Клинико-патогенетические особенности, акушерская тактика и перинатальные исходы при гипертензивных расстройствах, ассоциированных с беременностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Воднева Дарья Николаевна

• Воднева Дарья Николаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Воднева Дарья Николаевна

Введение..........................................................................................................................4

Глава 1. Гипертензивные осложнения во время беременности (обзор литературы)..................................................................................................................12

1.1 Гипертензивные нарушения во время беременности: этиология, клиника и лечение........................................................................................................................12

1.2 Гипертензивные нарушения во время беременности: этиология, клиника и лечение........................................................................................................................17

1.3 Патогенез преэкламсии и гестационной артериальной гипертензиии...........20

1.4 Роль кисспептинови матриксных металлопротеинз в развитии преэкламсии................................................................................................................27

Глава 2. Дизайн и объем исследований, характеристика групп.......................34

2.1 Материалы и методы исследования...................................................................34

2.2 Методы исследования..........................................................................................36

2.2.1 Общеклинические методы исследования...........................................................................36

2.2.2 Лабораторно - инструментальные исследования..............................................................37

2.2.3 Специальные методы исследования...................................................................................39

2.3 Статистические методы обработки полученных данных................................40

Глава 3. Клиническая характеристика женщин..................................................41

3.1 Анализ клинико-анамнестических данных обследованных женщин.............41

3.2 Сравнение активной и выжидательной тактики при ранней тяжелой преэклампсии..............................................................................................................60

3.3 Клиническая характеристика новорожденных.................................................69

Глава 4. Результаты собственных исследований.................................................75

4.1 Определение показателей ММР-2, ММР-9 и Т1МР-2 в плазме крови

обследованных женщин............................................................................................75

4.2 Результаты комплексного морфологического и иммуногистохимического исследований плаценты.............................................................................................78

4.2.1 Сравнительная морфологическая характеристика плаценты у пациенток с ранней и поздней преэклампсией........................................................................................................................78

4.2.2 Сравнительная морфометрическая характеристика терминальных ворсин плаценты при ранней и поздней преэклампсии...................................................................................................87

4.2.3 Сравнительная иммуногистохимическая характеристика плаценты

при ранней и поздней преэклампсией.........................................................................................91

Глава 5. Обсуждение полученных результатов..................................................113

Выводы........................................................................................................................130

Практические рекомендации..................................................................................132

Список сокращений..................................................................................................134

Список литературы...................................................................................................136

Приложения................................................................................................................157

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические особенности, акушерская тактика и перинатальные исходы при гипертензивных расстройствах, ассоциированных с беременностью»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время отсутствие единого мнения о патогенезе преэклампсии, других гипертензивных расстройств, синдрома задержки роста плода, невынашивания беременности и других «больших» акушерских синдромов ставит задачу прицельного молекулярно-генетического исследования данной проблемы. Все больше и больше ученых сходится во мнении, что основным механизмом развития преэклампсии является нарушение инвазии трофобласта и последующих процессов плацентации.

Недостаточная степень инвазии трофобласта может привести либо к элиминации эмбриона уже в первые недели беременности, либо, в случае прогрессирования беременности, к ограничению ростовых возможностей плаценты в виде ее гипоплазии с последующим развитием различных акушерских осложнений. На молекулярном уровне миграция и инвазия трофобласта схожа с опухолевой инвазией [84]. Однако, отличительной особенностью инвазии трофобласта от опухолевой является ее жесткая регуляция во времени (до 12 недель беременности) и пространстве (инвазия до 1/3 миометрия). Также известно, что плацентация и опухолевая прогрессия (метастазирование) являются инвазивными процессами, что требует активации ангиогенеза. Имеются сведения о существовании только одного гена, К18Б-1, который экспрессируется в неметастатической линии клеток [108].

Пептидные продукты этого гена К18Б-1 (киспептины) принимают участие в подавлении инвазии трофобласта [89, 112, 149].

Существуют данные, что уровень К18Б-1 мРНК в плаценте увеличивается во время беременности, оказываясь наиболее высоким в первом триместре [46]. В плазме крови уровень К18Б-1 резко повышается во время беременности. По принципу обратной связи киспептины обеспечивают регуляцию одной или обеих

желатиназных матриксных металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9 [96]. Роль киспептинов в плацентации и их регуляторная связь с индукторами инвазии трофобласта (ММР) привели к возникновению гипотезы об их участии в патогенезе многих акушерских осложнений.

В настоящее время все больше исследований показывают различный патогенез преэклампсии в зависимости от времени ее начала: ранняя (развившуюся до 34 недель) и поздняя (развившуюся после 34 недель). Причем если поздняя преэклампсия характерезуется чаще умеренной степенью тяжести и, в связи с этим, благоприятными исходами для матери и новорожденного, то отличительными особенностями ранней преэклампсии является тяжесть заболевания, частое сочетание с ЗРП и более частой тяжелой заболеваемостью и смертностью плода. В связи с этим актуальным является сравнение различных тактик ведения при ранней тяжелой ПЭ: активной и выжидательной.

Степень ее разработанности

Патогенез гипертензивных расстройств во время беременности остается не до конца изученным. Основным механизмом развития преэклампсии считается нарушение процессов инвазии трофобласта и последующей плацентации [135, 181]. Поскольку преэклампсия является тяжелым осложнением беременности, приводящим к инвалидизации и заболеваемости матерей и их детей, то одним из важнейших направлений является разработка оптимальной тактики ведения беременности и родов у таких пациенток.

Цель исследования

Оптимизация акушерской тактики при ранней тяжелой преэклампсии на основании изучения клинико-патогенетических особенностей гипертензивных расстройств, ассоциированных с беременностью.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-лабораторные особенности течения беременности у женщин с гипертензивными расстройствами, связанных с беременностью (преэклампсия и гестационная артериальная гипертензия).

2. Сравнить исходы для матери и новорожденного при ранней тяжелой преэклампсии при выжидательной и активной тактиках ведения.

3. Изучить уровень маркеров инвазии трофобласта (матриксных металлопротеиназ и кисспептинов) в плаценте и плазме крови беременных женщин с гипертензивными расстройствами, связанных с беременностью (преэклампсия и гестационная артериальная гипертензия).

4. Определить уровень экспрессии гена KISS-1 в норме, и при различных осложнениях беременности, а также его роль в развитии патологии плаценты при преэклампсии и гестационной артериальной гипертензии.

5. Выявить основные патогенетические различия гестационной артериальной гипертензии, ранней и поздней преэклампсии.

Научная новизна

Было проведено комплексное клинико-морфологическое исследование маркеров инвазии трофобласта в процессе течения беременности у пациенток с ранней ПЭ, поздней ПЭ и гестационной артериальной гипертензией. Сопоставление уровня маркеров инвазии трофобласта в тканях плаценты и плазме крови, позволило определить их роль в процессе инвазии трофобласта, а также оценить их роль в развитии осложнений беременности. Было показано, что преэклампсия подразделяется на два патогенетичских варианта: раннюю (развившуюся до 34 недель беременности) и позднюю (развившуюся после 34 недель беременности). Они различаются как клиническим течением, так и исходами для матери и плода. Для ранней ПЭ характерно более тяжелое течение, более высокие цифры АД и протеинурии, задержки роста плода и других клинических симптомов и менее благоприятные исходы для новорожденных, что,

как правило, было обусловлено сроками родаразрешения и, соответственно, недоношенностью и РДС. Поздняя ПЭ характеризуется менее значимыми цифрами АД и протеинурии, наличием метаболических нарушений (повышенный ИМТ, ожирение) и более благоприятными исходами для новорожденных.

Практическое значение

Изучение киспептинов и матриксных металлопротеиназ позволило выявить особенности инвазии трофобласта у женщин во время беременности. На основании полученных результатов была выявлена взаимосвязь уровня данных маркеров инвазии с последующими акушерскими осложнениями, что позволило определить их роль в развитии различных гипертензивных расстройств во время беременности. На основании полученных данных возможна более ранняя диагностика и терапия преэклампсии (ПЭ) и гестационной артериальной гипертензии (ГАГ).

При определении оптимальной тактики ведения беременности при раннем начале тяжелой преэклампсии было показано, что исходы для матери были сравнимы как при активной, так и при выжидательной тактиках, однако заболеваемость, длительность дыхательной поддержки, потребность в сурфактанте у новорожденных была значительна ниже в группе с выжидательной тактикой.

Положения, выносимые на защиту

1. Среди гипертензивных расстройств, ассоциированных с беременностью, в зависимости от степени нарушений адаптационно-компенсаторных механизмов в системе мать-плацента-плод можно выделить 3 стадии заболевания: 1 стадия - гестационная артериальная гипертензия с наилучшим прогнозом для матери и плода (нет полиорганной недостаточности), 2

стадия - преэклампсия с поздним дебютом в большинстве случаев без прогрессирования тяжести и хорошим прогнозом для матери и плода (возможно развитие полиорганной недостаточности) и 3 стадия - преэклампсия с ранним дебютом, характеризующуюся тяжелым течением с частым развитием СЗРП и лимитированием по времени пролонгирования беременности с более частым развитием полиорганной недостаточности.

