Клинико-морфологические особенности узловых образований щитовидной железы и тактические подходы к их оперативному лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Беляков, Иван Евгеньевич

• Беляков, Иван Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Беляков, Иван Евгеньевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРА 1УРЫ.

1.1. Проблема узлового и многоузлового зоба с позиции онкологии е- ^ ской настороженности.

1.2. Роль эхографии н дифференциальной диагностике злокачественных ^ н доброкачественных лнмфаденопатнй шеи.

1.3. Выраженность генетических повреждений тироцитов ^ при узловой патологии щитовидкой железы.

1.4. Роль радиойодтерапин в лечении заболеваний ^ щитовидной железы.,.

ГЛАВА 2, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. СОВРЕМЕННЫЕ ТАКТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОПЕРАТИВНОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.,.

3.1. Оперативное лечение пациентов е патологией щитовидной железы в хирургическом отделении Дорожной клинической больнице на ет, Ярославль ОАО «РЖД»„,.

3.2. Результаты оперативного лечения пациентов с узловыми забелена- ^ и им мл щитовидной железы.

3.3. Сравнение результатов тонкоигольной аспи рацион ной пункционной ^ биопсии с результатами гистологического исследования,,.,.

ГЛАВА 4. РОЛЬ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ЛИМФОАДЕНОПАТИЙ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЩИГОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

4.1, Эхографмческая опенка изменений в лимфатических узлах шеи при ^ патологии щитовидной железы.

4.2. Возможности ультразвук - ассистированиич методик забора материала для определения уровня тнреоглобулина при поражениях ли мфатнческнх узлов шеи.

ГЛАВА 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИ ПОВРЕЖДЕННЫХ ТИРОЦИТОВ ПРИ УЗЛОВОЙ ПАТОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.,.,,

5.1. Морфологические варианты аберрантных клеток и их частота при ^ разных видах патологии органа.

5.2. Анализ размерных классов инкроядер при папиллярном раке шито- g^ видной железы.

ГЛАВА 6 ПРИМЕНЕНИЕ РАДИ0ЙОДТ6РАПИИ ВЛЕЧЕНИИ заболеваний щитовиднойжелеэы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности узловых образований щитовидной железы и тактические подходы к их оперативному лечению»

Проблема диагностики и лечения пациентов с доброкачественными н злокачественными -заболеваниями щитовидной железы является одной из самых актуальных в современной медицине. По данным ВОЗ число больных с этой патологией прогрессивно увеличивается Ожидаемые позитивные результаты программ по устранению йодного дефицита н дисбаланса мнкро-нутриентов не привели к значимому уменьшению числа люден с диффузным н узловым зобом. В настоящее время рост числа больных в значительной степени происходит за счет узловых форм зоба и дифференцированного рака (В.Г.Аристархов и соавт,, 1997, 1998, Т.Д.Евмеиова, 2001, Н.П. Володченко и соавт . 2003; В.И,Семнков, 2004). Ряд исследователей сообщают о 4 - 5 -кратном увеличении за последние годы числа больных с узловыми заболеваниями щитовидной железы (Л.А. Баранов и соавт., 1999, Н.С. Горбачева, Н М Амирова, 2002). В Москве только за 2 года прирост количества больных узловым зобом составил 66% (М,Б, Анциферов и соавт., 1997). Быстрое увеличение числа пациентов с узловыми очаговыми поражениями ЩЖ требует с учетом сложившейся ситуации выработки новых подходов, ориентированных на решение возникшей проблемы.

Необходимо признать, что увеличение числа больных с узлами ЩЖ обусловлено не только истинным ростом заболеваемости, но и улучшенной диагностикой вследствие широкого внедрения в медицинскую практику современных методов исследования, Частота выявления узловых образований прн УЗИ у пациентов, обследуемых с профилактической целью, достигает 11% -50% (Н.С. Кузнецов и соавт., 2003, S. Егжа et а]. 1994, A. Brander ei а!. 2000, В. Burguera, Н, Gharib, 2000). Широкое распространение получили современные диагностические методы и диагностические комплексы, заставившие пересмотреть подход к выбору диагностической н лечебной тактики как при узловом зобе, так и прн раке щитовидной железы (М.Ф. Зарнвчатскин, 2001).

Однако совершенствование диагностических визуализирующих методик не решает всех проблем патологии щитовидной железы. Острота проблемы заключается а том, что злокачественные опухоли щитовидной железыt особен но на ранних стадиях, протекают под маской доброкачественных узловых заболеваний (Р.В. Аристархов,2002). Поданным сводных исследовании рак в узловых формах зоба диагностируется с частотой от 2,8% до 54,2% (ЕАВщина, 2001). Взаимосвязь между злокачественными н доброкачественными процессами в щитовидной железе является предметом неутнхаю-щнх дискуссий, продолжает обсуждаться роль доброкачественных заболеваний в генезс рака (А-И. Пачес. P.M. Пропп, 1995, ЛП. Котсльннкова н соавт, 1997. С О. Подвязников, 1999, С.В. Яйцев, 2000, Б.М. Анохин н соавт., 2001, П.А. Кузнецов и соавт., 2002, S,K. Grebe е» а!,, 1995, F. Russo el at., 1997, E. Papini et al., 1998). Сложность и неоднозначность научных данных, появившихся в печати за последние двадцать лет, не позволяют рассматривать проблемы упрощенно, Отношение врачей различных специальностей к узловым заболеваниям щитовидной железы остается неоднозначным, подчас противоположным, Не существует единого общепризнанного протокола обследования и лечения больных с узловыми заболеваниями щитовидной железы. Это ярко подтверждают результаты анкетного опроса членов Европейской и Американской Ассоциаций Тнреондологов (F,N, Bcnnedbaek et а!. 1999, SJ, Bonnema el al., 2000, 2002), а также недавно проведенное анкетирование Российских эндокринологов (Г,А, Мельниченко, В.В. Фадеев, 2003). На вопрос относительно лечебно-диагностической тактики при узловых заболеваниях щитовидной железы получено множество противоречивых ответов,

