Клинико-патогенетическое обоснование микробиоценоз-сберегающей терапии острых кишечных инфекций у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Тихонова, Ольга Николаевна

• Тихонова, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тихонова, Ольга Николаевна

• стр.

Введение

Глава 1 Современные представления о микробиоценозе кишечника в норме и патологии (обзор литературы)

1.1 Микрофлора кишечника и ее функции в организме человека

1.2 Дисбактериоз и кишечные инфекции

Глава 2 Материалы и методы исследований

2.1 Общая клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

ГлаваЗ Клиническая эффективность и воздействие на микробиоценоз кишечника этиотропной терапии ОКИ антибактериальными препаратами

3.1 Состояние микробиоценоза кишечника в начальном периоде ОКИ

3.2 Клиническая эффективность и воздействие на микробиоценоз кишечника этиотропной терапии 5-нитрофуранами и гентамицином

Глава 4 Клиническая эффективность и воздействие на микробиоценоз кишечника пробиотиков, как средств альтернативной микробиоценоз-сберегающей этиотропной терапии ОКИ у детей

4.1 Клиническая и микробиологическая эффективность нового поликомпонентного пробиотика «Полибактерин» в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ у детей

4.2 Клиническая и микробиологическая эффективность антибио-тикопродуцирующего пробиотика «Споробактерин» в комплексной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое обоснование микробиоценоз-сберегающей терапии острых кишечных инфекций у детей»

Острые кишечные инфекции (ОКИ) устойчиво занимают одно из ведущих мест среди всех инфекционных заболеваний у детей и в последние годы не имеют четкой тенденции к снижению заболеваемости. По данным МЗ РФ в 2005 году кишечными инфекциями переболело 348045 детей в возрасте до 14 лет, в 2006 году - 355290 детей, что составило 1507,7 и 1597,4 на 100 тысяч населения соответственно. Поэтому вопросы терапии ОКИ у детей, в том числе и этиотропной, остаются одной из актуальных проблем педиатрии. В настоящее время патогенез и семиотика ОКИ рассматриваются лишь с позиций патогенного воздействия возбудителя, и основным направлением лечения является этиотропная терапия. Главная роль в комплексной терапии кишечных инфекций бактериальной этиологии (шигеллез, сальмонеллез и др.) традиционно отводится антибиотикам.

Традиционное использование с этой целью антибиотиков или других антибактериальных химиопрепаратов порой не достигает желаемого клинического и санирующего от возбудителя эффекта, как считают, вследствие резистентности патогена к широко используемым в клинической практике антибактериальным препаратам [6,14,40,49,130]. Как правило, дальнейшая терапевтическая тактика в этих случаях строится по принципу дополнительного назначения или замены на антибиотики «резерва» [2,7,14,27,28,39,64,124]. При этом нередко не учитываются другие возможные причины неэффективности проводимой этиотропной антибактериальной терапии и, в первую очередь, состояние микробиоценоза кишечника.

По данным литературы, независимо от этиологии ОКИ у детей, в большинстве случаев в остром периоде заболевания имеют место выраженные изменения микрофлоры кишечника [24,48,65,73,80,83,197,159]. Естественно, что нарушение количественного и качественного состава микрофлоры кишечника (дисбактериоз) и, соответственно^ её физиологических функций в организме не может не отразиться на течении заболевания. Использование же антибиотиков в этих случаях не только не достигает нужного результата, но и нередко приводит к прогрессированию дисбактериоза кишечника, угнетению местного (кишечного) звена иммунитета, выполняющего, наравне с нормофлорой кишечника, основную функцию защиты и санации организма от возбудителей ОКИ [30,54,66,73,83,95,124,131].

Долгое время побочным эффектам антибиотиков не уделялось должного внимания, так как положительные результаты их применения значительно превышали все их недостатки. В настоящее время можно говорить не просто о нежелательных реакциях и побочных эффектах, а о глобальных задачах, связанных с отрицательным воздействием антибактериальных препаратов на организм, требующих принятия решения. Терапевтическая тактика при ОКИ строится, главным образом, в зависимости от предполагаемой этиологии, тя--жести заболевания, возраста, наличия сопутствующих заболеваний, однако нередко не учитывается состояние иммунного статуса и микробиоценоза кишечника [29,65,92,101]. Клиническая же и санирующая эффективность лекарственных средств (JIC) «стартовой» этиотропной терапии ОКИ у детей в зависимости от исходного состояния и динамики количественного и качественного состава микрофлоры кишечника изучены недостаточно.

В последние годы клиницисты большое внимание стали уделять поиску и изучению эффективности альтернативной антибиотикам и другим химио-препаратам микробиоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ, как у детей, так и у взрослых больных. К этой группе JIC относятся энтеросорбенты (смекта, фильтрум и др.), иммуномодуляторы (цикло-ферон, гепон, ликопид и др.) и пробиотики. Эти JIC могут оказывать как прямое этиотропное действие на возбудителей ОКИ (например, сорбция и элиминация из кишечника патогенов энтеросорбентами), так и опосредованное -через стимуляцию иммунного ответа, направленного на элиминацию патогенов из организма (например, пробиотики и иммуномодуляторы).

Использование пробиотиков при различных заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся дисбактериозом кишечника, в том числе при гастроэнтерологической патологии, значительно повысило эффективность лечения традиционными методами.

В многочисленных клинических исследованиях установлено, что про-биотики могут быть использованы не только для коррекции дисбактериозов различной этиологии [1,9,11,18,46,76,110,122,145], но и как средства неспецифической этиотропной монотерапии ОКИ у детей. В настоящее время в клинических исследованиях доказан высокий терапевтический эффект этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ бифидумбактерин форте [3,20,26,37,38,53,56,89,115,117,156], пробифора [4,35, 92,95,130] и бифи-форма [50,54,55,57,94,138].

В последние годы на отечественном рынке появились новые пробиоти-ческие препараты, в частности, поликомпонентный пробиотик «Полибакте-рин» и «Споробактерин», содержащий Bacillus subtillis штамм 534, продуцирующий антибиотик белковой природы широкого спектра действия. В литературе имеются лишь единичные сообщения об эффективном использовании этих пробиотиков только для коррекции дисбактериозов [5,9,58,81,104,136], а споробактерина - и в хирургической практике [13,45,70,87,118]. Изучение же их клинической, санирующей эффективности и возможности использования как средств неспецифической этиотропной монотерапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей, вместо антибактериальных препаратов, является весьма актуальным для совершенствования^ методов терапии.

Цель исследования

Совершенствовать терапию ОКИ у детей на основе изучения-влияния различных лекарственных средств на микробиоценоз кишечника, клинические проявления заболевания и санацию от возбудителя.

Задачи исследования

1. Изучить состояние микробиоценоза кишечника в динамике заболевания в зависимости от проводимой этиотропной терапии.

2. Провести сравнительное изучение клинической, санирующей эффективности и влияние на микробиоценоз кишечника антибактериальных препаратов «стартовой» этиотропной терапии ОКИ - фуразолидона, гентамицина и энтерофурила.

3. Изучить клиническую, санирующую эффективность, воздействие на микробиоценоз кишечника пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин» и возможность их использования как средств альтернативной антибактериальным препаратам неспецифической этиотропной терапии легких и средне-тяжелых форм ОКИ у детей.

Научная новизна

В результате проведенных комплексных клинико-лабораторных иссле дований установлено, что изменения количественного и качественного состава микрофлоры кишечника (дисбактериоз) имеют место у всех больных ОКИ уже в начальном периоде заболевания в результате колонизации кишечника не только патогенами, но и УПМ, определяющей степень выраженности дисбактериоза кишечника.

Впервые установлена коррелятивная связь между нарушениями микробиоценоза кишечника, спектром антимикробного действия JIC этиотропной терапии и течением заболевания. Прогрессирование дисбиотических измене ний в микрофлоре кишечника на фоне антибактериальной этиотропной терапии обусловлено низкой санирующей эффективностью препарата не столько в отношении возбудителя, сколько в отношении представителей сопутствующей условно-патогенной микрофлоры.

Использование JIC антибактериальной этиотропной терапии, обладающих выраженной санирующей эффективностью не только в отношении патогенных возбудителей ОКИ, но и представителей сопутствующей УПМ (энте-рофурил), оказывает нормализующее действие и на количественный состав нормофлоры кишечника. И, соответственно, JIC этиотропной терапии, к которым резистентны представители УПМ (фуразолидон и гентамицин), способствуют их росту и прогрессированию степени дисбактериоза кишечника.

Наличие и степень дисбактериоза кишечника, наравне с возбудителем ОКИ, определяет выраженность и продолжительность симптомов интоксикации и диарейного синдрома. Прогрессирование дисбактериоза кишечника оказывает отрицательное воздействие на течение заболевания.