2. При ранней тяжелой преэклампсии выжидательная тактика при соблюдении строгих критериев показаний и противопоказаний к пролонгированию беременности характеризуется отсутствием повышения материнской заболеваемости, с одновременным улучшением перинатальных исходов и снижением заболеваемости новорожденных (сепсис, НЭК) и достоверным снижением геморрагического синдрома, РДС, использования сурфактанта и потребности в дыхательной поддержке.

3. Гипертензивные расстройства, связанные с беременностью, имеют различные степени нарушения инвазии трофобласта. Ранняя преэклампсия характеризуется поверхностной инвазией трофобласта, неполным преобразованием спиральных артерий, повышенной экспрессией KISS-1 и его рецептора GPR54 в терминальных ворсинах плаценты, и более низкими показателями уровня экспрессии ММР-2 в эндотелиоцитах капилляров и синцитиотрофобласте терминальных ворсин. Поздняя ПЭ в меньшей степени связана с нарушением плацентации и ремоделированием спиральных артерий. При гестационной артериальной гипертензии признаков нарушения инвазии не наблюдается.

Личный вклад автора

Самостоятельно была проведена систематизация литературных данных по теме диссертации, осуществлялся отбор женщин в исследуемые группы, разработано информированное согласие для включения пациенток в

исследование. Автор принимал участие в лечении и оперативном родоразрешении беременных, курировал пациенток в послеоперационном периоде, анализировал полученные данные. Лично осуществлялись забор и подготовка биологического материала (плазма крови и плацента), участие в постановке иммуногистохимических реакций для определения уровней экспрессии KISS-1, GPR-54, MMP-2, MMP-9 и TIMP на базе 2-го патологоанатомического отделения. Статистический анализ и обработка полученных данных был проведен самостоятельно.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, в том числе 5 статей - в рецензируемых научных изданиях.

Апробация диссертационного материала

Диссертационная работа доложена на межклинической конференции акушерского отдела (15.06.2017) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (26.06.2017).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы, клиническая характеристика групп, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.

Работа содержит 30 таблиц и 20 рисунков. Библиография включает 181 литературный источник, в том числе 36 - на русском и 145 - на иностранных языках.

ГЛАВА 1.

Гипертензивные осложнения во время беременности (обзор литературы)

1.1 Гипертензивные нарушения во время беременности: этиология,

клиника и лечение

Гипертензивные расстройства во время беременности встречаются с частотой примерно 10 % всех беременностей [73]. Ежегодно во всем мире более 50000 женщин погибает в период беременности из-за осложнений, связанных с различными гипертензивными расстройствами, которые являются непосредственной причиной анте - и постанатальной смертности [17, 28]. В Российской Федерации на данный момент используется следующая классификация гипертензивных расстройств:

1. Хроническая АГ (существовавшая ранее гипертензия, осложняющая беременность, роды и послеродовый период)

2. Хроническая АГ (ГБ)

• Существовавшая ранее эссенциальная гипертензия,

осложняющая беременность, роды и послеродовой период

• Существовавшая ранее кардиоваскулярная гипертензия,

осложняющая беременность, роды и послеродовой период

• Существовавшая ранее почечная гипертензия, осложняющая

беременность, роды и послеродовой период

• Существовавшая ранее кардиоваскулярная и почечная

гипертензия, осложняющая беременность, роды и

послеродовой период

3. Хроническая АГ (вторичная АГ) (Существовавшая ранее вторичная гипертензия, осложняющая беременность, роды и послеродовой период)

4. Хроническая АГ (неуточненная)

5. ПЭ на фоне Хронической АГ (Существовавшая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией)

6. Гестационная АГ (Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии)

7. Преэклампсия (ПЭ) (Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией)

• ПЭ умерено выраженная (преэклампсия (нефропатия) средней

тяжести)

• ПЭ тяжелая

8. Эклампсия

• Эклампсия во время беременности

• Эклампсия в родах

• Эклампсия в послеродовом периоде

• Эклампсия неуточненная по срокам

Из представленной классификации наиболее значимы в клиническом плане и интересны в патогенетическом именно преэклампсия и гестационная артериальная гипертензия [19]. Заболевания, впервые возникающие во время данной беременности у условно здоровых женщин и проходящие полностью или с определенными заболеваниями в последствии после завершения беременности. Преэклампсия - одно из наиболее тяжелых осложнений беременности, приводящее к заболеваемости и инвалидизации матерей и их детей. Преэклампсия - это нарушение нескольких систем органов, возникающее после 20 недель беременности и характеризующееся повышением АД (>140 / 90 мм рт.ст.) и протеинурией (>300 мг в суточной моче), которая развивается у здоровых

беременных или на фоне предшествующей хронической гипертензии. В странах с низким уровнем жизни материнская смертность от преэклампсии и эклампсии составляет 10-15%. Женщины, которые развили преэклампсию в дальнейшем подвергаются большему риску сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, даже спустя годы после беременности.

Хорошо известными факторами риска для развития преэклампсии являются: преэклампсия во время предыдущей беременности, многоплодная беременность, этническая принадлежность (негроидная раса), повышенный индекс массы тела (ИМТ) до беременности, и различные сопутствующие заболевания, такие как нарушения функции почек, гипертония и сахарный диабет. Родоразрешение у женщин с умеренной формой преэклампсии, как правило, протекает без осложнений, в то время как у женщин с тяжелой формой могут развиться такие осложнения, как, поражения почек, неврологические осложнения, эклампсия и НЕКЬР-синдром (характеризующийся гемолизом, повышением ферментов печени и низким уровнем тромбоцитов). В крайних случаях, может наступить смерть матери, которой предшествует острая почечная недостаточность, отек легких, отслойка плаценты и кома [18]. Неблагоприятные исходы для плода включают преждевременные роды, синдром задержки роста плода (СЗРП) и смерть [34].

В настоящее время все больше ученых призывают по-новому взглянуть на проблему преэклампсии, разделяя ее на раннюю (развившуюся до 34 недель) и позднюю (развившуюся после 34 недель). Это деление связано с различиями, как в клинической картине течения заболевания, так и в разнице исходов для беременной и новорожденного. Согласно исследованиям у женщин, развивших раннюю преэклампсию наблюдались более высокие уровни протеинурии и АД, по сравнению с теми, у кого была диагностирована поздняя преэклампсия [1]. Это не могло не повлечь за собой разницы в способах родоразрешения и исходов для новорожденного. Так, в большинстве случаев ранней преэклампсии родоразрешение проводилось путем операции кесарево сечение.

Несмотря на серьезные последствия преэклампсии для здоровья матери и плода, основные механизмы ее развития полностью не поняты. Считается, что патогенез преэклампсии включает в себя нарушение процессов плацентации и ангиогенеза и повышенную реакцию системного воспалительного ответа у матери [ 26, 67, 68, 97, 122].

Плацентарная ишемия может быть инициирующим фактором [87, 138], приводя к высвобождению цитотоксических факторов и стать причиной дисбаланса между анти-ангиогенными факторами, такими как растворимая тирозин-киназа-1 ^БЬТ-1, sVEGFR-1) и ангиогенными факторами, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и плацентарный фактор роста (PlGF) [97].

Существует значительный прогресс в выяснении основных патофизиологических механизмов развития преэклампсии, хотя терапия ее остается сложной. Различные международные общества разрабатывают рекомендации и руководящие принципы лечения преэклампсии для врачей, с общей целью улучшения здоровья матерей и фетальных исходов.

Сульфат магния также играет важную роль в лечении преэклампсии / эклампсии, более чем в два раза снижая риск эклампсии и вероятной материнской смертности [22]. Сульфат магния снижает риск материнской смерти и рецидива судорог при эклампсии по сравнению с диазепамом. Также проводились исследования о влиянии низких доз аспирина у женщин с повышенным риском преэклампсии. Низкие дозы аспирина снижают риск преэклампсии на 17%, риск неонатальной смерти на 14%, а относительный риск преждевременных родов на 8%. Исследования показывают, что женщинам с высоким риском преэклампсии (преэклампсия во время предыдущей беременности, хронические заболевания почек, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром, диабет 1 или 2 типа или хроническая артериальная гипертензия) или с более чем одним фактором риска ( возраст первородящей > 40

Л

лет, итергравидарный промежуток > 10 лет, ИМТ> 35 кг/м , семейный анамнез по

преэклампсии и многоплодная беременность) должен быть рекомендован прием 75 мг аспирина в день начиная с 12 недель и до родоразрешения.

По различным оценкам, гипертензивные расстройства во время беременности составляют 14% всех случаев материнской смертности. За последние десять лет, появились новые данные в отношении патофизиологии преэклампсии, хотя они еще не были включены в разработку терапевтических моделей. Есть многочисленные указания и рекомендации доступные для клинического лечения преэклампсии. Они включают в себя контроль артериального давления с приемом антигипертензивных препаратов, использование низких доз аспирина для профилактики, а также сульфата магния. Но все же родоразрешение остается единственным окончательным выходом в лечении преэклампсии [20, 27].

