Клинико-патогенетическое обоснование ведения женщин с вагинальной атрофией в постменопаузе с учетом особенностей микробиоценоза влагалища и отдельных звеньев локального иммунитета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Глазунова, Ангелина Владиславовна

• Глазунова, Ангелина Владиславовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Глазунова, Ангелина Владиславовна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ВАГИНАЛЬНАЯ АТРОФИЯ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ: КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ПАТОГЕНЕЗ И ТЕРАПИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенез заболевания

1.2. Клиническая картина и диагностика

1.3. Микробиоценоз влагалища и локальный иммунитет при вагинальной атрофии

1.4. Профилактика и лечение вагинальной атрофии

1.5. Вопросы терминологии и безопасности локальной гормональной терапии

1.6. Качество жизни женщин в постменопаузе

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклинические исследования

2.2.2 Оценка качества жизни, эмоционального благополучия и сексуальной функции

2.2.3 Индекс вагинального здоровья

2.2.4 Оценка интенсивности вагинальных симптомов по 5-ти бальной шкале (D. Barlow)

2.2.4 pH-метрия вагинального отделяемого

2.2.5 Индекс созревания эпителия влагалища

2.2.6 Микроскопическое исследование отделяемого влагалища

2.2.7 ПЦР диагностика микробиоценоза влагалища

2.2.8 Исследование профиля мРНК генов иммунного ответа в содержимом влагалища методом ОТ-ПЦР

2.2.9 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.10 Маммография

2.2.11 PAP-тест

Согласно полученным результатам РАР-теста у пациенток в группах лечения отсутствовали противопоказания для назначения локальной МГТ

2.2.12 Методы статистической обработки полученных данных

Глава 3. ДАННЫЕ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническо-анамнестическая характеристика обследуемых женщин в постменопаузе

3.2 Состояния слизистой влагалища у женщин в постменопаузе

3.3 Микробиоценоз влагалища у женщин в постменопаузе

3.2 Результаты рН-метрии у женщин в постменопаузе

3.4 Локальный иммунитет слизистой влагалища у женщин в постменопаузе

3.5 Оценка качества жизни, эмоционального состояния, сексуальной функции женщин в постменопаузе

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ НИЗКОДОЗИРОВАННОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С ВАГИНАЛЬНОЙ АТРОФИЕЙ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое обоснование ведения женщин с вагинальной атрофией в постменопаузе с учетом особенностей микробиоценоза влагалища и отдельных звеньев локального иммунитета»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Сегодня отмечается увеличение доли пожилых людей в общей численности населения. Женщины, достигшие постменопаузы, составляют более 30% населения в развитых странах и 50% в развивающихся [10]. В последние годы в связи с увеличением продолжительности жизни мировой женской популяции отмечается большой интерес к проблемам климактерия. Постменопауза характеризуется возрастными инволютивными изменениями в различных органах и системах, вызывая развитие ряда патологических симптомов, синдромов и заболеваний. Урогенитальные нарушения занимают лидирующую позицию в структуре заболеваний, обусловленных старением. По данным мировой литературы, частота ВА достигает 63% у женщин в постменопаузе [10]. Хотя у некоторых женщин вагинальная атрофия (ВА) может протекать бессимптомно, до 50% женщин все же испытывают симптомы ВА, такие как сухость во влагалище, жжение, зуд, раздражение, диспареунию [108]. Вазомоторные симптомы, как правило, обычно исчезают со временем, а симптомы вагинальной атрофии возникают в пременопаузе и прогрессируют постменопаузальном периоде.

Учитывая деликатный характер этих проблем, пациентки не решаются обратиться за медицинской помощью, и, следовательно, страдают от усиливающихся симптомов [82]. По данным зарубежного исследования лишь 25% женщин с симптомами ВА обращаются за медицинской помощью.

В течение многих лет, считалось, что снижение качества жизни у пациенток старше 50 лет является естественным процессом старения. В настоящее время происходит изменение отношения к последствиям возрастного дефицита женских половых гормонов, в частности к ВА, что обусловлено крайне выраженным отрицательным влиянием атрофии слизистой влагалища на качество жизни (КЖ). Патогенетически обоснованная гормональная терапия является золотым стандартом лечения женщин с ВА,

позволяя компенсировать нарушения, связанные с гипоэстрогенией. Согласно последним рекомендациям при назначении эстрогенов используют минимальную эффективную дозу препарата [26].

По мере прогрессирования дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе, происходит также резкое ощелачивание влагалищной среды и развитие дисбиотических процессов [93][43]. Несмотря на известные данные об изменении микроценоза влагалища у женщин в постменопаузе в следствии гипоэстрогении, в литературе практически отсутствует информация о количественном составе микрофлоры и ее взаимосвязи с вагинальными симптомами.

Структура микробиоты влагалища в постменопаузе существенно отличается от таковой у клинически здоровой женщины репродуктивного возраста. Лактобациллы, составляющие основу микроценоза в репродуктивном возрасте, в постменопаузе практически исчезают, уступая место условно-патогенной микрофлоре. Большинство исследований микробиоты влагалища в постменопаузе приводили с использованием культуральной диагностики и микроскопии мазков вагинального отделяемого, окрашенных по Граму. В настоящее время использование ПЦР-РВ позволяет расширить спектр выявляемых микроорганизмов и провести количественное определение доли условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) в составе микроценоза. Последние исследования микробиоты, основанные на клонировании и секвенировании гена 16S рРНК, позволили охарактеризовать те виды бактерий, которые ранее не определялись традиционными методами [23][54][16][34]. К сожалению, современные диагностические тесты для исследования микрофлоры влагалища предназначены для выявления дисбиотических нарушений в репродуктивном возрасте и неприменимы в пери- и постменопаузе, т.к. отсутствуют четкие критерии «нормального» микробиома влагалища для этого возраста. Попытки оценки микроценоза влагалища в постменопаузе с позиций репродуктивного возраста могут привести к

неоправданному назначению антибактериальной терапии и потенциальному нарушению и без того очень хрупкой микробиоты.

Учитывая возможности последних лет в изучении микрофлоры влагалища, основанных на ПЦР-РВ, возможно качественно и количественно описать спектр микроорганизмов и изучить взаимосвязь между биоценозом влагалища у женщин в постменопаузе, состоянием локального иммунитета и клиническими симптомами.

Таким образом, целью нашего исследования явилась оптимизация ведения женщин в постменопаузе с учетом особенностей микробиоты влагалища и отдельных звеньев локального иммунитета.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить клинические проявления вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе и их влияние на сексуальную жизнь, эмоциональное благополучие и общее качество жизни на основании анкетирования.

2. Изучить качественный и количественный состав микробиоты влагалища у женщин в постменопаузе (метод - ПЦР-РВ).

3. Оценить особенности отдельных звеньев локального иммунитета влагалища у женщин в постменопаузе.