Патогенетически обоснованным является использование в лечении ОКИ у детей JIC микробиоценоз-сберегающей этиотропной терапии: антибактериальных препаратов, к которым высоко чувствительны не только возбудители ОКИ, но и представители сопутствующей УПМ или альтернативных средств неспецифической этиотропной терапии — пробиотиков «Полибактерин» или «Споробактерин».

Практическая значимость

1. Установлено, что фуразолидон и гентамицин, как JIC «стартовой» этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ у детей, в настоящее время обладают низкой санирующей эффективностью^ способствуют росту представителей УПМ и, тем самым, прогрессированию дисбактериоза кишечника. Использование этих JIC этиотропной терапии ОКИ у детей в настоящее время является нерациональным.

2. ЛС выбора «стартовой» этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа у детей является энтеро-фурил, который оказывает выраженный санирующий эффект не только от патогенной (шигеллы, сальмонеллы), но и УПМ (клебсиеллы, протеи, стафилококки, грибы Кандида и др.), не оказывая отрицательного воздействия на микробиоценоз кишечника, что способствует сокращению продолжительности острого периода заболевания.

3. Установлено, что препаратами альтернативной антибиотикам и другим химиопретаратам неспецифической микробиоценоз-сберегающей этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей независимо от их этиологии могут быть новые отечественные пробиотики, «Полибактерин» и «Споробактерин».

4. Пробиотики «Полибактерин» и «Споробактерин», в отличие от фура-золидона и гентамицина, нормализуют микробиоценоз кишечника, обладают высокой санирующей эффективностью как в отношении бактерий, так и в отношении вирусов, и тем самым способствуют сокращению продолжительности острого периода заболевания. Использование этих пробиотиков в лечении ОКИ у детей является наиболее целесообразным, безопасным, физиологичным, эффективным.и экономически выгодным.

Внедрение результатов исследованияв клиническую практику

Результаты настоящего исследования используются в работе кишечных отделений ряда стационаров г. Москвы: ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, Измайловской^ДГКБ, Морозовской детской клинической больнице и РДКБ.

Материалы работы были доложены: на научно-практической конференции кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ Росздрава 21 марта 2006 года; на IV Конгрессе детских инфекционистов- России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» 14-16 декабря 2005 года г. Москва; на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная, реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» 10-12 октября 2006 года г. Санкт-Петербург; научно-практической конференции ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского «Дисбактериоз и кишечные инфекции у детей» 26 мая 2006 года г. Москва; материалы работы включены в семинары и лекции для студентов, ординаторов и слушателей ФПК на кафедре инфекционных болезней у детей ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Тихонова, Ольга Николаевна

Выводы

1. В начальном периоде среднетяжелых форм ОКИ инвазивного и инва-зивно-осмотического типа диареи у всех детей, еще до начала этиотропной антибактериальной терапии, имеет место дисбактериоз кишечника 1-й (20%), 2-й (51,8%) и даже 3-й (28,2%) степени.

2. При этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ фуразолидоном или гентамицином дисбиотические изменения микрофлоры кишечника в динамике заболевания прогрессируют за счет дальнейшего снижения* концентрации бифидобактерий, лактобактерий, энтерококков и роста представителей УПМ (клебсиелл, протея, стафилококка и др.) до высоких концентраций (ЮМО^ОЕ/г).

3. Основной причиной прогрессирования дисбиотических изменений в микрофлоре кишечника является низкая (или отсутствие) санирующая- эффективность JIC этиотропной терапии, в частности фуразолидона и-гентамицина, как в отношении патогенных, так и представителей УПМ (клебсиелл, протеев и др.).

4. Нифуроксазид (энтерофурил суспензия), в отличие от фуразолидона и гентамицина, обладает высокой санирующей эффективностью в отношении не только патогенных (шигелл, сальмонелл), но и УПМ (клебсиелл, протеев, стафилококка и др.), не оказывая отрицательного воздействия на нормофлору кишечника, что способствует достоверному сокращению продолжительности острого периода заболевания.

5. Патогенетически обоснованным, является применение средств альтернативной антибактериальным препаратам микробиоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа диареи - пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин».

6. Пробиотики «Полибактерин» и «Споробактерин», в отличие от фуразолидона и гентамицина, оказывают выраженный санирующий эффект в от

Заключение

Острые кишечные инфекции (ОКИ) устойчиво занимают одно из ведущих мест среди всех инфекционных заболеваний у детей и поэтому терапия ОКИ остается одной из актуальных проблем до настоящего времени. Терапевтическая тактика при ОКИ строится, главным образом, в зависимости от предполагаемой этиологии, тяжести заболевания, возраста, наличия сопутствующих заболеваний, однако не учитывается состояние микробиоценоза кишечника, которое, в соответствии с выполняемыми нормофлорой физиологическими функциями в организме, не может не отразиться на течении заболевания [30,54,66,73,83,95,124,131]. Клиническая же и санирующая эффективность лекарственных средств (JIC) «стартовой» этиотропной терапии ОКИ у детей в зависимости от исходного состояния и динамики количественного и качественного состава микрофлоры кишечника изучены недостаточно.

Главная роль в комплексной терапии кишечных инфекций бактериальной этиологии традиционно отводится антибиотикам и другим антибактериальным химиопрепаратам, использование которых порой не только не достигает желаемого клинического и санирующего от возбудителя эффекта, но и имеет большое количество побочных эффектов, в том числе нередко приводит к дисбактериозу кишечника [6,14,40,49,130]. Поэтому поиск альтернативной антибиотикам и другим химиопрепаратам микробиоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ и изучение ее эффективности является весьма актуальной задачей.

Целью данной работы было совершенствование этиотропной терапии ОКИ у детей на основе изучения влияния различных лекарственных средств на микробиоценоз кишечника, клинические проявления заболевания и санацию от возбудителя.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить состояние микробиоценоза кишечника в динамике заболевания в зависимости от проводимой этиотропной терапии.

2. Провести сравнительное изучение клинической, санирующей эффективности и влияние на микробиоценоз кишечника антибактериальных препаратов «стартовой» этиотропной терапии ОКИ - фуразоли-дона, гентамицина и энтерофурила.

3. Изучить клиническую, санирующую эффективность, воздействие на микробиоценоз кишечника пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин» и возможность их использования как средств альтернативной антибактериальным препаратам неспецифической этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей.

Для решения поставленных задач было обследовано 210 детей в возрасте от 3 мес. до 14 лет с легкими — 40 (19%) и среднетяжелыми - 170 (81%) формами ОКИ инвазивного - 88 (41,9%) и смешанного инвазивно-осмотического - 122 (58,1%) типа диареи. По топике поражения ЖКТ кишечные инфекции у 21 (10%) больного протекали с клиническими проявлениями энтерита и у 86 (41%) - гастроэнтерита. У 103 (49%) детей в патологический процесс был вовлечен и толстый отдел кишечника.

На основании клинико-эпидемиологических данных и результатов микробиологических и серологических лабораторных исследований этиологический диагноз ОКИ был расшифрован у 96 (45,7%) больных. Из них, у 31 (15%) больного возбудителями ОКИ были патогенные микроорганизмы. У 65 больных (30,9%) этиологическим фактором ОКИ были представители УПМ, в том числе - у 19 (9%) Klebsiella pneumoniae или oxitoca, у 12 (6%) Proteus mirabilis или vulgaris, у 10 (5%) - Enterobacter и у 24 больных (11%) Klebsiella + ротавирус.

Больные поступали в стационар в 1-й (28%) или на 2-й (61%) день от начала заболевания, как правило, в состоянии средней тяжести с умеренно или выраженными симптомами интоксикации и диарейным синдромом. Заболевание у всех начиналось остро с повышения температуры тела до 37,0-38,0°С (30%) или до 38,1-39,0°С (52%) и выше (18%) и у всех больных был жидкий стул от 3-5 (22%) до 6-10 (50%) и более (28%) раз в сутки с патологическими примесями (слизь, зелень, непереваренные комочки пищи, примесь или прожилки крови). Одновременно с повышением температуры тела у 112 больных (53,3%) имела место повторная рвота. Более чем у половины детей (64%) имели место самостоятельные или возникающие при пальпации абдоминальные боли, явления метеоризма (58%).

Все больные при поступлении в стационар получали однотипную базисную терапию - диета, оральная регидратация (регидрон), ферментные препараты (панкреатин или мезим форте), симптоматическая терапия при наличии показаний (жаропонижающие, противорвотные и др.). В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были разделены на группы:

1-я группа - 80 больных — в качестве JIC этиотропной терапии получали или гентамицин (20), или фуразолидон (30), или энтерофурил (30) 5-7 дней в возрастных дозах;

2-я группа —130 больных - в качестве этиотропной'монотерапии получали пробиотик «Полибактерин» (30) или «Споробактерин» (50) в возрастных дозах. Группами сравнения служили 50 больных, получавших фуразолидон или гентамицин. Курс лечения 5-7 дней.

