. et al., 2002). С другой стороны, снижение веса с помощью немедикаментозной терапии (низкокалорийная диета) ассоциировалось с влиянием на системное воспаление (Esposito К., Pontillo A., Di Palo С. et al., 2003). Полагают, что метаболический синдром может вносить дополнительный вклад в это низкоуровневое системное воспаление.

Обсуждая вопрос о взаимосвязи между метаболическим синдромом и нарушением легочной функции, его связи с симптоматикой БА (van Huisstede А., Braunstahl G.J., 2010), делается вывод об отсутствии доказательной связи в настоящее время.

Исходя из вышесказанного, отметим, что в основном в литературе описываются 5 гипотез, объясняющих взаимоотношение между ожирением и БА (van Huisstede A., Braunstahl G.J., 2010).

Первая гипотеза основывается на нарушении или изменении диетических потребностей. Так, люди с ожирением в основном, употребляют пищу, содержащую меньше витаминов и больше жира. При этом учитывается, что высокое количество жира в питании ассоциировано с БА, а дефицит цинка и магния также взаимосвязаны с БА и бронхиальной гиперреактивностью.

Согласно 2-й гипотезе, ожирение и БА могут иметь одинаковые генетические факторы развития. Это было, в частности, продемонстрировано в обширном исследовании с участием 1 384 близнецов, где была выявлена связь между БА и ИМТ (Hallstrand T.S., Fischer М.Е., Würfel М.М., et al., 2005).

В основе 3-й гипотезы - коморбидность (ГЭРБ, синдром обструктивного апноэ), которая является фактором риска для развития БА и ожирения.

По 4-й гипотезе, ожирение может изменять параметры легочной функции.

5-й гипотеза предполагает системное воспаление посредством адипокинов жировой ткани, которые в свою очередь могут приводить к возникновению БА.

Имеется в виду, что медиаторы воспаления из жировой ткани попадают в системную циркуляцию и затем в легочную паренхиму, где они могут вызывать или усиливать воспаление бронхов. При этом ожирение рассматривается как состояние хронического слабовыраженного воспаления, характеризующегося дисбалансом между про- и антивоспалительными белками жировой ткани. В этом отношении также привлекает внимание связь БА и метаболического синдрома как формы системного воспаления.

Таким образом, понимание взаимосвязи между ожирением и БА открывает новые терапевтические стратегии в лечении тучных пациентов с БА. Усилия, направленные на снижение веса, должны рассматриваться как обязательный этап терапии таких больных.

1.2 Лептии и его возможная роль при бронхиальной астме

Лептин (leptos - тонкий) - один из наиболее хорошо изученных адипокинов. Это одноцепочечный полипептидный гормон (16 кДа, состоит из 167 аминокислотных остатков), в основном производится в жировой ткани (Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al., 1994), в меньшей степени клетками головного мозга (Eikelis N., Lambert G., Wiesner G. et al., 2004), сердца (Aizawa-Abe M., Ogawa Y., Masuzaki H. et al., 2000), желудка (Bado A., Levasseur S., Attoub S. et al., 1998), плаценты (Toth В., Fischl A., Scholz C. et al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильева, Татьяна Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Астафьева, Н.Г. Ожирение и бронхиальная астма (часть 1) / Н.Г. Астафьева, И.В. Гамова, Е.Н.Удовиченко, И.А. Перфилова // Лечащий врач. - 2014. - № 4. -С. 8-10.

2. Астафьева, Н.Г. Ожирение и бронхиальная астма (часть 2) / Н.Г. Астафьева, И.В. Гамова, Е.Н Удовиченко, И.А. Перфилова // Лечащий врач. - 2014. - № 5. -С. 100-106.

3. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // Пер. с англ. - М. Практика, 1998. - 459 с.

4. Жихарев, С.С. Основные механизмы защиты бронхолегочной системы. В кн.: Болезни органов дыхания: Руководство для врачей: В 4 т. Под общей ред. Н.Р. Палеева. Т.1 Общая пульмонология / С.С. Жихарев, Н.И. Александрова,

A.Г. Бобков, H.A. Богданова и др.; под. ред. Н.В. Путова. -М.: Медицина, 1989. -С.112-143.

5. Минеев, В.Н. Лептин в мокроте у больных бронхиальной астмой / В.Н. Минеев, Т.М. Лалаева, Т.С. Васильева и соавт. // Вестник СПбГУ- 2014. -Cep.ll. вып. 3. - С. 50-55.

6. Минеев, В.Н. Мокрота как источник адипокинов при бронхиальной астме /

B.Н. Минеев, Т.М. Лалаева, Т.С. Васильева и соавт. // Ученые записки ПСПбГМУ.-2014. - №3, том 21.-С. 34-40.

7. Минеев, В.Н. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением / В.Н. Минеев, Т.М. Лалаева, Т.С. Васильева и соавт. // Пульмонология. - 2012. №2. - С. 102107.