Больше всего споров ведется по вопросам диагностики и лечения узлового зоба (Е.А. Трошина, 2001)' ^го особенно значимо сейчас, когда появились убедительные данные об увеличении частоты рака щитовидной железы при многоузловом зобе. Все чаше патологический процесс в щитовидной железе носит многоузловой характер и даже в случае пальпаторного выявления сол«тарного узла, при более глубоком исследовании, часто выявляются более мелкие, множественные образования. Ранее широко распространенное мнение о низкой онкологической опасности мнотоузлового зоба в действнтсльности не подтверждается- Существуют иепальпнрусмые ("скрытые") карциномы, диаметром не более I см, которые могут отличаться агрессивным течением, проявляющимся в бурном мстастазнрованнн. Такие опухоли часто скрываются срели множества доброкачественных узлов в одной или обеих долях щитовидной железы (A.M. Шулутко с соавт,, 2002), Признанием существования не только РЩЖ на фоне многоузлового зоба, но и ыультнцентри-ческого роста РЩЖ является введение в классификацию ВОЗ (TNM) соответствующей формы заболевания.

Исследования последних лет показали, что в настоящее время создались условия (Йодный дефицит, техногенные влияния, стимулирующее действие гойтерогенов, снижение иммунитета) приводящие к возникновению в щитовидной железе повреждений на клеточном уровне, конечным -этапом которых является нарушение стабильности генома тироцнтов и формирование РЩЖ (D.L. Learoyd et aL2000; F. Moretri el al.,2000). Повреждения генома часто сопровождаются разрывами хромосом и могут быть визуализированы с помощью цитогенетнческого метода анализа микроядер (W.Schmid,1975; А,Д. Дурнев, С.Б. Середеянн,1998). Ранее экспериментально продемонстрировано. что микроядерный тест на модели предварительно стимулированных к размножению фолликулярных тироцнтов крыс в опытах in vivo является информативным методом оценки интенсивности влияния геиотокенчных агентов на тнреондную паренхиму, позволяющим выявлять кумулятивный эффект субпороговых доз мутагенов (М.А. Гансбургский,2005: А.В. Павлов с соавт.,2006). В плане дальнейшего развития тгнх исследований большой интерес представляет оценка информативности подсчета содержания тироцнтов с мнкроядрами, как одного из возможных морфологических критериев раннего выявления и дифференциальной диагностики узловых поражений ЩЖ.

Раннее распознавание рака ЩЖ. особенно на фоке многоузлового зоба представляет значительные трудности. Ни один из существующих методов исследовании не позволяет достоверно дифференцировать доброкачественные и злокачественные заболевания щлтовилной железы. Выход видится в комплексной оценке изменений, происходящих в организме в целом. При раке щитовидной железы в первую очередь изменения происходят в близлежащих органах и тханях. Именно изменения со стороны трахеи, пищевода, лимфатических сосудов и узлов подчас являются первыми сигналами о неблагополучии в щитовидкой железе.

Изменения со стороны лимфатических узлов шеи при заболеваниях щитовидной железы отмечаются многими исследователями, в первую очередь специалистами ультразвуковой диагностики (B.C. Паршин, 2002). Описательный характер большинства исследований не позволяет дать четкие рекомендации по использованию данных УЗ - диагностики лимфатического аппарата шен. Вместе с тем на основании обследования лишь лимфатических узлов шен возможна четкая верификация рецидива РЩЖ или метастатического процесса. Существенно возможности повышаются при использовании комплекса диагностических методик, дополняющих и уточняющих друг друга (В.А. Голдобин, 2004).

Выбор метода лечения при узловых заболеваниях щитовидной железы и РЩЖ представляет один из наиболее сложных вопросов. Часть хирургов считают необходимым раннее хирургическое удаление как одиночных, так и множественных узловых образований, подходя к вопросу с позиции онкологической настороженности (А.Ф. Романчишен н соавт., 2001; А-И, Пачес, Р.М, Пропп, 2004; Р.А. Галкин и соавт., 2000; С.В. Иванов и соавт., 2002, Е.М. Благнтко и соавт., 2003, A. Ro] 1а, 1995). Другие считают многоузловой зоб компенсаторной реакцией, направленной на поддержание постоянной концентрации тиреоидных гормонов в условиях йодного дефицита (П.С, В с тш ев и соавт., 2003). В связи с этим звучат призывы к снижен ню оперативной активности. Основные трудности возникают при выборе метода лечения коллоидного зоба. Хотя в отношении объема операции при РЩЖ также существуют различные мнения. Существенное изменение в подходах к лечению заболеваний щитовидной железы наметилось в России за последние

10 лет в связи с попытками более широкого использования радиоактивного йода. Патогенетический характер лечения позволяет существенно уменьшить агрессивность лечения и повысить качество жизни пациентов после операции. При всей перспективности метод раднойодтераиин в России используется лишь в МРНЦ РАМН, проведение лечения пациентов из других регионов представляет определенные организационные и тактические сложности. Анализ решения этой проблемы на примере лечебных учреждений, удаленных от г. Обнинска, может служить предметом изучения и представлять практический интерес.

Цель исследования - разработка системы мероприятий, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с заболеваниями щитовидной железы на основании углубленного изучения особенностей зтиопатогенеза, расширения комплекса диагностических методов и оптимизации послеоперационного периода.

Задачи исследовании

1. Проанализировать изменения хирургической тактики в лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы за 20 лет.

2, Изучить возможности современных методов дооперааноннон верификации при отборе пациентов на оперативное лечение с многоузловым зобом и раком щитовидной железы.

I, Изучить зхосемиотнку поражения лимфатических узлов шеи при различных заболеваниях щитовидной железы,

4. Оценить специфичность теста определения тиреоглобулкна в смыве иглы при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы и раке щитовидной железы.

5. Изучить выраженность генотокснческих повреждений тнроцитов при различных заболеваниях щитовидной железы.