4. Оптимизировать ведение женщин в постменопаузе с вагинальной атрофией с учетом состояния микрофлоры влагалища и отдельных звеньев локального иммунитета.

Научная новизна

По результатам проведенного исследования определена частота вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе. Установлено, что вагинальные симптомы (зуд, жжение, боль, раздражение, сухость во влагалище, диспареуния и кровянистые выделения при половых контактах) неспецифичны и встречаются у женщин с атрофией слизистой влагалища и относительно условно здоровых женщин. Представлены данные о влиянии вагинальных

симптомов на КЖ, эмоциональное состояние и сексуальную функцию пациенток.

Изучен количественный и качественный состав микроценоза влагалища у женщин в постменопаузе. Представлена структура лактофлоры у обследуемых женщин. Предложены возможные критерии оценки состояния микробиоты влагалища у женщин в постменопаузе. Подтверждена взаимосвязь между вагинальными симптомами и особенностями микрофлоры влагалища у женщин в постменопаузе.

Доказана возможность применения рН-метрии отделяемого влагалища в качестве скринингового теста для выявления пациентов ВА. Продемонстрирована высокая эффективность низкодозированной локальной терапии эстриолом при лечении ВА.

Расширены представления о состоянии локального иммунитета. Впервые описан транскрипционный профиль генов иммунного ответа в клетках соскобов из влагалища у женщин в постменопаузе с учетом состояния эпителия и микроценоза.

Практическая значимость

Продемонстрирована высокая распространённость вагинальных симптомов, показана необходимость их активного выявления путем тщательного опроса и обследования для своевременного лечения.

В результате проведенного исследования были предложены возможные

критерии оценки состояния микробиоты влагалища у женщин в постменопаузе.

Предложена дифференцированная тактика ведения женщин в постменопаузе с

ВА зависимости от состояния микроценоза влагалища. Показано, что

применение комбинированного препарата, содержащего эстриол,

лактобациллы и прогестерон, способствовало статистически значимому

снижению интенсивности вагинальных симптомов и восстановлению

нормофлоры. Для полной редукции вагинальных симптомов длительность

лечения локальными гормональными препаратами в течение 12 недель

7

недостаточна, в связи, с чем пациентам должна быть рекомендована пролонгированная поддерживающая терапия. Был разработан алгоритм диагностики и лечения женщин в постменопаузе. Определено пороговое значение рН вагинального отделяемого в качестве диагностического маркера ВА у женщин в постменопаузе.

Положения, выносимые на защиту

I положение, выносимое на защиту

• Вагинальные симптомы неспецифичны и наблюдаются как у женщин в постменопаузе с наличием атрофии слизистой, так и без нее.

• Вагинальные симптомы оказывают негативное влияние на качество жизни женщин в постменопаузе, снижают самооценку, ухудшают качество сексуальной функции и взаимоотношения с партнером.

II положение, выносимое на защиту

• У женщин по мере прогрессирования длительности постменопаузы происходит 6-8-кратное уменьшение общей бактериальной массы на каждые 5 лет, стремительное снижение доли лактобацилл и замещение их представителями облигатно-анаэробной микрофлоры

• Снижение доли лактобацилл ассоциировано с выраженностью вагинальных симптомов

• рН-метрия вагинального отделяемого является информативным диагностическим маркером вагинальной атрофии и может быть использована в качестве скринингового теста (Se=76%)

III положение, выносимое на защиту

• У женщин в постменопаузе при ВА наблюдается снижение уровня мРНК генов IL1B, IL12, IL18, TNF, TGFB, CD68, GATA3, что может быть следствием уменьшения функциональной активности клеток эпителия. Повышение доли условно-патогенной микрофлоры характеризуется сходными изменениями профиля экспрессии, при этом сочетание обоих факторов

ассоциировано с более выраженным снижением экспрессии, чем каждый из них в отдельности.

IV положение, выносимое на защиту

• Использование низких курсовых доз локальной гормональной терапии приводит к устранению атрофических изменений слизистой влагалища, восстановлению функциональной активности эпителия и лактофлоры, что способствует постепенной редукции вагинальных симптомов и положительно влияет на качество жизни у женщин в постменопаузе.

• Комбинация эстриола с лактобактериями и прогестероном способствует эффективному восстановлению нормофлоры и снижению интенсивности вагинальных симптомов.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе отделения гинекологической эндокринологии федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 6 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Подана заявка на патент «Способ лечения вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе с учетом состояния эпителия и микробиоценоза влагалища" (заявка на патент № 2017105333).

Апробация работы

Основные положения работы доложены на XVII World congress of gynecological endocrinology (Италия, 2016), IX Регионарный научно-образовательный форум «Мать и дитя» (Сочи, 2016), XVII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2016), Региональной образовательной конференции РОАГ (Ярославль, 2016), X Юбилейный

9

региональный научно-образовательный форум «Мать и Дитя» (Геленджик, 2017). Работа доложена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (12.12.2016, протокол №14).

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления исследования, постановке цели и задач работы, разработке дизайна, систематизации данных литературы по теме диссертации, сборе анамнеза, проведении клинического обследования, ведении и лечении пациенток на всех этапах работы, заборе биологического материала. Диссертант провел анализ медицинской документации, научное обобщение и интерпретацию полученных результатов клинико-лабораторных и молекулярно-генетических исследований, статистическую обработку данных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01. - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа представлена на 1 50 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 14 рисунками и 42 таблицами. Библиография содержит 149 литературных источников, из них 13 на русском и 136 на иностранном языках.

Глава 1. ВАГИНАЛЬНАЯ АТРОФИЯ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ: КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ПАТОГЕНЕЗ И ТЕРАПИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенез заболевания

Женщины составляют примерно 55% населения земного шара. Согласно данным OOH насчитывается более 350 миллионов женщин в возрасте 60 лет и старше. По мере увеличения продолжительности жизни населения в мире увеличивается длительность менопаузы у женщин [119][50] . По подсчетам 1,2 млрд. женщины достигнут менопаузы к 2030 году [72]. Таким образом, проблема сохранения здоровья и профилактики заболеваний, обусловленных старением, приобрела в последние годы особое значение.

По мере старения происходит постепенное снижение функции яичников, что приводит к эстроген-дефицитному состоянию у женщин в постменопаузе [12]. Как известно, любые эпителиальные ткани реагируют на изменение окружающей их гормональной среды сходным образом, но ни одна из них не может сравниться с эпителием свода влагалища и шейки матки по скорости и отчетливости реакции на гормоны, в первую очередь, на половые стероиды [2]. Таким образом, урогенитальный тракт особенно чувствителен к снижению уровня эстрогенов, и около половины всех женщин в постменопаузе испытывают симптомы, связанные с эпителиальной вагинальной атрофией (ВА), затрагивающих половую функцию и качество жизни [106][91][100].

