КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ АКУШЕРСКОЙ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ИСТМИКО-ЦЕРВИКАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Гурбанова, Самира Рашидовна

• Гурбанова, Самира Рашидовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гурбанова, Самира Рашидовна

Условные сокращения Актуальность

Глава I. Обзор литературы. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани в клинике невынашивании беременности.

1.1. Истмико-цервикальная недостаточность как маркер недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

1.2. Молекулярные механизмы воздействия магния на метаболизм соединительной ткани.

1.3. Роль матриксных металл опротеиназ в патогенезе истмико-цервикальной недостаточности.

1.4. Предиктивные возможности некоторых генных полиморфизмов нарушенного синтеза или структуры соединительной ткани.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава III. Результаты собственных исследований.

3.1. ИЦН - маркер недифференцированной дисплазии соединительной ткани (ретроспективное исследование).

3.2. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин (проспективное исследование).

3.2.1. Течение и исходы беременностей и родов у женщин с ИЦН и НДСТ.

Глава IV.

Результаты лабораторных методов исследования.

4.1. Оценка показателей концентрации магния у 91 обследованных женщин.

4.2. Уровень ММП-2 и -9 у обследованных женщин. 95 4.3 Молекулярно-генетические исследования у 99 беременных с НДСТ и ИЦН.

4.3.1. Клинико-анамнестическая характеристика.

4.3.2. Генные полиморфизмы у обследованных 114 женщин.

4.3.3. Особенности генетических полиморфизмов у 121 женщин с осложненной пролабированием плодного пузыря ИЦН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ АКУШЕРСКОЙ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ИСТМИКО-ЦЕРВИКАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ»

Актуальность. Поздние репродуктивные потери, которые в настоящее время относятся к очень ранним (22-24 недели беременности) и ранним (24-27недели беременности) преждевременным родам являются социально значимой проблемой. Многочисленные этиологические факторы прерывания беременности в поздние сроки ведут к преждевременному созреванию шейки матки, которое получило название истмико-цервикальная недостаточность (Jorgensen A.L. - 2007; Simcox R. - 2007). ИЦН является причиной преждевременных родов до 33-34 недель беременности в 8,9% случаев (С. Burke , 2000).

Последние десятилетия ознаменовались стремительным развитием молекулярно-биологических и биохимических наук, которые способствовали пересмотру существовавших ранее представлений об истмико-цервикальной недостаточности как гормонозависимом и/или ятрогенном состоянии. Кроме того созревание шейки матки связано с активным воспалительтным процессом с участием макрофагов и нейтрофилов, которые совместно с цитокинами способствуют деградации экстрацеллюлярного матрикса (Romero R., Erez О., Espinoza J., 2005 и др). Вместе с тем функция шейки матки, являющейся фиброзным органом с высоким содержанием коллагена, регулируется в течение беременности процессами метаболизма коллагена и протеогликанов (Winkler. М - 1999; Stygar D. - 2001). В связи с этим нарушение ее состоятельности может рассматриваться как проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ).

Известно, что нарушение процессов ремоделирования соединительной ткани (дисплазия) может быть обусловлено мутацией генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена и ответственных за формирование компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также ферментов, принимающих участие в процессах фибриллогенеза. Кроме того диспластические изменения могут быть обусловлены воздействием экзогенных факторов: неблагоприятной экологической обстановкой, неадекватным питанием и стрессами (Durlach J. — 2004).

Генерализованный характер поражения соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс репродуктивной системы оказывает влияние на течение беременности и родов. По данным A.B. Клеменова и соавт. (2005), у женщин с НДСТ в 87,5% случаев отмечалось осложненное течение беременности и родов.

Исследования, посвященные изучению течения беременности у женщин с НДСТ крайне ограничены, а ИЦН не рассматривалась до настоящего времени как проявление нарушений соединительной ткани.

Кроме того не определена роль дефицита магния, входящего в состав основного вещества соединительной ткани и участвующего в регуляции ее метаболизма. Известно, что в условиях недостаточности магния нарушается способность фибробластов продуцировать коллаген. Соответственно, гипомагнезиемия, имеющая место во время беременности, усугубляет наследственные или приобретенные дефекты соединительной ткани.

В литературе отсутствуют данные о полиморфизме генов, ответственных за ремоделирование соединительной ткани у беременных с осложненной (пролабирование плодного пузыря) и неосложненной ИЦН и НДСТ.

Выше изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики ведения беременных с истмико-цервикальной недостаточностью и недифференцироанной дисплазией соединительной ткани на основании комплексных, в том числе, молекулярно-биологических исследований.

Задачи исследования.

1. Определить частоту встречаемости маркеров НДСТ у женщин с ИЦН по данным ретроспективного исследования

2. Провести сравнительный анализ частоты встречаемости маркеров НДСТ при функциональной, анатомической ИЦН и ИЦН сочетанного генеза

3. Представить клинико-анамнестическую характеристику, особенности течения и исходы беременности женщин с ИЦН и НДСТ

4. Определить прогностическую и диагностическую значимость исследования уровней ММП 2 и 9 типов в периферической крови при ИЦН и НДСТ

5. Определить патогенетическую роль магниевого дефицита в развитии ИЦН у беременных с НДСТ для обоснования способов профилактической коррекции и лечебной терапии данного состояния.

6. Изучить вклад полиморфизмов генов, ответственных за ремоделирование соединительной ткани в развитии ИЦН у беременных с НДСТ

7. На основании полученных результатов обосновать оптимальные лечебно-профилактические мероприятия у беременных с ИЦН различного генеза и НДСТ

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ частоты встречаемости основных маркеров недифференцированной дисплазии соединительной ткани и симптомов дефицита магния у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью.