8. Минеев, В.Н. Бронхиальная астма и ожирение: общие механизмы / В.Н. Минеев, Т.М. Лалаева, В.И. Трофимов // Клин, медицина. - 2012. - Том 89, № 4.-

C.4-10.

9. Минеев, В.Н. Содержание лептина в плазме крови при бронхиальной астме / В.Н. Минеев, Л.Н. Сорокина, B.C. Берестовская и соавт. // Клин, медицина. -2009.-№7.-С. 33-37.

10. Огородова, JI.M. Ожирение и бронхиальная астма: новый взгляд (обзор) / JI.M. Огородова, Е.С. Куликов, E.JI. Тимошина // Терапевтический архив. —

2007. — № 10 (69). — С. 32—34.

11. Орлова, Е.Г. Механизмы регуляции лептином микробицидного потенциала моноцитов периферической крови женщин / Е.Г. Орлова, C.B. Ширшев // Вестник Пермского университета. - 2008. - № 9. - С. 81-86.

12. Перцева, Т.А. Астма и ожирение: какова взаимосвязь? / Т.А. Перцева, Н.П. Нудьга // Украшський пульмонолопчний журнал. - 2011. - № 1. - С. 61-64.

13. Победенная, Г.П. К вопросу о коморбидной патологии: бронхиальная астма и ожирение / Г.П. Победенная, C.B. Ярцева // Астма та алерпя. - 2014. - № 2. - С. 54-61.

14. Радченко, E.H. Бронхиальная астма на фоне ожирения и лептин крови / E.H. Радченко, O.P. Слаба // Современная медицина: тенденции развития: материалы международной заочной научно-практической конференции. - 2013 — Новосибирск: Изд. «СибАК». — С. 31-37.

15. Кокосов, А.Н. Разгрузочно-диетическая терапия: Руководство для врачей // Под ред. А.Н. Кокосова. - С-Пб.: СпецЛит. - 2007. -144 с.

16. Реброва, О.Ю. Описание процедуры и результатов статистического анализа медицинских данных в научных публикациях. // В кн.: Рекомендации по подготовке научных медицинских публикаций. Под ред. С.Е. Бащинского, В.В. Власова. М.: МедиаСфера. - 2006. - С. 94-105.

17. Федосеев, Г.Б. // Многоликая бронхиальная астма. Диагностика, лечение и профилактика / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов, М.А. Петрова // С-Пб Нордмедиздат. - 2011. -343 с.

18. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.Л. Игнатьева, И.Г. Сидорович // М.: Медицина. - 2000. - 432 с.

19. Харитонов, М.А. Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой / М.А. Харитонов, М.В. Куандыкова, В.Л. Баранов // 18-й Национ. конгресс по болезням органов дыхания. - Екатеринбург. - 2008. - С. 39.

20. Цибулькина, В.Н. Бронхиальная астма и ожирение: совпадение или закономерность? / В.Н. Цибулькина, H.A. Цибулькин // Практическая медицина. Акушерство. Гинекология. Эндокринология. - 2011. - №6 (54) - С. 36-41.

21. Шварц, В .Я. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение — новое инфекционное заболевание? (обзор литературы). / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 5. - С.63—71.

22. Ahima, R.S. Leptin regulation of neuroendocrine systems / R.S. Ahima, C.B. Saper, J.S. Flier, et al.// Front Neuroendocrinol. - 2000. - Vol.21, №3. - P.263-307.

23. Aizawa-Abe, M. Ob gene / M. Aizawa-Abe, Y. Ogawa, H. Masuzaki, et al.// Nihon Rinsho. -2000. - Vol.58, №1. - P.551-555.

24. Ajuwon, K.M. Adiponectin inhibits LPS-induced NF-кВ activation and IL-6 production and increases PPARy2 expression in adipocytes / K.M. Ajuwon, M.E. Spurlock // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. - Vol.288, № 5. -P.R1220-R1225.

Bado, A. The stomach is a source of leptin / A. Bado, S. Levasseur, S. Attoub, et al. // Nature. - 1998. - Vol.394. - P.790-793. 26.Bagnato, G.F. Bronchial hyperresponsiveness in subjects with gastroesophageal reflux / G.F. Bagnato, S. Gulli, O. Giacobbe, et al. // Am. J. Respir. - 2000. - Vol.67. - P.507-509.

27. Baumann, H. The full-length leptin receptor has signaling capabilities of interleukin 6-type receptors / H. Baumann, K.K. Morella, D.W. White, et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. - 1996. - Vol.16. -P.8374-8378.

28. Bergen, H.T. Identification of leptin receptors in lung and isolated fetal type II cells / H.T. Bergen, T.C. Cherlet, P. Manuel, et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2002.-Vol.27.-P.71-77.

29. Beuther, D.A. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies / D.A. Beuther, E.R. Sutherland //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol.175, №7. - P.661-666.