Другие JIC обладающие этиотропным действием (например, энтеросор-бенты) этим больным не назначались.

Группы больных подбирались по случайному алфавитному принципу и были сопоставимы для статистической обработки результатов, исследования по возрасту, тяжести заболевания, топике поражения желудочно-кишечного тракта (энтерит, гастроэнтерит и др.) и типу диареи.

На первом этапе исследований у 85 больных было изучено состояние микробиоценоза кишечника. Оценка состояния микробиоценоза и степени дисбактериоза кишечника проводились двухкратно (до начала и по окончании курса этиотропной терапии) по стандартной микробиологической методике в соответствии с требованиями приложения к Приказу Минздрава России от «9» июня 2003 г. № 231 (ОСТ 91500.11.004-2003). Протокол ведения больных «Дисбактериоз кишечника».

Установлено, что у большинства больных имел место дисбактериоз кишечника: I (20 %), П (51,8 %) и Ш ( 28,2 %) степени. Практически у всех больных (90,5 %) концентрация бифидобактерий была снижена, причем в 41% случаев вплоть до 10 КОЕ/г. Снижение концентрации лактобактерий имело место более чем у половины больных (54,5 %), причем основную группу составили больные со сниженной до

105 КОЕ/г концентрацией. Количественное содержание энтерококков, также было сниженным более чем у половины (55 %) детей. Из них у 33 % больных на 1-2 порядка и у 22 % пациентов вплоть до 103-2 КОЕ/г. Содержание общего количества кишечной палочки почти у половины (48 %) было повышенным. Помимо повышенного содержания кишечной палочки у 27 % больных имело место снижение log концентрации, и лишь у 25 % пациентов общее содержание кишечных палочек оставалось в пределах нормальных значений.

Одновременно с нарушениями количественного состава нормофлоры кишечника у 39 (45,9 %) из 85 обследованных больных высевались представители УПМ- (клебсиелльь протеи, стафилококк и др,) в концентрациях вплоть до

105 - 109 КОЕ/г. Условно -патогенные микроорганизмы высевались как в виде моноинфекции (у 25,9 %), так и в ассоциациях (у 20 %).

Таким образом, в наших исследованиях установлено;, что уже в начале заболевания, еще до назначения антибактериальной этиотропной терапии у всех больных имели место нарушения качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, а причиной дисбактериоза при ОКИ являлась не антибактериальная терапия, как считают многие исследователи, а внедрение и колонизация кишечника как патогенными, так и условно-патогенными возбудителями ОКИ.

Изучение состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания, его взаимосвязь с клиническими проявлениями и течением ОКИ у детей, а также с проводимой этиотропной терапией явилось основным направлением дальнейших исследований.

Нами было проведено сравнительное изучение клинической, санирующей эффективности и воздействия на микробиоценоз кишечника широко используемых в клинической практике фуразолидона и гентамицина и новой лекарственной формы нифуроксазида - «Энтерофурил суспензия». '

Под наблюдением находилось 80 больных легкими (25 %) и среднетя-желыми (75 %) формами ОКИ в возрасте от 6 мес. до 10 лет «инвазивного» (62,5 %) и «инвазивно-осмотического» (37,5 %) типа диареи. В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были разделены на три группы — 1-я группа (30 больных) в качестве средства этиотропной терапии получала фуразолидон, 2-я группа (20 больных) - гентамицин и 3-я группа (30 больных) — энтерофурил суспензию.

При оценке клинической эффективности антибактериальных препаратов; при среднетяжелых формах ОКИ в сравниваемых группах больных (по 20 в каждой) установлено, что наиболее эффективным было использование в качестве этиотропной терапии энтерофурила. По окончанию пятидневного курса лечения энтерофурилом клиническое выздоровление с нормализацией стула имело место у 95% больных, в группе больных^ получавших этиотроп-ную терапию гентамицином, только у 65 %, а при лечении фуразолидоном -лишь у 45 %.

При использовании в качестве этиотропной терапии фуразолидона или гентамицина per os достоверных различий в средней продолжительности диарейного (5,80 ± 0,24 и 6,15 ± 0,24 дня), болевого синдромов (3,30 ± 0,18 и 3,20 ± 0,21 дня) и явлений метеоризма (3,43 ± 0,34 и 2,94 ±0,15 дня) мы не выявили. В то время как в группе больных, получавших энтерофурил, в отличие от лечения фуразолидоном, имело место достоверное сокращение средней продолжительности практически всех симптомов ОКИ (продолжительность диарейного 4,1±0,18 дня, явлений метеоризма 2,71±0,14 дня, симптомов интоксикации 3,15 ± 0,09 дня и лихорадки 2,15 ± 0,06 дня).

При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ фуразолидоном (или гентамицином) дисбиотнческие изменения в микрофлоре кишечника прогрессируют. Происходит дальнейшее увеличение количества высевов представителей УПМ (с 8 до 18) и достоверное (р<0,05) снижение показателей log концентрации бифидобактерий (с 4,70±0,3 до 3,4±0,4) и лактобактерий (с 5,01±0,4 до 4,4±0,38), т.е. увеличивается количество больных с дисбактериозом II и Ш степеней. Таким образом, широко используемые фуразолидон и гентамицин не являются причиной, а лишь способствуют прогрессированию дисбак-териоза кишечника.

При использовании в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ энтерофурила имела место обратная зависимость динамики показателей log концентрации нормофлоры кишечника. Происходит уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 22 до 7), причем в более низких концентрациях, и достоверное (р<0,05) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий (с 4,26±0,3 до 6,26±0,46) и лактобактерий (с 5,33±0,38 до 6,33±0,3), энтерококков (с 5,33±0,48 до 7,4±0,3), т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом II и Ш степеней.

При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных (ши-геллы, сальмонеллы) и условно-патогенных микроорганизмов установлено, что по окончанию пятидневного курса лечения фуразолидоном и гентамицином санация от шигелл имела место у 2 из 5 больных, от сальмонелл — у 1 из 4 больных, в то время как количество больных с высевом представителей УПМ (клебсиелл, протеев, энтеробактера и др.) даже увеличилось (с 6 до 10).

При использовании в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ энтерофурила на 5-й день отмечается полная санация от шигелл и сальмонелл, а количество больных с высевом УПМ сократилось с 12 до 4.

Таким образом, фуразолидон и гентамицин обладают не только низкой санирующей эффективностью в отношении патогенов, но и способствуют росту представителей УПМ из-за их резистентности к вышеназванным препаратам и тем самым затягивают острый период заболевания за счет продолжающихся функциональных нарушений ЖКТ. В то время как энтерофурил обладает широким спектром действия в отношении не только патогенной, но и условно-патогенной флоры, и тем самым создает благоприятные условия для роста представителей нормофлоры кишечника за счет устранения конкуренции, то есть является препаратом биоценоз-сберегающей этиотропной терапии.

Хотя надо отметить, что даже при использовании в терапии ОКИ энте-рофурила, отмечается лишь тенденция к улучшению состояния микробиоценоза, в ряде случаев имеет место и неполная санирующая эффективность в отношении некоторых представителей УПМ.

Возникает необходимость поиска средств альтернативной антибиотикам биоценоз-сберегающей терапии, лишенных вышеупомянутых недостатков. В последние годы клиницисты большое внимание стали уделять поиску и изучению эффективности JTC неспецифической этиотропной терапии ОКИ, таких как энтеросорбенты (смекта, фильтрум и др.), иммуномодуляторы (КИП, циклоферон, гепон, ликопид и др.) и пробиотики (бифидумбактерин, плоби(Ьоп би(Ьи(Ьог)м и /т) Мы поставили ттеттт.ю изучить клиническую санирующую эффективность новых отечественных пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин».

Пробиотик «Полибактерин» содержит лиофильно высушенную массу 7 штаммов живых бифидо - и лактобактерий, относящихся к естественной микрофлоре желудочно-кишечного тракта здорового человека (B.bifidum ЛВА-3, B.longiim В379М, B.adolescentis ГО-13, B.brev 79-119, L acidophilus NK, L. plantarum 8PA-3 и L. fermentum 90-T-4)

Под нашим наблюдением находилось 50 больных среднетяжелыми формами ОКИ в возрасте от 6 месяцев до 14 лет «осмотического» (57 %), «инва-зивного» (20 %) или «инвазивно-осмотического» (у 23 %) типа диареи. В зависимости от проводимой этиотропной терапии, больные были разделены на две группы: 1-я группа (основная) - 30 больных в качестве единственного средства этиотропной терапии получали «Полибактерин» по 2 таблетки 3 раза в день (независимо от возраста) 5-7 дней, 2-я группа (группа сравнения) — 20 больных получали фуразолидон (или гентамицин per os) 5-7 дней.