Изучена клиническая и лабораторная симптоматика магниевого дефицита при физиологической беременности и при беременности, осложненной развитием ИЦН у пациенток с НДСТ.

Выявлена связь развития функциональной ИЦН и ИЦН сочетанного генеза с НДСТ и дефицитом магния.

Проведен сравнительный анализ влияния этиологических факторов развития ИЦН на течение беременности и частоту развития гестационных осложнений.

В настоящем исследовании показано, что исследование уровня ММП-2 типа в периферической крови у беременных с ИЦН иммуноферментным методом не имеет диагностической и прогностической ценности. В то же время выявлено достоверное повышение уровня ММП-9 типа у беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза.

Впервые проведено изучение полиморфизмов генов структурных белков соединительной ткани, генов, связанных с деградацией клеточного матрикса, гена эстрогенового рецептора альфа (ЕБШ) и гена фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР А) при осложненной пролабированием плодного пузыря и неосложненной ИЦН.

Практическая значимость

Результаты настоящего исследования показали, что ИЦН является одним из висцеральных проявлений НДСТ, наиболее часто встречающимися из их числа являются высокорослость, варикозная болезнь, ПМК, НЦД, миопия.

В работе обоснована необходимость тщательного мониторинга течения беременности у женщин с НДСТ ввиду повышенного риска развития у них акушерских осложнений и неблагоприятных исходов родов.

Установлена роль дефицита магния в развитии ИЦН у первобеременных с НДСТ и повторнобеременных с ИЦН сочетанного генеза. Предложены лечебные и профилактические дозы препаратов магния в зависимости от степени выраженности магниевого дефецита.

Показано, что при пролабировании плодного пузыря имеет место повышенная частота аллеля А гена Е8Я1: 2014 С>А, что является основанием для выделения данной группы женщин в группу риска угрожающих преждевременных родов.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Истмико-цервикальная недостаточность является клиническим проявлением недифференцированной дисплазии соединительной ткани, маркеры которой высокорослость, варикозная болезнь, ПМК, НЦД, миопия чаще встречаются у беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза. Из числа акушерских осложнений в указанных группах достоверно чаще встречаются травмы мягких родовых путей (Р<0,05), чем при ИЦН органического генеза.

2. У беременных с ИЦН и НДСТ частота антигена В35 системы НЬА-1, возможно связанного с дефицитом магния, выше популяционной (59,6 и 20,0%, соответственно, Р<0,05) и свидетельствует о вероятной генетической предрасположенности к нарушению метаболизма соединительной ткани.

3. Наиболее информативным методом изучения концентрации магния является определение его в слюне. Достоверно низкие концентрации магния в слюне выявлены при функциональной ИЦН (0,18±0,06 ммоль/л, при 0,42±0,06ммоль/л в контрольной группе). При назначении препаратов магния градиент его прироста у беременных с ИЦН и НДСТ составил 0,04±0,017ммоль/л.

4. Повышенный уровень ММП-9 в периферической крови достоверно чаще определяется у беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза (Р<0,05).

Достоверных различий в частоте полиморфизмов генов, ответственных за морфофункциональное состояние соединительной ткани у беременных с ИЦН и НДСТ не выявлено при межгрупповом сравнительном анализе.

При осложненной пролабированием плодного пузыря ИЦН выявлена повышенная частота аллеля А гена Е8Ю: 2014 в>А (СЖ=6,57 (95% С1 1,9622,02), что позволяет выделить носительниц этого аллеля в группу риска угрожающих преждевременных родов.

Реализация полученных результатов:

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения терапии и профилактики невынашивания беременности, отделения восстановления и сохранения репродуктивной функции Научного центра акушерства гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, а также используются при обучении клинических ординаторов и врачей, обучающихся на рабочем месте.

По теме диссертации опубликовано 7 работ. Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (02.02.10) , на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова» ( 01.03.10), а также на отечественных и международных конгрессах. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 170 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель содержит 174 работ: отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Гурбанова, Самира Рашидовна

Выводы

1. Истмико-цервикальная недостаточность функционального и сочетанного генеза достоверно чаще сочетается с фенотипическими и висцеральными маркерами НДСТ (высокорослость, ПМК, трахеобронхиальная дисфункция, варикозная болезнь, нейро-циркуляторная дистония, миопия) по данным ретро- и проспективного исследований.

2. У всех беременных с ИЦН и НДСТ выявлен дефицит магния в слюне, более выраженный у беременных с ИЦН функционального генеза (0,18±0,06 ммоль/л, Р<0,05) по сравнению с контрольной группой и лабораторной нормой. Обнаружена высокая частота антигена В35 системы НЬА-1 по сравнению с популяционной (59,6 и 20,0%, соответственно, Р<0,05), возможно связанного с дефицитом магния и свидетельствующего о вероятной наследственной предрасположенности к нарушению метаболизма соединительной ткани.

3. У беременных с ИЦН и НДСТ наиболее распространенными акушерскими осложнениями явились: угроза прерывания в ранние сроки беременности, ранний токсикоз беременных, преэклампсия умеренной степени тяжести, патология плацентации, несвоевременное излитие околоплодных вод. У беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза достоверно чаще имели место травмы мягких родовых путей (Р<0,05).

4. Повышенный уровень ММП-9 в периферической крови достоверно чаще определяется у беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза (Р<0,05), что подтверждает патогенетическую роль данной ММП в реорганизации соединительной ткани при созревания шейки матки.

5. Исследование 15 полиморфизмов генов, участвующих или влияющих на синтез и функцию соединительной ткани при межгрупповом анализе не выявило достоверных различий в их частоте.