30. Bjorbaek, C. Leptin signaling in the central nervous system and the periphery / C. Bjorbaek, B.B. Kahn // Recent Prog. Horm. Res. - 2004. - Vol.59. - P.305-331.

31. Boulet, L.P. Influence of obesity on response to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma / L.P. Boulet, E. Franssen // Respir. Med. - 2007. -Vol.101.-P.2240-2247.

32. Boulet, L.P. Deep inspiration avoidance and airway response to methacholine: influence of body mass index / L.P. Boulet, H. Turcotte, G. Boulet, et al. // J. Can. Respiration. -2005. - Vol.12 - P.371-376.

33. Bruno, A. Leptin and leptin receptor expression in asthma / A. Bruno, E. Pace, P. Chanez, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol.124. - P. 230-237.

34. Bruun, J.M. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans / J.M. Bruun, A.S. Lihn, C. Verdich, et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.285. -P.E527-E533.

35. Bryson, J.M. Leptin has acute effects on glucose and lipid metabolism in both lean and gold thioglucose-obese mice / J.M. Bryson, J.L. Phuyal, V. Swan, et al. // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol.277, № 3. - P.417-422.

36. Bustos, P. Is there a causal relation between obesity and asthma? / P. Bustos, H. Amigo, M. Oyarzun, et al. // Int. J. Obes. (Lond). - 2005. - Vol.29. - P.804-809.

37. Carbone, F. Immunological functions of leptin and adiponectin / F. Carbone, C. La Rocca, G. Matarese // Biochimie. - 2012. -Vol. 94, № 10. - P. 2082- 2088.

38. Caron-Jobin, M. Elevated serum 25(OH)D concentrations, vitamin D, and calcium intakes are associated with reduced adipocyte size in women / M. Caron-Jobin, A.S. Morisset, A. Tremblay, et al. // Obesity (Silver Spring). - 2011. - Vol.19, №7. -P.1335-13341.

39. Chen, Y. The association between obesity and asthma is stronger in nonallergic than allergic adults / Y. Chen, R. Dales, Y. Jiang // Chest. - 2006. - Vol.130. - P. 890895.

40. Clark, A.R. MAP kinase phosphatase 1 : a novel mediator of biological effects of glucocorticoids? / A.R. Clark // J. Endocrinol. - 2003. - Vol.178. - P.5-12.

41. Cnop, M. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex / M. Cnop, P.J. Havel, K.M. Utzschneider, et al. // Diabetologia. - 2003. - Vol.46. - P.459-469.

42. Considine, R.V. Leptin in humans: current progress and future directions / R.V. Considine, J.F. Caro // Clin. Chem. - 1996. - Vol.42, №6. - P.843-844.

43. Cottam, D.R. Effect of surgically-induced weight loss on leukocyte indicators of chronic inflammation in morbid obesity / D.R. Cottam, P.A. Schaefer, G.W. Shaftan, et al II Obes. Surg. - 2002. - Vol.12. - P.335-342.

44. Delporte, M.L. Hyperadiponectinemia in anorexia nervosa / M.L. Delporte, S.M. Brichard, M.P. Hermans, et al. // Clin. Endocrinol. - 2003. - Vol.58. - P.22-29.

45. Dixon, A.E. An official American Thoracic Society Workshop report: obesity and asthma / A.E. Dixon, F. Holguin, A. Sood, et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2010. -Vol. 7,№5.-P. 325-335.

46. Dixon, A.E. Effects of obesity and bariatric surgery on airway hyperresponsiveness, asthma control, and inflammation / A.E. Dixon, R.E. Pratley, P.M. Forgione, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 128, №3. - P.508.-515.

47. Dixon, A.E. American Lung Association-Asthma Clinical Research Centers

/

Effect of obesity on clinical presentation and response to treatment in asthma / A.E. Dixon, D.M. Shade, R.I. Cohen, et al. // Asthma. - 2006. - Vol.43. - P.553-558^

48. Ehling, A. The potential of adiponectin in driving arthritis / A. Ehling, A. Schäffler, H. Herfarth, et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176, №7. - P. 4468- 4478.

49. Eikelis, N. Extra-adipocyte leptin release in human obesity and its relation to sympathoadrenal function / N. Eikelis, G. Lambert, G. Wiesner, et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. -Vol.286, №5. - P.744-752.

50. Eneli, I.U. Weight loss and asthma: a systematic review / I.U. Eneli, T. Skybo, C.A. Jr. Camargo // Thorax. - 2008. - Vol.63. - P.671-676.

51. Esposito, K. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial / K. Esposito, A. Pontillo, C. Di Palo, et al. // J.A.M.A. - 2003. - Vol.289. - P.1799-1804.

52. Fahy, J.V. Cellular and biochemical analysis of induced sputum from asthmatic and from healthy subjects / J.V. Fahy, J. Liu, H. Wong, et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1993. - Vol.147, №5.. p.1126-1131.