Анализ динамики исчезновения симптомов ОКИ показал, что независимо от этиологии и типа диареи в группе больных, получавших в комплексной терапии полибактерин, симптомы интоксикации, в том числе вялость, сниженный аппетит и лихорадка, исчезали быстрее, чем в группе сравнения. Однако существенные различия были в динамике нормализации частоты и характера стула как основного показателя клинического выздоровления. Так уже на 3-й день лечения ОКИ у детей полибактерином, более чем у половины больных (63,3%), наступило клиническое выздоровление с полной нормализацией частоты и характера стула. В группе сравнения клиническое выздоровление с нормализацией стула в эти сроки имело место лишь у 20 % пациентов. На 4-й день лечения полибактерином у 80 %, а на 5-й - у всех больных нормализовалась частота и характер стула, а при «инвазивном» и «смешанном» типе диареи исчезли и патологические примеси в стуле (слизь, зелень и др.). При использовании же в комплексной терапии ОКИ у детей антибактериальных препаратов клиническое выздоровление на 5-й день лечения с нормализацией стула имело место только у 60 % детей.

При лечении ОКИ полибактерином, в отличие от антибактериальных препаратов, имело место достоверное ( р<0,05-0,001) сокращение средней продолжительности практически всех симптомов ОКИ: интоксикации (с 4,15±0Д8 до 3,25±0,09 дня), лихорадки (с 2,8±0Д2 до 2,2±0,09 дня) и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно абдоминальных болей (с 3,1±0,22 до 2,27±0,2 дня) и диарейного синдрома (с 4,98±0,24 до 3,10±0,13) (р<0,001). Соответственно сокращалась и средняя продолжительность острого периода заболевания по сравнению с лечением антибактериальными препаратами.

Для оценки клинической эффективности проводимой терапии в зависимости от типа диареи, больные были разделены на две группы: 1-я группа -22 больных ОКИ бактериальной этиологии инвазивного и инвазивноосмотического типа диареи и 2-я группа — 28 больных ОКИ вирусной этиологии осмотического типа диареи.

При использовании в лечении среднетяжелых форм ОКИ инвазивного, в том числе и инвазивно-осмотического типа диареи, в качестве единственного средства этиотропной терапии пробиотика «Полибактерин», в отличие от лечения фуразолидоном, достоверно сокращается средняя продолжительность симптомов интоксикации и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. С высокой степенью достоверности (р<0,001) сокращается и средняя продолжительность острого периода заболевания (с 6,3±0,22 до 3,6±0,12 дня).

При лечении ОКИ осмотического типа диареи фуразолидоном (или ген-тамицином per os), также как и при кишечных инфекциях бактериальной этиологии, существенно удлинялась средняя продолжительность диарейного синдрома и, следовательно, острого периода заболевания. Если в группе больных ОКИ осмотического типа, получавших полибактерин, средняя продолжительность диареи составила в среднем 2,7±0,12 дня, то при лечении антибактериальными препаратами 4,1±0,18 дня (р <0,001).

При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ полибактерином происходило уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 20 до 2), причем в более низких концентрациях, и достоверное (р<0,05-0,001) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий (с 5,15±0,37 до 8,12±0,25) и лактобактерий (с 6,01±0,12 до 6,65±0,12), энтерококков (с 5,33±0,24 до 6,25±0,24), т.е. уменьшалось количество больных с дисбактериозом II (с 55 до 10 %) и III (с 10 до 0 %) степеней и увеличивалось количество больных с 1степенью (с 35 до 75 %), а у 3-х (15 %) из 20 детей наступила нормализация количественного и качественного состава микрофлоры кишечника.

При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных (ши-геллы, сальмонеллы) и условно-патогенных микроорганизмов установлено, что по окончанию пятидневного курса лечения полибактерином наступила полная санация кишечника от шигелл и сальмонелл, золотистого стафилококка, гемолитических форм эшерихий и протея и, существенное сокращение повторного высева клебсиелл и грибов рода Кандида. Санация от представителей УПМ имела место в 90, а от грибов рода Кандида в 62,5%.

Таким образом, пробиотик «Полибактерин», в отличие от широко используемых в клинической практике антибактериальных препаратов «стартовой» этиотропной терапии ОКИ у детей (фуразолидона или гентамицина), является высоко эффективным средством альтернативной биоценоз-сберегающей этиотропной терапии на современном этапе.

В настоящее время большинством клиницистов рекомендуется дифференцированное применение пробиотиков при различных заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся дисбактериозом кишечника, исходя из того, какие компоненты входят в состав препаратов, и их воздействия на различные функции организма, что позволяет существенно повысить эффективность коррекции дисбактериоза или лечебных мероприятий. Например, при инфекционных заболеваниях бактериальной этиологии, а также для элиминации представителей УПМ при дисбактериозах кишечника высоко эффективными могут быть антибиотикопродуцирующие пробиотики, и среди них заслуживает внимания спорообразующий пробиотик «Споробактерин».

Пробиотик «Споробактерин» жидкий содержит живые бактерии сенной палочки {Bacillus subtilis штамм 534), которые выделяют во внешнюю среду антибиотик белковой природы. Кроме того, они продуцируют набор ферментов, расщепляющих белки, жиры, углеводы, клетчатку, чем способствуют улучшению переваривания и усвоения пищи [67]. Синтезируют ряд аминокислот, в том числе незаменимых (лейцин, изолейцин, цистин, аспарагино-вая кислота и др.), а также оказывают иммуномодулирующее (усиливают выработку антител, повышают активность фагоцитоза и др.) и умеренное антиаллергическое действие. В штамме отсутствует R-плазмида детерминирующая множественную резистентность к антибиотикам, что в принципе исключает селекцию антибиотикоустойчивых форм.

Под нашим наблюдением находилось 80 больных ОКИ различной этиологии в возрасте от 1 года до 14 лет с легкими (25%) и среднетяжелыми (75%) формами заболевания «инвазивного» (56,3 %) и «инвазивно-осмотического» (43,7 %) типа диареи. Все больные получали однотипную базисную терапию (диета, оральная регидратация, ферменты и симптоматические средства при наличии показаний) и, в зависимости от проводимой этиотропной терапии, были разделены на 2 группы. Основная группа - 50 больных в качестве средства этиотропной терапии получали пробиотик «Споробактерин» per os 5-7 дней. Из них 30 больных получали препарат в общепринятых возрастных дозах (от 1 года до 3-х лет по 0,5 мл, старше 3-х лет - по 1 мл) 2 раза в день и 20 детей — 3 раза в день в тех же дозах. Группой сравнения служили 30 больных, получавших в качестве средства этиотропной терапии фуразолидон (или гентамицин per os)5-7 дней.

При анализе динамики исчезновения клинических симптомов при среднетяжелых формах ОКИ установлено, что 2-х кратный прием споробактерина был более эффективным, чем лечение антибактериальными препаратами, но лишь в первые 2-3 дня (при использовании споробактерина и фуразолидона отсутствовали симптомы интоксикации на 3-й день у 75 % и 40 % больных соответственно, на 4-й день уже у 80 и 80%; метеоризма на 2-й день - у 40 и 28,5 %, а на 3-й день уже у 60 и 57 %; диареи на 3-й день у 30 и 15 % детей соответственно). Достоверных различий в средней продолжительности симптомов интоксикации (при лечении фуразолидоном 3,7±0,12 дня, споробак-терином 3,65±0,18 дня), лихорадки (2,25±0,12 и: 1,9±0,18 дня соответственно), рвоты (1,27±0,9 и 1,75±0,12 дня) и абдоминальных болей (2,61±0,13 дня и 2,46 ±0,23 дня) в сравниваемых группах больных не установлено (р>0,05). Средняя продолжительность явлений метеоризма и диарейного синдрома при лечении споробактерином достоверно сокращалась (р<0,05), хотя и незначительно; Если средняя продолжительность метеоризма при лечении антибактермальными препаратами составила 3,43±0,34 дня, а диарейного синдрома 5,80±0,24 дня, то при лечении споробактерином эти симптомы сократились до 2,81±0,23 и 4,11±0,20 дня соответственно.

Таким образом, рекомендуемый для коррекции дисбактериоза кишечника 2-х кратный прием споробактерина в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ оказался недостаточно эффективным, что и послужило основанием для проведения второго этапа исследований, основной целью которого явилось изучение клинической эффективности пробиотика «Споробактерин» также при среднетяжелых формах у 20 больных ОКИ, но при 3-х кратном приеме в сутки в тех же разовых возрастных дозах.