6. Изучить отдаленные результаты использования метода раднойодтера-пин в лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы-Работа выполнена в Дорожной клинической больнице ст. Ярославль Северной железной дороги ОАО «РЖД» иа кафедре хирургических болезней педиатрического факультета и кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Ярославской государственной меди ни не кой академии в рамках программы по совершенствованию медицинской помощи пациентам с патологией щитовидной железы.

Наущая новизна результатов исследования Впервые в клинике количественно изучен феномен образования тироцнтов с микроялрамн в у пациентов с узловым зобом н злокачественными опухолями щитовидной железы, При папиллярном раке продемонстрирован мультнцентрнчый характер усиленного образования аберрантных тироцнтов преимущественно в тканн вне узла по всей железе

Впервые проведен статистический анализ ультразвуковых признаков лнмфаденопатнй у пациентов с заболеваниями щитовидной железы. На основе критериев эхолокации лимфатических узлов шеи предложена система комплексной оценки нх поражения,

Практическая значимость работы На основе анализа 20-легинх результатов работы хирургического стационара доказано влияние изменившейся диагностической тактики на подходы к оперативному лечению больных с заболеваниями щитовидной железы, Систематизирована эхосемнотика лимфатических узлов шеи при различной патологии щитовидной железы по данным ультразвукового исследования, Доказана высокая специфичность теста определения тиреоглобулниа в смыве иглы при выявлении мстастазон дифференцированного рака шнтовидной железы. Разработана система комплексного лечения с использованием радиоактивного йода и мониторинга пациентов с раком щитовидной железы под совместным контролем двух лечебных учреждений. Феномен увеличения частоты аберрантных тнроцитов при цитологическом исследовании может являться:

• одним из прогностических критериев, указывающих на повышенный риск злокачественной неопластнческой трансформации тнрсондной паренхимы,

• поводом для углубленного обследования пациента и исключения злокачественного процесса в щитовидной железе. теоретическим обоснованием целесообразности радикального характера операций при папиллярном раке ЩЖ,

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди пациентов, оперированных по поводу заболеваний щитовидной железы, ведущей тенденцией на протяжении последних двух десятилетни является возрастание доли случаев с опухолями щитовидной железы и уменьшение случаев - с аутоиммунным тиреоиднтом и кистами щитовидной железы,

2. Оценка состояния лимфатических узлов шеи и верхнего средостения должная являться обязательным компонентом обследования пациентов с доброкачественными узлами и раком щитовидной железы.

3. Выраженное повышение частоты генетически поврежденных тнроцитов, идентифицируемых по наличию мнкроядер или ядерных фрагментяцнй, характерно только для рака щитовидной железы. Содержание микрону кленрованных клеток в наибольшей степени возрастает преимущественно в ткани вне узла но всей железе.

4. Использование раднойодтерапин после адекватного хирургического вмешательства позволяет предотвратить развитие местных рецидивов, прогрессирование регионарных и развитие отдаленных очагов РЩЖ.

12

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Беляков, Иван Евгеньевич

Результаты исследования позволяют говорить о высокой клинической оценке метода определения ТГ в смыве иглы при метастатическом поражении лимфатических узлов при ДРЩЖ. Вместе с тем, определяющим моментом эффективности методики, является качество ультразвукового исследовання. показатели эффект»!аноста которого достаточно спорны- В данной ситуации ультразвуковое исследование выполняет вспомогательную роль - визуализации патологического очага и оценки техники выполнения забора материала для нсследовання

Проведенное исследование показало, что при всем существующем многообразии методов диагностики поражения лимфатических узлов прн заболеваниях щитовидной железы их комплексная оценка неоднозначна.

Как показало исследование, при выявлении метастазов ДРЩЖ в лимфатические узлы шеи ультразвуковое исследование дает информацию о количестве, размерах, структуре и эхогенностн лимфатических узлов, что подчас трудно трактовать односложно.

79 Глава 5

Морфологический анализ генетически поврежденных тироцнтов прн узловой патологии щитовидной железы

5.1. Морфологические варианты аберрангных клеток н их частота прн разных визах патологни органа

Во всех изученных случаях тиреондная паренхима представлена преимущественно одноядерными (рнс.17а) клетками, изредка встречаются двуялерные (рис. 17б) и мнтотнческн делящиеся (рис. 17я) тнроциты.

Морфологическая идентификация генетически поврежденных клеток в ЩЖ человека представляет определенные сложности Вследствие достаточно часто встречающихся инвагинацнй, складок и выпячиваний ядерной оболочки тироцнтов (особенно прн папиллярном раке) диагностнка микроядер требует повышенного внимания. В случае, когда мнкроядра на мазке накладываются на основное ядро и обе ядерные структуры имеют одинаковую оптическую плотность, бывает сложно отличить его от фрагментации ядра. Поэтому в качестве микронукленрованных клеток учитывали тнроциты с мнкроядрамн, лежащими изолированно от основного ядра. Кроме того, отдельно учитывали тнроциты с выростами и фрагментацией ядер (рис.18). Последний феномен описан в культуре клеток при длительном действии мутагенов, как один из морфологических эквивалентов генотоксическнх повреждений (JLE. С ал ьн н ко ва с соавт., 1988). В эту группу относили и спорные случаи наложения микроядра на основное ядро.

Морфология микроядер в тнроцнтах существенно варьирует: более мелкие мнкроядра нз-за преобладания конденсированного гетерохроматина чаще выглядят пикногнчными (рис.17 г-*). Более крупные из них по структуре хроматина обычно близки к основным ядрам (рис, 17 к, л), реже они содержат преимущественно тонкодисперсный эухроматин н поэтому выглядят оптически более светлыми (рис.17 в Г i*. 9 ж щ • j щ Ш л * и

Рис. 17. Морфологически неизмененные одноядерные (л), двуядерные (б) и митотически деги/щиеся (9) тироциты Структура микроядер (стрелки) в аберрантных железистых клетках при раке щитовидной железы (е-м). Мазок изолированныхс клеток, Фикс 96% этанолом, окр, по Фельгену и нафтоловых! желты.и (а-е,и), гаглоцианин-хромовыми квасцами по Эйнарсоиу и световым зеленым (не,*) Об.90, ок. 10.