6. При сравнении группы беременных с неосложненной ИЦН и осложненной (пролабированием плодного пузыря) выявлена повышенная частота аллеля А Е811:20140>А у беременных с осложненной ИЦН, что является фактором риска угрожающих преждевременных родов и является показанием для тщательного инфекционного мониторинга беременных с ИЦН и НДСТ [СЖ 6,57 (95%С1 1,96-22,02)].

Практические рекомендации

1. Беременные с маркерами НДСТ (высокорослость, ПМК, трахеобронхеальная дисфункция, варикозная болезнь, нейро-циркуляторная дистония, миопия) составляют группу риска развития ИЦН и нуждаются в тщательном динамическом мануальном (во втором триместре каждые 2 недели) и УЗ-контроле за состоянием шейки матки.

2. При подготовке к беременности всем женщинам с фенотипическими и висцеральными маркерами НДСТ (высокорослость, варикозная болезнь, миопия, ПМК, нейро-циркуляторная дистония) показано назначение магния оротата в профилактических дозах- 1500 мг в • сутки.

3. Беременным с НДСТ целесообразно исследовать уровень магния в слюне. При выявленном дефиците магния (<0,42 ммоль/л) показано назначение магния оротата в лечебных дозах — 3000мг в сутки до 37 недель беременности.

4. Беременным с ИЦН и НДСТ умеренной степени показано исследование полиморфизма гена Е8Я1:2014 0>А, для возможности предикции осложненного течения ИЦН (пролабирование плодного пузыря).

5. При выявлении генотипов 2014 ОА и 2014 АА гена ЕБШ беременным с ИЦН и НДСТ в комплексе лечебных мероприятий показано динамическое ( при необходимости каждые 2-4 недели) исследование флоры генитального тракта на наличие/активацию вирусно-бактериальной, в том числе урогенитальной, инфекции и проведение соответствующей терапии с целью профилактики пролабирования плодного пузыря и угрожающих преждевременных родов.

6. Высокая частота акушерских осложнений, в т. ч. акушерского травматизма (разрывов мягких родовых путей) и кровотечений, особенно при ИЦН функционального и сочетанного генеза, требует аккуратного исследования в родах, бережного акушерского пособия при рождении, тщательного осмотра мягких родовых путей (особенно шейки матки) и профилактики кровотечения в родах и раннем послеродовом периоде.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гурбанова, Самира Рашидовна, 2010 год

1. Адамян Л.В., Смольнова Т.Ю., Михсин C.B. и др. Опыт применения оротата магния (магнерот) у беременных с пролапсом митрального клапана в гестационный период // Пробл. репродукции. — 2006. — № 3. — С. 80-84.

2. Айрапетов Д.Ю. Значение недифференцированной дисплазии соединительной ткани в формировании женского бесплодия текст./ Д.Ю. Айрапетов //Акушерство и гинекология. 2008. — №2.

3. Аксененко В.А., Бабенко Т.И., Павлов К.Д. Особенности течения родов у женщин с малыми аномалиями сердца текст.// Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России:- М.: 2008.

4. Бабенко Т.И. Показатели иммунитета у беременных с малыми аномалиями сердца текст./ Т.И. Бабенко [и др.]// IV съезда акушеров-гинекологов России: материалы съезда. М.:2008.

5. Беленький А. Г. Гипермобильность суставов и гипермобильной синдром: распространённость и клинико-иструментальная характеристика: автореф. дис. доктора мед. наук. M.: РМА последипломного образования, 2004. — 51 с.

6. Беленький А. Г. Распространённость гипермобильности суставов среди лиц 16-17лет текст. /А.Г. Беленький // Юбилейная конференция, посвящённая 70-летию ассоциации ревматологов России: тез. докл. — М.:2000. С.78.

7. Беленький А.Г. Распространённость гипермобильности суставов среди взрослого населения Москвы текст./ Беленький А.Г., Галушко Е.А. // Тер. Архив. 2002. - № 5. - С. 15-19.

8. Беневоленская Л.И. Остеопороз. Проблема остеопороза в современной медицинетекст./ Л.И. Беневоленская // Consilium medicum. 2004. — Т. 6. -№2.-С. 96-99.

9. Верткин А. Обмен магния при патологии беременности и родов текст./ А. Верткин // Конспект врача. 2005. - Выпуск №78. - С.

10. Гладких Н.Н. Дисрегуляция сердечно-сосудистой системы и возможности ее ранней диагностики при синдроме ДСТ: автореф. дис. канд. мед. наук. Ставрополь: Институт, 2003. - 21 с.

11. Горбунова В.Н. Коллагены и коллагеновые гены текст./ Горбунова В.Н., Кадурина Т.И // Медицинская генетика. 2006. - №6. - С. 3-10.

12. Городецкий В.В. Препараты магния в медицинской практике: малая энциклопедия магния, текст./ Городецкий В.В., Талибов О.Б. М.: Медпрактика-М, 2004. - 43С.

13. Громова О.А. Витамины и минералы в преконцепции, у беременных и кормящих матерей, текст.: методическое пособие для врачей М.:2005. — 32стр .

14. Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные воздействия магния, текст./ О.А.Громова, И.Ю. Торщин// Русский медицинский журнал.- 2009.

15. Громова О.А. Его величество Магний текст.: методическое пособие для врачей и студентов. — М.: ИГМА.-2000.- 51 с.

16. Громова O.A. Клиническая нутрициология и фармакология магнезиальной терапии в акушерстве и гинекологии текст./ O.A. Громова // Трудный пациент. 2006. - №2, Т.4.

17. Громова O.A. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды текст./ О.А.Громова, В.Н. Серов, И.Ю. Торшин// Трудный пациент.- №8.-2008.