В отличие от вазомоторных симптомов, которые обычно проходят со временем, симптомы ВА, как правило, возникают в пременопаузе, и прогрессируют постменопаузальном периоде, приводя к функциональным и анатомическим изменениям [119].

Стенки влагалища состоят из трех слоев: наружного слоя, который

выстлан многослойным плоским эпителием; среднего мышечного и

внутреннего соединительнотканного слоев (или волокнистого слоя).

Атрофические процессы, захватывающие соединительнотканные и мышечные

структуры влагалища, а также мышцы тазового дна, уретры, мочевого пузыря,

11

особенно выражены в слизистой влагалища. Известно, что у женщин слизистая оболочка влагалища состоит из четырех основных слоев эпителиальных клеток: базальный слой; парабазальный слой (или митотически-активный); промежуточный гликогенсодержащий слой; поверхностный (слущивающийся) слой с пикнотическими ядрами [96]. Эстрогеновые рецепторы располагаются в основном в базальном и парабазальном слоях влагалища и практически отсутствуют в промежуточном и поверхностном [71]. Дефицит эстрогенов блокирует митотическую активность базального и парабазального слоев эпителия влагалищной стенки, а, следовательно, и пролиферацию влагалищного эпителия. Следствием снижения пролиферативных процессов во влагалищном эпителии является исчезновение гликогена - питательной среды для лактобактерий, таким образом, из влагалищного биотопа элиминируется его основной компонент - лактобациллы [2] [9].

Эстрогены являются главными регуляторами физиологических процессов

во влагалище. Эстрогеновые рецепторы а присутствует во влагалище в

пременопаузе и постменопаузе, в то время, как эстрогеновые рецепторы в

полностью отсутствуют или имеют низкую экспрессию в вагинальной ткани у

женщин в постменопаузе. Наиболее высокая плотность эстрогеновых

рецепторов наблюдается во влагалище и уменьшается по направлению от

внутренних половых органов к коже. Плотность андрогеновых рецепторов

имеет обратную корреляцию, низкая плотность во влагалище и более высокая

в области наружных половых органов. Рецепторы прогестерона встречаются

только во влагалище и эпителии вульвовагинального переход [91][63][65][17].

Поскольку в клетках стромы влагалища содержатся рецепторы к эстрогенам, то

коллаген, входящий в состав соединительной ткани влагалищной стенки,

является эстроген-чувствительной структурой, и его содержание уменьшается

по мере прогрессирования эстрогенного дефицита. Так как рецепторы к

эстрогенам располагаются не только в эпителии и строме влагалища, но и в

эндотелии сосудов, в постменопаузе отмечается снижение кровообращения во

влагалище до уровня различной степени ишемии. К тому же, эстрогены

12

являются вазоактивными гормонами, которые увеличивают приток крови, стимулируя высвобождение эндотелиальных медиаторов, таких как оксид азота, простагландины и фактор гиперполяризации эндотелия. Подобное прогрессирующее снижение кровотока в слизистой влагалища приводит к гиалинизации коллагеновых и фрагментации эластических волокон, увеличивая количество соединительной ткани [90].

Известно, что мышечный слой стенок влагалища у женщин в постменопаузе, как правило, толще, чем в пременопаузе, в то время как эпителиальный слой истончается. Т.к. эстрогены индуцируют созревание плоских эпителиальных клеток влагалища и увеличивают количество зрелых эпителиальных клеток, ученые заинтересовались изучением данного процесса на геномном уровне. В некоторых исследованиях приводятся доказательства эстроген-опосредованной регуляции генов некоторых сигнальных путей, которые инициируют процессы репарации и ремоделирования тканей влагалища. Было обнаружено повышение экспрессии группы генов, вовлечённых в процесс синтеза кератина, дифференцировки кератиноцитов и процессы ороговения на фоне лечения препаратами, содержащими эстрогены: кератин 1 (KRT1), LCE3D, DSG1, KRTDAP, KRT2A, трансглютаминаза 3 (TGM3), кератин 6В (KRT6B), кератин 16 (KRT16), SPRR1, SPRR1, SPRR3, трансглютаминаза 1 (TGM1), кератин 10 (KRT10). Кератины являются известными маркёрами дифференцировки эпителиальных клеток. В отсутствии ороговевающего слоя эпителиальные клетки становятся более чувствительными к высыханию, химическим агентам и микробным инфекциям. Многие гены этой группы кодируют структурные компоненты ороговевающего слоя. Подобный результат получили еще в одном исследовании, где отмечено подобное снижение экспрессии генов в группе женщин, испытывающих сухость влагалища при ВА, что указывает на уменьшение структурной целостности ткани влагалища в постменопаузе. Это также согласуется с данными о снижении регуляции молекул адгезии таких как SbSn и DSG1, поддерживающих барьерную функцию эпителия. Были

13

выявлены значительные различия в регуляции гена SPINK7 (более известного как ECRG2), члена семейства протеаз SPINK, которые, регулируют инвазию и миграцию, предотвращая деградацию внеклеточного матрикса (ВКМ) через ингибирование урокиназного активатора плазминогена. Матриксная

металлопротеиназа 7 (ММР 7), регуляция, которой повышается при ВА, противостоит семейству белков SPINK и разрушает ВКМ. Таким образом, возможно, что сочетание повышенной деградации ВКМ с уменьшением ингибиторов протеазы способствует вагинальному истончению. К тому же репрессию ММР-10 в ответ на прием эстрогенов, связывают с усилением процессов васкуляризации. В дополнение к имеющимся эффектам, лечение эстрадиолом (Е2) вызывает значимую активацию генов сигнального пути сосудистого эндотелиального фактора роста, что свидетельствует об инициации неоангиогенеза в тканях влагалища под действием Е2. Анализ генов сигнальных путей позволяет считать, что Е2 также контролирует рост и пролиферацию эпителиальных клеток влагалища с помощью множественных трофических факторов и сигнальных путей, включая IGF1, Wnt/p-catenm, ERK/MAPK, EGF и PTEN. Точный механизм модуляции пролиферации клеток под действием Е2 ещё предстоит раскрыть, но знание регулируемых сигнальных путей и генов позволяют предположить возможные механизмы [141][25].

Вышеперечисленные изменения приводят к появлению в постменопаузе симптомов ВА. У 15 % женщин в пременопаузе и 40-57% женщин в постменопаузе отмечаются симптомы ВА [70], такие как сухость влагалища 2755%, жжение и зуд 18%, диспареуния 33-41 % , а также повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям органов малого таза 6-8%

[119].