Рис. Iв. Тироциты с фрагментацией (стрелки) ядер. Мазок изолированных клеток. Фикс. 96% этанолом, окр. галло-цианим-хромовыми квасцами по Эйнарсоиу и световым зеленым (а,б,г), по Фельгену и нафтоловый желтым (в). Об 90. ок.10

Микроядра встречаются преимущественно в одноядерных клетках, в качестве единичных редких находок они могут обнаруживаться и в двуядер-ных тнроинтах (рис.Пе). В среднем 96% мнкронуклеиронянных клеток содержали 1 и не более 4%-2 мнкроядра (рнс.17лн«).

Основные ядра в аберрантных клетках сходны по микроскопическому строению с ядрами одноядерных тироцнтов, однако по сравнению с последними они более часто содержат крупные глыбкн гетерохроматнна н частично спиралнюванные хромосомы (по типу профазиой перестройки).

Результаты количественного анализа содержания мнкронукленрован-ныч тироцнтов свидетельствуют, что при всех изученных видах доброкачественной узловой патологии щитовидной железы при сравнении изученных показателей в ткани узла (а) и вне его (Ь) статистически достоверных различий не установлено (р>0,05), средине значения параметров находились в интервале 0,1-0,3% (таблица П). Эти значения соответствуют спонтанному уровню содержания аберрантных тироцнтов в ЩЖ ннтактных крыс, а также ряда других высокоспециалнзнрованных клеточных популяций (кроветворные клетки, гепатоциты) У человека и лабораторных животных (А.В. Павлов с соавт.2001,2006), Для кяеток с сегментированными ядрами обнаруживается тенденция к преобладанию концентрации данного вила клеток в ткани вне узла, однако, как и в случае с мнкроядрамн, средние значения параметров находились в интервале 0,1-0,3%.

Заключение

Вопросы диагностики и лечения угловых заболевании щитовидной железы в настоящее время остаются одними из самых актуальных в хирургии эндокринных органов. Совершенствование систем диагностики привело не только к «эпидемии» узлового зоба, но и показало несовершенство разрекламированных профилактических программ. Широкое распространение получили современные диагностические методы и диагностические комплексы, заставившие пересмотреть подход к выбору диагностической и лечебной тактики как при узловом зобе, так и при раке щитовидной железы (М Ф. За-рнвчатекнй, 2001), Современной особенностью проблемы многоузлового зоба является акцентированная онкологическая настороженность. Проблема заключается в том, что злокачественные опухоли щитовидной железы, особенно на ранних стадиях, протекают под маской доброкачественных узловых заболевании.

Это особенно значимо сейчас, когда появились убедительные данные об увеличении частоты рака щитовидной железы при многоузловом зобе. Все чаше патологический процесс в щитовидной железе носит многоузловой характер и лаже в случае пальпаторного выявления соли тарного узла, при более глубоком исследовании, часто выявляются более мелкие, множественные образования. Ранее широко распространенное мнение о низкой онкологической опасности многоузлового зоба в действительности отрицается большим количеством фактов.

Целью работы явилось разработка отдельных медицинских аспектов, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы на основании изучения особенностей этиопатогенеза. а также расширения комплекса диагностических методов и оптимизации послеоперационного периода,

Для решения поставленных задач на первом этапе был выполнен анализ изменения хирургической тактики при многоузловом зобе в Дорожной клинической больнице стЛрославль ОАО <<РЖД» за последние 20 лет, В хирургическом стационаре Дорожной клинической больницы за период с 1986 по 2005 год были выполнены 3541 операция, в том числе 1935 резекций щитовидной железы, 943 тиреондзктомии, 568 гемитнреондэктомии, а также 95 операций различного объема по поводу рака щитовидной железы. Анализ хирургической помоши больным с патологией щитовидной железы период свидетельствует о значительном увеличении количества операций (со 106 в 1987 году до 275 в 2002 году), изменении их объема и качества результатов. Стабильный уровень числа операций - в среднем 121 операция в год (106-128 операций в год) в период до 1990 года был связан с использованием применявшегося на протяжении тридцати лет диагностического алгоритма, строящегося на данных клинического осмотра и пальпации, а также сканирования с радиоактивным йодом Расширение диагностического алгоритма с обязательным использованием ультразвукового исследования и цитологического исследования обеспечило дальнейший рост числа операций на 39,7%. В период с 1996 по 2000 год количество операций выросло до 211 в год.

Из общего числа больных, лечившихся а ДКБ, на операцию были направлены с диагнозом «Узловой зоб» - 1230 пациента (34,73%), с диагнозом «Диффузно-узловой зоб» - 1515 человека (42,78%), с подозрением на опухоль щитовидной железы (в том числе и рак щитовидной железы) - 457 больных (12,91%). Обращал на себя внимание тот факт, что количество направлений с диагнозом «Аутоиммунный тнреонднт» сократилась в 10 раз, в то время как количество направлений но поводу онкологических заболеваний выросло в (0 раз. При гнетоморфологическом исследовании у 2221 (62,7%) больных установлен коллоидный зоб, у 427 (12,1%) - рак щитовидной железы, у 412 (11,6%) - аденома щитовидной железы, Причем основной прирост раков и аденом щитовидной железы приходится на период, начиная с 1999 года. За это время были прооперированы 27] пациенте аденомами щитовидной железы и 277 человек по поводу рака шнтовидной железы, что составило соответственно 17,3% и 17,7% от числа всех операций.

Уменьшение относительного числа операций по поводу кистозио-коллоидного зоба явно прослеживается в динамике (с 73.1% в 1986 году ДО 64.6% в 1994 году н 52,5% в 2005 году). Оно произошло не за счёт снижения заболеваемости коллоидным зобом, а в связи с расширением показаний к консервативному лечению и внедрением а практику' мадонн вазнвных методов лечения, а также за счет возрастающего потока больных с опухолями щитовидной железы.