Преэклампсия, СЗРП и преждевременные роды являются основными причинами перинатальной смертности и заболеваемости. Они не только непосредственно влияют на исходы беременности и родов, но также оказывают влияние на последующее развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у женщин и их детей. Например, преэклампсия в анамнезе увеличивает риск развития инфаркта миокарда, инсульта или

сахарного диабета в 2-8 раз в течение следующих двух десятилетий [129]. Кроме того, у новорожденных с диагнозом СЗРП в 2-8 раз увеличивается риск развития артериальной гипертензии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, а также заболеваний почек, как и у взрослых [43]. Предыдущие исследования показали, что такие факторы риска как ожирение, повышенное АД, инсулинрезистентность и триглицеридемия у взрослых приводит к развитию сердечно-сосудистой патологии, а также у таких женщин повышен риск развития гипертензивных осложнений во время беременности [70, 74, 89, 108, 128, 152, 178]. Однако пока не известно, возможно ли с детского возраста предвидеть риск последующего развития гипертензивных осложнений.

В исследовании Shengxu Li, et all [147] авторы изучили анамнез атеросклероза начиная с детских лет, и изучили факторы риска для развития гипертензивных осложнений в последующем.

В этом когортном исследовании, они показали, что женщины, которые страдали от гипертензивных расстройств во взрослой жизни имели более высокий ИМТ и систолическое АД в детстве, чем здоровые женщины. Однако наблюдаемые ассоциации между уровнем САД в детстве и гипертензивными расстройствами во время беременности было во многом обусловлено ИМТ в детстве, потому что после коррекции ИМТ у детей, повышение АД уже более не ассоциировалось с гипертензией во время беременности. Повышение ИМТ в детстве на 35 % повышало риск развития гипертензивных осложнений во время беременности.

1.2 Выжидательная тактика при преэклампсии

Тяжелая преэклампсия является причиной материнской и неонатальной смертности и заболеваемости матерей и детей, особенно, если дебют заболевания приходится на период с 24 до 34 недель беременности. Единственным известным способом остановить это тяжелое осложнение беременности является родоразрешение. Большинство акушеров считают раннее родоразрешение наиболее оптимальным способом снижения риска развития серьезных осложнений со стороны матери, таких как эклампсия, почечная недостаточность, ИЕЬР-синдром и др. Однако, в настоящее время появляется все больше сторонников выжидательной тактики ведения пациенток с ранней тяжелой преэклампсией, которая позволяет снизить заболеваемость новорожденных.

Это означает что родоразрешение проводят после введения ГКС с целью созревания легких плода, которое занимает от 24 до 48 часов [58]. Другие предпочитают применять кортикостероиды, а также стабилизировать состояние женщины и затем, если это возможно, стремиться пролонгировать беременность так долго, как это возможно [61]. Основная дилемма заключается в том, как сбалансировать риски для матери и плода, когда срок беременности составляет 24-34 недели. Активная тактика ведения чаще всего приводит к рождению глубоко недоношенных детей с такими осложнениями как респираторный дистресс-синдром, внутрижелудочковые кровоизлияния и некротизирующий энтероколит. Пролонгирование беременности в свою очередь, наоборот может поставить под угрозу жизнь и здоровье матери, а также привести к осложнениям со стороны плода - антенательной гибели плода, отслойке плаценты и острой гипоксии.

Безусловно, неонатальные исходы зависят от срока родоразрешения, так, роды после 34 недель обеспечивают почти 100% выживаемость новорожденных.

В сроке между 24 и 34 неделями неонатальная смертность уменьшается с увеличением гестационного возраста. Анализ проведенных исследований показал, что пролонгирование беременности при тяжелой преэклампсии на 1 -2 недели улучшает показатели неонатальных исходов, а также не несет серьезных рисков для матери. Было отмечено значительное снижение смертности новорожденных [102].

Эта сложная клиническая дилемма возникает довольно часто и в настоящее время решения основаны главным образом на личном опыте, а не на убедительных доказательствах. Существует большая потребность в достоверных данных, чтобы принимать решения о сроке родоразрешения.

Кроме того, зрелость легких плода остается тесно связанной с использованием кортикостероидов [58]. Результаты этих выводов привели к тому, что выжидательная тактика при преэклампсии улучшает неонатальные исходы, но с другой стороны, может ухудшить состояние матери [117, 153]. Одно рандомизированное исследование показало улучшение перинатальных исходов

без ухудшения состояния матери, однако, это исследование имело ограниченный размер выборки [151].

По данным некоторых авторов увеличение гестационного возраста коррелирует со снижением РДС плода [55, 72]. Кроме того, неонатальные исходы были более благоприятными при выжидательной тактике при сроке беременности 32-34 недели. Однако, в данном исследовании был слишком низкий объем выборки для действительных выводов.

Серьезные осложнения у матери наблюдались реже, чем тяжелые перинатальные исходы. Однако случаев материнской смертности, цереброваскулярных осложнений, а также почечной недостаточности требующей проведения диализа в исследовании Swamy M. K et al [160] не было зарегистрировано. Но, несмотря на использование сульфата магния и тщательного контроля за цифрами артериального давления было отмечено два случая развития эклампсии.

На сегодняшний день опубликовано два рандомизированных исследования, подтверждающих безопасность выжидательной тактики у беременных женщин с тяжелой ПЭ с 28 до 32-34 недель гестации [117, 151]. Оба сообщают о меньшем числе неонатальных осложнений, без увеличения материнской заболеваемости и смертности, со средним продолжением беременностей на 7,1 и 15,4 дней, соответственно. Выжидательная тактика ведения беременности противопоказана при развитии HELLP- синдрома, тромбоцитопении, а также многоплодной беременности [151]. Также не допускается пролонгирование беременности при заболеваниях почек или соединительной ткани, при наличии инсулинзависимого сахарного диабета, вагинального кровотечения, преждевременном разрыве плодных оболочек и расчетном весе плода ниже 5-го процентиля.

1.3 Патогенез преэклампсии и гестационной артериальной гипертензии

Считается, что в патогенезе преэклампсии есть два этапа: нарушение плацентации и вторым этапом является производство провоспалительных факторов на поврежденной плаценте, которая активирует системный воспалительный ответ, что может приводить к преэклампсии. Во время нормальной беременности, циркуляция периферической крови в плаценте происходит в результате прямого или косвенного контакта материнских иммунных клеток с плацентой. Это может активировать циркулирующие иммунные клетки, в особенности моноциты [133]. При преэклампсии, в связи с производством провоспалительных факторов из плаценты [79, 97, 106, 140], происходит активация моноцитов вместе с другими воспалительными клетками, такими как гранулоциты и эндотелиальные клетки. Во время нормально протекающей беременности, на границе фето-плацентарного кровотока, происходит увеличение иммунных клеток, таких как макрофаги и МК-клетки [66]. Эти макрофаги и МК-клетки несут локальную иммунную функцию, тем не менее, они по-видимому, также имеют важное значение для развития плаценты путем ремоделирования трофобласта, реконструкции спиральных артерий, и ангиогенеза. По данным Svensson-Arvelund J et.aH при нормальной беременности, большинство из макрофагов в системе мать-плацента-плод являются М2 макрофаги, то есть иммуномодулирующие макрофаги [157]. При преэклампсии происходит увеличение числа М1 макрофагов, что свидетельствует о их роли в патологии развития плаценты у таких женщин. Дальнейшее изучение роли этих клеток, может привести к лучшему пониманию механизмов воспалительного ответа при нормальной

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воднева Дарья Николаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акатьева А. С. Клинико-патогенетические особенности различных вариантов тяжелой преэклампсии: ...дис. канд. мед. наук: 14.01.01/ Акатьева Альбина Салаватовна. - М., 2015. - 108-109 с.

2. Галина Т.В. Преэклампсия: резервы улучшения исходов для матери и плода: дис. .д-ра мед. наук: 14.01.01/ Галина Татьяна Владимировна. - М., 2011. - 21- 25 с.

3. Ляпин В.М. Хорионические кисты в плаценте при преэклампсии/ В.М. Ляпин, У.Н. Туманова, А.И. Щеголев // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - с. 163

4. Ляпин В.М., Туманова У.Н., Щеголев А.И. Синцитиальные узелки в ворсинах плаценты при преэклампсии // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - с. 499

5. Ляпин В.М. Выраженность синцитиальных узелков в ворсинах плаценты зависит от формы преэклампсии / В.М. Ляпин, У.Н. Туманова // В книге: XI Международный конгресс по репродуктивной медицине. Материалы. 2017. С. 258-259.

6. Милованов А.П. Иммуногистохимическая оценка распределения фактора роста эндотелия сосудов в плаценте, плацентарном ложе матки при нормальной беременности и у женщин с преэкламспией. / А.П. Милованов, И.С. Сидорова, А.Н. Солоницын // Архив патологии. 2008. Т. 70. № 3. С. 12-14.

7. Милованов А.П. Морфологическая характеристика второй волны цитотрофобластической инвазии / А.П.Милованов, А.К. Кириченко // Архив патологии. 2010. Т. 72. № 1. С. 3-6.