При увеличении кратности приема споробактерина до 3 раз в сутки клиническая эффективность существенно повышалась не только в отношении более быстрого купирования функциональных нарушений со стороны ЖКТ (учитывая ферментативную активность Bacillus subtilis штамм 534), но и, в отличие от 2-х кратного приема, симптомов интоксикации, в том числе и лихорадки. Уже на 2-й день лечения споробактерином у 20 %, а на 3-й у 75% больных полностью исчезли симптомы интоксикации, при лечении же фуразолидоном (или гентамицином) - лишь у 10 и 40 % пациентов соответственно. Быстрее происходила и нормализация частоты и характера стула. Клиническое выздоровление с нормализацией частоты и характера стула на 3-й день лечения споробактерином 3 раза/сутки имело место у 50 %, на 5-й -у всех больных. При 2-х кратном приеме препарата клиническое выздоровление в эти сроки наступало у 30 и 80 % больных, а при лечении антибактериальными препаратами - только у 15 и 45 % детей соответственно. Установлено, что по сравнению с лечением антибактериальными препаратами, увеличение кратности приема споробактерина до 3 раз/сут. способствует, достоверному сокращению средней продолжительности практически всех симптомов заболевания: интоксикации (с 3,7±0,12 до 3,05±0,12 дня), лихорадки (с 2,25±0Д8 до 1,7±0,06 дня) и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, метеоризма (с 3,43±0,34 до 2,16±0,23 дня) и диа-рейного синдрома (с 5,8±0,24 до 3,5±0,12) (р<0,001).

Побочных реакций или нарастания тяжести состояния больного при использовании споробактерина в качестве единственного средства этиотропной терапии, независимо от кратности приема препарата, мы не наблюдали.

Таким образом, при среднетяжелых формах ОКИ бактериальной и ви-русно-бактериальной этиологии для получения более быстрого клинического эффекта следует считать целесообразным увеличение кратности приема про-биотика «Споробактерин» до 3 раз/сут. детям 1-3 лет по 0,5 мл, старше 3 лет по 1 мл на прием. Оптимальный курс лечения 5 дней. .

При оценке состояния микробиоценоза, кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ споробактерином имеет место тенденция к нормализации количественного и качественного состава микрофлоры кишечника: происходит уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 21 до 9), причем в более низких концентрациях, и достоверное (р<0,05-0,001) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий (с 4,25±0,17 до 5,55±0,17) и энтерококков (с 5,55±0,37 до 6,45±0,31), т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом Ш (с 35 до 25 %) степени.

При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных (ши-геллы, сальмонеллы) и условно-патогенных микроорганизмов установлено, что по окончанию пятидневного курса лечения споробактерином наступила полная санация кишечника от шигелл и 2 из 3 больных от сальмонелл, а количество больных с высевом УПМ сократилось.с 14/до 7.

Таким образом; исследованиями впервые установлено, что пробиотик «Споробактерин» является высоко эффективным средством альтернативной биоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ инва-зивного и инвазивно-осмотического типа диареи у детей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тихонова, Ольга Николаевна, 2008 год

1. Алешкин В.А., Афанасьев С.С. Дисбактериоз кишечника: пути решения проблемы. -М: 2004. 24 с.

2. Архипина С.А. Сравнительная оценка лечебного эффекта фуразоли-дона и эрсефурила при шигеллезе: Автореф. дисс. канд.мед.наук. Курск. 2001.-146с.

3. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. //Справочное руководство для врачей. -М.: Медицина, 2001. 196 с.

4. Блохина И.Н., Дорофейчук В.Г. Дисбактериозы.- М: Медицина, 1979.53 с.

5. Болотина JIB., Королева Л.А. Применение полибактерина для лечения диареи у онкологических больных, получавших химиотерапию // Паллиативная медицина и реабилитация.- 2004. № 3.- С.7-8.

6. Бондаренко В.М., Учайкин В.Ф. и др. Дисбиоз: современные возможности профилактики и лечения. М: 1995. - 22 с.

7. Бондаренко А.В., Бондаренко В.М и др. Пути совершенствования этиопатогенетической терапии дисбактериозов. //ЖМЭИ.-1998.№5.-С.96-100.

8. Бородин А.В., Захаров В.В., Симоненко Е.В. Транслокация бактерий при повреждениях (обзор литературы). //Анналы травматологии и ортопедии. 2001. № 2.- С. 77—83.

9. Ботвиньева В.В., Карапетян Э.Э., Филянская Е.Г. Использование «Споробактерина» в лечении детей с аппендикулярным перитонитом и его влияние на клинико-иммунологический статус. //Материалы Ш конгресса педиатров-инфекционистов России. М. 2004. С.40.

10. Васюнин А.В., Краснова Е.И., Пирожкова Н.И. и др. Эффективность коррекции дисбиоза кишечника у грудных детей. //Тез. Первого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии». М.2002.- С.-28.

11. Васюнин А.В., Микрюкова Г.М., Пирожкова Н.И. и др. Клиника, этиология, эффективность комплексного лечения дисбактериоза кишечника у детей грудного возраста. //Мат.У Российского съезда врачей инфекционистов. М. 1998. С. 55.

12. Ваулина О.В., Шапошникова Л.И. Новый взгляд на проблему коррекции дисбиоза. //Тез. Медико-фармацевтич. форума. М. 2002.- С. 177.

13. Верткин А.Л. Фармакотерапия дисбактериоза кишечника. // Медицинская картотека МиРа. -1998.№ 7. -С. 26-30.

14. Вихирева Э.Н. Клинические проявления дисбактериоза у новорожденных и грудных детей. -М.: 1983.-17с.

15. Волкова Р.С., Комарова О.Н. Эффективность применения Бифидум-бакгерина форте. //Medical Market.- 2000. №34(1). С. 13-14.

16. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В. Микрофлора человека и иммунитет: единство и противоположность. :Сб. трудов: «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». М. 1997. - С. 137-141.

17. Воробьев А.А., Пак С.А. Дисбактериозы у детей :Учебное пособие для врачей и студентов. -М. 1998.- 24 с.

18. Воробьев АА., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М. и др. Дисбактериозы актуальная проблема медицины. //Вестник РАМН.- 1997. №3.- С.4-7.

19. Воробьев АА. с соавт. Состояние проблемы инфекций, вызываемых не спорообразующими анаэробными бактериями. //Вестник Российской академии медицинских наук.- 1996.№4,- С.3-8.

20. Воротынцева Н.В., Милютина JI.H. и др. Дифференциальная диагностика острых кишечных инфекций у детей: Метод, рекоменд.- М: 1988.-23с.

21. Гаспарян М.О., Новокшонов А.А., Мацулевич Т.В. и др. Бифидумбактерин форте в лечении острых кишечных инфекций у детей. //Тезисы докладов Всеросс. н/практ. конф. «Детские инфекции на рубеже XXI века: настоящее и будущее». -М. 1999. 5-7 октября С. 25.

22. Гончарова Г.И., Семенова Л.П., Лянная A.M. и др. //Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987.№ 3.-С. 179-183.

23. Горелов А.В. Терапия острых кишечных инфекций у детей в современных условиях. //Вопросы современной педиатрии.- 2004. №3(4). С. 7280.

24. Горелов А.В. Современные подходы к стартовой терапии ОКИ у де-тей.//Вопросы современной педиатрии.- 2003.Т. 2.- С. 17-20.

25. Гордеец А.В., Бенисова С.Н., Белоголовкина Н.А. и др. Коррекция эндомикрофлоры и иммунитета в лечении иерсиниозов и ОКИ. //Тез. Первого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии». М. 2002,- С. 37.

26. Горская Е.М., Бондаренко В. М. и др. Протеолитическая активность содержимого толстой кишки в норме и при микроэкологических нарушениях. //ЖМЭИ.- 1995.№ 3. С.116-120.

27. Грацианская А. Н. Нифуроксазид в лечении кишечных инфекций. //Фарматека.- 2004. № 13(90). С. 53—69.

28. Грачева Н.М. Роль пробиотиков в инфекционной гастроэнтерологии. //Тезисы докл. Международ. Ассамблеи «Новые медицинские технологии». -М. 1999.- С. 67-68.

29. Грачева Н.М., Чупринина Р.П., Мацулевич'Т.В. и др. Дифференцированное применение биологических бактерийных препаратов (пробиотиков) при острых кишечных инфекциях вирусно-бактериальной природы в современных условиях: Пособие для врачей.- М., 1999. 28 с.

30. Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П. и др. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов: Пособие для врачей и студентов.- М., 1999.-37с.

31. Грачева Н.М., Щербаков И.Т., Мацулевич Т.В. и др. Большие дозы бифидумбактерина форте при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта //Terra medica. -1999. №1.- С. 22-23.

32. Грачева Н.М., Щербаков И.Т., Мацулевич Т.В. и др. Клинико-морфологическая эффективность больших доз бифидумбактерина форте при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта. //Terra medica.-1999.

33. Грекова А.И. Частота назначения антибактериальной терапии при острых кишечных инфекциях у детей в стационарах России. //Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М, 2005.- С.58.