При анализе оперативной деятельности хирургического стационара обращает на себя внимание существенное изменение структуры оперативных вмешательств с 1986 по 2005 год. В первую очередь, отмеченные изменения казались существенного увеличения органосохраняюших операций (гемити-реоидэктомия), в 1986 году их было 4, а в 2005 году - 48.

Параллельно с увеличением числа гемнтнреондэктомнн росло число радикальных операций - тнреондзктомнн и тнреоидэктомнн в сочетании с фасииэдьно- футлярным иссечением клетчатки шеи с лимфатическими узлами. В 1986-1990 году таких операций было 87 (14,4% от числа всех операций), а в 2001-2005 голах из было уже 447 (39,9%). Объяснение данного факта заключается в увеличении числа больных с многоузловым зобом, в изменение тактики, ориентированной на радикализм, возросшую частоту РЩЖ на фоне многоузлового зоба и возможность применения в качестве дальнейшего лечения радиоактивного йода.

Одними нз наименее освещаемыми в литературе и незаслуженно упускаемыми на практике являются вопросы оценки состояния лимфатических узлов шеи у пациентов с заболеваниями щитовидной железы. Описательный характер большинства исследований не позволяет дать четкие рекомендации по использованию данных УЗ - диагностики лимфатического аппарата шен, Вместе с тем на основании обследования лишь лимфатических узлов шеи возможна четкая верификация рецидива РЩЖ или метастатического процесса. Существенно возможности повышаются при использовании комплекса диагностических методик, дополняющих и уточняющих друг друга (В.А.Голдобнн, 2004).

С целью кзучвНМЯ эффективности метода ультразвуковой диагностики при оценке патологии щитовидной железы н сопровождающих се изменений в лимфатических узлах шеи проведен анализ протоколов 700 ультразвуковых исследований пациентов, Ультразвуковые признаки аденомы щитовидной железы были установлены у (9 пациентов (2,7%), признаки аутоиммунного тнреоиднта (АИТ) - у 123 пациен тов (17,6%), диффузный токсический зоб (ДТЗ) * у 8 пациентов (1,!%), кисты щитовидной железы - у 49 больных (7%), рак щитовидной железы - у 67 больных (9,6%), признаки аденомы паращиго-видной железы * у 9 (1,3%), В 31 (4,4%) случае патология ЩЖ не установлена, этн пациенты составили контрольную группу.

Наибольшую группу составили пациенты с днффузно-узловым зобом (ДУЗ), в том числе ДУЗ 1-2 степени - у 100 пациентов (14,3%), днффузно-узловой зоб 1-2 степени в сочетании с АИТ - у 59 больных (8,4%); диффуз-но-узловой зоб 3 степени в сочетании с АИТ в 33 (4,7%). Узловой зоб I степени у 94 (13,4%), узловой зоб 1-2 ст, в сочетании с АИТ у 34 (4,9%); узловой зоб 1-2 степени у 15 (2,1%) пациентов. В последующем у большей части пациентов (70%) в ходе исследования (цитологического, патоморфологиче-ского) диагноз был подтвержден морфологически, он считался окончательным. Лимфатические узлы шеи (ЛУШ) визуализировались у 424 (60,6%) пациентов. У 56,1% человек ЛУШ обнаружены с обеих сторон по ходу сосудистых пучков шен (СПШ), у 4% ЛУШ обнаруживались с одной стороны. У 39,9% пациентов ЛУШ не были обнаружены во время исследования, С наибольшей частотой ЛУШ визуализировались при диффузном токсическом зобе (87,5%), аутоиммунном тиреоиднте (77,2%) и аденоме околощитовндной железы (77,8%), с наименьшей - прн узловом зобе (45,0%), кистах (45,9%) и аденомах щитовидной железы (47,4%). Изучение размеров ЛУШ при различных заболеваниях показало, что Md при аденомах и раке щитовидной железы достигает 28 34 мм (самые большие), при днффузно - узловом зобе Md лимфатических узлов несколько меньше и достигают 15-22 мм, При сравнении М±т размеров ЛУШ максимальное значение отмечено при раке щитовидной железы, оно составило 13,9±6,7 мм, прн диффузном токсическом зобе - 14,4 ± 3,9 мм н при аденомах щитовидной железы - 12,4 ± 7,5 мм. При узловых формах зоба и при отсутствии патологии средний размер ЛУШ был меньше, 10,2 ± 2,9 мм н 12,1 ± 3,9 мм, соответственно. Было отмечено, что в каждом конкретном случае размеры ЛУШ прн узловых формах зоба и опухолях щитовидной железы могут значительно варьировать - существенно различаться или быть одинаковыми, что представляет значительные трудности для трактовки результата УЗИ и диагностики на догоспитальном этапе, У 291 пациентов (68,6%) форма ЛУШ оценена как «овальная». «Шаровидная» форма зарегистрирована у 114 (26,9%) человек, У 4% больных врач УЗ - диагностики применил термин «продолговатые», а у 0,5% - «булавовидные». Эта группа больных заслуживала особого внимания, т.к. такая форма лимфатических узлов наиболее часто встречалась при злокачественных опухолях щитовидкой железы. Поэтому мы согласны с мнением, что патологически измененными должны считаться лимфатические узлы шаровидной (тенденция к округлению) и булавовидной формы.