18. Громова O.A. Молекулярные механизмы воздействия магния на дисплазию соединительной ткани текст./ O.A. Громова // Журнал для практикующих врачей Дисплазия соединительной ткани. - 2008. - №1. -С.23-32.

19. Дисплазия соединительной ткани как одна из причин недержания мочи у женщин с пролапсом текст./ Смольнова Т.Ю. [и др.]// Урология,- 2001; 2: С 25—30.

20. Дисплазия соединительной ткани, текст.: материалы симпозиума (2005г.) / под ред. Г.И. Нечаевой. Омск: Изд-во ОГМА, 2005. - 250с.

21. Дмитрачков В.В. Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани текст.: обзор /В.В. Дмитрачков.// Материалы 62-й международной научной конференции студентов и молодых ученых-Актуальные проблемы современной медицины.- 2008.

22. Домницкая Т.М. Клиническая оценка использования оротата магния у лиц молодого возраста с синдромом дисплазии соединительной ткани, текст./ Т.М. Домницкая [и др.] // Кардиология. 2005. -№3. - С.76-81.

23. Земцовский Э.В. Диагностика и лечение дисплазии соединительной ткани текст./Э.В. Земцовский // Медицинский вестник. 2006. - №11(354). - С.

24. Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани в структуре генетической патологии текст./ Т.И Кадурина [и др.]//Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы III Российского конгресса. — М.:, Издательство, 2004. С. 95-96.

25. Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани у детей (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. док. мед. наук. СПб., 2003. 41 с.

26. Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани у детей (клиника, диагностика, лечение) текст./ Т.И. Кадурина // Медико-генетическая служба СПб: к 35-летию медико-генетеческого центра. М.: СПб.: ГУЗ МГЦ, 2004.-С. 96-116.

27. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация).текст./ Т.И. Кадурина// СПб.: «Невский диалект», 2000. 271 с.

28. Кадурина Т.И. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединительной ткани, текст./ Т.И. Кадурина // Вестник аритмологии. 2000. - №18. - С.87- 92.

29. Казакова Ю.А. Особенности формирования репродуктивного здоровья девушек с пролапсом митрального клапана, текст./ Ю.А. Казакова // IV съезда акушеров-гинекологов России: материалы съезда. -М.: 2008.

30. Камаева А.Р. Особенности течения беременности и родов у женщин с клиническими маркерами дисплазии соединительной ткани, текст./ А.Р. Камаева // IV съезда акушеров-гинекологов России: материалы съезда. -М.: 2008.

31. Клеменов А. В. Клиническое значение недифференцированной дисплазии соединительной ткани, текст.: автореф. дис. доктора мед. наук. — Нижний Новгород: Институт, 2004. 44 с.

32. Клеменов A.B. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани, текст./ A.B. Клеменов//- М.: 2005. 136 с.

33. Ковпий Ю.В. Дифференцированная тактика ведения беременных с функциональной истмико-цервикальной недостаточностью текст./ Ковпий Ю.В. [и др.] // Российский вестник акушера гинеколога. 2004. — №4.-С.

34. Козинова О. Комплексное лечение беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. -Электронный ресурс./ Козинова О., Ищенко А., Федорова Е. Электрон.данные.- режим доступа: http://medi.ru/doc/l 70310.htm.

35. Козинова О.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани и беременность текст.: автореферат диссертации кандидата мед.наук 14.00.05, 14.01.01/ Козинова Ольга Владимировна; [ГОУ ВПО ММА им И.М. Сеченова Росздрава].- Москва, 2008.- 49с.

36. Коненков В.И. Иммуно-генетическая детерминированность жизненного цикла больных дисплазией соединительной ткани, текст./ Коненков В.И., Глотов A.B. // Материалы VII международной конференции. — Ставрополь, 2005. — Т.З.

37. Кошелева Н.Г. Лечение и профилактика поздних гестозов препаратами магния, текст.: методические указания./Н.Г. Кошелева Санкт-Петербург.- 2002. -23 с.

38. Красильников В.В. Аномалии кожи и её придатков // Аномалии развития, текст.: иллюстрированное руководство для врачей. / Красильников В.В., Кадурина Т.И., Блинова В.А. //- СПб.: Фолиант. 2006. - С.73-91.

39. Кулаков В.И. Рациональная Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, текст.: руководство для практикующих врачей./ Кулаков В.И., Серов В.Н. //-М.: ИД. Литера, 2005.

40. Кулаков В.И. Перинатальный Аудит при преждевременных родах.текст./ В.И. Кулаков [и др.] -М.:Водолей Publishers, 2005.- 224с., ил.

41. Макацария А.Д. Особенности течения беременности и родоразрешения у больных с мезенхимальными дисплазиями текст./ Макацария А.Д., Юдаева Л.С. // Журнал для практикующих врачей Гинекология. — 2006. - Т.8. - №4.

42. Макро- и микроэлементный статус при беременности, текст./ О.Н. Ткачева [и др.].-М.:ИД «Медпрактика-М».-2007.- 132с.

43. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов: пособие для врачей. М.: ИД Медпрактика, 2004. - 28 с.

44. Нечаева Г.И. Применение венотонического препарата «Детралекс-500» в программе реабилитации пациентов с дисплазией соединительной ткани текст./ Г.И. Нечаева // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2001. — №1. С.25-28

45. Никифорова O.K. Малые аномалии развития у новорожденных, родившихся от женщин с наследственной дисплазией соединительной ткани текст./ Никифорова O.K., Козинова О.В., Зарецкая Н.В // IV съезда акушеров-гинекологов России: материалы съезда. -М.:2008.

46. Обмен магния терапия препаратами магния при гестозе текст./ Верткин А.Л. [и др.]// Акушерство и гинекология, педиатрия. 1998. - №2. - С.

