Клинико-патофизиологические особенности гормонального фона и полиморфизмы генов серотониновой системы у больных алкоголизмом с противоправным поведением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.27, кандидат медицинских наук Гаврилова, Валентина Александровна

• Гаврилова, Валентина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гаврилова, Валентина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АЛКОГОЛИЗМ И ПРОТИВОПРАВНОЕ ПОВЕДЕНИЕ КАК

БИОПСИХОСОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА (обзор литературы).

1.1. Биологическая детерминированность аддикции и агрессивных форм поведения.

1.2. Эндокринные нарушения у больных алкоголизмом.

1.3. Гормональная регуляция агрессии.

1.4. Роль серотонинэргической системы в агрессивном и аддиктивном поведении.

1.5. Алкоголь-индуцированная агрессия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение концентрации стероидных, тиреоидных гормонов и серотонина

2.2.2. Изучение полиморфизма генов серотонинового обмена.

2.2.3. Методы психологического обследования.

2.2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ С ПРОТИВОПРАВНЫМ

ПОВЕДЕНИЕМ.

ГЛАВА 4. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ С ПРОТИВОПРАВНЫМ

ПОВЕДЕНИЕМ.

4.1. Стероидные, тиреоидные гормоны и серотонин у больных алкоголизмом с противоправным поведением.

4.2. Взаимосвязь гормональных и клинико-психологических показателей.

ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СЕРОТОНИНОВОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ С ПРОТИВОПРАВНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ.

5.1. Полиморфные варианты генов серотонинового обмена.

5.2. Анализ полиморфизма генов серотонинергической системы с учетом клинико-психологических характеристик.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патофизиологические особенности гормонального фона и полиморфизмы генов серотониновой системы у больных алкоголизмом с противоправным поведением»

Актуальность исследования

Аддиктивые расстройства - одна из наиболее актуальных проблем современной медицины, касающаяся не только здоровья пациента, но и состояния общества в целом (Иванец H.H., Анохина И.П., Винникова М.А., 2008, Семке В.Я., Бохан H.A., Мандель А.И., 2006). Алкоголизм - хроническое психическое заболевание, вызванное злоупотреблением спиртными напитками, характеризующееся патологическим влечением к алкоголю и возникновением физических и психических нарушений (Иванец H.H., Анохина И.П., Винникова М.А., 2008). Проблема алкоголизма является одной из основных в мире. По данным ВОЗ в мире насчитывается 120 млн. больных алкогольной зависимостью, а показатель распространенности алкоголизма составляет 2%.

Одним из тяжелейших социальных последствий аддикций является криминальная агрессия (Семке В.Я., Бохан H.A., Гусев С.И. с соавт, 2006, Игонин А.Л., Тузикова Ю.Б., Иришкин Д.А., 2004). По данным статистики, от 40 до 60% случаев насилия совершается в состоянии алкогольного опьянения (Статистический сборник: Преступность и правонарушения, 2008). В России около 80% убийц и 60% их жертв употребляли алкоголь непосредственно перед преступлением. Более того, анализ временных серий, проведенный в 14 европейских странах и США показал, что уровень убийств с высокой степенью достоверности коррелирует с уровнем продажи алкогольных напитков на душу населения (Greenfeld, L. А. , 1998, Cook, Р. J. et al., 2006). Эти данные свидетельствуют в пользу существования прямой взаимосвязи между употреблением алкоголя и агрессией. Считается, что у человека внутривидовая агрессия является биологической основой асоциального поведения и преступности (Maxson S.C., 1992).

Изучение механизмов биологической предрасположенности к алкоголизму является одной их важных областей, на которую направлены современные исследования. Есть данные, что лица, находящиеся в группе высокого риска развития алкоголизма характеризуются измененным ответом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (Sorocco К.Н., 2002, Иванова С.А., Снигирева Г.Я., Гусев С.И, Семке В.Я, 2007) и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (Hermann D, 2002) систем на стресс, изменениями в серотонинэргической регуляции (Barr C.S. et al., 2004; Barr C.S. and Goldman D., 2006). При этом само по себе хроническое злоупотребление алкоголем ведет к накоплению различных нарушений в работе нейромедиаторных и эндокринной систем, которые могут в значительной степени определять поведение больного алкоголизмом. Так, по данным ряда авторов, взаимосвязь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, тестостерона с алкогольной аддикцией имеет двунаправленный характер, формируя порочные круги. Повышенные уровни тестостерона, кортизола могут способствовать развитию алкоголизма, приему алкоголя, при этом хронический прием алкоголя также ведет к повышению уровня этих гормонов и нарушению регуляции их секреции (Besemer F., 2011 ). Кроме того, известно, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная системы, взаимосвязаны с серотонинергической системой мозга (Дмитриева Т.Б., Дроздов Ф.З., Коган Б.М., 1998). Есть сведения, что уменьшение содержания биогенных аминов в головном мозге коррелирует с гиперпродукцией кортикостероидов (Bliss E.L., Zwanziger J., 1966; Tatet G.E., Bernardini R., 2003) и снижением концентрации тиреоидных гормонов (Bauer М. et. al., 2002До настоящего времени не решен вопрос, почему в ответ на прием алкоголя у части индивидуумов возникает стремление к совершению агрессивных поступков, в то время как у других такой реакции не наблюдается, не определена роль биологических факторов в механизмах криминальной агрессии у больных алкоголизмом. Кроме того, открытым остается вопрос, какими биологическими механизмами регулируются различные типы агрессии у человека. Так, предполагается, что они могут быть различными для таких видов агрессии как импульсивная и преднамеренная (холодная), реактивная и проактивная, прямая физическая и косвенная, непрямая (Popova N.K., 1993, Raine A. et al., 1998, Craig I.W., Halton K.I., 2009)

Таким образом, является обоснованным комплексное исследование гормональных показателей, генетических маркеров и психометрических параметров для изучения их роли в регуляции агрессивных форм поведения у больных алкоголизмом.

Цель работы - изучить уровни стероидных и тиреоидных гормонов, полиморфизмы генов серотониновой системы у осужденных больных алкоголизмом.

Исходя из поставленной цели, были определены следующие задачи исследования;

1. Исследовать содержание кортизола, нейростероидов (дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата), тиреоидных гормонов (трийодтиронина, тироксина и тиреотропного гормона) у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

2. Охарактеризовать серотонинергическую систему по оценке уровня серотонина и частотам встречаемости полиморфизмов генов серотонинового обмена (5HTTLPR и STin2 в гене серотонинового транспортера, -703G>T гена триптофангидроксилазы 2, -1019C>G гена рецептора 1А серотонина, rs2271537 гена триптофан-пирролазы) у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

3. Выявить корреляции биологических показателей с личностными особенностями, уровнем и типами агрессии, уровнем депрессии у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

4. Изучить возможность ассоциации полиморфизма генов серотонинового обмена с алкоголизмом, противоправным поведением у больных алкоголизмом и клинико-психологическими характеристиками (личностными особенностями, уровнем и типами агрессии, уровнем депрессии).

Научная новизна исследования

В результате проведенного комплексного исследования с использованием современных биологических и молекулярно-генетических методов у больных алкоголизмом, осужденных за преступления и не совершавших преступления выявлены гормональные особенности, характерные для больных алкоголизмом. Показана корреляция уровня гормонов с психометрическими характеристиками.

Впервые показана взаимосвязь гормональных показателей с длительностью периода пребывания в условиях пенитенциарной системы, различия в уровне гормонов у больных алкоголизмом в зависимости от фактора совершения преступления в состоянии алкогольного опьянения.

Впервые выявлена ассоциация полиморфизмов генов серотониновой системы с депрессией, психометрическими характеристиками по опросникам Леонгарда-Шмишека и Басса-Дарки у осужденных больных алкоголизмом.

Практическая значимость

Результаты исследования могут служить теоретической и практической базой для разработки дифференцированных превентивных и реабилитационных мероприятий для больных алкоголизмом. Полученные данные позволяют сформировать группы риска криминального поведения у больных алкоголизмом. Применение результатов исследования в практическом здравоохранении и в пенитенциарной системе будет способствовать улучшению качества оказания специализированной наркологической помощи.

Результаты исследования представлены в методических рекомендациях «Генетическое типирование: перспективы применения в пенитенциарной медицине», методических рекомендациях «Методы оценки агрессивного поведения и особенности психологического обследования осужденных в пенитенциарных условиях», пособии для врачей, психологов и социальных работников «Факторы риска делинквентного поведения подростков».

Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения врачей - ординаторов и аспирантов Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН и в учебные программы студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты внедрены в клиническую практику и используются в клиниках ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для больных алкоголизмом как в период ремиссии в течение месяца, так и в периоде длительной ремиссии (более 2 лет в пенитенциарных условиях) характерен комплекс гормональных нарушений, включающий в себя повышение уровня кортизола и тестостерона, сниженное соотношение ДГЭАС/кортизол.

2. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная системы, находясь в реципрокных взаимоотношениях, взаимосвязаны с параметрами личностного профиля, типами и уровнем агрессии и депрессии.

3. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением полиморфизмы генов серотониновой системы ассоциированы с параметрами личностного профиля, типами и уровнем агрессии и депрессии.

4. Повышенный уровень кортизола (вследствие гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и воздействия хронического приема алкоголя), тестостерона, дегидроэпиандростерона в сочетании со сниженной активностью серотониновой нейротрансмиссии (в том числе - конституциональное, связанное с различиями в экспрессии генов серотониновой системы и функциональное, связанное с воздействием алкоголя и гормональной регуляции) приводит к проявлению агрессии у больных алкоголизмом.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на X конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008); на 9th World Congress of Biological Psychiatry (Paris, France, 2009); на II региональной конференции молодых ученых и специалистов

Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2010); на XI Российском конгрессе с международным участием молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2010); на пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); на III региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2012).