8. Милованов А.П. Роль металлопротеиназ типа 2 и 9 при физиологической и осложненной беременности / А.П. Милованов, И.М.

Расстригина, Т.В. Фокина // Клиническая и экспериментальная морфология. 2012. № 4. С. 70-74.

9. Милованов А.П. Якорные ворсины- источник цитотрофобластической инвазии во II триместре физиологической беременности / А.П. Милованов, И.М. Расстригина, Т.В. Фокина //Архив патологии. 2012. Т. 74. № 2. С. 26-28.

10. Милованов А.П Депортированный синцитиотрофобласт и плацентарные микрочастицы в организме матери при нормальной беременности и преэклампсии (28 лет спустя) / А.П. Милованов, И.Н. Волощук //Архив патологии. 2017. Т. 79. № 1. С. 61-67.

11. Низяева Н.В., Ультраструктурные особенности васкуляризации ворсин при ранней и поздней преэклампсии / Н.В. Низяева, Т.В. Сухачева // В книге: 2-й Национальный Конгресс по регенеративной медицине Материалы конгресса. 2015. С. 122-123.

12. Низяева Н.В. Экспрессия микро РНК-146А и микроРНК-155 в ворсинах плаценты при ранней и поздней преэклампсии / Н.В. Ниязова, Г.В. Куликова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017. Т. 163. № 3. С. 381-387.

13. Низяева Н.В. Экспрессия DAI-1-рецепторов в плаценте при ранней и поздней преэклампсии / Н.В. Низяева, Г.В. Куликова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017. Т. 164. № 7. С. 127-132.

14. Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 10-15.

15. Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль сосудистого эндотелиального фактора роста // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - С. 11-16.

16. Расстригина И.М. Особенности второй волны цитотрофобластической инвазии: регуляция дифференцировки цитотрофобласта, роль эндоваскулярного фенотипа и многоядерных гигантских клеток (обзор литературы) / И.М.

Расстригина, А.П. Милованов, Т.В. Фокина // Клиническая и экспериментальная морфология. 2012. № 2. С. 59-65.

17. Савельева Г.М. Эклампсия в современном акушерстве. / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, М.А. Курцер // Акушерство и гинекология. 2010. № 6. С. 4-9.

18. Сидорова И.С. Тяжелая преэклампсия и эклампсия - критические состояния для матери и плода / И.С. Сидорова, А.П. Милованов, Н.А. Никитина // Акушерство и гинекология. 2013. № 12. С. 34-40.

19. Сидорова И.С. Патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к ведению беременных с артериальной гипертензией и преэклампсией / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина, А.Л. Унанян //Акушерство и гинекология. 2013. № 2. С. 35-40.

20. Сидорова И.С. Современный взгляд на проблему преэклампсии: аргументы и факты / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина // Акушерство и гинекология. 2013. № 5. С. 10-16.

21. Сидорова И.С. Оценка эффективности терапии преэклампсии в зависимости от тяжести гестационной дисфункции эндотелия / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина, А.Л. Унанян // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. Т. 13. № 3. С. 4-8.

22. Сидорова И.С. Комплексная профилактика преэклампсии у беременных группы высокого риска с применением органических солей магния в сочетании с пиридоксином / И.С. Сидорова, А.Л. Унанян // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. Т. 13. № 4. С. 74-78.

23. Сидорова И.С Особенности плацентации при преэклампсии и эклампсии / И.С. Сидорова, А.П. Милованов, Н.А. Никитина //Российский вестник акушера-гинеколога. 2014. Т. 14. № 3. С. 4-10.

24. Сидорова И.С. Патоморфологические особенности повреждений мозга при тяжелой преэклампсии и эклампсии / И.С. Сидорова, А.П. Милованов, Н.А. Никитина //Акушерство и гинекология. 2014. № 3. С. 44-48.

25. Сидорова И.С. Особенности патогенеза эндотелиоза при преэклампсии / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина // Акушерство и гинекология. 2015. № 1. С. 72-78.

26. Сидорова И.С. Решенные вопросы и нерешенные проблемы преэклампсии в России / И.С. Сидорова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. Т. 15. № 2. С. 4-9.

27. Сидорова И.С. Состояние материнской смертности от преэклампсии и эклампсии в Российской Федерации в 2014г. Что меняется в процессе анализа? / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина, О.С. Филиппов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. Т. 15. № 6. С. 4-11.

28. Сухих Г.Т. Федеральные клинические рекомендации. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. / Г.Т. Сухих, З.С. Ходжаева, О.С. Филиппов, Л.В. Адамян и др.Москва, 2016.

29. Хлестова Г.В. Роль повреждения синцитиотрофобласта ворсин плаценты в патогенезе преэклампсии / Г. В. Хлестова, Н.В. Низяева // В книге: XI Международный конгресс по репродуктивной медицине. Материалы. 2017. С. 215-216.

30. Ходжаева З.С. Клинико-патогенетические особенности ранней и поздней преэклампсии. / З.С. Ходжаева, Е.А. Коган, Н.И. Клименченко // Акушерство и гинекология. 2015. № 1. С. 12-17.

31. Ходжаева З.С. Молекулярные детерминанты развития ранней и поздней преэклампсии. // Акушерство и гинекология. 2015. № 10. С. 47.

32. Ходжаева З.С. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии. / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Е.А. Коган // Акушерство и гинекология. 2015. № 4. С. 25-31.

33. Холин А.М. Скрининг ранней преэклампсии в I триместре беременности на основе комбинированной оценки материнского сывороточного плацентарного фактора роста и допплерометрии маточных артерий. / А.М. Холин, З.С. Ходжаева, Т.Ю. Иванец // Акушерство и гинекология. 2015. № 5. С. 42-48.

34. Шетикова О.В. Определение роли ангиогенных факторов в прогнозировании развития преэклампсии: дис. .канд. мед. наук: 14.01.01/ Шетикова Ольга Владимировна. - М., 2010. - 35- 38 с.

35. Щеголев А.И., Дубова Е.А., Павлов К.А., Ляпин В.М., Куликова Г.В., Шмаков Р.Г. Морфометрическая характеристика терминальных ворсин плаценты при преэклампсии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - № 7. - С. 104-107.

36. Щеголев А.И. Диагностическая значимость гистологических характеристик плаценты зависит от вида и степени тяжести преэклампсии / А.И. Щеголев, В.М. Ляпин // В сборнике: Материалы V съезда Российского общества патологоанатомов Российское общество патологоанатомов. 2017. С. 369-370.

37. Ahmad S. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia / Ahmad S., Ahmed A. // Circ Res. -2004. Vol. 95. - P. 884-91.

38. Ahmed A. Regulation of placental vascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor (PIGF) and soluble Flt-1 by oxygen--a review / Ahmed A. , Dunk C., Ahmad S., Khaliq A. // Placenta.- 2000. - Vol. 21. - P. 16-24.

39. Ahmed A. Colocalisation of vascular endothelial growth factor and its Flt-1 receptor in human placenta / Ahmed A., Li X., Dunk C., Whittle MJ., Rushton DI., Rollason T. // Growth Factors. - 1995. - Vol. 12. - P. 235- 43.

40. American College of Obstetricians and Gynecologists / Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia: ACOG practice bulletin no. 33. (Level III) // Obstet Gynecol. - 2002. - Vol. 99. P. - 159-167

41. Astudillo R. Expectant management in pregnant women with early and severe preeclampsia and concomitant risk factors / Astudillo R. // Pregnancy Hypertension: An international Journal of Women's Cardiovascular Health. - 2013.-Vol. 3. - P. 235-241.

42. Baergen R.N. Manual of Benirschke and Kaufmann's Pathology of the Human Placenta / Baergen R.N. // New York: Springer. - 2005.

43. Barker DJ. Adult consequences of fetal growth restriction / Barker DJ. // Clin Obstet Gynecol. - 2006. Vol 49(2). - P.270-83.

44. Benisrchke K. Pathology of the Human Placenta, 5th ed. / Benisrchke K., Kaufmann P., Baergen R.N. // New York: Springer - 2006.

45. Benyo DF. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia / Benyo DF., Smarason A., Redman CW., Sims C., Conrad KP. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86(6). - P. 2505-1210.

46. Bilban M. Kisspeptin-10, a KiSS- 1/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts / Bilban M., Ghaffari-Tabrizi N., Hintermann E., Bauer S., et al. // Journal of Cell Science. - 2004. - Vol. 117. - P. 1319-1328.

47. Brockelsby J. VEGF via VEGF receptor-1 (Flt-1) mimics preeclamptic plasma in inhibiting uterine blood vessel relaxation in pregnancy: implications in the pathogenesis of preeclampsia / Brockelsby J., Hayman R., Ahmed A., Warren A., Johnson I., Baker P. // Lab Invest. - 1999. - Vol. 79. - P. 1101-11.

48. Brooks S.A. miRNAs is a common regulator of the transforming growth factor (TGF)-B-pathway in the preeclamptic placenta and cadmium-trated trophoblasta: links between the environment, the epigenome and preeclampsia / Brooks S.A. // Food Chem Toxicol. - 2016. - Vol. 98(PtA). - P. 50-57.