47. Определение роли коллагена в формировании плацентарной недостаточности текст./ Краснопольсктий В.И. [и др.]// Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. - Т. 5. - №2. - С 17-23.

48. Особенности течения беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани текст./ Клеменов А.В. [и др.]// Проблемы репродукции. 2005. - №3. - С.

49. Пролапс гениталий — следствие травматических родов или генерализованной дисплазии соединительной ткани? текст./ Смольнова Т.Ю. [и др.]// Акушерство и гинекология,- 2001; 4: С 39—43.

50. Перекальская М.А. Нейроэндокринная дисфункция у женщин с системной дисплазией соединительной ткани .текст./ М.А. Перекальская [и др.] // Клин. Мед. -2002. №4. С. 48-51.

51. Перекальская М.А. Синдром поражения сердца у женщин с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани, текст./ М.А. Перекальская [и др.] // Клин. Мед. 2002. - №7. - С. 28-32.

52. Пестрикова Т.Ю. Коррекция магнийдефицитных состояний при осложненном течении беременности, текст./ Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Ковалева Т.Д.// IV Съезда акушеров-гинекологов России: материалы съезда. — М.: 2008г.

53. Прилепская В.Н. Роль магния в развитии предместруального синдрома.текст./ Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М. -М.: Издательство, 2003. -28 С.

54. Применение магне В6 в комплексной терапии угрозы прерывания беременности текст./ Краснопольсктий В.И. [и др.]// Российский вестник акушера-гинеколога. 2004. - Т. 4. - №2. - С.

55. Пшепий А.Р. Оценка эффективности терапии препаратом магнерот при различных диспластических синдромах и фенотипах, текст./ А.Р. Пшепий// Журнал для практикующих врачей Дисплазия соединительной ткани. - 2008. - №1. - С. 19-22.

56. Румянцев А.Г. Витамины и микроэлементы у беременных и кормящих как обязательное условие здорового потомства: методические рекомендации. Части 1 и 2 (№22,23). текст.: методические рекомендации / А.Г. Румянцев [и др.]- М.: МАКС Пресс.- 2007. -^48 с.

57. Серов В.Н. Рациональная витаминотерапия у беременных: методические рекомендации для врачей акушеров-гинекологов и врачей общей практики текст./ В.Н. Серов — М.: Издательство, 2007 32с.: ил.

58. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности, текст./ В.М. Сидельникова// М.: Триада- X, 2004. - 304 с.

59. Сидельникова В.М. Применение препарата магне-Вб в клинике невынашивания беременности, текст./ В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 2002. - №6.

60. Система HLA и патология человека, текст./ Баранов А.А [и др.] — М.: ИД Династия, 2003. 152 е.: ил.

61. Скальный A.B. Магний: энергия жизни, уверенность, сила: элементы жизни текст./ A.B. Скальный. -М.: Мед ЭкспертПресс, 2004. 104 с.

62. Смирнова М.Ю. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани и их значение в акушерско-гинекологической практике текст./ М.Ю. Смирнова [и др.] // Вестник Санкт-петербургского университета. -2006. Сер 11. - вып 4. - С.95-104.

63. Смольнова Т.Ю., Адамян JI.B. Критерии постановки диагноза

64. Стуров В.Г. Нарушение конечного этапа свёртывания крови при синдроме мезенхимальной дисплазии клинико-лабораторные и структурно-фунциональные аспекты, текст.: автореф. дис. . доктора мед. наук. -Новосибирск: Институт, 2007. 43 с.

65. Трисветова E.JL Врождённые дисплазии соединительной ткани: клиническая и молекулярная диагностика, текст./ Трисветова Е.Л., Бова А.А., Фещенко С.П. // Медицинские новости. 2000. - №5. - С.23-29.

66. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств. М.: Геотар - Медицина, 2000.- Выпуск 1: Формулярная система. - 975с.

67. Ящук, А.Г. Генетические аспекты развития пролапса гениталий текст. / А.Г. Ящук // Российский вестник акушерства-гинекологии 2008. — Т. 8.-№4.-С. 31-36.

68. A role for matrix metalloproteinase-9 in spontaneous rupture of the fetal membranes текст./ Neil Athayde [и др.]// . 1998. - P 1248-1253.

69. A, Rimon E. Cesarean section: does it really prevent the development of postpartum stress urinary incontinence? A prospective study of 363 women one year after their first delivery, текст./ A, Rimon E. [и др.]// Neurourol Urodyn 2004;23:2-6

70. Adib N. Joint hypermobility syndrome in childhood, текст./ N. Adib [и др.]// Rheumatology. 2005. - №2. - P. 402-408.

71. Adrian Grant. Effective care in pregnancy and childbirth текст./ Adrian Grant.//Cervical cerclage to prolong pregnancy. Volume l:pregnancy, parts 1-V. -1989, P-633-645.

72. Agres M. Matrix metalloproteinase 9 activity in urine of pations at risk for premature delivery, текст./ M. Agres // American journal of obstetrics and gynecology. 1999. Vol.181.-P. 387-388.

73. Amano S. Bone morphogenetic protein 1 is an extracellular processing enzyme of the laminin 5 gamma 2- chain, текст./ S. Amano // J. Biol. Chem. -2000. Vol. 275. - P. 22728-22735.

74. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-8 in preterm labor with intact membranes текст./ Eli Maymon [и др.] 2001.-P 94-99.

75. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-8 indicates intra-amniotic infection текст./ Stanley R. Angus[n др.]//. 2001.-P-1232-1238.

76. An elevated amniotic fluid matrix metalloproteinase-8-leel at the time of mid trimester genetic amniocentesis is a risk factor for spontaneous preterm delivery текст./ Bo Hyun Yoon [и др.]//- 2001.-PI 162-1167.