Исследования поддержаны грантами РГНФ № 11-36-00213а1 «Серотониновая система в модуляции агрессивного и депрессивного поведения: разработка новых подходов к прогнозированию, диагностике и лечению психических расстройств», (2011-2013), РГНФ №11-06-00550а «Роль психологических и нейроэндокринных факторов в формировании агрессивного паттерна поведения в условиях пенитенциарной системы», (2011-2013), РФФИСибирь № 11-04-98054-р (2011-2012) «Разработка научных основ технологии прогнозирования риска асоциального поведения в регионе Сибири» и государственными контрактами № К-16-НИР/46-8 (2010) «Разработка методов оценки качества оказания специализированной медицинской помощи больным психическими расстройствами на основе применения кпинико-иммунофизиологических и биохимических критериев» и «Разработка моделей диагностики, прогноза и оценки эффективности терапии аффективных и аддиктивных расстройств на основе иммунофизиологических, молекулярно-биологических и молекулярно-генетических подходов» (2011) в рамках подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)».

Публикация результатов исследования. По теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, 2 методические рекомендации, 1 пособие для врачей, психологов и социальных работников.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 204 источника: 25 отечественных и 179 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Наркология», Гаврилова, Валентина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-биологическое обследование осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением, отбывающих наказание в условиях пенитенциарной системы и больных алкоголизмом без противоправного поведения позволило выявить комплекс общих и отличительных особенностей гормонального фона:

1.1. Для больных алкоголизмом как с противоправным поведением, так и без характерна гиперсекреция кортизола и тестостерона, пониженное соотношение ДГЭАС/кортизол.

1.2. Осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением отличает от больных алкоголизмом без противоправного поведения и группы контроля повышенные концентрации кортизола и тестостерона, пониженный уровень трийодтиронина и повышенные концентрации серотонина и дегидроэпиандростерона в сыворотке крови.

1.3. У больных алкоголизмом с противоправным поведением длительность заболевания отрицательно коррелирует с уровнем дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона сульфата и положительно - с уровнем тироксина.

1.4. У осужденных больных алкоголизмом больных алкоголизмом с противоправным поведением уровень тестостерона и тироксина коррелирует с длительностью периода, проведенного в пенитенциарной системе к моменту исследования.

2. Клинико-психологические характеристики у осужденных больных алкоголизмом больных алкоголизмом с противоправным поведением, выявляемые с помощью опросников Леонгарда-Шмишека, Басса-Дарки коррелировали с концентрациями исследуемых гормонов («гипертимность» положительно коррелировала с уровнем серотонина, «вербальная агрессия» отрицательно коррелировала с уровнем трийодтиронина)

3. Выявлены отличия в уровне исследуемых гормонов у больных алкоголизмом с противоправным поведением в зависимости от нахождения в состоянии алкогольного опьянения в момент совершения преступления, а также от индекса агрессивности, определенного по опроснику Басса-Дарки:

3.1. Больные алкоголизмом, совершившие убийство в состоянии алкогольного опьянения отличались от лиц, совершивших убийство в трезвом состоянии низким уровнем ТТГ и высоким уровнем кортизола, в то время как больные алкоголизмом, совершившие кражи в состоянии алкогольного опьянения от лиц, совершивших кражи в трезвом состоянии не отличались по уровню гормонов.

3.2. Для психически здоровых осужденных за кражи, совершенные в состоянии алкогольного опьянения по сравнению с психически здоровыми осужденными за кражи, совершенными в трезвом состоянии характерны высокий уровень кортизола и ДГЭА.

3.3. Для больных алкоголизмом, осужденных за кражи с высоким индексом агрессивности по опроснику Басса-Дарки характерен высокий уровень ТТГ по сравнению с осужденными за кражи больными алкоголизмом с низким индексом агрессивности.

4. Частоты встречаемости полиморфных локусов генов серотонинового обмена у больных алкоголизмом с - и без противоправного поведения соответствовали среднепопуляционным и частотам в контроле.

5. Показана ассоциация полиморфизмов генов серотониновой системы с психометрическими характеристиками.

5.1. Осужденные больные алкоголизмом с противоправным поведением, носители S/S генотипа 5HTTLPR полиморфизма гена транспортера серотонина характеризовались низким уровнем депрессии по опроснику Бека по сравнению с носителями генотипа 171-.

5.2. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением генотип 12/12 в локусе 8Т'т2 гена транспортера серотонина ассоциирован с высоким уровнем баллов по шкалам «раздражительность» и «негативизм» опросника Басса-Дарки по сравнению с гомозиготами по 10 аллелю и гетерозиготами.

5.3. Для осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением носителей генотипа А/С полиморфизма ге2271537 в гене триптофан-2,3-диоксигеназы 2 по сравнению с носителями генотипа С/С характерны высокие значения баллов по шкале «возбудимость» опросника Леонграда-Шмишека, гомозиготы А/А по сравнению с гомозиготами С/С имеют более высокие уровни баллов по шкалам «гипертимность» и «циклотимность».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе анализа результатов исследования больные алкоголизмом с противоправным поведением были разделены на группы с предположительно различным преобладающим типом агрессии, лежащими в основе совершенного правонарушения: совершившие убийство (прямая, физическая агрессия), совершившие кражи (косвенная, непрямая агрессия). Данное разделение было сделано в связи с присутствующим в научной литературе мнением, что в основе различных типов агрессии могут лежать различные биологические механизмы. Однако проведенный анализ не выявил различий в гормональном статусе, не было выявлено ассоциаций с полиморфизмами генов серотонинового обмена, и, что особенно неожиданно на первый взгляд - уровне и типах агрессии по Бассу-Дарки. Такой результат может быть объяснен с различных позиций. Многие современные исследователи сходятся на том, что склонность индивида к криминальному поведению может быть детерминирована биологическими факторами, но вероятность высокоагрессивного деструктивного поведения в форме гомицида определяется в относительно большей мере личностными, социально-сформированными предиспозициями индивида, "детабуированием зла" (Леонтьев Д.А., 1996, Антонян Ю. М., Гульдан В. В., 1991). Согласно Мойеру (Моуег К.Е., 1981), наследственность может детерминировать тот личностный порог, за которым начинается активация специфических нейрогуморальных реакций, связанных с агрессивным поведением, он пишет: «человек, унаследовавший причинно-следственную цепочку "низкий порог возбудимости нервной системы — агрессивные реакции", в депривационной, фрустрационной и стрессовой ситуации будет склонен к проявлению гнева и враждебности. С другой стороны, если этот же человек будет окружен любовью и в значительной степени защищен от жестокости и насилия, а также не будет часто провоцироваться на агрессию, он вряд ли будет склонен к агрессивному поведению». Медник и его коллеги (Mednick S.A., Gabrielli W.F., Hutchings В., 1983, 1987; Van Düsen K.T., Mednick S.A., Gabrielli W.F., Hutchings В., 1983) показали, что приемные дети, имеющие осужденных биологических родителей, имеют крайне высокий риск быть осужденными в будущем, однако характер совершенного ими преступления отличался от совершенных их биологическими родителями. По мысли авторов, «это означает, что биологическая предрасположенность, унаследованная приемными детьми, являясь общей по своей природе, в то же время лишь частично определяет степень наследуемости такими детьми агрессивных качеств» (Mednick S.A. et al., 1987). Таким образом, скорее всего, биологическими наследуемыми факторами определяется даже не склонность к агрессии, а какая-то характерная черта (например, импульсивность), увеличивающая возможность проявления агрессии (Barratt Е., Patton J. Н., 1983; Mednick S. A. et al., 1987), а характер совершенного преступления зависит от нормо-этических установок, линостных качеств, сформировавшихся под действием среды.

Сама по себе методика исследования агрессии по Басса-Дарки отражает состояние, характерное для личности в целом, но и в контексте окружающей ситуации. Преступники, среди которых проводилось исследование, находятся длительное время в специфических условиях изоляции (год и более пребывания в местах изоляции с административными и уголовными санкциями за проявления агрессии). Уголовное следствие, арест пребывание в пенитенциарных условиях коррегирует агрессивное поведение. Пребывание в среде агрессивных личностей также сдерживает проявления агрессии, сублимирует ее проявления в другие формы, в частности, таких, как аутоагрессия, написание жалоб, многочисленные обращения к персоналу и медицинским работникам. Кроме того, в подобной среде присутствует жесткое табуирование проявлений агрессии субкультуральными запретами преступного мира: запрет сексуальной агрессии, физической, нарушение норм которой предусматривает жестокие санкции. Таким образом, непосредственное «измерение» присущего данному конкретному индивиду уровня агрессии не представляется возможным в виду размытости самого этого понятия, зависимости ее проявлений от условий внешней среды. Поэтому исследование дополнено изучением акцентуаций характера по методу Леонгарда-Шмишека, которые являются более устойчивыми личностными образованиями, в меньшей мере подверженными воздействию настроения, текущей ситуации. Некоторые же акцентуации изначально предполагают наличие агрессивности в поведении (возбудимая, застревающая, циклотимическая), таковые сочетания мы и видим у больных алкоголизмом с противоправным поведением.

Кроме того, большая часть насильственных преступлений - это одномоментный акт, совершаемый часто в состоянии алкогольного опьянения, которое невозможно в условиях пенитенциарной системы. Алкогольное опьянение служит триггером, который, с одной стороны, снимает морально-этические табу, а с другой стороны, способствует проявлению агрессивности как психоактивное вещество. С практической точки зрения не представляется возможным оценить концентрации биомаркеров непосредственно перед или в момент совершения преступления, поэтому мы можем оценить только их базальные уровни у больных алкоголизмом, совершивших преступления в состоянии алкогольного опьянения по сравнению с совершившими преступление в трезвом состоянии. Результаты данного исследования свидетельствуют, что больные алкоголизмом, совершившие убийство в состоянии алкогольного опьянения имели более высокий уровень кортизола и более низкий - тиреотропного гормона. У больных алкоголизмом, совершивших кражи таких отличий выявлено не было, а в группе психически здоровых, осужденных за кражи наблюдается повышение уровня кортизола у совершивших преступление в состоянии алкогольного опьянения по сравнению с совершившими кражу в трезвом состоянии. Возможно, гормональные различия в этих группах отражают различия в эмоциональной оценке настоящей ситуации - пребывание в пенитенциарных условиях.