Еще одним проявлением ВА является развитие мочевых симптомов

(императивный позыв к мочеиспусканию, дизурию и рецидивирующие

инфекции мочевых путей). Hampel и соавт., изучив данные 21

эпидемиологического исследования, проведенных в разных странах мира,

сообщили, что у женщин в возрасте от 30 до 60 лет распространенность недержания мочи составила 21,5 %, а в группе женщин старше 60 лет - 44 %. Большинство женщин с нарушением мочеиспускания старше 45 лет указывают на совпадение начала заболевания с наступлением менопаузы. Прослеживается связь распространённости симптомокомплекса с длительностью постменопаузы и увеличением ее с 15,5 % при постменопаузе до 5 лет до 71,4% при длительности постменопаузы более 20 лет [81]. Возникновение мочевых симптомов объясняется единым эмбриональным происхождением структур мочевой и половой систем. Влагалище, уретра, мочевой пузырь и нижняя треть мочеточников развивается из урогенитального синуса. Развитие мочевой и репродуктивной системы у человека взаимосвязано. Они образуются из «промежуточно расположенной вдоль дорсальной стенки тела эмбриона мезодермы». Верхние три четверти влагалища, образуются из эмбриональной мезодермы, а дистальный отдел из эндодермы, который формирует также урогенитальный синус. Это имеет важное клиническое значение, так как позволяет понять, почему эта область подвержена влиянию половых стероидов

[91][1].

Несмотря на вышесказанное, у некоторых женщин симптомы атрофии прогрессируют вскоре после наступления менопаузы, а у других они не возникают даже в более поздние годы. Среди факторов, которые могут увеличить риск развития урогенитальной атрофии, курение является одним из наиболее изученных. Курение оказывает прямое воздействие на плоскоклеточный эпителий влагалища, снижает биодоступность эстрогенов и уменьшает перфузию крови. Другие факторы учитывают - уровни различных андрогенов, таких как тестостерон и андростендион. Было высказано предположение, что после менопаузы у женщин с более высоким уровнем андрогенов отмечено меньше изменений, связанных с атрофией [90]. ВА также наблюдается чаще у женщин, которые никогда не рожали через естественные половые пути [122].

1.2. Клиническая картина и диагностика

При гинекологическом обследовании пациентов обращают на себя внимание физические признаки атрофии слизистой вульвы и влагалища, которые включают истончение эпителия, уменьшение вагинальной складчатости, побледнение, наличие петехиальных кровоизлияний, признаков воспаления. Наблюдается потеря упругости тканей, подкожно-жировой клетчатки, выпадение лобковых волос и снижение секреторной активности бартолиниевых желез [106][121][45].

Хотя большинство врачей диагностируют атрофию вульвы и влагалища на основании сочетания жалоб пациенток и визуального осмотра, исследователи все чаще настаивают на объективных и воспроизводимых способах диагностики, не исключая жалобы женщин [121]. Исторически сложилось, что для диагностики ВА необходим два основных объективных способа диагностики и оценки эффективности лечения: рН влагалища, а так же подсчет индекса созревания эпителия влагалища (ИСЭВ).

Индекс созревания представляет собой цитологический метод исследования, который помогает определить процентное соотношение типов клеток эпителия верхней трети влагалища.

Для пременопаузы характерно содержание промежуточных клеток от 40% до 70%, а поверхностных клеток - от 30% до 60%, и отсутствие парабазальные клеток [55][104][57][94]. Цитоморфологически ВА может быть представлена как состояние, которое характеризуется большим количеством базальных и промежуточных клеток и очень низким количеством поверхностных клеток эпителии влагалища [52].

Определение ИСЭВ является информативным методом оценки состояния слизистой влагалища у женщин. Его часто используют в качестве критерия при оценке эффективности гормональной терапии ВА [144]. При цитологическом исследовании эпителия шейки матки будет наблюдаться аналогичная картина [36]. Измерение уровня сывороточных гормонов считается ненужным и

должно проводиться только, если гипоэстрогенное состояние находится под вопросом. Bachmann G. и Santen R. J. отмечают, что уровень эстрадиола в сыворотке менее 20 пг / мл подтверждает клинический диагноз «постменопауза». Однако нормальные величины лабораторных показателей различны в зависимости от лаборатории, и не являются специфичными для определения пре- и постменопаузы . Проведение ультразвукового исследования органов малого таза хотя и не является необходимым методом обследования для подтверждения диагноза ВА, покажет наличие тонкого эндометрия, характерного для постменопаузы [29].

Для диагностики выраженности атрофических процессов во влагалище в настоящее время гинекологи также широко используют «Индекс вагинально здоровья» (ИВЗ), имеющий бальную оценку (таб.1). Этот метод позволяет оценить состояние вагинального здоровья по показателям объема вагинальной жидкости, эластичности и целостности слизистой оболочки влагалища, а также рН вагинального отделяемого по шкале от 1 (плохо) до 5 (хорошо) [94].

Таблица 1

Индекс вагинального здоровья (Bachmann G, 1994)

Значение ИВЗ Эластичность Транссудат РН Эпителиальна я целостность Влажность

1 балл-высшая степень атрофии Отсутствует Отсутствует >6,1 Петехии, кровоточивость Выраженная сухость, поверхность воспалена

2 балла -выраженная атрофия Слабая Скудный, поверхностный, желтый 5,6 - 6,0 Кровоточивость при контакте Выраженная сухость, поверхность не воспалена

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глазунова, Ангелина Владиславовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аномалии развития органов женской репродуктивной системы: новый взгляд на морфогенез / Л. В. Адамян [и др.] // Проблемы репродукции. - 2009. -№ 4.- С. 10-19.

2. Балан, В. Е. Урогентальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормональная терапия): дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01/ Балан Вера Ефимовна. - М., 1998.- 305 c.

3. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком. Вводный курс /

A. Банержи. - М.: Практическая Медицина, Taylor & Francis, 2014. - 288 c.

4. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной полилимеразной цепной реакции: что есть норма? / Е. С. Ворошилина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1 - С. 57-65.

5. Бурменская, О. В. Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы: дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.04/ Бурменская Ольга Владимировна. - М., 2014. - 249 c.

6. Возможности гормональной терапии урогенитальной атрофии у женщин /

B. Е. Балан [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6 - С. 113-116.

7. Есефидзе, Ж. Т. Клинико-патогенетические особенности вагинальной атрофии в постменопаузе: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01/ / Ж. Т. Есефидзе -М., 2002. - 168c.

8. Использование современных лабораторных технологий в видовой идентификации лактобактерий при оценке состояния микробиоты влагалища у женщин репродуктивного возраста / Т. В. Припутневич [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 1 - С. 76-80.

9. Манухин, И. Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии руководство для врачей / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян - Москва, 2006. Вып. 2- 285 c.

10. Поликлиническая гинекология (клинические лекции) / под ред. В.Н.

Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. Вып. 3 - 640 с.

11. Применение метода полимеразной цепной реакции в реальном времени для оценки микробиоценоза урогенитального тракта у женщин (тест Фемофлор®) / Г. Т. Сухих [и др.] - М.: Медицинская технология, 2011. - 33 с.

12. Руководство по эндокринной гинекологии - E.M. Вихляева -Практическое руководство / Е. М. Вихляева [и др.] - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. Вып. 3- 784 с.