53. Fallo, F. Effect of glucocorticoids on adiponectin: a study in healthy subjects and in Cushing's syndrome / F. Fallo, A. Scarda, N. Sonino, A. Paoletta, et al. // Eur. J. Endocrinol. -2004. - Vol.150. -P.339-344.

54. Fantuzzi, G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation / G. Fantuzzi // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol.115. - P.911-919.

55. Flachs, P. Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed a high-fat diet / P. Flachs // Diabetologia. - 2006. - Vol.49. - P.394-397.

56. Ford, E.S. The epidemiology of obesity and asthma / E.S. Ford // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol.115, № 5. - P.897-909.

57. Friedenberg, F.K. The association between gastroesophageal reflux disease and obesity / F.K. Friedenberg, M. Xanthopoulos, G.D. Foster et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.103. - P.2111-2122.

58. Global Initiative for Asthma Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), updated 2012; 2014 http://www.ginasthma.org

"59. Guler, N. Leptin: does it have any role in childhood asthma? / N. Guler, E. Kirerleri, U. Ones, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. -Vol.114, №2. - P.254-259.

60. Hallstrand, T.S. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a communitybased sample of twins / T.S. Hallstrand, M.E. Fischer, M.M. Würfel et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol.116. - P.1235-1241.

61. Hancox, R.J. Associations between birth weight, early childhood weight gain and adult lung function / RJ. Hancox, R. Poulton, J.M. Greene et al. // Thorax. - 2009. -Vol.64, №3.-P.228-232.

62. Hancox, R.J. Associations between respiratory symptoms, lung function and gastroesophageal reflux symptoms in a population-based birth cohort / R.J. Hancox, R. Poulton, D.R. Taylor, et al. // Respir. Res. - 2006. - Vol.7. - P. 142.

63. Hattorf, Y. Globular adiponectin activates nuclear factor-kappaB and activating protein-1 and enhances angiotensin II-induced proliferation in cardiac fibroblasts / Y. Hattorf, S. Hattorf, K. Akimoto, et al. // Diabetes. - 2007. - Vol.56, №3. - P.804-808.

64. Haugen, F. Activation of nuclear factor-KB by high molecular weight and globular adiponectin / F. Haugen, C.A. Drevon // Endocrinol. - 2007. - Vol.148, №11. -P.5478-5486.

65. Hoggard, N. Leptin and leptin receptor mRNA and protein expression in the murine fetus and placenta / N. Hoggard, L. Hunter, J.S. Duncan, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1997. - Vol.94, №20. - P.l 1073-11078.

66. Holguin, F. Airway and plasma leptin and adiponectin in lean and obese asthmatics and controls / F. Holguin, M. Rojas, L.A. Brown, et al. // J. Asthma. - 2011. - Vol.48, №3. - P.217-223.

67. Hsu, A. Leptin improves pulmonary bacterial clearance and survival in ob/ob mice during pneumococcal pneumonia / A. Hsu, D.M. Aronoff, J. Phipps, et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol.150, № 2. - P.332-339.

68. Hu, E. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity / E. Hu, P. Liang, B.M. Spigelmann // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol.271. - P. 10697-10703.

69. Ionescu, L.I. Airway delivery of soluble factors from plastic-adherent bone marrow cells prevents murine asthma / L.I. Ionescu, R.S. Alphonse, N. Arizmendi // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2012. - Vol. 46, № 2. - P.207-216.

70. Jartti, T. Obesity, adipokines and asthma / T. Jartti, L. Saarikoski, L. Jartti, et al. // Allergy. - 2009. - Vol.64, № 5. - P.770-777.

71. Johnson, J.B. Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma / J.B. Johnson, W. Summer, R.G. Cutler, et al. // Radic. Biol. Med. -2007. - Vol.42. - P.665-674.

72. Kappes, A. Influences of ionomycin, dibutyryl-cycloAMP and tumor necrosis factor- on intracellular amount and secretion of apMl in differentiating primary human preadipocytes / A. Kappes, G. Loffler // Horm. Metab. Res. - 2000. - Vol.32. - P.548-554.

73. Kern, P.A. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression / P.A. Kern, G.B. Di Gregorio, T. Lu, et al. // Diabetes. - 2003. - Vol.52, № 7. - P. 1779- 1785.

74. Kiljander, T.O. Gastroesophageal reflux and bronchial responsiveness: correlation and the effect of fiindoplication / T.O. Kiljander, E.R. Salomaa, E.K. Hietanen, et al. // Respiration. - 2002. - Vol.69. - P.434-439.

75. Klein, S. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease / S. Klein, L. Fontana, V.L. Young, et al. // N. Engl. J. Med. -2004. - Vol.350. - P.2549-2557.

76. Komakula, S. Body mass index is associated with reduced exhaled nitric oxide and higher exhaled 8-isoprostanes in asthmatics / S. Komakula, S. Khatri, J. Mermis, et al. // Respir. Res. - 2007. - Vol.16. - P.8-32.