Данное исследование выявило комплекс гормональных изменений, характерных для больных алкоголизмом. По сравнению с группой психически и соматически здоровых лиц у больных алкоголизмом значительно повышен уровень кортизола и тестостерона. Такой результат в значительной мере согласуется с данными литературы, особенно, если принять во внимание, что на момент исследования больные алкоголизмом, входившие в данную группу не принимали алкоголь в течение месяца. Нами показано, что для больных алкоголизмом характерен гиперкортицизм и повышение уровня тестостерона. Повышение кортизола у обследуемых лиц может быть следствием описываемого некоторыми авторами псевдогиперкортицизма, характерного для алкоголизма (Waltman С. et al., 2001). Кроме того, эти данные косвенно подтверждают гипотезу о возможной гиперреактивности гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы у лиц, предрасположенных к алкоголизму, которая может нормализоваться приемом алкоголя и таким образом способствует развитию заболевания (Spring К., et al., 2004). В то же время, повышение кортизола у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением по сравнению с больными алкоголизмом без противоправного поведения может свидетельствовать об участии кортизола в механизмах криминальной агрессии, однако не исключено также действие фактора социальной изоляции.

Участие кортизола в агрессии может быть связано не только с его возможным непосредственным действием на структуры головного мозга, но и с воздействием кортизола на серотониновую систему. По данным ряда авторов (Кочетков, Я.А., 2004, Максимова Н.М., Узбеков М.Г., 2007), уменьшение содержания биогенных аминов в головном мозге коррелирует с гиперпродукцией кортикостероидов. В конечном итоге все эти нарушения ведут к возникновению порочного круга -дефицит серотонина усиливает секрецию кортизола. Повышенный уровень гормона, с одной стороны, активирует моноаминоксидазу, которая интенсивно дезаминирует серотонин; с другой стороны, под влиянием высоких концентраций кортизола нарушаются пути биосинтеза серотонина, что еще больше усугубляет его дефицит (Максимова Н.М., Узбеков М.Г., 2007). Снижение уровня серотонина действительно наблюдается у больных алкоголизмом в нашем исследовании, подтверждая данные литературы.

Однако у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением уровень серотонина имеет тенденцию к повышению по сравнению с контрольной группой. Есть данные, что повышенный уровень серотонина в головном мозге связан у больных алкоголизмом с тягой к алкоголю, гневом, тревожностью (Krystal J. Н. et al., 1994). Также у больных алкоголизмом в более позднем периоде воздержания от приема этанола обнаружено повышение уровня триптофана-предшественника серотонина в сыворотке крови (Farren С. К. et al., 1996). Таким образом, такое повышение уровня серотонина в группе осужденных больных алкоголизмом по сравнению с группой больных алкоголизмом без противоправного поведения и контрольной группой может быть связано с более длительным периодом воздержания и действием пенитенциарного стресса, способствующего проявлению тревожности.

Интересны полученные нами результаты по исследованию тиреоидных гормонов у больных алкоголизмом в свете противоречивости литературных данных по этому вопросу. Полученные данные свидетельствуют, что у больных алкоголизмом без противоправного поведения после месяца воздержания от этанола уровень тиреоидных гормонов не отличается от такового в группе здоровых лиц. Однако у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением наблюдается сниженный уровень ТЗ. Это может быть отражением депрессивной симптоматики, характерной для заключенных, связанных с переживаниями чувства вины, нахождения в пенитенциарных условиях. Есть также данные, что субклинический гипотиреоидизм связан с агрессивным поведением (Holtmann, М. et al., 2010). Отсутствие изменений ТТГ в данном случае может быть связанно со снижением концентрации ТТГ при повышенном кортизоле вследствие угнетения секреторной функции гипофиза. Однако это может также быть следствием эутиреоидного патологического синдрома, характерного для части больных алкоголизмом.

Согласно литературным источникам, злоупотребление алкоголем ведет к снижению уровня тестостерона, уровень которого значительно повышается уже после Зх недель воздержания от приема алкоголя. Полученные данные соответствуют данным литературы. Кроме того, было показано повышение уровня ДГЭА у больных алкоголизмом при нормальном уровне ДГЭАС. Согласно литературным источникам, что дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон сульфат могут синтезироваться половыми железами, корой надпочечников и клетками головного мозга (Soma К.К., et al., 2008). ДГЭА, в отличие от ДГЭАС, может проникать через гематоэнцефалический барьер, в дальнейшем метаболизироваться в головном мозге (Гончаров, Н. П. и др., 2005) и влиять на психические процессы. Повышение ДГЭА может быть также связанно с повышением тестостерона, т.к. ДГЭА является предшественником половых гормонов. ДГЭАС известен, прежде всего, своими антиглюкокортикоидными эффектами. Уровень ДГЭАС у больных алкоголизмом как с противоправным поведением, так и без, остается нормальным при повышенном уровне кортизола, таким образом, по сравнению со здоровыми лицами у больных алкоголизмом наблюдается снижение соотношения кортизол/ДГЭАС. Соотношение ДГЭАС/кортизол характеризует анаболическо-катаболический баланс, связанно с устойчивостью организма к различным нарушениям (Гончаров Н.П. с соавт., 2005; Иванова С.А. с соавт., 2007), показано его снижение у больных с депрессивными расстройствами (Горобец Л.Н., 2007; Кочетков Я.А., 2004). Такое снижение соотношения ДГЭАС/кортизол, при повышенном уровне ДГЭА, у осужденных больных алкоголизмом может быть отражением дисбаланса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывать соответствующий эффект на настроение и поведение обследуемых.

Осужденные больные алкоголизмом находились в состоянии вынужденной ремиссии от года и более. У представителей данной группы было выявлено повышение кортизола, тестостерона и серотонина и понижение уровня ТЗ как по сравнению с группой больных алкоголизмом без криминального поведения, так и по сравнению с контролем, повышение уровня ДГЭА по сравнению с контролем. При этом у осужденных больных алкоголизмом уровень тестостерона слабо коррелировал со временем, проведенным в условиях пенитенциарной системы и, как следствие, с длительностью вынужденной ремиссии, длительность заболевания отрицательно коррелировала с уровнем ДГЭА, ДГЭАС, положительно - с уровнем Т4. Т4 также коррелировал положительно с временем, проведенным в условия пенитенциарной системы. Учитывая длительность ремиссии, найденные изменения гормонального фона трудно объяснить непосредственно последствиями хронического приема алкоголя. Скорее тут можно предположить воздействие пенитенциарного стресса, длительного пребывания в мужском коллективе со строгой иерархической системой взаимоотношений, вызывающего повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной систем, которое, в свою очередь, вызывают снижение уровня тиреоидных гормонов. Действительно, полученные данные подтверждают, что уровни ТЗ и Т4 отрицательно коррелируют с уровнями ДГЭА и ДГЭАС.

Таким образом, складывается следующая картина: с течением времени у больных алкоголизмом увеличивается длительность ремиссии (ослабевают эффекты хронического приема алкоголя) и одновременно нарастает действие пенитенциарного стресса, при этом повышается уровень тестостерона и Т4 и снижаются уровни ДГЭА и ДГЭАС. Нельзя исключать и того, что данные изменения могут отражать норму реагирования на стрессовую ситуацию, характерную для данных пациентов, которая способствует проявлению определенных типов поведения. Действительно, кортизол, ДГЭА и тиреоидные гормоны могут проникать через гематоэнцефалический барьер, оказывая непосредственное воздействие на работу головного мозга и вызывая поведенческие эффекты. В этом контексте интересны наши данные о связи уровней гормонов с клинико-психологическими показателями у больных алкоголизмом с противоправным поведением. Так, для больных алкоголизмом, совершивших кражи с высоким индексом агрессивности по Басса-Дарки характерен более высокий уровень ТТГ по сравнению с больными алкоголизмом, совершившими кражи с более низким уровнем индекса агрессивности (<17). Гипертимность коррелировала с уровнем серотонина, обида- с уровнем ТЗ, вербальная агрессия отрицательно коррелировала с уровнем ТЗ, вина- с уровнем ДГЭА. В пользу связи наблюдаемых гормональных изменений с противоправным поведением косвенно может свидетельствовать следующий факт: выявленный по опроснику Бека уровень депрессии у больных алкоголизмом без и с противоправным поведением значительно превышает таковой в контрольной группе, однако практически не отличается друг от друга. Известно, что длительный стресс, в частности, пенитенциарный, приводит к развитию депрессии (Оленко Е.С., 2008), однако уровень ее в группе больных алкоголизмом сопоставим с таковым в группе больных алкоголизмом без противоправного поведения, в то время как гормональные статусы различаются значительно, при этом не было найдено корреляции уровней исследуемых гормонов с депрессией в этой группе.

В отношении отсутствия различий в частотах встречаемости исследуемых полиморфизмов между группами больных с противоправным поведением и контролем можно сделать несколько предположений. Возможно, что данные полиморфизмы оказывает влияние на проявление криминальной агрессии, но их вклад мал и маскируется эффектом других генов, также влияющих на агрессивное поведение. Кроме того, данное исследование ограничено также небольшим объемом выборок. Хотя исследование генетических маркеров также не выявило ассоциации непосредственно с противоправным поведением, однако крайне интересны оказались результаты оценки взаимосвязи их с клинико-психологическими характеристиками. Прежде всего, было показано, что среди больных алкоголизмом с противоправным поведением носители генотипа S/S по 5HTTLPR полиморфизму гена транспортера серотонина характеризуются более низким уровнем депрессии по сравнению с носителями генотипа L/L. Данный результат соответствует литературным данным и имеет биологическое объяснение. S аллель снижает силу промотора и, как следствие, уровень экспрессии транспортера в головном мозге, действуя, по сути, как антидепрессант - селективный ингибитор захвата серотонина, что может приводить к нарушению передачи сигнала в 5-НТ синапсе у людей с генотипами S/S и S/L по сравнению с носителями генотипа L/L (Lesch et al., 1996). Можно ожидать, что это отразится на выраженности регулируемых 5-НТ форм поведения. Моделью для изучения влияния S аллеля на нервную систему и поведение являются мыши с нокаутом по гену Slc6a4. У мышей, гетерозиготных по нокаутному гену, наблюдается снижение уровня мРНК гена Slc6a4 и плотности SERT сходное по выраженности с таковым у людей, гомозиготных по S аллелю (Murphy et al., 2008). Мыши с нокаутом гена Slc6a4 проявляют многочисленные нарушения поведения, в частности такие мыши, характеризуются сниженной выраженностью межсамцовой агрессии и повышенной тревожностью в тестах приподнятого крестообразного лабиринта и свет-темнота (Holmes et al., 2002; 2003; Murphy et al., 2008). Однако в данном исследовании не было выявлено ассоциации S аллеля с выраженностью тревожности (по опроснику Шмишека) у больных алкоголизмом с противоправным поведением. Ранее была выявлена ассоциация S/S генотипа с усилением тревожности и невротизма, оцененных по опроснику NEO-PI-R (Lesch et al., 1996). Имеющиеся в литературе данные об ассоциации S аллеля с выраженностью агрессии человека довольно противоречивы (Kraig, Haiton, 2009). С одной стороны, показано увеличение доли S аллеля в выборке китайских преступников мужского пола, совершивших особо жестокие преступления по сравнению с контролем (Liao et al., 2004). Было выявлено увеличение выраженности косвенной агрессии у молодых спортсменок с генотипом SIS по сравнению с лицами с генотипом L/L (Sysoeva et al., 2010). С другой стороны, у мужчин атлетов наибольший индекс агрессии был отмечен у носителей L/L генотипа

Сысоева и др., 2010). В нашем исследовании связи этого полиморфизма с агрессией у больных алкоголизмом с противоправным поведением выявлено не было.