13. Сметник, В.П. Эстрогены. / В. П. Сметник - М.: Практическая медицина, 2012. - 176 с.

14. Adiposity and sex hormones in postmenopausal breast cancer survivors. / A. McTiernan [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, № 10. - P. 1961-1967.

15. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis of cohort studies. / S. A. Smith-Warner [et al.] // JAMA - 1998. - Vol. 279, № 7 - P. 535-575.

16. Amann, R.I. Phylogenetic identification and in situ detection of individual microbial cells without cultivation. / R. I. Amann, W. Ludwig, K. H. Schleifer // Microbiol. Rev. - 1995. - Т. 59 - № 1- 143-69с.

17. An immunohistochemical study of androgen, oestrogen and progesterone receptors in the vulva and vagina. / M. B. Hodgins [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 105, № 2- P. 216-238.

18. Antonio, M.A. The identification of vaginal Lactobacillus species and the demographic and microbiologic characteristics of women colonized by these species. / M. A. Antonio, S. E. Hawes, S. L. Hillier // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 180, № 6-P. 1950-1956.

19. A prospective population-based study of menopausal symptoms. / L. Dennerstein [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 96, № 3- P. 351-359.

20. A randomized, placebo- and active-controlled trial of bazedoxifene/conjugated estrogens for treatment of moderate to severe vulvar/vaginal atrophy in postmenopausal women / R. Kagan [et al.] // Menopause - 2010. - Vol. 17, № 2- P. 281-289.

21. Are women with urogenital atrophy symptomatic? / G. W. Davila [et al.] //

137

Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 188, № 2- P. 382-340c.

22. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. / S. M. Harman [et al.] // Ann. Intern. Med. -2014. - Vol. 161, № 4- P. 249-309.

23. Association between the vaginal microbiota, menopause status, and signs of vulvovaginal atrophy. / R. M. Brotman [et al.] // Menopause - 2014. - Vol. 21, № 5-P. 450-458.

24. Association of Atopobium vaginae, a recently described metronidazole resistant anaerobe, with bacterial vaginosis. / M. J. Ferris [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2004. - Vol. 4, № 1- P. 5.

25. A study of 17beta-estradiol-regulated genes in the vagina of postmenopausal women with vaginal atrophy. / M. M. Cotreau [et al.] // Maturitas - 2007. - Vol. 58 -№ 4- P 366-442.

26. Baber, R.J. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. / R. J. Baber , N. Panay, A. Fenton, IMS Writing Group // Climacteric - 2016. - Vol. 19, № 2-P 109-159.

27. Bachmann, G.A. Ospemifene effectively treats vulvovaginal atrophy in postmenopausal women: results from a pivotal phase 3 study. / G. A. Bachmann, J. O. Komi, Ospemifene Study Group // Menopause - 2009. - Vol. 17, № 3- 480-6c.

28. Bachmann, G.A. Brief sexual inquiry in gynecologic practice. / G. A. Bachmann, S. R. Leiblum, J. Grill // Obstet. Gynecol. - 1989. - Vol. 73, № 3 Pt 1- P 425-432.

29. Bachmann, G. Clinical manifestations and diagnosis of vaginal atrophy / G. Bachmann, R. Santen // UpToDate - 2009.

30. Bacterial communities in women with bacterial vaginosis: high resolution phylogenetic analyses reveal relationships of microbiota to clinical criteria. / S. Srinivasan [et al.] // PLoS One - 2012. - Vol. 7, № 6- e37818c.

31. Bacterial Populations in the Vaginas of Healthy Adolescent Women / T. Yamamoto [et al.] // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. - 2009. - Vol. 22, № 1- P 11-28.

32. Bacterial vaginosis assessed by gram stain and diminished colonization

138

resistance to incident gonococcal, chlamydial, and trichomonal genital infection. / R. M. Brotman [et al.] // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202, № 12-P 1907-1922.

33. Bacterial vaginosis associated with increased risk of female-to-male HIV-1 transmission: a prospective cohort analysis among African couples. / C. R. Cohen [et al.] // PLoS Med. - 2012. - Vol. 9, № 6- e1001251c.

34. Bakken, L.R. Separation and purification of bacteria from soil. / L. R. Bakken // Appl. Environ. Microbiol. - 1985. - Vol. 49, № 6- P 1482-1489.

35. Baseline variation and associations between subject characteristics and five cytokine biomarkers of vaginal safety among healthy non-pregnant women in microbicide trials. / R. N. Fichorova [et al.] // Cytokine - 2011. - Vol. 55, № 1- P 134-174.

36. Bateson, D.J. An open-label randomized trial to determine the most effective regimen of vaginal estrogen to reduce the prevalence of atrophic changes reported in postmenopausal cervical smears. / D. J. Bateson, E. Weisberg // Menopause - 2009. -Vol. 16, № 4- P 765-774.

37. Bjarnason, N.H. The influence of thinness and smoking on bone loss and response to hormone replacement therapy in early postmenopausal women. / N. H. Bjarnason, C. Christiansen // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, № 2- P 590-596.

38. Body mass index, circulating levels of sex-steroid hormones, IGF-I and IGF-binding protein-3: a cross-sectional study in healthy women. / A. Lukanova [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 150, № 2- P 161-232.

39. Bunyavejchevin, S. Quality of life assessment in Thai postmenopausal women with an overactive bladder. / S. Bunyavejchevin, S. Veeranarapanich // J. Med. Assoc. Thai. - 2005. - Vol. 88, № 8- P 1023-1030.

40. Burgio, K.L. Behavioral treatment options for urinary incontinence. / K. L. Burgio // Gastroenterology - 2004. - Vol. 126, № 1 Suppl 1- S82-9c.

41. Burton, J.P. Improved understanding of the bacterial vaginal microbiota of women before and after probiotic instillation. / J. P. Burton, P. A. Cadieux, G. Reid // Appl. Environ. Microbiol. - 2003. - Vol. 69, № 1- P 97-198.

139

42. Burton, J.P. Evaluation of the bacterial vaginal flora of 20 postmenopausal women by direct (Nugent score) and molecular (polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electrophoresis) techniques. / J. P. Burton, G. Reid // J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 186, № 12- 1770-1850.

43. Calleja-Agius, J. The urogenital system and the menopause / J. Calleja-Agius, M. P. Brincat // Climacteric - 2015. - Vol. 18, № sup1- 18-40.

44. Caution: Vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. / A. Kendall [et al.]// Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. - 2006. - Vol. 17, № 4- 584-593c.

45. Characteristics of external genitalia in pre- and postmenopausal women. / M. Basaran [et al.] // Climacteric - 2008. - Vol. 11, № 5- 416-437.

46. Characterization of vaginal microbial communities in adult healthy women using cultivation-independent methods / X. Zhou [et al.] // Microbiology - 2004. -Vol.150, № 8- P 2565-2573.