49. Brosens J.J. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies: a review of the literature / Brosens J.J., Pijnenborg R., Brosens I.A. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2002. Vol. 187. - P. 14161423.

50. Brown D.L. Placental surface cysts detected on sonography: histologic and clinical correlation / Brown D.L., DiSalvo D.N., Frates M.C., Davidson K.M., Genest D.R. // J. Ultrasound. Med. - 2002. Vol. 21. - P. 641-646.

51. Bürk M.R. Severely reduced presence of tissue macrophages in the basal plate of pre-eclamptic placentae / Bürk MR, Troeger C, Brinkhaus R, Holzgreve W, Hahn S. // Placenta.- 2001. - Vol. 22(4). - P. 309-1610.

52. Chaiworapongsa T. Plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated prior to the clinical diagnosis of preeclampsia / Chaiworapongsa T., Romero R, Kim YM, Kim GJ, Kim MR, Espinoza J, et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2005. - Vol. 17. - P. 3-18.

53. Chaiworapongsa T. Evidence supporting a role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia / Chaiworapongsa T., Romero R, Espinoza J, Bujold E, Mee Kim Y, Goncalves LF, et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 190. - P. 1541-47.

54. Chaiworapongsa T. Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology / Chaiworapongsa T., Chaemsaithong, P., Yeo, L., Romero, R. // Nat. Rev. Nephrol. - 2014. - Vol. 10 (8). - P.466-480.

55. Chari R.S. Is fetal neurologic and physical development accelerated in preeclampsia? / Chari R.S., Friedman S.A., Schiff E., et al. // Am J Obstet Gynecol. -1996. - Vol. 174. - P. 829-32.

56. Cockwell H. KISS1 expression in human female adipose tissue / Cockwell H., Wilkinson D.A., Bouzayen R., Imran S.A., Brown R., Wilkinson M. // Arch. Gynecol. Obstet. - 2013. Vol. 1. - P. 143-7.

57. Conti, E. Growth factors in preeclampsia: a vascular disease model. A failed vasodilation and angiogenic challenge from pregnancy onwards? / Conti, E., Zezza, L., Ralli, E., Caserta, D., Musumeci, M.B., Moscarini, M., et al. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2013. - Vol. 24 (5). - P. 411-425.

58. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth / Crowley P. // Cohrane Database of Systematic reviews. - 1996. Vol 1.

59. Dai, Y. MicroRNA-155 inhibits proliferation and migration of human extravillous trophoblast derived HTR-8/SVneo cells via down-regulating cyclin D1 / Dai, Y. , Qiu, Z., Diao, Z., Shen, L., Xue, P., Sun, H., et al. // Placenta. - 2012. Vol. 33 (10). - P. 824-829.

60. Davey D.A. The classification and definition of the hypertensive disorders of pregnancy / Davey D.A., MacGillivray I // Am. J Obstet Gynecol. - 1988. - Vol. 158. - P. 892-8.

61. Derham R.J. Outcome of pregnancies complicated by severe hypertension and delivered before 34 weeks: stepwise logistic regression analysis of prognostic factors / Derham R.J., Hawkins D.F., de Vries L.S., Aber V.R., Edder M.G. // British Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1989. - Vol. 96. - P. 1173-81.

62. Dhar D.K. Downregulation of KiSS-1 expression is responsible for tumor invasion and worse prognosis in gastric carcinoma / Dhar D.K., Naora H., Kubota H., Maruyama R., Yoshimura H., Tonomoto Y., Tachibana M., Ono T., Otani H., Nagasue N. // International Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 111. - P. 868-872.

63. Esteban-Vasallo M.D. Mercury, cadmium, and lead levels in human placenta: a systematic review / Esteban-Vasallo M.D., Aragones N., Pollan M., Lopez-Abente G., Perez-Gomez B. // Environ Health Perspect. - 2012. - Vol. 120(10). - P. 1369-77.

64. Gandley R.E. S-nitrosoalbumin-mediated relaxation is enhanced by ascorbate and copper: effects in pregnancy and preeclampsia plasma / Gandley R.E., Tyurin V.A., Huang W., Arroyo A., Daftary A., Harger G., et al. // Hypertension. -2005. - Vol. 45. - P. 21-7.

65. Gao W.L. The imprinted H19 gene regulates human placental trophoblast cell proliferation via encoding miR-675 that targets Nodal Modulator 1 (NOMO1) / Gao W.L., Liu, M., Yang, Y., Yang, H., Liao, Q., Bai, Y., et al. // RNA Biol. - 2012. - Vol. 9 (7). - P. 1002-1010.

66. Germain S.J. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast microparticles / Germain S.J. Sacks G.P., Soorana S.R., Sargent I.L., Redman C.W. // J Immunol. - 2007. -Vol. 178(9). - P. 5949-5610.

67. Gilbert J.S. Hypertension produced by reduced uterine perfusion in pregnant rats is associated with increased soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression / Gilbert J.S., Babcock S.A., Granger J.P. // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 11427.

68. Gilbert J.S. Hypertension produced by placental ischemia in pregnant rats is associated with increased soluble endoglin expression / Gilbert J.S., Gilbert S.A., Arany M., Granger J.P. // Hypertension. - 2009. - Vol. 53. - P. 399-403.

69. Gordon S. Monocyte and macrophage heterogeneity / Gordon S., Taylor PR. // Nat Rev Immunol. - 2005. - Vol. 5 (12). - P. 953-6410.

70. Granger J.P. Pathophysiology of pregnancy-induced hypertension / Granger J.P., Alexander B.T., Bennett W.A., Khalil R.A. // Am J Hypertens. - 2001. -Vol. 14. - P. 178-185.

71. Gunel T. Serum microRNA expression in pregnancies with preeclampsia / Gunel T., Zeybek Y.G., Akcakaya P., Kalelioglu I., Benian A., Ermis H., et al. // Genet. Mol. Res. - 2011. - Vol.10 (4). - P. 4034-4040.

72. Haddad B Deis S. Maternal and perinatal outcomes during expectant management of 239 severe preeclamptic women between 24 and 33 weeks' gestation / Haddad B Deis S., Goffinet F, et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol.190. - P. 1590-7.

73. Haeger M. Complement, neutrophil, and macrophage activation in women with severe preeclampsia and the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count / Haeger M., Unander M., Norder-Hansson B., Tylman M., Bengtsson A. // Obstet Gynecol. - 1992. - Vol. 79(1). - P. 19-26.

74. Harville E.W. Preconception cardiovascular risk factors and pregnancy outcome / Harville E.W., Viikari J.S., Raitakari O.T. // Epidemiology. - 2011. - Vol. 22. - P. 724-730.

75. Hayashi M. Increased levels of macrophage colony-stimulating factor in the placenta and blood in preeclampsia / Hayashi M., Hoshimoto K/, Ohkura T., Inaba N. // Am J Reprod Immunol. - 2002. -Vol. 47(1). - P. 19-2410.

76. Hennessy A. A deficiency of placental IL-10 in preeclampsia / Hennessy A., Pilmore H.L., Simmons L.A., Painter D.M. // J Immunol. - 1999. - Vol. 163(6). -P. 3491-5.

77. Hiden U. Kisspeptins and the placenta: regulation of trophoblast invasion / Hiden U., Bilban M., Knofler M., Desoye G. // Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 2007. Vol. 8. P. 31-39.

78. Horikoshi Y. Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placenta-derived hormone in humans / Horikoshi Y., Matsumoto H., Takatsu Y., Ohtaki T., Kitada C., Usuki S., Fujino M. // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. -Vol. 88. - P. 914-919.

79. Hung T.H. Secretion of tumor necrosis factor-alpha from human placental tissues induced by hypoxia-reoxygenation causes endothelial cell activation in vitro: a potential mediator of the inflammatory response in preeclampsia / Hung T.H., Charnock-Jones D.S., Skepper J.N., Burton G.J. // Am J Pathol. - 2004. - Vol. 164(3). - P. 1049-6110.

80. Hunt J.S. Tumor necrosis factors: pivotal components of pregnancy? / Hunt J.S., Chen H.L., Miller L. // Biol Reprod. - 1996. - Vol. 54. - P. 554-62.

81. Huppertz B. Placental origins of preeclampsia: challenging the current hypothesis / Huppertz B. // Hypertension. - 2008. - Vol. 51(4). - P. 970-5.

82. Ishibashi, O. Hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 1 is dysregulated by miR-210 and miR-518c that are aberrantly expressed in preeclamptic placentas: a novel marker for predicting preeclampsia / Ishibashi, O., Ohkuchi A., Ali M.M., Kurashina R., Luo S.S., Ishikawa T., et al. // Hypertension. - 2012. - Vol. 59 (2). - P. 265-273.

83. Janneau J.L. Transcriptional expression of genes involved in cell invasion and migration by normal and tumoral trophoblast cells / Janneau J.L., Maldonado-Estrada J., Tachdjian G., Miran I., Motte N., Saulnier P., Sabourin J.C., Cote J.F., Simon B., Frydman R., Chaouat G., and Bellet D. // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. -Vol. 87. - P. 5336-5339.