Другой полиморфизм в гене переносчика серотонина оказался связан акцентуациями характера по Леонгарду-Шмишеку. У носителей генотипа 12/12 наиболее высокий средний балл по шкале «раздражительность», гетерозиготы 12/10 характеризуются более низким уровнем негативизма. Предполагается, что аллель 12 обладает энхансерными свойствами, значительно усиливая экспрессию транспортера, следовательно, у гомозигот 12/12 уровень серотонина в синапсе будет снижаться быстрее, чем у носителей аллеля 10. Интересно, что согласно проведенным ранее исследованиям больные алкоголизмом гомозиготы 12/12 хуже отвечали на терапию (G. Florez, 2008)

ТПГ2 является ключевым ферментом синтеза 5-НТ в головном мозге. Необратимый ингибитор ТПГ2, п-хлорфенилаланин (Mehta et al., 2005; Dailly et al., 2006; Kornum et al., 2006) или нокаут гена Tph2 (Gutknecht et al., 2008; Savelieva et al., 2008; Alenina et al., 2009) вызывают драматическое снижение уровня медиатора в мозге. Поэтому можно ожидать, что мутации, снижающие экспрессию гена Tph2 или функциональную активность фермента будут существенным образом изменять регулируемое серотонином поведение. Было установлено, что G аллель полиморфизма C1473G гена Tph2, обнаруженный Zhang et al (2004), вызывает двукратное снижение активности фермента в мозге мышей (Куликов и др., 2007; Osipova et а., 2009; Siesser et al, 2010), сопровождающееся уменьшением выраженности межсамцовой агрессии (Kulikov et al., 2005; Osipova et al., 2009). В то же время, эта мутация не влияла на двигательную активность, тревожность и депрессивно-подобное поведение мышей (Siesser et al., 2010). Эта мутация является чрезвычайно редкой и не была обнаружено в природных популяциях мыши (Osipova et al., 2010). Аналогом этой мутации у человека является полиморфизм G1463A (Zhang et al., 2005). Чрезвычайно редкий аллель А в гомозиготном состоянии вызывает двукратное снижение активности фермента. Отмечено увеличение частоты этого аллеля у больных тяжелой формой униполярной депрессии (Zhang et al., 2005). Значительно более распространены мутации -703G>T и -473Т>А в регуляторной и 90A>G в 5'-нетранслируемой областях гена ТРН2 человека (Lin et al., 2007; Scheuch et al., 2007). Первые две мутации локализованы в сайте связывания транскрипционного фактора POU3F2 (Lin et al., 2007; Scheuch et al., 2007), а третья в сайте связывания силенсера REST/NRSF (Patel et al., 2007). Показана ассоциация гаплотипов ТТА (Chen et al., 2008), TAG и GAA (Scheuch et al., 2007) со сниженной экспрессией гена TPH2 in vitro. Более редкий аллель -703Т был ассоциирован с усилением реактивности миндалины на эмоциональные стимулы (Canli et al., 2005; 2008; Herrmann et al., 2007). Носители Т/Т генотипов демонстрируют больше ошибок (Reuter et al., 2007). Другие авторы показывают сцепление Т аллеля с нарушениями внимания и концентрации (Walitza et al., 2005). В данном исследовании не было выявлено достоверной ассоциации полиморфизма -703G>T с тревожностью, агрессивностью или депрессивностью у преступников. Возможно, что сайт -703G>T без взаимодействия с сайтами 473Т>А и 90A>G, которые не исследовались в данной работы ввиду чрезвычайной редкости мутаций в них, не способен изменять экспрессию гена ТРН2. По мнению многих авторов, наследственная изменчивость активности ТПГ может быть конститутивной, т.е. обусловленной эффектами самого гена, и регуляторной, обусловленной действием различных генов-модификаторов, влияющих на экспрессию гена и/или фосфорилирование в разных отделах мозга. Кроме того, известно множество примеров плейотропного действия других генов на активность ТПГ (так, например, мыши с нокаутом гена МАОА характеризуются повышенной активностью ТПГ в различных структурах мозга) (Cases О., et al., 1995). Таким образом, возможное влияние G-703T полиморфизма гена tph2 на активность фермента может маскироваться эффектами других генов. С другой стороны, на животных показано участие ТПГ только в 2х видах агрессии, а гена -только в одном- inter male aggression. Так, замена С на G в 11 экзоне гена tph2 вызывает параллельное снижение конститутивной активности фермента и снижение интенсивности драк, служащей мерой выраженности межсамцовой агрессии, в то время как генетически детерминированная защитная агрессия у животных напротив, связанна с регуляторным снижением активности фермента в среднем мозге (Scheuch et al., 2007). Таким образом, эти два различных вида агрессии по классификации Моуег (1968) контролируются различными молекулярными механизмами, и точно неясно, к какому типу агрессии относится криминальная алкоголь-индуцированная агрессия у человека. Этим может объясняться отсутствие различий по частотам функционального полиморфизма гена траспортера серотонина - 5-HTTLPR.

Пресинаптические рецепторы 5-НТ1А играют ключевую роль в авторегуляции функциональной активности 5-НТ нейронов по принципу обратной связи. Активация этих рецепторов 5-НТ или его агонистами снижает спайковую активность 5-НТ нейронов и секрецию медиатора (Albert, Lemonde, 2004; Albert et al., 2011). Мыши с нокаутом гена Htrla демонстрируют повышенную тревожность и депрессивно-подобное поведение (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998).

Аллель G полиморфизма -1019C>G в регуляторном районе гена HTR1A человека подавляет связывание силинсера DEAF-1/NUDR с промотором гена рецептора и нарушает нормальную регуляцию экспрессии гена (Lemonde et al., 2003; Huang et al., 2004; Czesak et al., 2006; Le Francois et al., 2008; Albert, Lemonde, 2004; Albert et al., 2011). Имеются данные об увеличении концентрации G аллеля у больных, страдающих шизофренией, лекарственной зависимостью или приступами панического страха (Huang et al., 2004). Отмечена положительная ассоциация G аллеля с невротизмом, тревожностью, риском депрессии и суицида (Lemonde et al., 2003; Strobel et al., 2003; Le Francois et al., 2008). Нами была выявлена ассоциация данного аллеля со шкалой «застревание» по Леонгарду-Шмишеку у больных алкоголизмом с противоправным поведением. Носители СС генотипа имели более высокие значения баллов по этой шкале по сравнению с носителями генотипа GG.

Кроме того, нами выявлено повышение уровня возбудимости по опроснику Леонгарда-Шмишека у носителей генотипа АС полиморфизма rs2271537 в гене TD02 по сравнению с носителями генотипа СС. Триптофан-2,3-диоксигеназа - ключевой фермент метаболизма триптофана, предшественника серотонина. Этот фермент расщепляет триптофан, уводя его метаболизм на киноурениновый путь, снижая его доступность для синтеза серотонина. Полиморфизм rs2271537 расположен в 4 интроне гена TD02, функциональное значение его не изучено. Показано, что другие 2 полиморфизма, 666G>T и 663G>A, расположенные в 6 интроне гена TD02 находятся в сайте связывания с транскрипционным фактором YY-1 и могут, таким образом влиять на экспрессию данного гена (Vasiliev G., et al., 1999). У больных с биполярным расстройством было показано увеличение экспрессии TD02 в передней части поясной извилины головного мозга (Miller CL et al., 2006). При изучении rs2271537 полиморфизма у больных шизофренией в комплексе с полиморфизмами в еще 5 генах показано, что гаплотип TD02[CC] +

MC5R[G,any] + MCHR2[GC] характеризуется наибольшим отношением шансов (Miller CL et al., 2009). В исследовании Nabi R et al., 2004 показана ассоциация полиморфизмов гена TD02 с аутизмом. Возможно, что данный полиморфизм оказывает влияние на регулируемые серотонином поведенческие реакции (например, импульсивность).

Изученные нами генетические и молекулярно-биологические маркеры, имеющие значение в патогенезе алкоголизма, могут быть полезны в контексте создания математических моделей для прогнозирования риска алкоголизма, прогнозирования риска рецидива заболевания во время ремиссии, оценки эффективности проводимой терапии и т.д.

На основе результатов проведенного исследования и с привлечением литературных данных (М. Birger et al., 2003, D.T. Chalmers et al., 1993, R. A.A.-B. Badawy, 1998, T.G. Brown et al., 2005, Максимова H.M., 2007) по проблеме противоправного поведения при алкоголизме нами представлена гипотетическая схема участия стероидных гормонов и серотониновой системы в формировании аддиктивного и агрессивного поведения (рис.15.) При хроническом алкоголизме развивается комплекс гормональных нарушений, включающий повышение уровня кортизола, тестостерона и ДГЭА. Повышение уровня тестостерона и ДГЭА связано с агрессией доминирования, конкуренции, проявления которой могут сознательно подавляться. Прием алкоголя ведет к снижению уровня серотонина в головном мозге через активацию печеночной триптофан-пирролазы и выброса кортизола, а снижение активности серотониновой системы связывают с потерей «контроля над импульсом», гиперреактивностью. Сочетание этих факторов, теоретически, может приводить к возникновению алкоголь-индуцированной агрессии и криминального поведения у больных алкоголизмом.