Прн сравнении размеров лимфатических узлов и их формы, обнаружилось, что наиболее часго «овальная» форма встречается при аутоиммунном тнреоиднте, в 69 (16,3%) случаях, средний размер ЛУШ составил 12,6 ± 3,2 мм, Реже всего овальная форма наблюдалась прн аденомах околощитовндной железы 4 (0,9%), средний размер ЛУШ составил 12 ± 4,2 мм. «Шаровидная» форма ЛУШ также чаше всего обнаружена при аутоиммунном тнреоиднте, в 22 (5,2%), средний размер -6,1 ± 1,7 мм И лишь в I случае такая форма лимфатических узлов была выявлена прн диффузном токсическом зобе. «Булавовидная» форма ЛУШ была диагностирована лишь в 2 (0,5%) случаях (при раке щитовидной железы), средний размер составил 19,5 ± 2,1 мм, «Продолговатая» форма ЛУШ чаше выявлялась прн раке щитовидной железы - в 9 (2,1%) случаях, средний размер составил 20,7 ± 5,6 мм (р>0,05). Реже всего «гтрололгоаатая» форма ЛУШ выявлялась при днффузно-узловом зобе 3 степени на фоне аутоиммунного тиреоднта - ] случай. Диаметр лимфатического узла при этом составил 20 мм. Таким образом, наибольшие размеры лимфатических узлов шеи и изменение нх формы выявляются при злокачественном процессе в щитовидкой железе. Лимфатические узлы шен прн раке шнтовидной железы (73,8%), доброкачественных опухолях ЩЖ (77,7%) и аутоиммунном тнреоиднте (71,6%) почти в равных долях, прн ультразвуковом исследовании выявлялись в виде гнпоэхогенных узлов и чуть более чем в '/> случаев (26,2%; 22,3% и 28,4% соответственно) - в виде изоэхогенных узлов. Противоположные отличия наблюдались прн узловом зобе, днффузно-узловом зобе и узловом зобе на фоне аутоиммунного тиреоидита (р<0,05). Лимфатические узлы при злокачественных новообразованиях имели однородную эхоструктуру в 76,2% случаев, при остальной патологии однородная структура ЛУШ отмечалась у всех пациентов. При злокачественных опухолях в 23,8% лимфатические узлы шен имели неоднородную эхоструктуру, прн аутоиммунном тнреоиднте неоднородные лимфоузлы встречались в 3,2% случаев. С одинаковой частотой неоднородные лимфатические узлы шеи встречались прн узловом зобе и зобе на фоне АИТ (2,1% и 2,3% соответственно). В случае же доброкачественных опухолей и диффузно-узлового зоба неоднородные лимфоузлы не были обнаружены, Совершенно очевидно, что четкость границ лимфоузлов характерно для доброкачественных опухолей и большинства узловых форм зоба, Нечеткость границ не является патогномо-ничным признаком рака, но все же позволяет с большей степенью вероятности заподозрить злокачественный процесс,

В связи со сложностью трактовки ультразвуковой семиотики лимфатических узлов шен дополнительно была оценена специфичность теста определения тиреоглобулнна в смыве иглы при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы и раке щитовидной железы.

Изучение возможностей методики определения уровня ТГ в смыве из иглы при диагностике регионарного мстастазировання в лимфатические узлы шеи было выполнено у 69 больных с доброкачественными заболеваниями и установленным РЩЖ. Исследование показало, что прн определении содержания тнреоглобулнна в смыве из иглы прн пункции лимфатических узлов под контролем УЗИ отмечается высокая вариабельность показателей (от 0 до более 300 иг/мл). Выраженное повышение уровня тнреоглобулнна (более 300 кг/мл) в смыве из пункционной иглы был установлено у J3 пациентов, все они были ранее оперированы по поводу РЩЖ. Прн гистологическом исследовании у всех 11 пациентов были установлены признаки метастатического поражения лимфатических узлов шеи,

Уровень опухолевого маркера в диапазоне от 40,0 до 230 нг/мл. был установлен в 11 случаях. В 6 (53%) случаях при гистологическом исследовании операционных препаратов у этих больных были верифицированы метастазы ДРЩЖ. По итогам предварительного обследования все 24 человека с высоким уровнем ТГ были оперированы. У всех выполнялось иссечение регионарной клетчатки с лимфатическими узлами шеи. Гистологическое исследование пунктированных лимфатических узлов было выполнено во всех этих случаях. Метастазы ПРЩЖ подтверждены у 17 (70.8%) пациентов, у шести пациентов установлен лимфаденит, в одном случае - сналоаленнт.

Современные теоретические данные указывают на морфогенез доброкачественных заболевании и рака щитовидной железы является сложным процессом, важная роль в котором принадлежит повреждениям генома различной степени выраженности. В связи с этим была изучена выраженность геиотоксическнх повреждений тироцнтов прн различных заболеваниях щитовидной железы. С этой целью оценена ЩЖ 25 пациентов, взятая во время хирургических операций по поводу узловых доброкачественных (микро- и макрофоллнкулярная аденома, узловой коллоидный зоб, днффузно-узловой токсический зоб - всего 16 случаев) и злокачественных (папиллярный рак, фолликулярный рак, всего 9 наблюдений) заболеваний органа. Кроме того, с целью демонстрации кластогенного эффекта i а мм а излучения изучена ЩЖ 16 взрослых белых крыс (самцов) массой 200-240 г. В качестве стандартной модели индукции пролиферации п!роцитов использовали левостороннюю гемнтироилэктомню (А.В.Павлов,1990). Во всех изученных случаях тнрео-ндная паренхима представлена преимущественно одноядерными клетками, изредка встречаются двуядерные и мнтотн чески делящиеся тнроцнты. Мнк-роядра встречаются преимущественно в одноядерных клетках» в качестве единичных редких находок они могут обнаруживаться и в двуядерных тнро-цнтах. В среднем 96% микронукленрованных клеток содержали ] и не более 4% - 2 микроядра. Результаты количественного анализа содержания микронукленрованных тироцнтов свидетельствуют, что при всех изученных видах доброкачественной узловой патологии щитовидной железы при сравнении изученных показателей в ткани узла и вне его статистически достоверных различий не установлено (р>0,05), средине значения параметров находились в интервале 0,1-0,3%. Эти значения соответствуют спонтанному уровню содержания аберрантных тироцнтов в ЩЖ ннтактных крыс, а также ряда других высокоспециалнзнрованных клеточных популяций (кроветворные клетки, гепатоцигы) у человека и лабораторных животных (Л.В.Павлов с соавт.,2001,2006). Для клеток с фрагментированными ядрами обнаруживается тенденция к преобладанию концентрации данного вида клеток в ткани вне узла, однако, как и в случае с мнкроядрамн, средние значения параметров находились в интервале 0,14X3%.