84. Jia Yu Zhu Regulation of trophoblast invasion: The role of matrix metalloproteinases / Jia Yu Zhu, Zhan-Jun Pang, Yan-hohg Yu // rev Obstet Gynecol. -2012. - Vol. 5 (3-4). - P. 137-143.

85. Jones R.L. TGF-beta superfamily expression and actions in the endometrium and placenta / Jones R.L., Stoikos C., Findlay J.K., Salamonsen L.A. // Reproduction. - 2006. - Vol. 132 (2). - P. 217-232.

86. Katabuchi H. Characterization of macrophages in the decidual atherotic spiral artery with special reference to the cytology of foam cells / Katabuchi H., Yih S., Ohba T., Matsui K., Takahashi K., Takeya M., et al. // Med Electron Microsc. - 2003. -Vol. - 36(4). - P. 253-6210.

87. Khalil R.A. Enhanced vascular reactivity during inhibition of nitric oxide synthesis in pregnant rats / Khalil R.A., Crews J.K., Novak J., Kassab S., Granger J.P. // Hypertension. - 1998. - Vol. 31. - P. 1065-9.

88. Koga K. Elevated serum soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 (sVEGFR-1) levels in women with preeclampsia / Koga K., Osuga Y., Yoshino O., Hirota Y., Ruimeng X., Hirata T., et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2003.

- Vol. 88. - P. 2348-51.

89. Kotani M. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54 / Kotani M., Detheux M, Vandenbogaerde A, Communi D, et al. // M J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 (37).

- P. 34631-6.

90. Ku D.D. Vascular endothelial growth factor induces EDRF-dependent relaxation in coronary arteries / Ku D.D., Zaleski J.K., Liu S., Brock T.A. // Am J Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. 586-92.

91. Laine, J.E. Placental cadmium levels are associated with increased preeclampsia risk / Laine, J.E., Ray P., Bodnar W., Cable P.H., Boggess K., Offenbacher S., et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10 (9).

92. Lam C. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia / Lam C., Lim K.H., Karumanchi S.A. // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 1077-85.

93. Lazar, L. Role of hsa-miR-325 in the etiopathology of preeclampsia / Lazar, L., Nagy B., Molvarec A., Szarka A., Rigo J.R. // J. Mol. Med. Rep. - 2012. -Vol. 6 (3). - P. 597-600.

94. Lazebnik N. Zinc, cadmium, and hypertension in parturient women / Lazebnik N., Kuhnert B.R., Kuhnert P.M. // Am J Obstet Gynecol. - 1989. - Vol. 161(2). - P. 437-40.

95. Lee J.H. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene / Lee J.H., Miele M.E., Hicks D.J. // J Natl Cancer Inst. - 1996. - Vol. 89(23). - P. 1731-1737.

96. Lee K.H. Kiss-1 supresses MMP-9 expression by activating p38 MAP kinase in human stomach cancer / Lee K.H., Kim J.R. // Oncol Res. - 2009. - Vol. 18(2-3). - P. 107-116.

97. Levine R.J. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia / Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., Lim K.H., England L.J., Yu K.F. et al. // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. P. 672-83.

98. Li, P. microRNA-29b contributes to pre-eclampsia through its effects on apoptosis, invasion and angiogenesis of trophoblast cells / Li, P., Guo W., Du L., Zhao J.,Wang Y., Liu L., et al. // Clin. Sci. (Lond). - 2013. - Vol. 124 (1). - P. 27-40.

99. Li W. Altered matrix metalloproteinase-2 and -9 expression/activity links placental ischemia and antiangiogenic sFlt-1 to uteroplacental and vascular remodeling and collagen deposition in hypertensive pregnancy / Li W., Mata K.M., Mazzuca M.Q., Khalil R.A. // Biochem Pharmacol. - 2014. - Vol. 1:89(3). - P. 370-385.

100. Lyall F. Priming and remodelling of human placental bed spiral arteries during pregnancy--a review / Lyall F. // Placenta. - 2005. - Vol. 26. - P. 31-6.

101. Madazli R. Comparison of clinical and perinatal outcomes in early and late-onset preeclampsia / Madazli R. // Arch Gynecol Obstet. - 2014. - Vol. 290(1). P. 53-7

102. Magee L.A. Expectant management of severe preeclampsia remote from term: a structured systematic review / Magee L.A., Yong P.J., Espinosa V., Cote A.M., Chen I., von Dadelszen P. // Hypertension in pregnancy. - 2009. - Vol. 28(3). - P. 31247.

103. Martin E. Epigenetics and preeclampsia: defining functional epimutations in the preeclamptic placenta related to the TGF-beta pathway / Martin E., Ray P.D., Smeester L., Grace M.R., Boggess K., Fry R.C. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10 (10). -

104. Maynard S.E. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute / Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., Lim K.H., Li J., Mondal S., et al. // J Turk Ger Gynecol Assoc. - 2014. - Vol.15. - P. 30-5.

105. McKeeman G.C. Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 (sFlt-1) is increased throughout gestation in patients who have preeclampsia develop / McKeeman G.C., Ardill J.E., Caldwell C.M., Hunter A.J., McClure N. // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 191. - P. 1240-6.

106. Mellembakken J.R. Activation of leukocytes during the uteroplacental passage in preeclampsia / Mellembakken J.R., Aukrust P., Olafsen M.K., Ueland T., Hestdal K., Videm V. // Hypertension. - 2002. - Vol. 39(1). - P. 155-60.

107. Meza-Herrera C.A. Neuroendocrine, Metabolic and Genomic Cues Signalling the Onset of Puberty in Females / Meza-Herrera C.A., Gonzalez-Bulnes A., Kridli R.T., Mellado M., Arechiga-Flores C.F., et all. // J. Reprod. Domestic Animals. -2009. - Vol. 6.

108. Miele M.E. Metastasis suppressed, but tumorigenicity and local invasiveness unaffected, in the human melanoma cell line MelJoSo after introduction of human chromosomes 1 or 6 / Miele M.E., Robertson J., Lee J.H., Coleman A. et all. // Mol Carcinog. - 1996. - Vol. 15(4). - P. 284-99.

109. Mitani M. Clinical features of fetal growth restriction complicated later by preeclampsia / Mitani M. et al // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2009. - Vol. 35 (5). - P. 882-887.

110. Morbidelli L. Nitric oxide mediates mitogenic effect of VEGF on coronary venular endothelium / Morbidelli L., Chang C.H., Douglas J.G., Granger H.J., Ledda F., Ziche M. // Am J Physiol. - 1996. - Vol. 270. - P. 411-5.

111. Morelli A. Sex steroids and leptin regulate the "first Kiss" (KiSS 1/G-protein-coupled receptor 54 system) in human gonadotropin-releasing-hormone-

secreting neuroblasts / Morelli A., Marini M., Mancina R., Luconi M., Vignozzi L., et al. // J. Sex Med. - 2008. - Vol. 5 (5). - P. 1097-113.

112. Muir A.I. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1 / Muir A.I., Chamberlain L., Elshourbagy N.A., Michalovich D., Moore D.J., Calamari A., et al. // J Biol Chem. - 2001. Vol. 276. - P. 28969 -28975.

113. Mustafa Derda Kaya The effect of Silymarin on VEGF, VEGFR-1 and IL-1a levels in placental cultures of severe preeclamptic women / Mustafa Derda Kaya , Eralp Ba§er, Sibel Kaya, Mustafa Kemal Takal, Feride §ahin, Esra Ku§?u, Filiz Yanik // J Turk Ger Gynecol Assoc. - 2014. - Vol. 15. - P. 30-5.

114. Nikuei P. The imbalance in expression of angiogenic and anti-angiogenic factors as candidate predictive biomarker in preeclampsia / Nikuei P., Malekzadeh K., Rajaei M., Nejatizadeh A., Ghasemi N. // Iran J Reprod Med. - 2015. - Vol. 13(5). - P. 251-62.

115. Noack, F. miRNA expression profiling in formalin-fixed and paraffin-embedded placental tissue samples from pregnancies with severe preeclampsia / Noack, F., Ribbat-Idel J., Thorns C., Chiriac A., Axt-Fliedner R., Diedrich K., et al. // J. Perinat. Med. - 2011. - Vol. 39 (3). - P. 267-271.

116. Novakovic B. Specific tumour-associated methylation in normal human term placenta and first-trimester cytotrophoblasts / Novakovic B., Rakyan V., Ng H.K., Manuelpillai U., Dewi C., Wong N.C., Morley R., et all. // Molecular Human Reproduction. - 2008. - Vol. 14. - P. 547-554.

117. Odendaal H.J. Aggressive or expectant management for patients with severe preeclampsia between 28-34 weeks gestation: a randomized controlled trial / Odendaal H.J., Pattinson R.C., Bam R. et. all. // Obstetrics and Gynecology. - 1990. -Vol. 76. - P. 1070-5.

118. Ogge G. Placental lessiona associated with maternal underperfusion are more frequent in early-onset than in late-onset preeclampsia / Ogge G. // J. Perinat Med. - 2011. - Vol. 39(6). - P. 641-52.