77. Analysis of obstetrics complications and uterine connective tissue in tenascin-X deficient humans and mice.текст./ David F. [и др.]// 2007.

78. Arielle Meisser Concentrations of Circulating Gelatinases (Matrix Metalloproteinase-2 and -9) Are Dependent on the Conditions of Blood Collection .текст./ Arielle Meisser, Marie Cohen and Paul Bischof// Clinical Chemistry. -2005;51:274-276.

79. Assouline-Dayan Y. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis . текст./ Assouline-Dayan Y. [и др.] // Semin. Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 32. - P. 94-124.

80. Becher N. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the cervical mucus plug at term of pregnancy, текст./ Becher N., Hein M. // American journal of obstetrics and gynecology. -2004. Vol.191. -P.1232-1239.

81. Beighton P. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, текст./ Beighton P. [и др.] // Am. J. Med. Genet. 1998. - Vol. 77. - P. 31-37.

82. Beighton R. Inherited disorders of sceleton, Churchill livigstone.текст./ Beighton R. 11 Edinburg, 1988. - P.403- 433.

83. Brenner O. Loss of Runx3 function in leukocytes is associated with spontaneously developed colitis and gastric mucosal hyperplasia, текст./ Brenner О. [и др.]// Proc. Nat. Asad. Sci. 2004. - Vol. 101. - P. 1601616021.

84. Burke C. Perinatal factors and preterm delivery in an Irish population, текст./ Burke C., Morrison J.J. //J. Perinat. Med. -2000. Vol.28. - P.49-53.

85. Burrows N.P. The molecular genetics of the Ehlers-Danlos syndrome, текст./ Burrows N.P. // Clin. Exp. Dermatol. 1999. - Vol. 24. - №2. - P. 99-106.

86. Caddell JL. A review of the status of magnesium and related minerals in the sudden infant death syndrome (SIDS). текст./ Caddell JL// Magnes Res 13 :205 -216,2000.

87. Cervical stitch (cerclage) for prevention pregnancy loss: individual patient data meta-analysis текст./ Jorgensen A.L.// BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynecology. -2007. P. 1460-1476.

88. Changes in cervical length and the risk of preterm labor текст./ Arjang Nairn [и др.]// American journal of obstetrics and gynecology. 2002. - Vol. 186. -P.887-889.

89. Classen HG. Magnesium orotate—experimental and clinical evidence.текст./ Classen HG. // Rom J Intern Med. 2004;42(3):491-501 .

90. Co-localization of oestrogen receptor В and leukocyte markers in the human cervix текст./ Denis Sty gar [и др]//Мо1еси1аг human reproduction. 2001. -Vol. 7.-№9.-P. 881-886.

91. Comparative study of MMP-2 immune expression in normal uterine cervix, intraepiteial neoplasias, and scuamous cells cervical carcinoma текст./ Maria Angelica [и др.]// American journal of obstetrics and gynecology. 2004. -Vol.190. -P.1278-1282.

92. Connell M.P. Reversal of asymptomatic cervical length shortening with cervical cerclage: a preliminary study.TeKCT./ Connell M.P.O, Lindow S.W. // Human reproduction. 2001. - Vol. 16. - № 1. - P. 172-173.

93. Curry Т.Е. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle, текст./ Curry Т.Е., Osteen K.G. //Endocrine reviews. 2003. - Vol. 24 (4). - P.428-465.

94. Danforth D.N.The distribution and functional activity of the cervical musculature, текст./ Danforth D.N., Evanston M.D. // American journal of obstetrics and gynecology. 1954. - Vol. 68. -P.1261-1271.

95. D'Ocon M. Effects of magnesium chloride on the contractile response of uterus to several agonists in Ca-free solution, текст./ D'Ocon MP, Anselmi E, Villar AM J Pharm Pharmacol. -1987 Jun;39(6): 444-8

96. Durlach J. Recommended dietary amounts of magnesium: Mg RDA. текст./ Durlach J. //Magnes Res. 1989;2(3): 195-203.

97. Expression and importance of matrix metalloproteinase 2 and 9 in human trofoblast invasion текст./ Staun-Ram E. [и др.]//. 2004.

98. Factors involved in the inflammatory events of cervical ripening in humans текст./ Stjernholm-Valdic Ylva [и др] // Reproductive biology and endocrinology. -2004. Vol.2. - P.74.

99. Fetal plasma MMP-9 concetrations are elevated in preterm premature rupture of the membranes текст./ Roberto Romero [ и др.]// American journal of obstetrics and gynecology. 2002. -Vol.187. -№5. -P.l 125-1130.

100. Frederick К Lotgering Clinical aspects of cervical insufficiency текст./ Frederick К Lotgering // BMC Pregnancy childbirth. 2007. - P.l7.

101. Functional interplay between type I collagen and cell surface matrix metalloproteinase activity текст./ Shawn M. Ellerbroek [ и др.]// Overall. Biol. Chem. 2001. - Vol .276. - issue 27. - P.24833-24842.

102. Glesby M. J. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum.текст./ Glesby M. J., Pyeritz R.E. // JAMA 1989. - Vol.262. - P.523 - 528.

103. Golf SW. On the significance of magnesium in extreme physical stress, текст./ Golf SW, Bender S, Gruttner J// Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Sep; 12 Suppl 2:197-202 .

104. Granstrom, L. Insufficient remodelling of the uterine connective tissue in women with protracted labour, текст./ Granstrom, L., Ekman, G. and Malmstrom, AM Br. J. Obstet. Gynecol.,-1991.- 98, 1212-1216.

105. Granstrom, L. Changes in the connective tissue of corpus and cervix uteri during ripening and labour in term pregnancy, текст./ Granstrom, L. // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1989.- 96, 1198-1202.