77. Kumada, M. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages / M. Kumada, S. Kihara, N. Ouchi, et al. // Circulation. - 2004. - Vol.109, №17. - P.2046-2049.

78. Lessard, A. Leptin and adiponectin in obese and non-obese subjects with asthma / A. Lessard, J. St-Laurent, H. Turcotte, et al. // Biomarkers. - 2011. - Vol.16, № 3. -P.271-273.

79. Lessard, A. Obesity and asthma: a specific phenotype? / A. Lessard, H. Turcotte, Y. Cormier, et al. // Chest. - 2008. - Vol.134. -P.317-323.

80. Lintomen, L. Allergen-induced bone marrow eosinophilopoiesis and airways eosinophilic inflammation in leptin-deficient ob/ob mice / L. Lintomen, M.C. Calixto, A. Schenka, et al. // Obesity (Silver Spring). - 2012. - Vol.20, № 10. - P.1959-1965.

81. Lord, G.M. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression / G.M. Lord, G. Matarese, J.K. Howard, et al. // Nature. - 1998. - Vol.394. - P.897-901.

82. Lord, G.M. The bioenergetics of the immune system / G.M. Lord, G. Matarese, J.K. Howard, et al. // Science. - 2001. - Vol.292. - P.855-856.

83. Lu, F.L. Increased pulmonary responses to acute ozone exposure in obese db/db mice / F.L. Lu, R.A. Johnston, L. Flynt, et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2006. - Vol.290, № 5. - P.856-865.

84. Lugogo, N.L. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? / N.L. Lugogo, M. Kraft, A.E. Dixon // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol.108. - P. 729-734.

85. Malli, F. The role of leptin in the respiratory system: an overview / F. Malli, A.I. Papaioannou, K.I. Gourgoulianis, Z. Daniil // Respir. Res. - 2010. - Vol. 11. - P. 152.

86. Mancuso, P. Leptin augments alveolar macrophage leukotriene synthesis by increasing phospholipase activity and enhancing group IVC iPLA2 (cPLA2gamma) protein expression / P. Mancuso, C. Canetti, A. Gottschalk, et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2004. - Vol.287, № 3. - P.497-502.

87. Mancuso, P. Leptin corrects host defense defects after acute starvation in murine pneumococcal pneumonia / P. Mancuso, G.B. Huffnagle, M.A. Olszewski, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol.173, №2. -P.212-218.

88. Maniscalco, M. Weight loss and asthma control in severely obese asthmatic females / M. Maniscalco, A. Zedda, S. Faraone, et al. // Respir. Med. - 2008. - Vol.102, № 1. - P. 102-108.

89. Masaki, T. Adiponectin protects LPS-induced liver injury through modulation of TNF-a in KK-Ay obese mice / T. Masaki, S. Chiba, H. Tatsukawa, et al. // Hepatology. - 2004. - Vol.40, № 1. - P. 177-184. -

90. Masaki, T. Involvement of hypothalamic histamine HI receptor in the regulation of feeding rhythm and obesity / T. Masaki, S. Chiba, T. Yasuda, et al. // Diabetes. -2004. - Vol.53, № 9. - P.2250-2260.

91. Mastronarde, J.G. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma / J.G. Mastronarde, N.R. Anthonisen, M. Castro, et al. // N. Engl. J. Med. -2009. - Vol.360. - P. 1487—1499.

92. Mito, N. Effect of diet-induced obesity on ovalbumin-specific immune response in a murine asthma model / N. Mito, C. Kitada, T. Hosoda, K. Sato // Metabolism. -2002.-Vol.51, № 10. -P.1241-1246.

93. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore, R. de Waal Malefyt, R.L. Coffman, A. O'Garra // Annu Rev. Immunol. - 2001. - Vol.19. -P.683-765.

94. Morisset, A.S. Circulating IL-6 concentrations and abdominal adipocyte isoproterenol-stimulated lipolysis in women / A.S. Morisset, C. Huot, D. Legare, A. Tchernof // Obesity (Silver Spring). - 2008. - Vol.16, № 7. _ p. 1487-1492.

95. Mosen, D.M. The relationship between obesity and asthma severity and control in adults / D.M. Mosen, M. Schatz, D.J. Magid, C.A. Jr. Camargo // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol.122. - P.507-511.

96. Myers, M.G. Mechanisms of leptin action and leptin resistance / M.G. Myers, M.A. Cowley, H. Munzberg // Annu. Rev. Physiol. — 2008. — Vol. 70. — P. 537— 556.

97. Nagasawa, A. Effects of soy protein diet on the expression of adipose genes and plasma adiponectin / A. Nagasawa // Horm. Metab. Res. - 2002. - Vol.34. - P.635-639.

98. Nair, P. The effects of leptin on airway smooth muscle responses / P. Nair, K. Radford, A. Fanat // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2008. - Vol.39, №4. - P.475-481.