119. Ohtaki T. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor / Ohtaki T., Shintani Y., Honda S., Matsumoto H., Hori A., et al. //. Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 613-617.

120. Oudejans C.B. Genetics of preeclampsia: paradigm shifts / Oudejans C.B., van Dijk M., Oosterkamp M., Lachmeijer A., Blankenstein M.A. // Hum Genet. - 2007. - Vol. 120. - P. 607-612.

121. Palei A.C. Comparative assessment of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9, and their inhibitors, tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)-1 and TIMP-2 in preeclampsia and gestational hypertension / Palei A.C., Sandrim V.C., Cavalli R.C. // Clinical Biochemistry. - 2008. - Vol. 41. - P. 875-880.

122. Palei A.C. Pathophysiology of hypertension in pre-eclampsia: a lesson in integrative physiology / Palei A.C., Spradley F.T., Warrington J.P., George E.M., Granger J.P. // Acta Physiol (Oxf). - 2013. - Vol. 208. - P. 224-33.

123. Pang Z.J. Comparative study on the expression of cytokine - receptor genes in normal and preeclamptic human placentas using DNA microarrays / Pang Z.J., Xing FQ. // J Perinat Med. - 2003. - Vol. 31(2). - P. 153-6210.

124. Park D-W Expression of Kisspeptin and its receptor GPR54 in the first trimester trophoblast of women with recurrent pregnancy loss / Park D-W, Lee S-K., Hong S.R., Han A-R., KwaKim J., et al. // Am J Reprod Immunol. - 2012. - Vol. 67. -P. 132-139.

125. Pollack A.Z. Cadmium and reproductive health in women: a systematic review of the epidemiologic evidence / Pollack A.Z., Ranasinghe S., Sjaarda L.A., Mumford S.L. // Curr. Environ. Health Rep. - 2014. - Vol. 1 (2). - P. 172-184.

126. Qiao C. The role of KiSS-1 and matrix metalloproteinase-9 in regulation of invasion of trophoblasts / Qiao C., Cheng D.L., Zhang S.L., Wang C.H., and Lin Q.D. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2005. Vol. 85. - P. 839-842.

127. Qiao C. The preliminary study on the mRNA expression of KiSS-1 gene in normal villi tissue of the first trimester / Qiao C., Lin Q.D. // Chinese Journal of Practical Gynecology and Obstetrics. - 2003. - Vol. 19. - P. 289-290.

128. Qiao C. Clinical significance of KiSS-1 and matrix metalloproteinase-9 expression in trophoblasts of women with preeclampsia and their relation to perinatal outcome of neonates / Qiao C., Wang C.H., Shang T., Lin Q.D. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2005. - Vol. 40. - P. 585-590.

129. Ray J.G. Cardiovascular health after maternal placental syndromes (CHAMPS): population-based retrospective cohort study / Ray J.G., Vermeulen M.J., Schull M.J., Redelmeier D.A. // Lancet. - 2005. - Vol. 366(9499). - P. 1797-803.

130. Raymond D. A critical review of early-onset and late-onset preeclampsia / Raymond D., Peterson E. // J. Obstet Gynecol Surv. - 2011. - Vol. 66. - P. 497-506.

131. Reddy A. Maternal circulating levels of activin A, inhibin A, sFlt-1 and endoglin at parturition in normal pregnancy and pre-eclampsia / Reddy A., Suri S., Sargent I.L., Redman C.W., Muttukrishna S. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4. - P. 44-53.

132. Redline R.W. Placental diagnostic criteria and clinical correlation- a workshop report / Redline R.W. // Placenta. - 2005. - Vol. 26. - P. 114-7.

133. Redman C.W. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view / Redman C.W, Sargent I.L. // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - P. 38-42.

134. Regnault T.R. The relationship between transplacental O2 diffusion and placental expression of PlGF, VEGF and their receptors in a placental insufficiency model of fetal growth restriction / Regnault T.R., de Vrijer B., Galan H.L., Davidsen M.L., Trembler K.A., Battaglia F.C., et al. // J Physiol. - 2003. - Vol. 550. - P. 641-t.

135. Rein D.T. Preeclamptic women are deficient of interleukin-10 as assessed by cytokine release of trophoblast cells in vitro / Rein D.T., Breidenbach M., Hönscheid B., Friebe-Hoffmann U., Engel H., Göhring U.J., et al. // Cytokine. - 2003. -Vol. 23(4-5). - P. 119-2510.

136. Reister F. The distribution of macrophages in spiral arteries of the placental bed in pre-eclampsia differs from that in healthy patients / Reister F., Frank H.G., Heyl W., Kosanke G., Huppertz B., Schröder W., et al. // Placenta. - 1999. - Vol. 20(2-3). -P. 229-3310.

137. Reister F. Macrophage-induced apoptosis limits endovascular trophoblast invasion in the uterine wall of preeclamptic women / Reister F., Frank H.G., Kingdom

J.C., Heyl W., Kaufmann P., Rath W., et al. // Lab Invest. - 2001. - Vol. 81(8). - P. 1143-1152.

138. Reslan O.M. Molecular and vascular targets in the pathogenesis and management of the hypertension associated with preeclampsia / Reslan O.M., Khalil R.A. // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. - 2010. - Vol. 8. - P. 204-26.

139. Roseweir A.K. Kisspeptin-10 inhibits cell migration in vitro via a receptor-GSK3 beta-FAK feedback loop in HTR8SVneo cells / Roseweir A.K., Katz A.A. and Millar R.P. // Placenta. - 2012. - Vol. 33. - P. 408-415.

140. Sacks G.P. An innate view of human pregnancy / Sacks G.P., Sargent I.L., Redman CWG. // Immunol Today. - 1999. - Vol. 20(3). - P. 114-810.

141. Satarug S. Cadmium, environmental exposure, and health outcomes/ Satarug S., Garrett S.H., Sens M.A., Sens D.A. // Environ. Health Perspect. - 2010. -Vol. 118 (2). - P. 182-190.

142. Schiff E. Conservative management of severe preeclampsia remote from term / Schiff E., Friedman S.A., Sibai B.M. // Obstet Gynecol. - 1994. Vol. 84. -P. 626-630.

143. Schmid K. KiSS-1 overexpression as an independent prognostic marker in hepatocellular carcinoma: an immunohistochemical study / Schmid K., Wang X., Haitel A., Sieghart W., Peck-Radosavljevic M., Bodingbauer M., Rasoul-Rockenschaub S., Wrba F. // Virchows Archiv. - 2007. - Vol. 450. - P. 143-149.

144. Schonkeren D. Differential distribution and phenotype of decidual macrophages in preeclamptic versus control pregnancies / Schonkeren D., van der Hoorn M.L., Khedoe P., Swings G., van Beelen E., Claas F., et al. // Am J Pathol. -2011. - Vol. 178(2). - P. 709-1710.

145. Sharkey A.M. Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta / Sharkey A.M., Charnock-Jones D.S., Boocock C.A., Brown K.D., Smith S.K. // J Reprod Fertil. - 1993. - Vol. 99. - P. 609-15.

146. Shen M. Comparison of risk-factors and outcomes of gestational hypertension and preeclampsia / Shen M. // Plos One. - 2017. - Vol. 12(4). - P.

147. Shengxu Li Childhood Risk Factors and Pregnancy-Induced Hypertension: The Bogalusa Heart Study / Shengxu Li, Xu Xiong, Emily Harville, Tao Zhang, Dianjianyi Sun et al. // Am J Hypertens. - 2016. - Vol. 29(10). - P. 1206-11.

148. Shibuya M. Structure and function of VEGF/VEGF-receptor system involved in angiogenesis / Shibuya M. // Cell Struct Funct. - 2001. - Vol. 26. - P. 2535.

149. Shirasaki F. Loss of expression of the metastasis suppressor gene KiSS1 during melanoma progression and its association with LOH of chromosome 6q16.3-q23 / Shirasaki F., Takata M., Hatta N., Takehara K. // Cancer Research. - 2001. - Vol. 61. - P. 7422-7425.

150. Shoji S. Metastin inhibits migration and invasion of renal cell carcinoma with overexpression of metastin receptor / Shoji S., Tang X.Y., Umemura S., Itoh J., Takekoshi S., Shima M., Utcomesui Y., Nagata Y., Uchida T., Osamura R.Y., Terachi T. // European Urology. - 2009. - Vol. 55. - P. 441-449.

151. Sibai B.M. Aggressive versus expectant management of severe preeclampsia at 28 to 32 weeks' gestation: a randomized controlled trial / Sibai B.M., .Mercer B.M., Schiff E., et al. // Am J Obstet Gynecol. - 1994. - Vol. 171. - P. 818-22.

152. Sibai B.M. Risk factors for preeclampsia in healthy nulliparous women: a prospective multicenter study / Sibai B.M., Gordon T., Thom E., Caritis S.N., Klebanoff M., McNellis D., Paul R.H. // The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol. -1995. - Vol. 172. -P. 642-648.