Психогенном файгор ятштшшт^М!^. ::Т>: . «

ВГ -т ли )

Патологичесгая агрессия? и рролазы

Высокий уровень экспрессии транспортера серотонина в головном мозге

-'А рон -► Агрессия доминирования. конкуренции

Рис. 15. Гипотетическая схема участия стероидных гормонов и серотониновой системы в формировании аддиктивного и агрессивного поведения (по результатам собственного исследования и данным литературы).

Таким образом, анализ результатов проведенного исследования позволил сформулировать выводы, представленные далее.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гаврилова, Валентина Александровна, 2012 год

1. Антонян, Ю. М. Криминальная патопсихология / Ю. М. Антонян, В. В. Гульдан. М. : Наука, 1991.-248 с.

2. Бохан, Н. А. Наркологическая ситуация и психическое здоровье населения: региональные тренды десятилетия / Н. А. Бохан, В. Я. Семке, А. И. Мандель // Психическое здоровье. 2006. - № 1.-С. 32—38.

3. Диагностика состояния агрессии (опросник Басса-Дарки) // Диагностика эмоционально-нравственного развития / ред. и сост. И. Б. Дерманова. СПб., 2002. С. 80—84.

4. Гончаров, Н. П. Дегидроэпиандростерон и функции мозга / Н. П. Гончаров, А. Н. Кация, А. Н. Нижник // Вестник РАМН. -2005. № 8. - С. 37—43.

5. Горобец, Л. Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия / Л. Н. Горобец. М. ИД «Медпрактика-М», 2007. - 312 с.

6. Гуткевич, Е. В. Медико-генетические основы превентивной психиатрии / Е. В. Гуткевич, В. Я. Семке. Томск : Изд-во ТГУ, 2004.-319 с.

7. Дмитриева, Т. Б. Клиническая нейрохимия в психиатрии / Т. Б. Дмитриева, Ф. 3. Дроздов, Б. М. Коган. М., 1998. - 298 с.

8. Иванец, Н. Н. Наркология: Национальное руководство / Н. Н. Иванец, И. П. Анохина, М. А. Винникова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

9. Игонин, А. Л. Злоупотребление психоактивными веществами и асоциальное поведение / А. Л. Игонин, Ю. Б. Тузикова, Д. А. Иришкин // Наркология. 2004. - № 3. - С. 50—58.

10. Кочетков, Я. А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось: новые стратегии изучения / Я. А. Кочетков // Современные проблемы психиатрической эндокринологии : сборник научных трудов. М., 2004. - С. 160—175.

11. Куликов, А. В. Полиморфизм С14730 в гене 1рИ2 основной фактор, определяющий генетическую изменчивость активности триптофангидроксилазы-2 в головном мозге мышей / А. В. Куликов, Д. В. Осипова, Н. К. Попова // Генетика. - 2007. - Т. 43. -С. 1676—1682.

12. Куликов, А. В. Формы агрессивного поведения и их генетическая детерминация / А. В. Куликов, Н. К. Попова // Успехи современной генетики / Н. П. Дубинин (ред.). М. : Наука, 1991.-Вып. 17.-С. 131—151.

13. Леонтьев, Д. А. От социальных ценностей к личностным: социогенез и феноменология ценностной регуляции деятельности (статья первая) / Д. А. Леонтьев // Вестник Моск. ун-та. Сер. 14. Психология. 1996. - № 4. - С. 35—44.

14. Максимова, Н. Ю Психологическая профилактика алкоголизма и наркомании несовершеннолетних / Н. Ю Максимова. Ростов н/Д : Феникс, 2000. - 143 с.

15. Оленко, Е. С. Аффективные расстройства адаптации у клинически здоровых лиц, ассоциированные с пенитенциарным стрессом / Е. С. Оленко и др. // Неврологический вестник. 2008.- № 4 С. 50—53.

16. Практикум по психиатрии / под ред. И. Р. Семина. Томск : Аграф-Пресс, 2005. - 37 с.

17. Практикум по психодиагностике личности / ред. Н. К. Ракович.- Минск, 2002.

18. Семке, В. Я. Медицинские и социальные аспекты терапии алкогольной и наркотической зависимостей в пенитенциарных условиях / В. Я. Семке, Н. А. Бохан, С. И. Гусев и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2006. - № 3 - С. 114—117.

19. Семке, Н. А. Персонологический анализ в контексте систематики аддиктивных состояний / Н. А. Семке, Н. А.Бохан, А. И. Мандель // Наркология. 2006. - № 1. - С. 60.

20. Статистический сборник: Преступность и правонарушения. -М„ 2008.

21. Сысоева, О. Ю. Генетические и социальные факторы в развитии агрессивности / О. Ю. Сысоева и др. // Физиология человека. 2010. - Т. 36,№ 1. - С. 48—55.

22. Фрэнкин, Р. Мотивация поведения: биологические, когнитивные и социальные аспекты / Р. Фрэнкин. СПб. : Питер, 2003. - 651 с.

23. Фильц, А. О. Истерическая психопатия: Типологические аспекты: Обзор зарубежной литературы / А. О. Фильц // Журналневропатологии и психиатрии. 1988. - Т. 88, вып. 3. - С. 131 — 137.

24. Adinoff, В. Suppression of the НРА Axis Stress-Response: Implications for Relapse / B. Adinoff et al. // Alcoholism: Clinical & Experimental Research. 2005. - Vol. 29, № 7. - P. 1351—1355.

25. Agner, T. Pituitary-thyroid function and thyrotropin, prolactin and growth hormone responses to TRH in patients with chronic alcoholism / T. Agner et al. // Acta medica Scandinavica. 1986. - Vol. 220, № 1. - P. 57—62.

26. Albert, P. R. Transcriptional dysregulation of 5-HT1A autoreceptors in mental illness / P. R. Albert, B. Le François, A. M. Millar // Molecular brain. 2011. - Vol. 4. - P. 21.

27. Albert, P. R. 5-HT1A receptors, gene repression, and depression: guilt by association / P. R. Albert, S. Lemonde // The Neuroscientist: a review journal bringing neurobiology, neurology and psychiatry. -2004. Vol. 10, № 6. - P. 575—593.

28. Alenina, N. Growth retardation and altered autonomic control in mice lacking brain serotonin / N. Alenina et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2009. Vol. 106, № 25. - P. 10332—10337.

29. Andersson, S. Redox Effects of Ethanol on Steroid Metabolism / S. Andersson, T. Cronholm, J. Sjôvall // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1986. - Vol. 10, № 1. - P. 55S—63S.

30. Arango, V. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior / V. Arango et al. // Journal of psychiatric research. 2003. - Vol. 37, № 5. - P. 375—386.

31. Bailly, D. Adrenocorticotropin and Cortisol responses to ovine corticotropinreleasing factor in alcohol dependence disorder / D. Bailly, D. Dewailiy // Hormone Research. 1989. - Vol. 31. - P. 72— 75.

32. Bannan, L. T. Effect of alcohol withdrawal on blood pressure, plasma renin activity, aldosterone, Cortisol and dopamine beta-hydroxylase / L. T. Bannan et al. // Clinical science. 1984. - Vol. 66, № 6. - P. 659—663.

33. Barr, C. S. Non-human primate models of inheritance vulnerability to alcohol use disorders / C. S. Barr, D. Goldman // Addiction biology. 2006. - Vol. 11, № 3—4. - P. 374—385.

34. Barr, C. S. Interaction between serotonin transporter gene variation and rearing condition in alcohol preference and consumption in female primates / C. S. Barr et al. // Archives of general psychiatry. -2004. Vol. 61, № 11. - P. 1146—1152.

35. Barrett, J. E. E. 5-HT receptors as targets for the development of novel anxiolytic drugs: models, mechanisms and future directions / J. E. Barrett, K. E. Vanover // Psychopharmacology. 1993. - Vol. 112, № 1.-P. 1—12.

36. Bauer, M. Thyroid hormones, serotonin and mood: of synergy and significance in the adult brain / M. Bauer, A. Heinz, P. Whybrow // Molecular psychiatry. 2002. - Mar. - P. 140—156.

37. Berenbaum, S. A. Early androgen effects on aggression in children and adults with congenital adrenal hyperplasia / S. A.Berenbaum, S. M. Resnick // Psychoneuroendocrinology. 1997. - Vol. 22, № 7. -P. 505—515.

38. Besemer, F. Alcohol-induced Cushing syndrome. Hypercortisolism caused by alcohol abuse / F.Besemer, M.Pereira, J. W. Smit // The Netherlands journal of medicine. 2011. - Vol. 69, № 7. - P. 318— 323.

39. Birger, M. Aggression: the testosterone-serotonin link / M. Birger et al. // The Israel Medical Association journal. 2003. - Vol. 5, № 9. -P. 653—658.

40. Bliss, E. Brain amines and emotional stress / E. Bliss, J. Zwanziger // Journal of Psychiatric Research. 1966. - Vol. 4.

41. Bordukalo-Niksic, T. Combination of polymorphic variants in serotonin transporter and monoamine oxidase-A genes may influence the risk for early-onset alcoholism / T. Bordukalo-Niksic et al. // Psychiatry research. Elsevier, 2012. - P. 1—3.

42. Brunner, H. G. Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A / H. G. Brunner et al. // Science. 1993. - Vol. 262, № 5133. - P. 578—580.

43. Canli, T. Amygdala responsiveness is modulated by tryptophan hydroxylase-2 gene variation / T. Canli et al. // Journal of neural transmission.-2005.-Vol. 112, № 11.-P. 1479—1485.

44. Canli, T. Additive effects of serotonin transporter and tryptophan hydroxylase-2 gene variation on neural correlates of affective processing / T. Canli et al. // Biological psychology. 2008. - Vol. 79, № 1.-P. 118—125.