34. Грекова А.И., Яснецова А.Ф., Егоров А.С. и др. Эффективность антибактериальной терапии при шигеллезах у детей. //Мат. Первого конгр. педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2002,- С. 39.

35. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Мацулевич Т.В. Эффективность пробиотика пробифор в лечении больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения. //Тезисы докладов УП Международной специализированной выставки «Аптека 2000». М., 2000. С. 36-38.

36. Демин В.Ф., Холодова И.Н., Ваулина О.В. Опыт применения бифи-докоррекции у детей с нарушениями в составе микробиоценоза кишечника. //Мат. н-практ. семинара «Дисбактериоз. Оптимальные пути решения- проблемы». М. 2001.-С. 1-4.

37. Дорофейчук В.Т., Лекомцева Г.А. Дисбактериоз кишечника у детей в периоде новорожденности и его последствия. //Педиатрия,- 1982.№1, -С. 7274.

38. Дорофейчук В.Г., Бейер JI.B. и др. Лечение и профилактика дисбактериоза у детей. Методические рекомендации. М., 1986- 30 с.

39. Есипов В.К., Полякова B.C., Есипов Д.В., Хотян А.Р. Патогенетические основы рациональной терапии распространённого перитонита.// Журнал «Анналы травматологии и ортопедии».- 2001. №2.- С.53-57.

40. Запруднов A.M., Волков А.И. Лекарственные*средства в детской гастроэнтерологии. -М., 1995.-48 с.

41. Запруднов A.M., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики: Методическое пособие.- М., 2001.- 32 с.

42. Запруднов A.M., Мазанкова Л.Н. Диареи у детей.-М.: Дрофа, 2001.22 с.

43. Зубков Ю.П., Василенко Н.Г, Быкова И.О. и др. Опыт лечения саль-монеллеза у новорожденных и грудных детей. //Тез. Докладов Первого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии». М.2002. С. 60.

44. Камалов Р.Н. Применение препаратов фирмы «Ферросан интернешнл» (Дания) в коррекции нарушений микробиоценоза кишечника. //Тезисы докладов Международной Ассамблеи «Новые медицинские технологии». М. 1999.- С. 58-59.

45. Кафарская Л.И., Инжеваткина С.М. и др. Терапевтический потенциал пробиотиков: оптимизация иммунного ответа и восстановление экосистемы кишечника//Вопросы детской диетологии.- 2005. том 3;1.- С. 72-75.

46. Кафарская Л.И., Ефимов Б.А., Постникова Е.А. и др. Особенности становления микрофлоры у детей раннего возраста. //Детские инфекции.-2006.-том 5(1).- С. 6-11.

47. Киселев В.П., Феклисова Л.В., Мацулевич Т.В. и др. Бифидумбакте-рин форте в высоких дозах и пробифор в лечении детей с острыми кишечными инфекциями. //Тезисы докладов УШ Росс, национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2001. С. 248.

48. Климовицкая Е.Г. Клинико-бактериологическая и иммунологическая эффективность пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа при лечении острых кишечных инфекций у детей раннего возраста: Автореф. дисс. к. м. н. Иваново. 2002.-24с.

49. Копанев Ю.А., A. JI. Соколов Дисбактериоз кишечника: микробиологические, иммунологические и клинические аспекты микроэкологических нарушений у детей. М.: Медицина, 2002. - 148 с.

50. Коровина НА, Вихирева З.Н. Профилактика и коррекция нарушений микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста. М., 1995, - 32 с.

51. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Костадинова В.Н., Четманова В.Н. Пребиотики и пробиотики при нарушениях кишечного микробиоценоза у детей.» М.: ИД «Медпрактика-М», 2004. 72 с.

52. Коршунов В.М., Иванова Н.П. и др: Нормальная микрофлора кишечника, Дисбактериозы и их лечение: Методические разработки.-М., 1994. -12 с.

53. Коршунов В.М., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника//Журнал микробиол.- 2000.№3.- С.86-91

54. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника. М.: Медицина, 1989. .-16с.

55. Крамарь JI.B. Оптимизация терапии ОКИ у детей антибиотиками аминогликозидной группы. //Материалы V Росс. Конгр. детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии-и вакцино-профилактики у детей». М., 2006.- С.90-91.

56. Ксионжик Я. Терапия острой диареи у детей. //Лечащий врач.- 2002. № 9.- С.66-67.

57. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей: Диетическая коррекция.- М.: Медицина, 1991. 240 с.

58. Кудашев С.Г. Экспериментальное обоснование нового способа профилактики хирургической инфекции огнестрельных ран. Автореферат дисс. к.м.н. Оренбург. 2000. 26 с.

59. Ленцер А. А., Ленцер Х.П. и др. Лактофлора и колонизационная рези-стентность.//Антибиотики и химиотерапия. М., 1987.- 3.- С. 12-17.

60. Линник С.А. и др. Лечение больных хроническим остеомиелитом и гнойными ранами с применением споробактерина. //Анналы травматологиии ортопедии. -2001. № 2.- С. 12-15.j

61. Лыкова Е.А., Бондаренко В:М., Изачик Ю.А. и др. Коррекция пробиотиками микроэкологических и иммунных нарушений' при гастродуоде-нальной патологии у детей. //Журнал микробиологии. -1996.№2. С. 88-91.

62. Лыкова Е.А., Мацулевич Т.В., Дорошенко Е.О. Эффективность применения пробиотика пробифор при хронической, гастроэнтерологической патологии.//Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2002. № 2-3- С. 77.

63. Лыкова Е. А. Применение пробиотика пробифор у детей и взрослых в стационарах. //Больница.- 2002. № 4-5. С. 14.

64. Мазанкова Л.Н. Клинико-патогенетическое значение изменения микрофлоры кишечника при кишечных инфекциях у детей- и обоснование методов их лечения. Автореф. дисс. д. м. н. М.1995.- 43 с.

65. Мазанкова Л.Н. Применение пробиотических препаратов в педиатрической практике. //Тез. док. Международной ассамблеи «Новые медицинские технологии». М. 1999. С.50-51.

66. Мазанкова Л.Н., Запруднов A.M. и др. Пробиотики в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта.у детей. //Мат. VIII съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии». М. 1998. С. 331.

67. Мазанкова Л.Н., Ваулина О.В. Новые лекарственные средства для коррекции дисбиотических нарушений. //Детский доктор.- 2000,№3. -с.51-53.

68. Мазанкова Л.Н. Пробиотики.//Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии.- 1998.№2 С. 111-128.

69. Мазанкова Л.Н., Шевелева С.А., Лыкова Е.К.Клиническое применение пробиотиков. Систематизация препаратов и тактика их назначения в детском возрасте: Методическое пособие для врачей.- М., 2005.-24с.

70. Мазанкова Л.Н., Новокшонов А.А., Майкова И.Д. Микробиоценоз кишечника и иммунитет. //Детские инфекции. -2007.том 6. №1.- С. 9-12.

71. Малов В.А., Горобченко А.Н. Шигеллезы (дизентерия). //Лечащий врач.- 2003. № 5.- С. 23-29.

72. Манохина И.М. К вопросу целесообразности применения споробак-терина в педиатрической практике. //Материалы Ш конгресса педиатров-инфекционистов. Москва, 2004. С. 145.

73. Мацулевич Т.В., Дорошенко Е.О. Эффективность пробифора в терапии синдрома раздраженного кишечника. //Тез. Первой международ, конф. «Клинические исследования лекарственных средств». М. 2001.-С.74-75.

74. МусуроваЖ. К. Состояние микробиоценоза и местного иммунитета кишечника у детей с острыми диарейными заболеваниями и возможности его коррекции: Автореф. дисс. к.м.н. Казахстан. 1998.-24 с.

75. Несвижский Ю.В., Воробьев АА. и др. Анализ межмикробных взаимоотношений в биоценозе толстой кишки. //Мат. VII съезда Всеросс. общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М.1997. С. 272-273.

76. Никитенко В.И., Захаров В.В., Бородин А.В. и др. Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции. //Хирургия. 2001. №2.-С.56-59.

77. Никитенко В.И., В.А. Копылов, М.В.Никитенко Транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта естественный защитный механизм. //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. № 2-3. -С. 11-13.

78. Никитенко В.И., Горбункова Н.Н., Жигайлов А.В. Споробактерин -новый препарат для лечения дисбактериоза и гнойно-воспалительных процессов. //Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции «Дисбактериозы и эубиотики». М. 1996. С.26.

79. Никитенко В.И. Препарат споробактерин. Новые данные о механизме действия этого-и других живых бактериальных препаратов. //Тезисы докладов Международной Ассамблеи «Новые медицинские технологии» («Аптека 99»). М. 1999. С.53-54.