47. Col, N.F. Menopausal hormone therapy after breast cancer: a meta-analysis and critical appraisal of the evidence. / N. F. Col, J. A. Kim, R. T. Chlebowski // Breast Cancer Res. - 2005. - Vol. 7, № 4- R535 - P 40.

48. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women's Health Initiative randomised placebo-controlled trial. / G. L. Anderson [et al.] // Lancet. Oncol. - 2012. - Vol. 13, № 5- 476-562.

49. Comparison of Methods to Measure Low Serum Estradiol Levels in Postmenopausal Women / J. S. Lee [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. -Vol. 91, № 10- P 3791-3797.

50. Compartmentalized secretory leukocyte protease inhibitor expression and hormone responses along the reproductive tract of postmenopausal women. / R. Kumar [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 92, № 1-2- P 88-96.

51. Cyclic changes in the level of the innate immune molecule, surfactant protein-a, and cytokines in vaginal fluid. / C. Macneill [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. -2012. - Vol. 68, № 3- P 244-294.

52. Development and validation of a computerized cytomorphometric method to assess the maturation of vaginal epithelial cells. / J. A. van der Laak [et al.] // Cytometry - 1999. - Vol. 35, № 3-P 196-202.

53. Differential regulation of endogenous pro-inflammatory cytokine genes by medroxyprogesterone acetate and norethisterone acetate in cell lines of the female genital tract. / D. Africander [et al.] // Contraception - 2011. - Vol. 84, № 4-P 423458.

54. Directed culturing of microorganisms using metatranscriptomics. / L. Bomar [et al.] // MBio - 2011. - Vol. 2, № 2- e00012 - P 11.

55. Doyle, H. Effective topical treatments for atrophic vaginitis. / H. Doyle // JAAPA - 2006. - Vol. 19, № 10- P 33-41.

56. Factors Associated with Acquisition of, or Persistent Colonization by, Vaginal Lactobacilli: Role of Hydrogen Peroxide Production / A. C. Vallor [et al.] // J. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 184, № 11- P 1431-1436.

57. Effective Treatment of Vaginal Atrophy With an Ultra-Low-Dose Estradiol Vaginal Tablet / J. Simon [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 112, № 5- P 1053-1060.

58. Effect of bacterial vaginosis, Lactobacillus and Premarin estrogen replacement therapy on vaginal gene expression changes / A. Dahn [et al.] // Microbes Infect. -2008. - Vol. 10, № 6 - P 620-627.

59. Effect of exercise on serum estrogens in postmenopausal women: a 12-month randomized clinical trial. / A. McTiernan [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, № 8- 2923-2931.

60. Effect of ultra-low-dose transdermal estradiol on breast density in postmenopausal women. / D. Grady [et al.] // Menopause - 2007. - Vol. 14, № 3 Pt 1- P 391-397.

61. Effects of Vaginal Estrogens on Serum Estradiol Levels in Postmenopausal Breast Cancer Survivors and Women at Risk of Breast Cancer Taking an Aromatase Inhibitor or a Selective Estrogen Receptor Modulator / S. Wills [et al.] // J. Oncol. Pract. - 2012. - Vol. 8, № 3- P 144-148.

62. Efficacy and safety of low-dose regimens of conjugated estrogens cream administered vaginally. / G. Bachmann [et al.] // Menopause - 2009. - Vol. 16, № 4 -P 719 - 746.

63. Estrogen receptor alpha and beta expression in the vaginal walls and uterosacral ligaments of premenopausal and postmenopausal women. / G. D. Chen [et al.] // Fertil. Steril. - 1999. - Vol. 71, № 6-P 1099-1201.

64. Eugster-Hausmann, M. Minimized estradiol absorption with ultra-low-dose 10 microg 17beta-estradiol vaginal tablets. / M. Eugster-Hausmann, J. Waitzinger, D. Lehnick // Climacteric - 2010. - Vol. 13, № 3- P 219-246.

65. Expression of estrogen receptor isoforms alpha and beta messenger RNA in vaginal tissue of premenopausal and postmenopausal women. / J. B. Gebhart [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol.185, № 6- 1325 - P 30-31.

66. Exposure to HIV-1 directly impairs mucosal epithelial barrier integrity allowing microbial translocation. / A. Nazli [et al.] // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6, № 4- e1000852c.

67. Franklin, R.D. Characterization of immunoglobulins and cytokines in human cervical mucus: influence of exogenous and endogenous hormones. / R. D. Franklin, W. H. Kutteh // J. Reprod. Immunol. - 1999. - Vol. 42, № 2- 93-106c.

68. Fredricks, D.N. Molecular Identification of Bacteria Associated with Bacterial Vaginosis / D. N. Fredricks, T. L. Fiedler, J. M. Marrazzo // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, № 18 - P 1899-1911.

69. Garcia-'Velasco, J.A. Chemokines and human reproduction. / J. A. Garcia-Velasco, A. Arici // Fertil. Steril. - 1999. - Vol. 71, № 6 - P 983-93.

70. Griebling, T.L. Systemic and topical hormone therapies reduce vaginal innervation density in postmenopausal women. / T. L. Griebling, Z. Liao, P. G. Smith // Menopause - 2012. - Vol. 19, № 6- 630-5c.

71. Hextall, A. Oestrogens and lower urinary tract function. / A. Hextall // Maturitas - 2000. - T. 36 - № 2- P 83-92.

72. Hill, K. The demography of menopause. / K. Hill // Maturitas - 1996. - Vol. 23, № 2- P 113-140.

73. Hinchliff, S. Seeking medical help for sexual concerns in mid- and later life: a review of the literature. / S. Hinchliff, M. Gott // J. Sex Res. - 2011. - Vol. 48, № 23- 106-123.

74. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections. / S. E. Hawes [et al.] // J. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 174, № 5- 1058-P 63.

75. Identification and H(2)O(2) production of vaginal lactobacilli from pregnant women at high risk of preterm birth and relation with outcome. / M. Wilks [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42, № 2- P 713-730.

76. Identification of randomly selected colonies of lactobacilli from normal vaginal fluid by pyrosequencing of the 16S rDNA variable V1 and V3 regions. / M. Tarnberg [et al.] // APMIS - 2002. - Vol. 110, № 11 - P 802-812.

77. Is Leptin a Mediator of Adverse Prognostic Effects of Obesity in Breast Cancer? / P. J. Goodwin [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 25- P 60376042.

78. The impact of the ovulatory cycle on cytokine production: evaluation of systemic, cervicovaginal, and salivary compartments. / L. Al-Harthi [et al.] // J. Interferon Cytokine Res. - 2000. - Vol. 20, № 8 - P 719-743.

79. Impact of vulvovaginal health on postmenopausal women: a review of surveys on symptoms of vulvovaginal atrophy / S. J. Parish [et al.] // Int. J. Womens. Health -2013. - Vol. 5- P 437.