При папиллярном раке ЩЖ средняя частота микронукленрованных тироцнтов в опухолевом узле составила в среднем 0,4%, а клеток с фрагментацией ядер - достигала t.5%. Однако в тканн вне опухоли, взятой как из одноименной. так и из противоположной долей, содержание клеток с мнкроядрамн оказалось существенно выше - в среднем в 2,4 раза (0,93-1,0%; р<0,05). Частота клеток с фрагментацией ядер во всех изученных участках также сохранялась на достаточно высоком уровне (1,3-1,5%), достоверных региональных различий этого параметра не выявлено (р>0,05). При гаммаоблучении, вызывающем преимущественное повреждение хромосом (класто-генный эффект) выявляются только мелкие мнкроядра (0,03-0,19 от суммарного объема ядерного аппарата аберрантной клетки). Анализ размерных классов мнкроядер при папиллярном раке ЩЖ у человека также показал отчетливое преобладание мелких микроядер (79% от их общего числа), что свидетельствует о преимущественно кластогеином механизме повреждения генетическою аппарата тиронитов, наблюдаемом при данной патологии. Однако, при папиллярном раке, наряду с мелкими микроядрами отмечено появление класса крупных мнкроядер (0,22-0,35 от объема ядерного аппарата аберрантной клетки), предположительно происходящих из целых хромосом вследствие повреждения митотнческого аппарата (аиеугенный эффект).

Таким образом, выраженное повышение концентрации генетически поврежденных клеток в тиреоидной паренхиме обнаружено только прн раке щитовидной железы, Прн этом содержание мнкронукленрованных тироцнтов в наибольшей степени возрастает в ткани вне уада как в одноименной, так и противоположной долях. Анализ размерных классов микроядер при данной патологии щитовидной железы свидетельствует, что нестабильность генома в аберрантных клетках проявляется в повреждении и нарушении целостности отдельных хромосом.

Одним из наиболее распространенных за рубежом методов лечения пациентов с патологией щитовидной железы является раднойодтерапня. которая в России широкого распространения не нашла. С целью обоснования более широкого использования метода раднойодтерапни в лечении пациентов с патологией ЩЖ и отработки организационных моментов нами были изучены результаты лечения радиоактивным йодом 31 пациента с РЩЖ н диффузным токсическим зобом,

Прн оценке гистологической структуры опухолей у пациентов, проходивших РЙТ, было отмечено, что наибольшее число пролеченных больных имели папиллярный рак РЩЖ - 64,3% пациентов, Фолликулярный рак ЩЖ был установлен в 25% случаев, а медуллярный РЩЖ - у 10,7%.

Согласно классификации TNM (UICC, AJCC 2002) больные распределились следующим образом: I стадия - 7 человек (25,9%), II ст. - 5 человека (11,1%). III ст. -4 человека (14,8%), IVa ст. - 11 человек (40,7%), Г\Ъ н IVc -по одному пациенту соответственно. Метастазы в лимфатические узлы шеи имелись у 12 (44,4%) пациентов, отдаленные метастазы (Ml) - у одного больного. Пациентам, отобранным для РЙТ, были выполнены радикальные операции по удалению первичной опухоли н метастатических очагов.

Прн обследовании пациентов выяснилось, что црк первом курсе чаще использовалась лечебная доза 60-70 мКи (,2S9QM£k) 1-131. Больные прошли от I до 3 курсов раднойодтерапии. I курс - 54 человек (51,9%), 2 курса - 9 человек (33,3%), 3 курса - 4 человека (14,8%), а в последующем наблюдались у эндокринолога и онколога по месту жительства.

Повторные курсы раднойодтерапии (13 человек) проводились через 3-6 месяцев больным ДРЩЖ при наличии очагов патологической фиксации РФП, а также через 6-12 месяцев взрослым больным ДРЩЖ с регионарными и отдаленными метастазами прн наличии очагов патологической фиксации РФП.

Вы полы:

1. За последние 20 лет число радикальных операций выросло в 6 раз, как при многоузловом зобе, так и прн раке щитовидной железы, что снижает риск возникновения рецидива заболевания.

2. Тонкоигольная аспнрапнонная пункинонная биопсия под контролем ультразвука, являясь одним из самых эффективных предоперационных методов диагностики (чувствительность 56-97%), не даст полной информации о морфологии узловых образований, что требует в сомнительных случаях применения других методов верификации,

3- Обнаружение прн ультразвуковом исследовании увеличенных и измененных по форме лимфоузлов на догоспитальном этапе является поводом для дальнейшего обследования пациента и исключения злокачественного процесса в щитовидной железе, независимо от размера узлов в железе и ее объема,

4. Определение содержания тнреоглобулнна в бнопунктатс лимфатического ухча позволяет в 97% случаев диагностировать регионарные метастазы дифференцированного рака щитовидной железы, что указывает на необходимость его применения на дооперационном этапе наряду с цитологическим методом исследования,

5. При доброкачественной узловой патологии щитовидной железы содержание генетически поврежденных тироцнтов, идентифицируемых по наличию микроядер или ядерных фрагментации, составляет 0,10,3% как в узле, так и в ткани вне узла, Выраженное повышение концентрации аберрантных клеток в тиреоидной паренхиме обнаружено только прн раке щитовидной железы. Содержание микронуклеиронан-ных тироцнтов в наибольшей степени возрастает в 2,4-5 раз преимущественно в ткани вне узла как на стороне поражения, так и в противоположной долях.

6. Использование раднойодтерапни после адекватного хирургического вмешательства позволяет предотвратить развитие местных рецидивов. прогрессированне регионарных и развитие отдаленных очагов РЩЖ. Пятилетняя выживаемость у пациентов получавших ралиойодтерапню составляет - 93,6%.

Прякгнчгскне рекомендации

1. В сложных диагностических случаях кроме тонкойгольной аспираци-он ной пункционной биопсии под контролем УЗИ показано срочное ин-траоперацнонное гистологическое исследование.

2. Прн наличии подозрения на метастатический процесс в лимфатических узлах шеи необходимо определение тиреоглобулнна в бнопунктате лимфоузлов.