99. Neumeier, M. Different effects of adiponectin isoforms in human monocytic cells / M. Neumeier, J. Weigert, G. Wehrwein, E. Eggenhofer, et al. // J. Leukoc. Biol. -2006. - Vol.79, №4. - P.803-808.

100. Page, S.T. Testosteron administration suppresses adiponectin levels in men / S.T. Page, K.L. Herbst, J.K. Amory, A.D. Coviello, et al. // J. Androl. - 2005. - Vol.26. - P.85-92.

101. Pajvani, U.B. Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone

Acrp30/adiponectin. Implications for metabolic regulation and bioactivity / U.B. /

Pajvani, X. Du, T.P. Combs, A.H. Berg, et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol.278, № 11.-P.9073-9085.

102. Pannacciulli, N. Anorexia nervosa is characterized by increased adiponectin plasma levels and reduced nonoxidative glucose metabolism / N. Pannacciulli, R. Vettor, G. Milan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.88. - P.1748-1752.

103. Parameswaran, K. Altered respiratory physiology in obesity / K. Parameswaran, D.C. Todd, M. Soth // Can. Respir. J. - 2006. - Vol.13. - P. 203-210.

104. Parsons, T.J. Childhood predictors of adult obesity: a systematic review / T.J. Parsons, C. Power, S. Logan, C.D. Summerbell // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -1999. - Vol.23, № 8. - Sl-107.

105. Peake, P.W. The metabolism of isoforms of human adiponectin: studies in human subjects and in experimental animals / P.W. Peake, A.D. Kriketos, L.V. Campbell, Y. Shen, J.A. Charlesworth // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol.153, № 3. - P.409-417.

106. Peters-Golden, M. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents / M. Peters-Golden, A. Swern, S.S. Bird, C.M. Hustad, E. Grant, J.M. Edelman // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol.27. - P.495-503.

107. Pischon, T. Association between dietary factors and plasma adiponectin concentrations in men / T. Pischon // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol.81. - P.780-786.

108. Porter, C.M. Characterization and expansion of baboon CD4+CD25+ Treg cells for potential use in a non-human primate xenotransplantation model / C.M. Porter, J.A. Horvath-Arcidiacono, A.K. Singh, et al. // Xenotransplantation. - 2007. - Vol.14. -P.298-308.

109. Procaccini, C. Leptin signaling: A key pathway in immune responses / C. Procaccini, E.V. Lourenco, G. Matarese, A. La Cava // Curr. Signal Transduct. Ther. -2009.-Vol.4.- P.22-30.

110. Qi, Y. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight / Y. Qi, N. Takahashi, S.M. Hileman, et al. // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P.524-529.

111. Rubinstein, I. Airflow limitation in morbidly obese, nonsmoking men / I. Rubinstein, N. Zamel, L. DuBarry, V. Hoffstein // Ann Intern. Med. - 1990. - Vol.112, № 11. -P.828-832.

112. Sarraf, P. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia / P. Sarraf, R.C. Frederich, E.M. Turner, et al. // J. Exp. Med. - 1997. - Vol.185. - P.171-175.

113. Sattar, N. Adiponectin, diabetes, and coronary heart disease in older persons: unraveling the paradox / N. Sattar, S.M. Nelson // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol.93, № 9. -P.3299-3301.

114. Schaab, M. Novel regulatory mechanisms for generation of the soluble leptin receptor: implications for leptin action / M. Schaab, H. Kausch, J. Klammt, et al. // PLoS One. - 2012. - Vol.7, № 4. - P. 1-14.

115. Scherer, P.E. A novel serum protein similar to Clq produced exclusively in adipocytes / P.E. Scherer, S. Williams, M. Fogliano, G. Baldini, H.F. Lodish // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol.270. - P.26746-26749.

116. Shimizu, H. Estrogen increases in vivo leptin production in rats and human subjects / H. Shimizu, Y. Shimomura, Y. Nakanishi, T. Futawatari, K. Ohtani, N. Sato // J. Endocrinol. - 1997. - Vol.154. - P.285-292.

117. Shin, J.H. The expression of adiponectin receptors and the effects of adiponectin and leptin on airway smooth muscle cells / J.H. Shin, J.H. Kim, W.Y. Lee, et al. // J. Yonsei Medical. - 2008. - Vol.49, № 5. - P.804-810.

118. Shore, S.A. Obesity and asthma: possible mechanisms / S.A. Shore // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol.121, №5. - P.1087-1093.

119. Shore, S.A., Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness / S.A. Shore, J.J. Fredberg // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol.115, № 5. - P.925-927.

120. Shore, S.A. Regulation of beta-adrenergic responses in airway smooth muscle / S.A. Shore, P.E., Moore // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2003. - Vol.137. - P.179-195.

121. Shore, S.A. Adiponectin attenuates allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice / S.A. Shore, R.D. Terry, L. Flynt, A. Xu, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol.118, № 2. - P.389-395.