80. Intravaginal dehydroepiandrosterone (prasterone), a highly efficient treatment of dyspareunia. / F. Labrie [et al.] // Climacteric - 2011. - Vol. 14, № 2- P 282-300.

81. Khullar, V. Mixed incontinence: current evidence and future perspectives. / V. Khullar, L. Cardozo, R. Dmochowski // Neurourol. Urodyn. - 2010. - Vol.29, № 4 -P 618-640.

82. Kingsberg, S.A. Resistance and Barriers to Local Estrogen Therapy in Women with Atrophic Vaginitis / S. A. Kingsberg, M. L. Krychman // J. Sex. Med. - 2013. -Vol. 10, № 6- P 1567-1574.

83. Kinross, J. Gut microbiota: Dietary and social modulation of gut microbiota in the elderly / J. Kinross, J. K. Nicholson // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. -

143

Vol. 9, № 10- P. 563-564.

84. Kristensen, V.N. Molecular epidemiology of breast cancer: genetic variation in steroid hormone metabolism. / V. N. Kristensen, A. L. Borresen-Dale // Mutat. Res. -2000. - Vol. 462, № 2-3- P. 323-356.

85. Lactobacillus vaginal microbiota of women attending a reproductive health care service in Benin city, Nigeria. / K. C. Anukam [et al.] // Sex. Transm. Dis. -2006. - Vol. 33, № 1- P. 59-62.

86. Laumann, E.O. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. / E. O. Laumann, A. Paik, R. C. Rosen // JAMA - 1999. - Vol. 281, № 6-P. 537-581.

87. Local estrogen therapy and risk of breast cancer recurrence among hormone-treated patients: a nested case-control study / I. Le Ray [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 135, № 2- P 603-609.

88. Low-dose vaginal estrogens or vaginal moisturizer in breast cancer survivors with urogenital atrophy: a preliminary study. / N. Biglia [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2010. - Vol.26, № 6- P. 404-416.

89. Lyytinen, H. Breast Cancer Risk in Postmenopausal Women Using Estrogen-Only Therapy / H. Lyytinen, E. Pukkala, O. Ylikorkala // Obstet. Gynecol. - 2006. -Vol. 108, № 6- P 1354-1360.

90. Management of post-menopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis. / C. Castelo-Branco[et al.] // Maturitas - 2005. - Vol. 52, Suppl 1 - P. 46-52.

91. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. / // Menopause - 2013. - Vol. 20, № 9- P. 888-902-4.

92. Martin, D.H. The microbiota of the vagina and its influence on women's health and disease. / D. H. Martin // Am. J. Med. Sci. - 2012. - Vol. 343, № 1- 2-9c.

93. Mehta, A. Vulvovaginal complaints. / A. Mehta, G. Bachmann // Clin. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 51, № 3- P. 549-604.

94. Mehta, A. Vulvovaginal complaints. / A. Mehta, G. Bachmann // Clin. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 51, № 3- P. 549-604.

144

95. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. / J. E. Manson [et al.] // JAMA - 2013. - Vol. 310, № 13- P. 1353-1421.

96. Metabolic and vascular effect of progestins in post-menopausal women. Implications for cardioprotection. / G. M. C. Rosano [et al.] // Maturitas - 2003. -Vol. 46 Suppl 1 - P. 17-29.

97. Multiplex immunoassay of lower genital tract mucosal fluid from women attending an urban STD clinic shows broadly increased IL1B and lactoferrin. / G. T. Spear [et al.] // PLoS One - 2011. - Vol. 6, № 5- e19560c.

98. Naessen, T. Endometrial thickness and uterine diameter not affected by ultralow doses of 17beta-estradiol in elderly women. / T. Naessen, K. Rodriguez-Macias // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 186 - № 5- P. 944-951.

99. Nappi, R.E. Women's voices in the menopause: results from an international survey on vaginal atrophy. / R. E. Nappi, M. Kokot-Kierepa // Maturitas - 2010. -Vol. 67, № 3- P. 233-241.

100. Nappi R.E. Vaginal Health: Insights, Views & Attitudes (VIVA) - results from an international survey. / R. E. Nappi, M. Kokot-Kierepa // Climacteric - 2012. - Vol. 15, № 1- P. 36-44.

101. Nappi, R.E. Women's perception of sexuality around the menopause: outcomes of a European telephone survey. / R. E. Nappi, E. A. Nijland // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008. - Vol. 137, № 1- P. 10-16.

102. Nappi, R.E. Impact of vulvovaginal atrophy on sexual health and quality of life at postmenopause / R. E. Nappi, S. Palacios // Climacteric - 2014. - Vol.17, № 1- P. 3-9.

103. Nilsson, K. The vaginal epithelium in the postmenopause--cytology, histology and pH as methods of assessment. / K. Nilsson, B. Risberg, G. Heimer // Maturitas -1995. - Vol. 21, № 1- P.51-57.

104. North American Menopause Society The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women / North American Menopause Society // Menopause - 2007. - Vol. 14, № 3- P. 357-369.

145

105. Nyirjesy, P. Postmenopausal vaginitis. / P. Nyirjesy // Curr. Infect. Dis. Rep. -2007. - Vol. 9, № 6- P. 480-484.

106. Palacios, S. Managing urogenital atrophy. / S. Palacios // Maturitas - 2009. -Vol. 63, № 4- P. 315-323.

107. Palacios, S. Treatment of the genitourinary syndrome of menopause. / S. Palacios, A. Mejia, J. L. Neyro // Climacteric - 2015. - Vol. 18 Suppl 1 - № sup1 -P. 23-32.

108. Pandit, L. Postmenopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis. / L. Pandit, J. G. Ouslander // Am. J. Med. Sci. - 1997. - Vol. 314, № 4- P. 228-259.

109. Patterns and predictors of sexual activity among women in the Hormone Therapy trials of the Women's Health Initiative. / M. L. S. Gass [et al.] // Menopause - 2011. - Vol. 18, № 11- P. 1160-1231.

110. Pickar, J.H. Emerging therapies for postmenopausal vaginal atrophy / J. H. Pickar // Maturitas - 2013. - Vol. 75, № 1- P. 3-9.

111. Pitkin, J. Urogenital atrophy / J. Pitkin, M. Rees, British Menopause Society Council // Menopause Int. - 2008. - Vol. 14, № 3- P. 136-273.

112. Prevalence of hydrogen peroxide-producing Lactobacillus species in normal women and women with bacterial vaginosis. / D. A. Eschenbach [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1989. - Vol. 27, № 2- P. 251-256.

113. Repse-Fokter, A. Postmenopausal vaginal atrophy correlates with decreased estradiol and body mass index and does not depend on the time since menopause. / A. Repse-Fokter, I. Takac, S. K. Fokter // Gynecol. Endocrinol. - 2008. - Vol. 24, № 7-P. 399-404.