45. Cases, O. Aggressive behavior and altered amounts of brain serotonin and norepinephrine in mice lacking MAOA / O. Cases et al. // Science. 1995. - Vol. 268, № 5218. - P. 1763—1766.

46. Chen, G.-L. Functional characterization of the human TPH2 5' regulatory region: untranslated region and polymorphisms modulate gene expression in vitro / G.-L. Chen, E. J.Vallender, G. M. Miller // Human genetics. 2008. - Vol. 122, № 6. - P. 645—657.

47. Ciccocioppo, R. Genetically selected Marchigian Sardinian alcohol-preferring (msP) rats: an animal model to study the neurobiology of alcoholism / R. Ciccocioppo et al. // Addiction biology. 2006. - Vol. 11, № 3—4.-P. 339—355.

48. Cloninger, C. R. Type I and Type II Alcoholism: An Update / C. R. Cloninger, S. Sigvardsson, M. Bohman // Alcohol Health & Research World. 1996. - Vol. 20.

49. Courtet, P. Association between violent suicidal behavior and the low activity allele of the serotonin transporter gene / P. Courtet et al. // Molecular psychiatry. 2001. - Vol. 6, № 3. - P. 338—341.

50. Crabbe, J. C. Elevated alcohol consumption in null mutant mice lacking 5-HT1B serotonin receptors / J. C. Crabbe et al. // Nature genetics.-1996.-Vol. 14, № 1.-P. 98—101.

51. Craig, I. W. Genetics of human aggressive behaviour /1. W. Craig, K. E. Halton // Human genetics. 2009. - Vol. 126, № 1. - P. 101 — 113.

52. Cunningham, R. L. Physical provocation of pubertal anabolic androgenic steroid exposed male rats elicits aggression towards females / R. L. Cunningham, M. Y. McGinnis // Hormones and behavior. 2006. - Vol. 50, № 3. - P. 410—416.

53. Czesak, M. Cell-specific repressor or enhancer activities of Deaf-1 at a serotonin 1A receptor gene polymorphism / M. Czesak et al. // The Journal of neuroscience. 2006. - Vol. 26, № 6. - P. 1864— 1871.

54. Dabbs, J. M. Saliva testosterone and criminal violence in young adult prison inmates / J. M. Dabbs et al. // Psychosomatic medicine. -1987.-Vol. 49, №2.-P. 174—182.

55. Dabbs, J. M. Testosterone, crime, and misbehavior among 692 male prison inmates / Dabbs J. M. et al. // Personality and Individual Differences. 1995. - Vol. 18, № 5. - P. 627—633.

56. Dabbs, J. M. Testosterone, Social Class, and Antisocial Behavior in a Sample of 4,462 Men / J. M.Dabbs, R. Morris // Psychological Science. 1990. - Vol. 1, № 3. - P. 209—211.

57. Dailly, E. Specificity and efficacy of noradrenaline, serotonin depletion in discrete brain areas of Swiss mice by neurotoxins / E. Dailly et al. // Journal of neuroscience methods. 2006. - Vol. 150, № 1. -P. 111—115.

58. David, S. P. A functional genetic variation of the serotonin (5-HT) transporter affects 5-HT1A receptor binding in humans / S. P. David et al. // The Journal of neuroscience. 2005. - Vol. 25, № 10. - P. 2586—2590.

59. De Vry, J. 5-HT1A receptors in anxiety / J. De Vry, T. Glaser, T. Schurman, R. Schreiber, J. Traber // New Concepts in Anxiety / M. Briley, S. File (eds.). Boca Raton : CRC Press, 1991. - P. 94— 129.

60. Dixson, A. F. Sexual and aggressive behaviour of adult male marmosets (Callithrix jacchus) castrated neonatally, prepubertal^, or in adulthood / A. F. Dixson // Physiology & behavior. 1993. - Vol. 54, №2.-P. 301—307.

61. Docter, R. The sick euthyroid syndrome: changes in thyroid hormone serum parameters and hormone metabolism / R. Docter et al. // Clinical endocrinology. 1993. - Vol. 39, № 5. - P. 499—518.

62. Dolan, M. Relationship between 5-HT function and impulsivity and aggression in male offenders with personality disorders / M. Dolan, I. M. Anderson, J. F. Deakin // The British journal of psychiatry. -2001. Vol. 178. - P. 352—359.

63. Eklund, J. Monoamine oxidase activity and tri-iodothyronine level in violent offenders with early behavioural problems / J. Eklund, P. O. Aim, B. af Klinteberg // Neuropsychobiology. 2005. - Vol. 52, № 3. -P. 122—129.

64. Eichelmann, B. Biochemical, pharmacological and genetic aspects of aggression Biobehavioral Aspects of Aggression / B. Eichelmann,

65. G. R. Elliott, J. D. Barchas / D. Hamburg (ed.). N. Y., 1981. - P. 51—84.

66. Engel, S. R. 5-HT3 receptor over-expression decreases ethanol self administration in transgenic mice / S. R. Engel, C. R. Lyons, A. M. Allan // Psychopharmacology. 1998. - Vol. 140, № 2. - P. 243— 248.

67. Eriksson, C. J. P. Testosterone and alcohol use among adolescent male twins: testing between-family associations in within-family comparisons / C. J. P. Eriksson et al. // Behavior genetics. 2005. -Vol. 35, № 3. - P. 359—368.

68. Fakra, E. Effects of HTR1A C(-1019)G on amygdala reactivity and trait anxiety / E. Fakra et al. // Archives of general psychiatry. 2009. -Vol. 66, № 1. - P. 33—40.

69. Fakra, E. Risperidone versus haloperidol for facial affect recognition in schizophrenia: findings from a randomised study / E. Fakra et al. // The world journal of biological psychiatry. 2009. - Vol. 10, № 4. - Pt. 3. - P. 719—728.

70. Farren, C. K. Elevated tryptophan levels in post-withdrawal alcoholics / C. K. Farren, T. G. Dinan // Acta psychiatrica Scandinavica. 1996. - Vol. 94, № 6. - P. 465—470.

71. Fedoroff, J. P. Sadism, sadomasochism, sex, and violence / J. P. Fedoroff // Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie. 2008. - Vol. 53, № 10. - P. 637—646.

72. Fehr, C. The HTR1B 861 G>C receptor polymorphism among patients suffering from alcoholism, major depression, anxiety disorders and narcolepsy / C. Fehr et al. // Psychiatry research. -2000. Vol. 97, № 1. - P. 1—10.

73. Fitzpatrick, P. F. Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases / P. F. Fitzpatrick // Annual review of biochemistry. -1999. Vol. 68. - P. 355—381.

74. Florez, G. Association between the Stin2 VNTR polymorphism of the serotonin transporter gene and treatment outcome in alcohol-dependent patients / G. Florez et al. // Alcohol and alcoholism. -2008. Vol. 43, № 5. - P. 516—522.

75. Frias, J. Effects of acute alcohol intoxication on pituitary-gonadal axis hormones, pituitary-adrenal axis hormones, beta-endorphin and prolactin in human adolescents of both sexes / J. Frias et al. // Life sciences.-2000.-Vol. 67, № 9. P. 1081—1086.

76. Geurts, J. Alterations in circulating thyroid hormones and thyroxine binding globulin in chronic alcoholism / J. Geurts et al. // Clinical endocrinology.-1981.-Vol. 14, №2.-P. 113—118.

77. Gorwood, P. Serotonin transporter gene polymorphisms, alcoholism, and suicidal behavior / P. Gorwood et al. // Biological psychiatry. 2000. - Vol. 48, № 4. - P. 259—264.

78. Gutknecht, L. Deficiency of brain 5-HT synthesis but serotonergic neuron formation in Tph2 knockout mice / L. Gutknecht et al. // Journal of neural transmission. 2008. - Vol. 115, № 8. - P. 1127— 1132.

79. Handley, S. L. 5-Hydroxytryptamine pathways in anxiety and its treatment / S. L. Handley // Pharmacology & therapeutics. 1995. -Vol.66, № 1.-P. 103—148.

80. Hasselblatt, M. Persistent Disturbance of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Abstinent Alcoholic Men / M. Hasselblatt // Alcohol and Alcoholism. 2003. - Vol. 38, № 3. - P. 239—242.

81. Heinz, A. Long-term observation of the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis in alcohol-dependent patients / A. Heinz et al. // Acta psychiatrica Scandinavica. 1996. - Vol. 93, № 6. - P. 470— 476.

82. Heisler, L. K. Epilepsy and obesity in serotonin 5-HT2C receptor mutant mice / L. K. Heisler, H. M. Chu, L. H. Tecott // Annals of the New York Academy of Sciences. 1998. - Vol. 861. - P. 74—78.

83. Herman, A. I. Serotonin transporter promoter polymorphism and differences in alcohol consumption behaviour in a college student population / A. I. Herman et al. // Alcohol and alcoholism. 2003. -Vol. 38, № 5. - P. 446—449.

84. Hermann, D. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis in alcoholism / D. Hermann, A. Heinz, K. Mann // Addiction. -2002. Vol. 97, № 11. - P. 1369—1381.

85. Hjorth, S. The putative 5-HT1B receptor agonist CP-93,129 suppresses rat hippocampal 5-HT release in vivo: comparison with RU 24969 / S. Hjorth, R. Tao // European journal of pharmacology. -1991. Vol. 209, № 3. - P. 249—252.

86. Holmes, A. Evaluation of antidepressant-related behavioral responses in mice lacking the serotonin transporter / A. Holmes et al. // Neuropsychopharmacology. 2002. - Vol. 27, № 6. - P. 914—923.

87. Holmes, E. W. Hepatic expression of polymerase beta, Ref-1, PCNA, and Bax in WY 14,643-exposed rats and hamsters / E. W. Holmes, C. M. Bingham, M. L. Cunningham // Experimental and molecular pathology. 2002. - Vol. 73, № 3. - P. 209—219.

88. Holtmann, M. Severe affective and behavioral dysregulation in youth is associated with increased serum TSH / M. Holtmann et al. // Journal of affective disorders. 2010. - Vol. 121, № 1—2. - P. 184— 188.

89. Horschitz, S. Down-regulation of the rat serotonin transporter upon exposure to a selective serotonin reuptake inhibitor / S. Horschitz, R. Hummerich, P. Schloss // Neuroreport. 2001. - Vol. 12, № 10. -P. 2181—2184.