122. Sood, A. Association between leptin and asthma in adults / A. Sood, E.S. Ford, C.A. Jr. Camargo // Thorax. - 2006. - Vol.61, № 4. - P.300-305.

123. Sood, A. Leptin, adiponectin, and asthma: findings from a population-based cohort study / A. Sood, C. Quails, M. Schuyler // Ann Allergy Asthma Immunol. -2010. - Vol.104, №4. -P.355-361.

124. Sood, A. Low serum adiponectin predicts future risk for asthma in women / A. Sood, C. Quails, M. Schuyler, B. Thyagarajan, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2012.-Vol.186, № 1. — P.41-47.

125. Sood, A. Effect of specific allergen inhalation on serum adiponectin in human asthma / A. Sood, C. Quails, J: Seagrave, C. Stidley, T. Archibeque, et al. // Chest. -2009. - Vol.135, № 2. - P.287-294.

126. Sood, A. Asthma is associated with lower adiponectin concentrations in sputum than controls / A. Sood, J. Seagrave, G. Herbert, M. Harkins, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 185.1. - Abstracts. - A6502.

127. Sood, A. High sputum total adiponectin is associated with low odds for asthma / A. Sood, J. Seagrave, G. Herbert, M. Harkins, Y. Alam, A. Chiavaroli, R. Shohreh, P. Montuschi, M. Campen, M. Harmon, C. Quails, M. Berwick, M. Schuyler // J. Asthma.

- 2014. - Vol.51, № 5. - P.459-466.

128. Sood, A. Adiponectin, leptin, and resistin in asthma: basic mechanisms through population studies / A. Sood, S.A. Shore // J. Allergy. - 2013. - Vol. 2013. - Article ID 785835.-15 pages.

129. Spranger, J. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus / J. Spranger, A. Kroke, M. Mohlig, M.M. Bergmann, M. Ristow, H. Boeing, A.F. Pfeiffer // Lancet. - 2003. - Vol.361. - P.226-228.

130. Staiger, H. Relationship of serum adiponectin and leptin concentrations with body fat distribution in humans / H. Staiger, O. Tschritter, J.' Machann, C. Thamer, A. Fritsche, E. Maerker, F. Schick, H.U. Haring, M. Stumvoll // Obes. Res. - 2003. -Vol.11.-P.368-372.

131. Stein, M.R. Possible mechanisms of influence of esophageal acid on airway hyperresponsiveness/ M.R. Stein // Am. J. Med. - 2003. - Vol.115. (Suppl. 3A). -P.55S-59S.

132. Stenius-Aarniala, B. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomised controlled study / B. Stenius-Aarniala, T. Poussa, J. Kvarnstrom, E.L. Gronlund, M. Ylikahri, P. Mustajoki // Br. Med. J. - 2000.

- Vol.320. -P.827-832.

133. Straczkowski, M. Plasma interleukin-8 concentrations are increased in obese subjects and related to fat mass and tumor necrosis factor-a system / M. Straczkowski,

S. Dzienis-Straczkowska, A. Stepien, I. Kowalska, et al. // J. Clin. Endocrinol. - 2002. -Vol.87.-P.4602-4606.

134. Sutherland, E.R. Comparative effect of body mass index on response to asthma controller therapy / E.R. Sutherland, C.A. Jr. Camargo, W.W. Busse, et al. // Allergy Asthma Proc. - 2010. - Vol.31, № 1. - P.20-25.

135. Sutherland, E.R. Body mass and glucocorticoid response in asthma / E.R. Sutherland, E. Goleva, M. Strand, D.A. Beuther, D.Y. Leung // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol.178. - P.682-687.

136. Sutherland, T.J. Leptin, adiponectin, and asthma: findings from a population-based cohort study / E.R. Sutherland, M.R. Sears, C.R. McLachlan, R. Poulton, R.J. Hancox // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2009. - Vol.103, № 2. - P.101-107.

137. Takeda, M. Obesity and eosinophilic inflammation: does leptin play a role? / M. Takeda, S. Ueki, H. Kato, Y. Konno, M. Chihara, M. Itoga, et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2012. - Vol. 15. - P.87-91.

138. Takeuchi, T. Adiponectin receptors, with special focus on the role of the third receptor, T-cadherin, in vascular disease / T. Takeuchi, Y. Adachi, Y. Ohtsuki, M. Furihata // Med. Mol. Morphol. - 2007. - Vol.40, № 3. - P.l 15-120.

139. Tartaglia, L.A. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R / L.A. Tartaglia, M. Dembski, X. Weng, N. Deng, J. Culpepper, R. et al. // Cell. - 1995. -Vol.83, № 7.-P.1263-1271.

140. Todd, D.C. Effect of obesity on airway inflammation: a cross-sectional analysis of body mass index and sputum cell counts / D.C. Todd, S. Armstrong, L. D'Silva, C. J. Allen, F. E. Hargreave, et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol.37, № 7. - P. 10491054.