80. Нисевич Н.И., Гаспарян М.О., Новокшонов А.А. и др. Применение ударных доз бифидумбактерина форте при острых кишечных инфекциях у детей. /ЛГегга medica. -1999. №1. С. 30-31.

81. Новокшонов А.А., Мацулевич Т.В. Острые кишечные инфекции- актуальная проблема здравоохранения.//Consilium.- 1999.№ 9.- С. 30-32.

82. Новокшонов А.А. Новые подходы к терапии острых кишечных инфекций у детей. //Terra Medica. 2002. № 2. - С. 30.

83. Новокшонов А.А., Дорошенко Е.О., Мурашова А.О. Пробифор в лечении острых кишечных инфекций у детей и взрослых. //Тезисы докладов Третьей Международной Ассамблеи «Новые медицинские технологии». М. 2001.-С. 52-53.

84. Новокшонов А.А., Соколова Н.В., Романова Е.В. Применение биологических препаратов в терапии острых кишечных инфекций у детей. //Мат. VIII съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии». М. 1998. -С.163.

85. Новокшонов А.А., Соколова Н.В., Портных О.Ю. Опыт применения пробиотика Бифиформ при ОКИ у детей. //Мат. Первого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии». М.2002. -С. 137.

86. Новокшонов'А. А., Мазанкова Л.Н., Соколова Н.В. Патогенетическое обоснование оптимальной терапии острых кишечных инфекций у детей. //Детские инфекции. -2002. № 1. С.32-37.

87. Новокшонов А.А., Соколова Н.В., Бережкова Т.В., Сахарова А.А., Ларина Т.С. Клиническая эффективность и воздействие на микробиоценоз кишечника пробиотика «Аципол» в комплексной терапии ОКИ у де-тей.//Педиатрия. -2007.том 86. №2,- С. 87-92.

88. Онтценко Г.Г., В.А. Алешкин, В.В. Поспелова, С.С. Афанасьев и др. «Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии».- М, 2002. — 124 с.

89. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. «Дисбактериоз кишечника». Приказ МЗ РФ от 9 июня 2003 г. № 231, 176 с. «Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных «Дисбактериоз кишечника». -176 с.

90. Парфенов А. И., Г.А. Осипов, П.О. Богомолов «Дисбактериоз кишечника: новые подходы к диагностике и лечению» //Consilium medicum.-2001. т. 3. № 6. С.270-272.

91. Парфенов А.И., Г.А. Осипов, И.Н. Ручкина: Дисбактериоз кишечника. //Справочник поликлинического врача.- 2003. №3. С. 14-16.

92. Петров В.А. Вопросы рационального лечения острых инфекционных диарей у детей. //Мат. V Российского съезда врачей инфекционистов. М. 1998.- С. 241.

93. Подколзин А.Т., Мухина А.А., Шипулин Г.А., Кузьмина В.Н. и др. Изучение этиологии ОКИ у детей, госпитализированных в. инфекционные отделения г. Москвы //Инфекционные болезни.- 2004. №4. С.- 85-91.

94. Попова О.,П., Грачева Н.М., Соловьева А.И. и др. О применении споробактерина жидкого при желудочно-кишечных расстройствах у детей. //Мат. Первого Конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2002,- С.39.

95. Погорельская JI.B., Травкина И.П. Программа восстановления микрофлоры (бифидокоррекция) и профилактика дисбактериоза: Методические рекомендации.- М., 2002. 34 с.

96. Потиевский Э.Г., Бондаренко В.М. Концепция экологического подхода к терапии кишечных инфекций. //ЖМЭИ.- 1997. №2,- с. 98-101.

97. Римарчук Г.В., Плаксина Г.В., Пелепец Л.П. и др. Коррекция дисбиоза кишечника у детей новыми биопрепаратами. //Научно-практическая конф. Педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии». М. 2000. -С. 130.

98. Рубачева О.Е., Федько Н.А., Сербина О.П. Характер микробиоценоза толстого кишечника у часто болеющих детей. //Материалы VII конгресса педиатров России. «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». М. 2002. С. 246.

99. Рябчук Ф.Н., Пирогова З.И., Николаева В.А. Оптимизация коррекции микробиоценоза у детей с острыми инфекционными диареями в условиях стационара. //РМЖ. Детская гастроэнтерология и нутрициология.- 2003, том№3 (175). -С.215.

100. Савво В.М. Лечение дисбактериоза у детей с применением препарата энтерол-250. //Мат. VII конгресса педиатров России. «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» М. 2002. С. 254.

101. Савицкая К.И. Нарушения микроэкологии желудочно-кишечного тракта и хронические болезни кишечника.//Тегга Medica.- 1998. №2.- С. 13-15.

102. Селькова Е.П., Имамкулиев К.А., Мацулевич Т.В. Применение бифидумбактерина форте в лечении острых кишечных инфекций. //Terramedica. -1998. №1. С. 22-23.

103. Ситников И.Г., Климовицкая Е.Г и др. Использование высоких доз препарата Бифидумбактерин форте в терапии острых кишечных инфекций у детей. //Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2001. С. 245.

104. Слепых Н.И. Лечение послеоперационных раневых инфекций в хирургической практике. //Анналы травматологии и ортопедии».- 2001. № 2. -С.43-45.

105. Соболева Н.Г., Сутовская Д.В. Коррекция дисбиотических нарушений у детей при гастродуоденальной патологии. //Мат. VII конгресса педиатров России. «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». М.2002. -С.284.

106. Стрелков Р.Б. Статистические таблицы для экспресс-обработки экспериментального и клинического материала: Методические рекомендации.- Обнинск, 1980. 15 с.

107. Сударева Т.И., Кофанова Ю.А. Новое в коррекции микрофлоры кишечника у детей с гастродуоденальной патологией и аллергодерматозами. //Материалы III конгресса педиатров-инфекционистов. Москва. 2004,- С.218.

108. Тарасенко B.C. и др. Клинико-экспериментальное обоснование применения споробактерина в лечении панкреонекроза. //Анналы травматологии и ортопедии.- 2001. № 2.- С. 57-61.

109. Тихомирова О.В., Сергеева Н.В., Сироткин А.К. Эффективность использования пробиотиков у детей с вирусными диареями. //Мат. Первого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии». М.2002.- С. 194.

110. Трофименко Л.С., Мацулевич Т.В. Новый препарат "Бифидумбак-терин форте" в лечении дисбактериозов. //Terra Medica.- 1996. №4,- С. 40-41.

111. Усенко Д.В., Матанина Н.В., Милованова С.В. Применение препарата saccharomyces boulardii в лечении кишечных инфекций-у детей раннего возраста. //РМЖ «Детская гастроэнтерология и нутрициология».- 2003. том: № 3 (175).- С.218-219.

112. Усенко Д.В. Эффективность нифуроксазида в терапии острых кишечных'инфекций у детей. //Вопросы современной* педиатрии. 2005. т.4. №1.- С. 104-106.

113. Усенко Д.В., Милованова С.В. Пробифор влечении кишечных инфекций у детей. //РМЖ «Детская гастроэнтерология и нутрициология». -2003. № 3 (175)-С.22-24.

114. Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А. Роль пробиотиков в этиопатогене-тической терапии острых кишечных инфекций у детей. //Тезисы докладов Международной- Ассамблеи «Новые медицинские технологии» («Аптека 99»). М. 1999. С. 63-64.

115. Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Соколова Н.В. Принципы рациональной терапии острых кишечных инфекций, у детей. //Мат. VIII съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии». М. 1998. С. 164.

116. Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Соколова Н.В. и др. Современные подходы к лечению ОКИ у детей. //Педиатрия.- 1996. № 3. С. 49-54.

117. Учайкин В.Ф., Гаспарян М.О., Новокшонов А.А., Мацулевич Т.В. и др. Пробиотики в комплексной терапии кишечных инфекций у детей. //Биопрепараты.- 2001. №> 1. С. 2-4.

118. Учайкин В.Ф., Новокшонов АА, Нисевич Н.И. и др. Лечение острыхкишечных инфекций у детей препаратами бифидумбактерин форте и пробифор: Пособие для врачей.- М., 2003. 16 с.

119. Учайкин В;ф., Гаспарян М.О., Новокшонов А.А. и др. Лечение острых кишечных инфекций у детей ударной дозой бифидумбактерина форте. //Тез. докл. V Росс, съезда врачей инфекционистов. М. 1998. С. 319;

120. Учайкин В.Ф: Руководство по инфекционным болезням у детей.-М.:, Гоэгар-мед, 2001.- 824 с.

121. Фазылова А.А., Эткина Э.И., Гурьева Л.Л. и др. Бактиспорин при нарушении микроэкологии толстого кишечника у детей: //Мат. научно-практ. конф. педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии». М. 2000.-С. 170.