90. Hranilovic, D. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms in Croatian suicide victims / D. Hranilovic et al. // Biological psychiatry. 2003. - Vol. 54, № 9. -P. 884—889.

91. Hrdina, P. D. 5-HT uptake sites and 5-HT2 receptors in brain of antidepressant-free suicide victims/depressives: increase in 5-HT2 sites in cortex and amygdala / P. D. Hrdina et al. // Brain research. -1993. Vol. 614, № 1—2. - P. 37—44.

92. Huang, Y.-Y. Human 5-HT1A receptor C(-1019)G polymorphism and psychopathology / Y.-Y. Huang et al. // The international journal of neuropsychopharmacology. 2004. - Vol. 7, № 4. - P. 441—451.

93. Iturriaga, H. Sex hormone-binding globulin in non-cirrhotic alcoholic patients during early withdrawal and after longer abstinence / H. Iturriaga, X. Lioi, L. Valladares // Alcohol and alcoholism. 1999. -Vol. 34, № 6. - P. 903—909.

94. Hennessey, J. V. The Interface Between Thyroid Hormones and Psychiatry / J. V. Hennessey, M. D. J. Ivor // The Endocrinologist. -1996.-Vol. 6, №3.

95. Jordan, R. M. Alcohol-induced Cushingoid syndrome / R. M. Jordan, J. M. Jacobson, R. L. Young // Southern medical journal. -1979. Vol. 72, № 10. - P. 1347—1348.

96. Kelaí, S. Alcohol intake after serotonin transporter inactivation in mice / S. Kelaí et al. // Alcohol and alcoholism. 2003. - Vol. 38, № 4. - P. 386—389.

97. Kornum, B. R. Serotonin depletion results in a decrease of the neuronal activation caused by rivastigmine in the rat hippocampus / B. R. Kornum et al. // Brain research. 2006. - Vol. 1073—1074. -P. 262—268.

98. Koziris, L. Effect of acute postexercise ethanol intoxication on the neuroendocrine response to resistance exercise / L. Koziris, W. Kraemer // Journal of Applied. 2000. - Vol. 88. - P. 165—172.

99. Kremer, I. Association of the serotonin transporter gene with smoking behavior / I. Kremer et al. // The American journal of psychiatry. 2005. - Vol. 162, № 5. - P. 924—930.

100. Krystal, J. H. Specificity of ethanollike effects elicited by serotonergic and noradrenergic mechanisms / J. H. Krystal et al. //

101. Archives of general psychiatry. 1994. - Vol. 51, № 11. - P. 898— 911.

102. Kulikov, A. V. Association between Tph2 gene polymorphism, brain tryptophan hydroxylase activity and aggressiveness in mouse strains / A. V. Kulikov et al. // Genes, brain, and behavior. 2005. - Vol. 4, № 8. - P. 482—485.

103. Kulikov, A. V. Effects of experimental increases and decreases in thyroxine levels on the extent of cataleptic freezing reactions in rats / A. V. Kulikov et al. // Neuroscience and behavioral physiology. -2005. Vol. 35, № 7. - P. 763—767.

104. La Grange, L. Alcohol consumption: biochemical and personality correlates in a college student population / L. La Grange et al. // Addictive behaviors. 1995. - Vol. 20, № 1. - P. 93—103.

105. Labrie, F. Is dehydroepiandrosterone a hormone? / F. Labrie et al. // The Journal of endocrinology. 2005. - Vol. 187, № 2. - P. 169— 196.

106. Lamberts, S. W. Hormone secretion in alcohol-induced pseudo-Cushing's syndrome. Differential diagnosis with Cushing disease / S. W. Lamberts et al. // JAMA. 1979. - Vol. 242, № 15. - P. 1640— 1643.

107. Lappalainen, J. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations / J. Lappalainen et al. // Archives of general psychiatry. 1998. - Vol. 55, № 11. - P. 989— 994.

108. Le François, B. Transcriptional regulation at a HTR1A polymorphism associated with mental illness / B. Le François et al. // Neuropharmacology. 2008. - Vol. 55, № 6. - P. 977—985.

109. Lemonde, S. Impaired repression at a 5-Hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression andsuicide / S. Lemonde et al. // The Journal of neuroscience. 2003. -Vol. 23, № 25. - P. 8788—8799.

110. Le, A. D. Serotonergic compounds: preclinical data Drugs for Relapse Prevention of Alcoholism / A. D. Le, R. Funk. Basel : Birkhauser, 2005. - P. 95—106.

111. Lesch, K. P. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region / K. P. Lesch et al. // Science. 1996. - Vol. 274, № 5292. - P. 1527— 1531.

112. Lesch, K. P. The role of neurotransporters in excitotoxicity, neuronal cell death, and other neurodegenerative processes / K. P. Lesch, A. Heils, P. Riederer // Journal of molecular medicine. 1996. - Vol. 74, № 7. - P. 365—378.

113. Liao, D.-L. et al. Possible association between serotonin transporter promoter region polymorphism and extremely violent crime in Chinese males / D.-L. Liao et al. // Neuropsychobiology. -2004. Vol. 50, № 4. - P. 284—287.

114. Liappas, I. Interrelationship of hepatic function, thyroid activity and mood status in alcohol-dependent individuals / I. Liappas et al. // In vivo. 2006. - Vol. 20, № 2. - P. 293—300.

115. Liappas, J. Impact of alcohol detoxification on anxiety and depressive symptoms / J. Liappas et al. // Drug and alcohol dependence. 2002. - Vol. 68, № 2. - P. 215—220.

116. Loosen, P. T. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) in abstinent alcoholic men / P. T. Loosen et al. // The American journal of psychiatry. 1983. - Vol. 140, № 9. - P. 1145—1149.

117. Mandell, A. J. Some factors in the regulation of central serotonergic synapses / A. J.Mandell, S. Knapp, L. L Hsu // Life sciences. 1974. -Vol. 14, № 1. - P. 1—17.

118. Maura, G. Glutamate release in human cerebral cortex and its modulation by 5-Hydroxytryptamine acting at h 5-HT1D receptors / G. Maura et al. // British journal of pharmacology. 1998. - Vol. 123, № 1. - P. 45—50.

119. McHugh, R. K. The serotonin transporter gene and risk for alcohol dependence: a meta-analytic review / R. K. McHugh et al. // Drug and alcohol dependence. -2010. Vol. 108, № 1—2. - P. 1—6.

120. Mednick, S. A. Genetic influences in criminal convictions: evidence from an adoption cohort / S. A. Mednick, W. F. Gabrielli, B. Hutchings // Science. 1984. - Vol. 224, № 4651. - P. 891—894.

121. Maxson, S. C. Potential genetic models of aggression and violences in males / S. C. Maxson / P. Driscoll (Ed.) // Genetically Defined Animals Models of Neurobehavioral Dysfunctions. 1992. -P. 174—188.

122. Mednick, S. A. In reply: criminality and adoption / S. A. Mednick, W. F. Gabrielli, B. Hutchings // Science. 1985. - Vol. 227, № 4690. - P. 984—989.

123. Mendoza, D. L. Antiaggresive and anxiolytic effects of gepirone in mice, and their attenuation by WAY 100635 / D. L. Mendoza, H. A. Bravo, H. H. Swanson // Pharmacology, biochemistry, and behavior. 1999. - Vol. 62, № 3. - P. 499—509.

124. Miles, D. R. Genetic and environmental architecture of human aggression / D. R. Miles, G. Carey // Journal of personality and social psychology. 1997. - Vol. 72, № 1. - P. 207—217.

125. Miller, C. L. Upregulation of the initiating step of the kynurenine pathway in postmortem anterior cingulate cortex from individuals with schizophrenia and bipolar disorder / C. L. Miller et al. // Brain research. 2006. - Vol. 1073—1074. - P. 25—37.

126. Murphy, D. L. Serotonin transporter: gene, genetic disorders, and pharmacogenetics / D. L. Murphy et al. // Molecular interventions. -2004. Vol. 4, № 2. - P. 109—123.

127. Myint, A. M. Kynurenines: from the perspective of major psychiatric disorders / A. M. Myint // The FEBS journal. 2012. - Vol. 279, № 8. -P. 1375—1385.

128. Moyer, K. E. Biological substrates of aggression and implications for control / K. E. Moyer / P. T. Brain, D. Benton (Eds.) // The biology of aggression. Rockville, MD : Sythoff & Noordoff, 1981. - P. 47— 67.

129. Nabi, R. Association of tryptophan 2,3 dioxygenase gene polymorphism with autism / R. Nabi et al. // American journal ofmedical genetics. Neuropsychiatric genetics. 2004. - Vol. 125B, № 1. - P. 63—68.

130. Nicolas, L. B. Aggressive behavior induced by the steroid sulfatase inhibitor COUMATE and by DHEAS in CBA/H mice / L. B. Nicolas et al. // Brain research. 2001. - Vol. 922, № 2. - P. 216—222.

131. Osipova, D. V. Distribution of the C1473G polymorphism in tryptophan hydroxylase 2 gene in laboratory and wild mice / D. V. Osipova et al. // Genes, brain, and behavior. 2010. - Vol. 9, № 5. -P. 537—543.

132. Overstreet, D. H. Modulation of high alcohol drinking in the inbred Fawn-Hooded (FH/Wjd) rat strain: implications for treatment / D. H. Overstreet et al. // Addiction biology. 2006. - Vol. 11, № 3—4. - P. 356—373.

133. Ozsoy, S. Thyroid function in early and late alcohol withdrawal: relationship with aggression, family history, and onset age of alcoholism / S. Ozsoy et al. // Alcohol and alcoholism. 2006. - Vol. 41, № 5.-P. 515—521.

134. Pavlov, K. A. Genetic determinants of aggression and impulsivity in humans / K. A. Pavlov, D. A.Chistiakov, V. P. Chekhonin // Journal of applied genetics. 2012. - Vol. 53, № 1. - P. 61—82.

135. Pfaff, D. W. Hormones and Social Behaviour / D. W. Pfaff, C. Kordon, P. Chanson / ed. D. W. Pfaff et al. Berlin; Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg, 2008.