106. Grant A. Effective care in pregnancy and childbirth текст./ Grant A. // Cervical cerclage to prolong pregnancy. 1989. — P.633-646

107. Grether JK. MgS04 for tocolysis and risk of spastic cerebral palsy in premature children born to women without preeclampsia, текст./ Grether JK. [и др.]// Am J Obstet Gynecol 183 :717 -725,2000.

108. Guo H. Effects of folic acid and magnesium on the production of homocysteine-induced extracellular matrix metalloproteinase-2 in cultured rat vascular smooth muscle cells.текст./ Guo H. [и др.]// Circ J. 2006;70(1):141— 146.

109. Hanne Mohapeloa. HLA-DR typing of women with recurrent late spontaneous abortion and unsuccessful cervical cerclage текст./ Hanne Mohapeloa, Ole B. Christiansen. Niels Grunnet // Human reproduction. 1998. - Vol. 13. - №4. -P.l 079-1082.

110. Heaps B.R. Matrix biology and pretem birth . текст./ Heaps B.R., House M., Socrate S. // BEST Practice and research. 2007.

111. Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines текст./ Maria B. Sennstrom [и др.]// Molecular human reproduction.-2000.-vol-6.-№4.-P 375-381.

112. Increased level of matrix metalloproteinases 2 and 9 in the ripening process of the human cervix.текст. /Stygar D.[h др.]// Molecular human reproduction. -2004. Vol. 7. - № 9. - P. 881-886.

113. Individual patient data meta-analysis Cervical cerclage for preventing pregnancy loss in women, текст. /Tudor-Smith С.[и др.]// — 2005.

114. Jane E. Norman. Best practice and research текст./ Jane E. Norman.//Cervical function and prematurity / 2007. - Vol. 21. - №5. - P.791-806.

115. Jean Durlach. New data on the importance of gestational Mg deficiency текст./ Jean Durlach. // J. of American college of nutrition. 2004. -Vol. 23. — № 6. - P.6945-7005.

116. Knudsen, U.B. Eosinophils in human cervical ripening, текст./ Knudsen, U.B. [ и др.]// Eur. J. Obstet. Gynecol.-l997.-72, 165-168.

117. Konrad M. Recent advances in molecular genetics of hereditary magnesium-losing disorders, текст./ Konrad M., Weber S. //J Am Soc Nephrol. 2003;14(l):249-260.

118. Kurup Madhuri. Cervical incompetence: Elective, emergent,or urgent cerclage текст. / Kurup Madhuri, Goldkrand John W. // American journal of obstetrics and gynecology. 1999. - Vol. 181. - P. 240-246.

119. Ledingham, M. Matrix metalloproteinases-2 and -9 and their inhibitors are produced by the human uterine cervix but their secretion is not regulated by nitric oxide donors, текст./ Ledingham, M. [и др.]// Hum. Reprod.-1999.- 14, 20892096.

120. Lichodziejewska В. Clinical symptoms of mitral valve prolapse are related to hypomagnesemia and attenuated by magnesium supplementation, текст./ Lichodziejewska В. [и др.] // Amer J Cardiol. 1997. - Vol 79, №> 6. - P.768 -772.

121. Loeys B.L. Genetic Fibrillinopathies. New insights in molecular diagnosis and clinical management, текст./ Loeys B.L., Matthys D.M., De Paepe A.M. // Acta Clinica Belgica. 2002. - Vol.58, №1. - P.233-341.

122. Lukacz E.S. Parity, Mode of delivery, and pelvic floor disorders, текст./ Lukacz E.S., Lawrence J. M. // Cell tissue res. 2008.

123. Malemud C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease, текст.: обзор./Malemud C.J. [ и др.у/Front Biosci. 2006;11:1696-1701.

124. Margareta Norman. Changed Proteoglycan Metabolism in human cervix immediately after spontaneous vaginal delivery.текст./ Margareta Norman, Gunvur Ekman, Anders Malmstrom // Obstetrics and gynecology. 1993. — Vol.81. -P.217-223.

125. Matthias Winkler Changes in the cervical extracellular matrix during pregnancy and parturition текст. / Matthias Winkler, Werner Rath. J.// Perinatal medicine. 1999. - Vol. 27. - P.45-61.

126. Maymon E. Human neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase-8) in parturition,premature rupture of the membranes, and intrauterine infection, текст./ Maymon E., Romero R., Pacora P// 2000.

127. Menon R. Infection and the role of inflammation in preterm premature rupture of the membranes текст./ Menon R.// Best Practice and research clinical obstetrics and gynecology. 2007. - Vol. 21. - №3. - P.467-478.

128. Mittendorf R. Relationship between hypermagnesaemia in preterm labor and adverse health outcomes in babies, текст./ Mittendorf R. [и др.]// Magnes Res 15 :253-261,2002.

129. Molecular Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines текст. / Sennstrom Maria В. [и др.]// Human reproduction. 2000. -Vol. 6. -№4. -P.375-381.

130. Nicolas M. Orsi BEST Practice and research.текст./ Nicolas M. Orsi //Genetics of preterm labour. 2007.-vol21, no5, P.757-772.

131. Pages N. Structural alterations of the vascular wall in magnesium-deficient mice. A possible role of gelatinases A (MMP-2) and В (MMP-9). текст./ Pages N. [и др. ]// Magnes Res. 2003;16(l):43-48.

132. Permeability of fetal membranes to calcium and magnesium: possible role in preterm labour текст./ Lemancewicz А. [и др.]// Human Reproduction. -2000.-Vol. 15. — № 9. -P.2018-2022.

133. Persson J. Obstetric risk factors for stress urinary incontinence: a population-based study, текст./ Persson J, Wolner-Hanssen P, Rydhstroem H. // Obstet Gynecol 2000;96:440-5.