153. Sibai B.M. A protocol for managing severe preeclampsia in the second trimester / Sibai B.M., Akl S., Fairlie F., Moretti M. // Am J Obstet Gynecol. - 1990. -Vol. 163. - P. 733-738.

154. Sibai B.M. Maternal and perinatal outcome of conservative management of severe preeclampsia in mid-trimester / Sibai B.M., Taslimi M., Abdella T.N. et all. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1985. - Vol. 152. - P. 32-7.

155. Sibai B. Preeclampsia / Sibai B., Dekker G., Kupfermic M. // Lancet. -2005. - Vol. 365. - P. 785-799.

156. Sibai B.M. Expectant management of severe preeclampsia remote from term: patient selection, treatment, and delivery indications / Sibai B.M., Barton J.R. // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 196. - P. 514-19.

157. Spaans F. Danger signals from ATP and adenosine in pregnancy and preeclampsia / Spaans F., Vos P.D., Bakker W.W., van Goor H., Faas M.M. // Hypertension. - 2014. - Vol. 63(6). - P. 1154-6010.

158. Staff A. Circulating concentrations of sFlt1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) in fetal and maternal serum during pre-eclampsia / Staff A., Braekke K., Harsem N.K., Lyberg T., Holthe M.R. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2005. -Vol. 122. - P. 33-9.

159. Svensson-Arvelund J. The placenta in toxicology. Part II: systemic and local immune adaptations in pregnancy / Svensson-Arvelund J., Ernerudh J., Buse E., Cline J.M., Haeger J.D., Dixon D., et al. // Toxicol Pathol. - 2014. - Vol. 42(2). - P. 327-3810.

160. Swamy M.K. Maternal and perinatal outcomes during expectant management of severe preeclampsia between 24 and 34 week of gestation / Swamy M.K., Patil Kamal, Nageshu Shailaja. // The Journal of Obstetrics and Gynecology of India. - 2012. - Vol. 62(4). - P. 413-418.

161. Takino T. Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/metastin by matrix metalloproteinases / Takino T., Koshikawa N., Miyamori H., Tanaka M., Sasaki T., et al. //Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 4617-4626.

162. Taylor R.N. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor: evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies / Taylor R.N., Grimwood J., Taylor R.S., McMaster M.T., Fisher S.J., North R.A. // Am J Obstet Gynecol. - 2003. - Vol. 188. - P. 177-82.

163. Tidwell S.C. Low maternal serum levels of placenta growth factor as an antecedent of clinical preeclampsia / Tidwell S.C., Ho H.N., Chiu W.H., Torry R.J., Torry D.S. // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 184. - P. 1267-72.

164. Tsatsaris V. Overexpression of the soluble vascular endothelial growth factor receptor in preeclamptic patients: pathophysiological consequences / Tsatsaris V.,

Goffin F., Munaut C., Brichant J.F., Pignon M.R., Noel A., et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. - P. 5555-63.

165. Waljit S. Plasma kisspeptin is raised in patients with gestational trophoblastic neoplasia and falls during treatment / Waljit S., Dhillo, Philip Savage, Kevin G. et. al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2006. - Vol. 291. - P. 878-884.

166. Wallace A.E. Extravillous trophoblast and decidual natural killer cells: a remodelling partnership / Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. // Hum Reprod Update. - 2012. Vol. 18(4). - P.458-471.

167. Wang Y. TNF alpha concentrations and mRNA expression are increased in preeclamptic placentas / Wang Y., Walsh S.W. // J Reprod Immunol. - 1996. -Vol. 32(2). - P. 157-69.

168. Wang W. Preeclampsia up-regulates angiogenesis-associated microRNA (i.e., miR-17, -20a, and -20b) that target ephrin-B2 and EPHB4 in human placenta / Wang W., Feng L., Zhang H., Hachy S., Satohisa S., Laurent L.C., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97 (6). - P.1051-1059.

169. West A. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS-1 metastasis suppressor gene (KISS1) / West A., Vojta P.J., Welch D.R. & Weissman B.E. // Genomics. - 1998. - Vol. 54. - P. 145-148.

170. Wheeler T. Relationship between maternal serum vascular endothelial growth factor concentration in early pregnancy and fetal and placental growth / Wheeler T., Evans P.W., Anthony F.W., Godfrey K.M., Howe D.T., Osmond C. // Hum Reprod. - 1999. - Vol. 14. - P.1619-23.

171. Wilczynski J.R. Lymphocyte subset distribution and cytokine secretion in third trimester decidua in normal pregnancy and preeclampsia / Wilczynski J.R., Tchorzewski H., Banasik M., Glowacka E., Wieczorek A., Lewkowicz P., et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2003. - Vol. 109(1). - P. 8-15.

172. Williams P.J. Altered decidual leukocyte populations in the placental bed in pre-eclampsia and foetal growth restriction: a comparison with late normal pregnancy / Williams P.J., Bulmer J.N., Searle R.F., Innes B.A., Robson S.C. // Reproduction. -2009. - Vol. 138(1). - P. 177-84.

173. Wu Y. Vascular endothelial growth factor receptor 1, a therapeutic target in cancer, inflammation and other disorders / Wu Y., Zhu Z. // Curr Med Chem. - 2009. - Vol.16. - P. 2890-8.

174. Wu L. Circulating microRNAs are elevated in plasma from severe preeclamptic pregnancies / Wu L., Zhou H., Lin H., Qi J., Zhu C., Gao Z., et al. // Reproduction. - 2012. - Vol. 143 (3). - P. 389-397.

175. Yan Zhong Serum screening in first trimester to predict preeclampsia, small for gestational age and preterm delivery: systematic review and meta-analysis / Yan Zhong, Fufan Zhu, Yiling Ding // Pregnancy and Childbirth. - 2015. - Vol. 15. -P. 191.

176. Yang Q. Application of next-generation sequencing technology to profile the circulating microRNAs in the serum of preeclampsia versus normal pregnant women / Yang Q., Lu J., Wang S., Li H., Ge Q., Lu Z. // Clin. Chim. Acta. - 2011. -Vol. 412. - P. 2167-2173.

177. Yoshioka K. Effects of a KiSS-1 peptide, a metastasis suppressor gene, on the invasive ability of renal cell carcinoma cells through a modulation of a matrix metalloproteinase 2 expression / Yoshioka K., Ohno Y., Horiguchi Y., Ozu C., Namiki K., Tachibana M. // Life Science. - 2008. - Vol. 83. - P. 332-338.

178. Zhang J. Epidemiology of pregnancyinduced hypertension / Zhang J., Zeisler J., Hatch M.C., Berkowitz G. // Epidemiol Rev. - 1997. - Vol. 19. - P. 218-232.

179. Zhong Y. First-trimester assessment of placenta function and the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction / Zhong Y., Tuuli M., Odibo A.O. // Prenat Diagn. - 2010. - Vol. 30(4). - P. 293-308.

180. Zhu J.M. Expression and significance of EPCR in plasma and placenta of patients with early onset severe preeclampsia / Zhu J.M. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2016. - Vol. 25; 51(9). - P. 678-682.

181. Zhu X.M. Differential expression profile of microRNAs in human placentas from preeclamptic pregnancies vs normal pregnancies / Zhu X.M., Han T., Sargent I.L., Yin G.W., Yao Y.Q. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200 (6). -P. 661-667.

Приложение

Алгоритм ведения беременности и сроков родоразрешения при ранней тяжелой преэклампсии

Критерии исключения для выжидательной тактики:

Со стороны матери:

Срок беременности <24 или >33 недель беременности;

Неконтролируемая тяжелая гипертензия (ДАД>110 мм.рт.ст. несмотыя на применение максимальных доз двух антигипертензивных препаратов);

Неврологический дефицит;

ДВС-синдром; тяжелая прогрессирующая тромбоцитопения (<100 тыс);

ИБЬЬР-синдром;

Олигурия (<500 мл/24 часа) или сывороточный креатинин >1,5 мг/дл

Отек легких;

Повторный приступ эклампсии;

Отслойка плаценты

Со стороны плода:

Тяжелая задержка роста плода < 5 перцентили и отсутствие роста плода в течении 1 -2 недель;

Повторяющиеся поздние и выраженные вариабельные децелерации;

Отрицательный кровоток в артерии пуповины.

Выраженное маловодие (< 5 см) в двух исследованиях с интервалом в 24 часа при сроке более 30 нед.

Отсутствие критериев исключения

Активная тактика

Родоразрешение

Появление критериев исключения

Ведение беременности при выжидательной тактике

Магнезиальная терапия;

Антигипертензивная терапия (цель поддержание давления на цифрах 140-155 мм.рт.ст САД и 90-105 мм.рт.с. ДАД);

Инфузионная терапия;

Профилактика РДС плода;

Профилактика тромботических осложнений (НМГ в профилактических дозах, отмена за 12-24 часа до предполагаемого родоразрешения);

Исследования: клинический анализ крови (тромбоциты), ферменты печени, сывороточный креатинин, ЛДГ, уровень протеинурии, церебральная гемодинамика, допплерометрия, УЗ оценка роста плода, количества вод, КТГ плода)