136. Pienaar, W. P. The thyrotropin releasing hormone stimulation test in alcoholism / W. P. Pienaar et al. // Alcohol and alcoholism. 1995. - Vol. 30, № 5. - P. 661—667.

137. Pihl, R. O. Serotonin and aggression and the alcohol-aggression relationship / R. O. Pihl, D. LeMarquand // Alcohol and alcoholism. -1998. Vol. 33, № 1. P. 55—65.

138. Popma, A. Cortisol moderates the relationship between testosterone and aggression in delinquent male adolescents / A. Popma et al. // Biological psychiatry. 2007. - Vol. 61, № 3. - P. 405—411.

139. Pungercic, G. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms: a study on Slovenian population of suicide victims / G. Pungercic et al. // Psychiatric genetics. 2006. -Vol. 16, № 5.-P. 187—191.

140. Ramboz, S. Serotonin receptor 1A knockout: an animal model of anxiety-related disorder / S. Ramboz et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1998. Vol. 95, № 24. - P. 14476—14481.

141. Reuter, M. A functional variant of the tryptophan hydroxylase 2 gene impacts working memory: a genetic imaging study / M. Reuter et al. // Biological psychology. 2008. - Vol. 79, № 1. - P. 111—117.

142. Sari, Y. Role of the serotonergic system in alcohol dependence: from animal models to clinics / Y. Sari, V. R. Johnson, J. M. Weedman // Progress in molecular biology and translational science. 2011. - Vol. 98. - P. 401—443.

143. Saudou, F. Enhanced aggressive behavior in mice lacking 5-HT1B receptor / F. Saudou et al. // Science. 1994. - Vol. 265, № 5180. -P. 1875—1878.

144. Savelieva, К. V. Genetic disruption of both tryptophan hydroxylase genes dramatically reduces serotonin and affects behavior in models sensitive to antidepressants / К. V. Savelieva et al. // PloS one. -2008. Vol. 3, № 10. - P. e3301.

145. Scott, J. P. The Evolution of Social Systems / J. P. Scott. N. Y. : Gordon and Preach Science Publishers, 1989. - 310 p.

146. Scheuch, K. Characterization of a functional promoter polymorphism of the human tryptophan hydroxylase 2 gene in serotonergic raphe neurons / K. Scheuch et al. // Biological psychiatry. 2007. - Vol. 62, № 11. - P. 1288—1294.

147. Sharp, T. The role of 5-HT1A autoreceptors and alpha 1-adrenoceptors in the inhibition of 5-HT release-ll NAN-190 and SDZ 216—525 / T. Sharp, V. Umbers, S. Hjorth // Neuropharmacology. -1996. Vol. 35, № 6. - P. 735—741.

148. Siesser, W. B. Tryptophan hydroxylase 2 genotype determines brain serotonin synthesis but not tissue content in C57BI/6 and BALB/c congenic mice / W. B. Siesser et al. // Neuroscience letters. -2010.-Vol. 481, № 1.-P. 6—11.

149. Simon, N. G. Hormonal pathways regulating intermale and interfemale aggression / N. G. Simon et al. // International review of neurobiology. 2006. - Vol. 73. - P. 99—123.

150. Sinai, C. Thyroid hormones and personality traits in attempted suicide / C. Sinai et al. // Psychoneuroendocrinology. 2009. - Vol. 34, № 10.-P. 1526—1532.

151. Soma, K. K. Testosterone and aggression: Berthold, birds and beyond / K. K. Soma // Journal of neuroendocrinology. 2006. - Vol. 18, № 7.-P. 543—551.

152. Soma, K. K. Acute and chronic effects of an aromatase inhibitor on territorial aggression in breeding and nonbreeding male song sparrows / K. K. Soma et al. // Journal of comparative physiology.2000. Vol. 186, № 7—8. - P. 759—769.

153. Soma, K. K. Oestrogen regulates male aggression in the non-breeding season / K. K. Soma, A. D.Tramontin, J. C. Wingfield // Proceedings. Biological sciences. 2000. - Vol. 267, № 1448. - P. 1089—1096.

154. Soma, K. K. Dehydroepiandrosterone in songbird plasma: seasonal regulation and relationship to territorial aggression / K. K. Soma, J. C. Wingfield // General and comparative endocrinology.2001.-Vol. 123, №2.-P. 144—155.

155. Soma, K. K. Novel mechanisms for neuroendocrine regulation of aggression / K. K. Soma et al. // Frontiers in neuroendocrinology. -2008. Vol. 29, № 4. - P. 476—489.

156. Soma, K. K. Estrogen contributes to seasonal plasticity of the adult avian song control system / K. K. Soma et al. // Journal of neurobiology. 2004. - Vol. 58, № 3. - P. 413—422.

157. Sorocco, K. H. Blunted hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis responsivity to stress in persons with a family history of alcoholism / K. H. Sorocco et al. // International journal of psychophysiology. -2006. Vol. 59, № 3. - P. 210—217.

158. Stalenheim, E. G. Serum levels of thyroid hormones as biological markers in a Swedish forensic psychiatric population / E. G. Stalenheim, L. von Knorring, L. Wide // Biological psychiatry. 1998. - Vol. 43, № 10. - P. 755—761.

159. Stalenheim, E. G. Long-term validity of biological markers of psychopathy and criminal recidivism: follow-up 6—8 years after forensic psychiatric investigation / E. G. Stalenheim // Psychiatry research.-2004.-Vol. 121, № 3. P. 281—291.

160. Sudha, S. Preliminary study of androgen, thyroid & adrenal status in alcoholic men during deaddiction / S. Sudha et al. // The Indian journal of medical research. 1995. - Vol. 101. - P. 268—272.

161. Sysoeva, O. V. Genetic determinants of time perception mediated by the serotonergic system / O. V.Sysoeva, A. G. Tonevitsky, J. Wackermann // PloS one. 2010. - Vol. 5, № 9.

162. Tafet, G. E. Psychoneuroendocrinological links between chronic stress and depression / G. E. Tafet, R. Bernardini // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2003. - Vol. 27, № 6. - P. 893—903.

163. Van Dusen, K. T. Genetic Influences in Criminal Behavior Evidence From an Adoption Cohort / K. T. Van Dusen, S. A. Mednick, W. F. Jr. Gabrielli, B. Hutchings // From Prospective Studies of Crime and Delinquency. - 1983. - P. 39—56.

164. Veenstra-VanderWeele, J. Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions / J. Veenstra-VanderWeele, G. M. Anderson, E. H. Cook // European journal of pharmacology. -2000. Vol. 410, № 2—3. - P. 165—181.

165. Victor, S. J. Depletion of tryptophan hydroxylase by 5,6-dihydroxytryptamine in rat brain. Time course and regional differences / S. J. Victor, H. G. Baumgarten, W. Lovenberg // Journal of neurochemistry. 1974. - Vol. 22, № 4. - P. 541—546.

166. Walitza, S. Transmission disequilibrium of polymorphic variants in the tryptophan hydroxylase-2 gene in attention-deficit/hyperactivity disorder / S. Walitza et al. // Molecular psychiatry. 2005. - Vol. 10, № 12. -P. 1126—1132.

167. Waltman, C. The effects of mild ethanol intoxication on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in nonalcoholic men / C. Waltman etal. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1993. -Vol. 77, № 2.-P. 518—522.

168. Wartofsky, L. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the «euthyroid sick syndrome» / L. Wartofsky, K. D. Burman // Endocrine reviews. 1982. - Vol. 3, № 2. - P. 164—217.

169. Zhang, X. Loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase-2 identified in unipolar major depression / X. Zhang et al. // Neuron. -2005. Vol. 45, № 1. - P. 11 —16.

170. Zimmermann, U. Effect of ethanol on hypothalamic-pituitary-adrenal system response to psychosocial stress in sons of alcohol-dependent fathers / U. Zimmermann et al. // Neuropsychopharmacology. 2004. -Vol.29, № 6.-P. 1156—1165.

171. Parks, C. L. Increased anxiety of mice lacking the serotoninIA receptor / C. L. Parks et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998. - Vol. 95, № 18. -P. 10734—10739.

172. Popova, N. K. Genetic analysis of different kinds of aggressive behavior / N. K. Popova, E. M. Nikulina, A. V. Kulikov // Behavior genetics. 1993. - Vol. 23, № 5. - P. 491—497.

173. Raine, A. Reduced prefrontal and increased subcortical brain functioning assessed using positron emission tomography in predatory and affective murderers / A. Raine et al. // Behavioral sciences & the law. 1998. - Vol. 16, № 3. - P. 319—332.

174. Schumann, G. Candidate genes for alcohol dependence: animal studies / G. Schumann, R. Spanagel, K. Mann // Alcoholism, clinical and experimental research. 2003. - Vol. 27, № 5. - P. 880—888.

175. Veenstra-VanderWeele, J. Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions / J. Veenstra-VanderWeele, G. M. Anderson, E. H. Cook // European journal of pharmacology. -2000. Vol. 410. - P. 165—181.

176. Victor, S. J. Depletion of tryptophan hydroxylase by 5,6-dihydroxytryptamine in rat brain. Time course and regional differences / S. J. Victor, H. G. Baumgarten, W. Lovenberg // Journal of neurochemistry. 1974. - Vol. 22. - P. 541—546.

177. Walitza, S. Transmission disequilibrium of polymorphic variants in the tryptophan hydroxylase-2 gene in attention-deficit/hyperactivity disorder / S. Walitza et al. // Molecular psychiatry. 2005. - Vol. 10. - P. 1126— 1132.

178. Wartofsky, L. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the «euthyroid sick syndrome« / L. Wartofsky, K. D. Burman // Endocrine reviews. 1982. - Vol. 3. - P. 164—217.

179. Zhang, X. Loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase-2 identified in unipolar major depression / X. Zhang et al. // Neuron. -2005. Vol. 45. - P. 11—16.

180. Zimmermann, U. Effect of ethanol on hypothalamic-pituitary-adrenal system response to psychosocial stress in sons of alcohol-dependent fathers / U. Zimmermann et al. // Neuropsychopharmacology. 2004. -Vol. 29.-P. 1156—1165.