114. Rigg, L.A. Absorption of estrogens from vaginal creams. / L. A. Rigg, H. Hermann, S. S. Yen // N. Engl. J. Med. - 1978. - Vol. 298, № 4- P. 195-202.

115. Ronaghi M. Pyrosequencing sheds light on DNA sequencing. / M. Ronaghi // Genome Res. - 2001. - Vol. 11, № 1- P. 3-14.

116. Self-reported urogenital symptoms in postmenopausal women: Women's Health Initiative. / L. M. Pastore [et al.] // Maturitas - 2004. - Vol. 49, № 4- P. 292303.

117. Sexual behavior and sexual dysfunctions after age 40: the global study of sexual attitudes and behaviors. / A. Nicolosi [et al.] // Urology - 2004. - Vol. 64, № 5- P. 991-998.

118. Simon, J.A. Identifying and Treating Sexual Dysfunction in Postmenopausal Women: The Role of Estrogen / J. A. Simon // J. Women's Heal. - 2011. - Vol. 20, № 10- P. 1453-1465.

119. Sinha, A. Non-hormonal topical treatment of vulvovaginal atrophy: an up-to-date overview. / A. Sinha, A. A. A. Ewies // Climacteric - 2013. - Vol. 16, № 3- P. 305-317.

120. Smith, P. Estrogens and the urogenital tract. Studies on steroid hormone receptors and a clinical study on a new estradiol-releasing vaginal ring. / P. Smith // Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. - 1993. - Vol. 157- P. 1-27.

121. Sturdee, D.W. Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy. / D. W. Sturdee, N. Panay, International Menopause Society Writing Group // Climacteric - 2010. - Vol. 13, № 6- P. 509-531.

122. Suckling, J.A. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women / под ред. J.A. Suckling. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2006. -CD001500c.

123. Temporal Dynamics of the Human Vaginal Microbiota / P. Gajer [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2012. - Vol. 4, № 132- 132ra52-132ra52c.

124. Temporal Shifts in Microbial Communities in Nonpregnant African-American Women with and without Bacterial Vaginosis. / J. Wertz [et al.] // Interdiscip. Perspect. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 2008- 181253с.

125. Temporal variability of human vaginal bacteria and relationship with bacterial vaginosis. / S. Srinivasan [et al.] // PLoS One - 2010. - Vol. 5, № 4- e10197c.

126. The aging gut microbiota: New perspectives / E. Biagi [et al.] // Ageing Res. Rev. - 2011. - Vol. 10, № 4- С. P. 428-857.

127. The CLOSER (CLarifying Vaginal Atrophy's Impact On SEx and

Relationships) survey: implications of vaginal discomfort in postmenopausal women

and in male partners. / R. E. Nappi [et al.] // J. Sex. Med. - 2013. - Vol. 10, № 9147

2232-41p.

128. The detection and management of vaginal atrophy. / S. L. Johnston [et al.]y // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2004. - Vol. 26, № 5- P. 503-518.

129. The effect of diet on risk of cancer. / T. J. Key [et al.] // Lancet (London, England) - 2002. - Vol. 360, № 9336- P. 861-869.

130. The frequency of sexual intercourse reported by women: a review of community-based studies and factors limiting their conclusions. / A. SchneidewindSkibbe [et al.] // J. Sex. Med. - 2008. - Vol. 5, № 2- P. 301-336.

131. The Prevalence of Bacterial Vaginosis in the United States, 2001 2004; Associations With Symptoms, Sexual Behaviors, and Reproductive Health / E. H. Koumans [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 2007. - Vol. 34, № 11- P. 864-869.

132. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques. / R. F. Lamont [et al.] // BJOG - 2011. - Vol. 118, № 5-P. 533-582.

133. The Vulvovaginal Symptoms Questionnaire / E. A. Erekson [et al.] // Menopause J. North Am. Menopause Soc. - 2013. - Vol. 20, № 9- P. 973-979.

134. Treatment of urogenital atrophy with low-dose estradiol: preliminary results. / R. J. Santen [et al.] // Menopause - Vol. 9, № 3- P. 179-187c.

135. Ultra-low-dose estriol and lactobacilli in the local treatment of postmenopausal vaginal atrophy / U. Jaisamrarn [et al.] // Climacteric - 2013. - Vol. 16, № 3- P. 347-355c.

136. Understanding vaginal microbiome complexity from an ecological perspective. / R. J. Hickey[et al.] // Transl. Res. - 2012. - Vol. 160, № 4- P. 267-282.

137. Vaginal administration of low-dose conjugated estrogens: systemic absorption and effects on the endometrium. / V. L. Handa [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1994. -Vol. 8, № 2- P. 215-223.

138. Vaginal cytokines do not differ between postmenopausal women with and without symptoms of vulvovaginal irritation / P. Stute [et al.] // Menopause - 2014. -Vol. 2, № 8- P. 840-845.

139. Vaginal health in the United States / J. A. Simon [et al.] // Menopause - 2013.

148

- Vol. 20, № 10- P. 1043-1048.

140. Vaginal lactobacillus flora of healthy Swedish women. / A. Vasquez [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40, № 8- 2746-9p.

141. Vaginal microbiome and epithelial gene array in post-menopausal women with moderate to severe dryness. / R. Hummelen [et al.] // PLoS One - 2011. - T. 6 - № 11- e26602c.

142. Vaginal microbiome of reproductive-age women / J. Ravel [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2011. - Vol. 108- № Supplement_1- P. 4680-4687.

143. Vulvar and Vaginal Atrophy in Postmenopausal Women: Findings from the REVIVE (REal Women's Views of Treatment Options for Menopausal Vaginal ChangEs) Survey / S. A. Kingsberg [et al.] // J. Sex. Med. - 2013. - Vol. 10, № 7- P. 1790-1799.

144. Weber, M.A. Assessment of vaginal atrophy: a review / M. A. Weber, J. Limpens, J. P. W. R. Roovers // Int. Urogynecol. J. - 2015. - Vol. 26, № 1- P. 1528.

145. Wysocki, S. Management of Vaginal Atrophy: Implications from the REVIVE Survey / S. Wysocki, S. Kingsberg, M. Krychman // Clin. Med. Insights Reprod. Heal. - 2014. - Vol. 8- 23p.

146. Web-based survey on the effect of menopause on women's libido in a computer-literate population. / G. P. Cumming [et al.] // Menopause Int. - 2009. -Vol. 15, № 1- P. 8-12.

147. WHO | Sexual and reproductive health: core competencies in primary care / // WHO - 2014.

148. Women's attitudes to hormone replacement therapy, alternative therapy and sexual health: a web-based survey. / G. P. Cumming [et al.] // Menopause Int. - 2007.

- Vol. 13, № 2- P. 79-83.

149. Yan, D. Comparison of main lactobacillus species between healthy women and women with bacterial vaginosis. / D. Yan, Z. Lu, J. Su // Chin. Med. J. (Engl). -2009. - Vol. 122, № 22- P. 2748-2799.