141. Torday, J.S. Stretch-stimulated surfactant synthesis is coordinated by the paracrine actions of PTHrP and leptin / J.S. Torday, V.K. Rehan // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -2002. - Vol.283, № 1. -P.130-135.

142. Torday, J.S. Leptin mediates the parathyroid hormone-related protein paracrine stimulation of fetal lung maturation / J.S. Torday, H. Sun, L. Wang, E. Torres, M.E.

Sunday, L.P. Rubin // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2002. - Vol.282, № 3. -P.405-410.

143. Toth, B. Insulin and leptin receptors as possible new candidates for endocrine control in normal and disturbed human pregnancy / B. Toth, A. Fischl, C. Scholz, C. Kuhn, K. Friese, M. Karamouti, A. Makrigiannakis, U. Jeschke // Mol. Hum. Reprod. -2009. - Vol.15, № 4. -P.231-239.

144. Turner, S.W. Childhood asthma and increased airway responsiveness: a relationship that begins in infancy / S.W. Turner, S. Young, J. Goldblatt, L.I. Landau, P.N. Le Souef // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol.179, № 2. - P.98-104.

145. van Huisstede, A. Obesity and asthma: comorbidity or causal relationship? / A. van Huisstede, G.J. Braunstahl // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2010. - Vol.73, № 3. - P. 116-123.

146. Vernooy, J.H. Enhanced pulmonary leptin expression in patients with severe COPD and asymptomatic smokers / J.H. Vernooy, N.E. Drummen, R.J. van Suylen, R.H. Cloots, G.M. Moller, K.R. Bracke, S. Zuyderduyn, M.A. Dentener, G.G. Brusselle, P.S. Hiemstra, E.F. Wouters // Thorax. - 2009. - Vol.64. - P.26-32.

147. Vincent, N.J. Factors influencing pulmonary resistance / N.J. Vincent, R. Knudson, D.E. Leith, P.T. Macklem, J. Mead // J. Appl. Physiol. - 1970. - Vol. 29. -P.236-243.

148. von Kries, R. Is obesity a risk factor for childhood asthma? / R. von Kries, M. Hermann, V.P. Grunert, E. von Mutius // Allergy. - 2001. - Vol.56. - P.318-322.

149. von Mutius, E. Relation of body mass index to asthma and atopy in children: the National Health and Nutrition Examination Study III / E. von Mutius, J. Schwartz, L.M. Neas, D. Dockery, S.T. Weiss // Thorax. - 2001. - Vol.56. - P.835-838.

150. Waki, H. Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin / H. Waki, T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Ito, S. Uchida, S. Kita, K. Hara, Y. Hada, F. Vasseur, P. Froguel, S. Kimura, R. Nagai, T. Kadowaki // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol.278, № 41. -P.40352-40363.

151. Wang, B. Expression and secretion of inflammation-related adipokines by human adipocytes differentiated in culture: integrated response to TNF-a / B. Wang, J.R. Jenkins, P. Trayhurn // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol.288. - P.731-740.

152. Wang, J. Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance / J. Wang, S. Obici, K. Morgan, N. Barzilai, Z. Feng, L. Rossetti // Diabetes. - 2001. - Vol.50, № 12. -P.2786-2791.

153. Wellen, K.E. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.112, № 12. - P.1785-1788.

154. Weng, M. Adiponectin decreases pulmonary arterial remodeling inmurinemodels of pulmonary hypertension / M. Weng, M. J. Raher, P. Leyton // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2011. - Vol.45, № 2. - P.340-347.

155. Wolf, A.M. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes / A.M. Wolf, D. Wolf, H. Rumpold, B. Enrich, H. Tilg // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 323, № 2. : P.630-635.

156. Woo, H.-J. Leptin up-regulates MUC5B expression in human airway epithelial, cells via mitogen-activated protein kinase pathway / H.-J. Woo, W.J. Yoo, C.H. Bae // Exp. Lung Res. - 2010. - Vol.36, № 5. - P.262-269.

157. Wulster-Radcliffe, M.C. Adiponectin differentially regulates cytokines in porcine macrophages / M.C. Wulster-Radcliffe, K.M. Ajuwon, J. Wang, J.A. Christian, M.E. Spurlock // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol.316, №3. - P.924-929.

158. Xu, A. Chronic treatment with growth hormone stimulates adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes / A. Xu, L.C. Wong, Y. Wang, J.Y. Xu, G.J. Cooper, K.S. Lam // FEBS. - 2004. - Vol.572. - P.129-134.

159. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic effects / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Ito // Nature. - 2003. - Vol.423. - P.762-769.

160. Zerah, F. Effects of obesity on respiratory resistance / F. Zerah, A. Harf, L. Perlemuter, H. Lorino, A.M. Lorino, G. Atlan // Chest. - 1993. - Vol.103, № 5. -P. 1470-1476.

(3) Ay-j

161. Zhang, Y. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei, M. Barone, L. Leopold, J.M. Friedman // Nature. -1994. - Vol.372. - P.425— 432.