122. Феюшсова Л.В., Ушакова А.Ю., Шестакова Н.Г. и др: Оценка результатов использования; пробифора у детей с хронической гастроэнтерологической патологией. //Тезисы докладов Международной Ассамблеи «Аптека 2000». М. 2000. G. 49-50.'

123. Феклисова Л.В., Ушакова А.Ю., Мацулевич Т.В. и др. Применениепробифора при хронических заболеваниях органов пищеварения. //Тез. докладов УШ Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». М. 2000. С. 181.

124. Феклисова JIB., Полевой С.В., Ушакова А.Ю. Пробиотики в лечении детей с хронической гастроэнтерологической патологией. //Эпидемиология и инфекционные болезни- 2002. № 4. С. 42-45.

125. Феклисова JI.B. Отраслевой стандарт. Протокол ведения больных с дисбактериозом кишечника.//Тез докл. н/практ. семинара «Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза». М. 2003.- С. 3-7.

126. Фомин В.В., Калугина Т.В. Коррекция дисбактериоза кишечника у детей, перенесших заболевания желудочно-кишечного тракта. //Мат. VH конгресса педиатров России. «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». М. 2002. С. 313.

127. Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Волынец Г.В. и др. Лечение дисбио-тических осложнений'антибактериальной терапии у детей.//Лечащий врач.-2002.№ 9.-С. 49.

128. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. М: Фонд социальной педиатрии, 2006.- 416 с.

129. Цветкова Л.Н., Вартапетова Е.Е., Юрасова С.Ю. и др. Состояние микрофлоры кишечника у детей с СРК. //РМЖ, Детская гастроэнтерология и нутрициология. М., 2003.- том № 3 (175).- С. 177

130. Цветкова Л.Н., Щербакова П.Л., Салмова B.C. и др. Результаты.использования Бифидумбактерина форте у детей, получавших антигеликобак-терную терапию.// Мат. VII конгр. педиатров России. Детская гастроэнтеролога: настоящее и будущее. М. 2002. С.320.

131. Цветкова Л.Н. Дисбактериоз у детей и подходы к его коррекции. //Consilium medicum, Детская гастроэнтерология 2002. экстра-выпуск. - С.З.

132. Цветкова Л.Н., Гуреев А.Н. и др. Синдром раздраженного кишечника у детей.//Вопросы современной педиатрии. -2005.том 3.№4,- С. 44-58.

133. Цветкова Л.Н. Пробиотики вчера, сегодня, завтра. //Мат. XTV Конгр. детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». М. 2007.- С. 61-73.

134. Чупрынина А.А., Мухина Ю.Г. и др. Дисбактериозы у детей с маль-абсорбцией: Лекция.-М., 1983.-7с.

135. Шендеров Б.А., Манвелова МА. Функциональное питание и про-биотики: микроэкологические аспекты. М.: "Агар", 1997,- 24 с.

136. Шендеров Б.А. «Медицинская микробная экология и функциональное питание. М. 2001. «Грантъ» 1-3 том

137. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, ко-лонопроктологии. -1998. № 1.61-С.5.

138. Щербаков И.Т., Грачева Н.М., Аваков А.А и др. Патоморфология слизистой оболочки толстой кишки у больных с острыми кишечными инфекциями до и после лечения бифидумбактерином форте. //Практикующий врач.- 1999. №16(3).- С. 19-21.

139. Эйберман А.С., Бочкова Л.Г. Дисбактериоз новорожденных. //РМЖ 2003. том № 3(175).- С. 212.

140. М. Bennish Bacterial diarrhea in children: syndromal or etiological therapy? Tufts University, Boston, USA.

141. Thielman N.M., Guerrant R.L. Acute Infectious Diarrhea . Clinical practice. 2004, vol.350, №1, p.39-47.

142. Bone R.C., Grodzin С. J., Balk R.A. Sepsis: a new Hypothesis for Ratho-genesis of the Diseese Process. Chest, 1997, vol.112, p.235-243.

143. Chouragui J.P., Van Egroo L.D., Fichot M.C. Prevention of diarrhea by feeding infants with an acidified milk formula containing Bifidobacterium bifi-dum. 5th Loint Meeting of Espghan I Naspgn. May 27-30 1998:165 (abstact).

144. Haschke F., Wang W.,Ping G.,at al. Clinical trials prove the Safety and efficacy of the probiotic strain Bifidobacterium Bbl2 in follow-up formula and growing-up milk. Monatsschr,Kinderheilkd 1998,146 (supp 1.): s26-s30.

145. Langhendries J.P.,Detry J., Van Mees J.,et al. Effect of fermented'infant formula containino viable Bifidobacterium on the fecal flora composition and pH of healthy fullterm infants. J.Ped. Gastroenterol. Nutr., 1995, 21, 177-81.

146. McDnuel W.M. and Dawson D.S. Patophysiology of the diarrhea Gastrointestinal Patophysiology, Ed Henderson J.M.J.B., Philadelpia, New York, Lip-pincott, Raven, 1995.

147. Saavedra J.M., Bauman N.A., Oung D.,et al. Feeding of Bifidobacterium Bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospitals for prevetion of diarrhea and shedding of rotavirus. Lancet, 1994, 344:1046-9.

148. Sanders M. E. Lactic acid bacteria and Human Health. In Probiotics: Prospects of use in opportunistic infections (eds. R. Fuller, P. Heidt et al.). Her-born-Dill, Germany. 1995; 2: 34-38.

149. Shah N. Lactobacillus acidophilus and lactose intolerance: a review. -ASEAN Food J. 1994; v. 9; 2: 5-12.

150. Tannock G.W. The normal microflora: new concepts in health promotion. Microbiol. Sciences. 1998; v.5: 10-18.

151. Schollmann C, Zirnmermann K. Die intestinale Mikroflora. Schniften-reihe Gastro-enterologie Forum, Medizin, 1997, 13:73.

152. Wan der Waaij D. Zentralblatt Bakteriologie, 1985,1 3:73.

153. VerginF. Anti- und Probiotika. Hippokrates, 1954, 25:16-119.

154. Мегсетег A., Pavan S., PotB. Probiotics as biotherapeutic agent: present khuwledge and future prospects. Curr. Pharm. Des. 2003, 9, p. 175-91.

155. Fons M., Gomez A., Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract. Microbiol. Ecol. Health. Diss. Suppl:, 2000, 2, p 240-246.

156. Wan der Waaij D; Colonization resistance of the digestive tract. Japan; 1999, p.76-81.

157. Habermann W., Zirnmermann K. et al: Einilue eines bakteriellen Im-mrastimulans (humane Enterococcusfaecalis Bakterien) auf die Rezidivhauftigzeit bei; Patienten mit chronischer Bronchitis. Arzneimittelferscli: Drug. Res. 2001, 51:931.

158. Cremonini F. Aliment Pharmacol Ther. 2002,16:1461-7.

159. Pedone C.A. The effect of Lactobacillus casei on acute diarrhea in children. Int. J. Clin. Pract., 2000, 54(9): 179-184.

160. Szaewska H. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention on nosocomial diarrhea in infants. J. Pediatr., 2001, 138:361-5. .

161. HamiltonrMiller J.M. The role of probiotics in the treatment and prevention of Helicobacter pylori infection. Int. J. Antimicrob; Agents, 2003, 22:360-6.

162. Schultz M:, Linde H.J., Lehn N. Immunomodulatory consequences of oral administration of Lactobacillus rhamnosus strain GG in healthy volunteers. J. DiaryRes., 2003, 70:165-173.

163. Marteau P., Guillerier E., Meance S., Gerhardt M.F., Yyara A., Bouvier

164. M., Tondu F., Bommelaer G., Grimaud J.C Bifidobacterium animalis strain DN-173010 shortens the colonic transit time in healthy women: a double-blind, randomized, controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther., 2002,16:587-93.

165. Fedorak R.N., Gionchetti P., Campieri M. et al. VSL#3 Probiotic mixture induces remission in patient with active ulcerative colitis. Gastoenterol., 2003,124:A377.

166. Gupta P., Andrew H., Kirschner B.S. et al. Is Lactobacillus GG helpful in children with Crohn's disease? Results of a preliminary, open-label study. 3. Pe-diatr. Gastroenterol. Nutr., 2000, 31:453-7.

167. Guslandi M., Mezzi G., Sorghi M. etal. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn's disease. Dig. Dis. Sci., 2000, 45:1462-4.

168. Kalliomaki S., Salminen S., Arvilommi H., Kero P., Koskinen P., Iso-lauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2001, Apr.7, 357 (9262), 1076-9.

169. Pessi Т., Sutas Y., Marttinen A., Isolauri E. 1998. Probiotics reinforce mucosal degradation of antigens in rats: implication for therapeutic use of probiotics. J. Nutr., 128:2313-2.

170. Hunter J.O., Madden J.A. A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effect of probiotics. Br. J. Nutr., 2002, 88 (suppt 1.1), p.67-72.