134. R Ann Word. Preterm birth текст./ R Ann Word, Xiang-Hong Li// Cervical function during pregnancy and parturition/ .-2004.-vol-2. P. 21-29.

135. Rachael Simcox. Best practice and research текст./ Rachael Simcox.// Cervical cerclage in the prevention of preterm birth — 2007. —vol 21. — №5. -P.831-842.

136. Ranade V.V. Biovalability and pharmacokinetics of magnesium after administrayion of magnesium salts to humans, текст./ Ranade V.V., Somberg J .CM Amer. J. Ther.- 2001.-8/-P 345-357.

137. Romero R, Intrauterine infection, preterm labour and cytokines.текст./ Romero R, Erez O, Espinoza J// Journal of the society for gynecologic investigation.-2005.- C. 12463-12465.

138. Romero R. The preterm parturition syndrome, текст./ Romero R. [и др.]// Preterm birth, London, UK: RCOG Press.- 2004.- p 28-60.

139. Saar P.Connective tissue diseases and pregnancy текст./ Saar P., Hermann W., Muller-Ladner U. // Rheumatology. 2006.

140. Sato, T. Hormonal regulation of collagenolysis in uterine cervical fibroblasts, текст./ Sato, Т. [и др.]// Biochem. J.-1991.-275, 645-650.

141. Schievink W.I. Heritable connective tissue disorders in cervical artery dissections: a prospective study, текст./ Schievink W.I. [ и др.] // Neurology. -1998. Vol.50, №4. - P. 1166 - 1169.

142. Senni K. Magnesium and connective tissue.текст./ Senni K., Foucault-Bertaud A., Godeau G. // Magnes Res. 2003;16(l):70-74.

143. Sennstrom, M. Interleukin-8 is a mediator of the final cervical ripening in humans, текст./ Sennstrom, M. [и др.]// Eur. J. Obstet. Gynecol.-1997.- 74, 8992.

144. Shingleton W.D. Collagenase: a key enzyme in collagen turnover, текст./ Shingleton W.D. [и др.]// Biochem Cell Biol. 1996;74(6):759-775.

145. Stjernholm, Y. Cervical ripening in humans. Potential roles of estrogen, progesterone and insulin-like growth factor-I. текст./ Stjernholm, Y. [и др.]// Am. J. Obstet. Gynecol.-1996.- 174, 1065-1071.

146. Striae and pelvic relaxation: two disorders of connective tissue with a strong association текст./ Salter S.A [и др.]// J. of investigative dermatology. 2006. -Vol.126.-P.1745-1748.

147. Tanaka, Y. Proteoglycans on endothelial cells present adhesion-inducing cytokines to leukocytes, текст./ Tanaka, Y., Adams, D.H. and Shaw, S. // Immunol. Today, 14, 111-115.

148. The importance of fibroblasts in remodeling of the human uterine cervix during pregnancy and parturutuon текст./ Malmstrom Е.[и др.] // Molecular human reproduction. -2007. Vol.l3(5).-P.333-341.

149. Tiedemann, K. Cytokine regulation of proteoglycan production in fibroblasts. Separate and synergistic effects.текст./ Tiedemann, K., Malmstrom, A. and Westergren-Thorsson, G.// Matrix Biol.- 1998.- 15,469-478.

150. Tissue and serum metalloproteinase (MMP-2) expression in advanced ovarian serous cystoadenocarcinomas: clinical and prognostic implications текст./ Garzetti G.G. [и др.]// Reprod. Biol. Endocrinol.- 2007.

151. Tschugguel W. Human cervical ripening is associated with an increase in cervical inducible nitric oxide expression текст./ Tschugguel W. [и др.]// Biology of reproduction. 1999. - Vol.60. - P. 1367-1372.

152. Up- regulation of matrix metalloproteinase-9 in human myometrium during labour: a cytokine- mediated process in uterine smooth muscle cells текст./ Cheong- Rae Roh [ и др.]//2005.

153. Vaginal birth and de novo stress incontinence текст./ John O.L. DeLancey [и др.]// Biol. Reproduction. 2005. - Vol. 10. -P.1095.

154. Weiss A. Mechanisms of matrix metalloproteinase-9 and metalloproteinase-2 inhibition by N-acetylcysteine in the human term deciduas and fetal membranes, текст./ Weiss A., Goldman S., Shlomo I.B. // 2003.

155. Winkler, M. Interleukin lbeta and interleukin-8 concentrations in the lower uterine segment during parturition at term, текст./ Winkler, M. [и др.]// Obstet. Gynecol.-1998.-91, 945-949

156. Winkler, M. Parturition at term: parallel increases in interleukin-8 and proteinase concentrations and netrophil count in the lower uterine segment, текст./ Winkler, M. // Hum. Reprod.- 1999.- 14, 1096-1100.

157. Yost N.P. Pitfalls in Ultrasonic cervical length measurement for predicting preterm birth.текст./ Yost N.P., Bloom S.L. // Obstetrics and Gynecology. — 1999.-Vol. 93. -P.510-516.

158. Yue H. Effects of magnesium on the production of extracellular matrix metalloproteinases in cultured rat vascular smooth muscle cells, текст./ Yue H. [и др.]// Atherosclerosis. 2003;166(2):271-277.

159. Zeana C. Magnesium orotate in myocardial and neuronal protection, текст./ Zeana C. // Rom J Intern Med. 1999 Jan-Mar;37(l):91-7.

160. Zeana C.D. Recent data of mitral valve prolapsed and magnesium deficit, текст./ Zeana C.D. // Magnes Res. 1988. - Vol.l 1 (3-4). -P.203-211.