3. Раднойодаблация показана взрослым больным ДРЩЖ прн обнаружении отдельных метастазов в легких, костях, других органах и тканях (стадия рТI-4N"IМО-1) после оперативного удаления ЩЖ, при доказанном экстратиреондном распространении опухоли н множественных регионарных метастазах (стадия рТЗ-Т4; pNl) после оперативного лечения.

4. Прн распространенности опухолевого процесса TlaNOMO допускается выполнение гемитнреоидэктомнн (удаление пораженной доли, перешейка и медиальной части противоположной доли). Далее - назначай»1 супрессивную гормональную терапию L-Тирокснном нз расчета 2,5 -З^Змкг/кг массы тела в сутки с последующим наблюдением.

5. Необходимо открытие центров раднойодтерапии, что позволит осуществлять лечение пациентов с заболеваниями щитовидной железы согласно мировым стандартам,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Беляков, Иван Евгеньевич, 2007 год

1. Александров Ю.К. Система раннего активного выявления, хирургического лечения и реабилитации больных с узловым зобом в эндемическом очаге. Автореф, дне. д-ра мед. наук. М- - 1997. - 31 с.

2. Алиев З.О, Дифференциальная диагностика узловых эутнреоид-ных образований щитовидной железы и выбор объема оперативного вмешательства. Автореф. дисс. канд. мед, наук. М, - 2000 - 26 с.

3. Алов И.А, Цнтофизиологня и патология митоза. М.: Медицина, 1972. - 263 с,

4. Амнрова Н.М., Хмара Н.Ю, Трсхэтапная диагностика узловых образований щитовидной железы Н Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы. Материалы 2 Всероссийского Тиреоидологнческо-го Конгресса 20 - 21 ноября - Москва - 2002 - С. 127.

5. Анциферов М.Б., Плавунов Н.Ф., Степанова В,В, Организация помощи больным с заболеваниями щитовидной железы И Лечение н профилактика эутнреондного зоба. Материалы Московской городской конференции эндокринологов. Москва. - 26 ноября, - 1997 - С, 3 - 7.

6. Аристархов В.Г., Кириллов Ю.Б., Строев Е,А. Проблема выбора лечения прн аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, Рязань, 1998 - (21 с»

7. Артемова А-М, Возможности ультразвуковой диагностики при узловом эутирсодном зобе И Лечение и профилактика эутнреондного зоба, Материалы Московской городской конференции эндокринологов. М, 26 ноября - 1997 - С. 27 - 31.

8. Баранов А.А., Щеплягина Л.А., Рнмерчук Г.В. и др. Медико-социальные последствия йоддефнцнтиых состояний Профилактика и лечение. Пособие для врачей. М, - Пермь, - 1999. - 31 с.

9. Белобородое В,А, Дифференциальная диагностика и хирургическая тактика при узловых образованиях щитовидной железы. Автореф. дне. д-ра мед. наук, Иркутск.- 2000. - 40 с.

10. Валдина Е-А. Папиллярный рак щитовидной железы (особенности клиники, морфологии и лечебной тактики), Дисс, докт, мед. наук. Л., 1981.-305 с.

11. Валднна Е.А. Повторные операции по поводу дифференцированного рака щитовидной железы Н Вопросы онкологии. 1999. Т. 45. - № 3 -С. 308-311.

12. Валднна Е.А. Хирургические вмешательства н их технические особенности у больных дифференцированным раком щитовидной железы // Вестник хирургии, 2000. Т. 159. - № 5. - С. 101 - ЮЗ.

13. Ванушко В.Э. Оптимальный диагностический комплекс в выборе объема хирургического вмешательства при узловых эутнреоидных образованиях щитовидной железы. Авторсф, дне. канд. мед. наук. М„ 1997. -26 с.

14. Васьков В.М„ Масальская Т.А. Нерешенные вопросы хирургического лечения заболеваний щитовидной железы И Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы. I Всероссийская научно-практическая конференция. М. 7 - 8 декабря, 2000. - С. 35.

15. Ветшев П.С., Кузнецов Н.С., Чнлингарнди К.Е., Ванyuixo В.Э., Озеров С.К„ Габандзе Д.И, Оптимальный диагностический комплекс в хирургическом лечении узлового эутнреондного зоба Н Проблемы эндокринологии.- 1998. №2 - С, 14-19.

16. Ветшев П.С., Шкроб О.С., Чилингаридн К.Е., Кузнецов Н.С., Ва-нушко В.Э., Габаидзе ДИ, Возможности предоперационной морфологической верификации при узловых эутиреоидных образованиях щитовидной железы // Хирургия. 1998. - №2. - С. 4 - 8.

17. Воскобойннков В.В. Отдаленные результаты хирургического лечения больных многоузловым эутиреондным зобом. Антореф. дне. канд. мед. наук. М-, 2000. - 27 с.

18. Гаисбургский М.А. Анализ клеток с мнкроядрамн в оценке пролиферации эпителия щитовидной железы. Автореф. дне, канд. мед, наук. М ,; РГМУ, 2005 20 с.

19. Гарбузов П,И. Алгоритмы диагностики и лечения высокоднффе-ренинрованного рака щитовидной железы Н Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы. Материалы 2 Всероссийского Тнреоидоло-гического Конгресса, М. 20 - 21 ноября, 2002, - С. 65 - 76,

20. I ольбрайх В.А., Кухтенко ЮВ„ Бубликов А.Е. Комплексная диагностика и лечение больных с узловыми поражениями щитовидной железы К Актуальные проблемы современной хирургии Волгоград, 200Г -С. 78-81,

21. Гоч Е.М., Алипов В.В. Журбина А.А, Многоузловой зоб и рак щитовидной железы // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы. 1 Всероссийская научно-практическая конференция- Москва, 7 - S декабря, 2000. - С. 44.

22. Дсдоа И.И., Трошнна Е.А., Юшков П.В., Александрова Г.Ф. Диагностика и лечение узлового зоба. Методические рекоменланнн. М„ 2001.-69 с.

23. Демидов В, П., С движков A.M., Касаткин Ю.Н., Кожанов Л.Г. Спорные и нерешенные вопросы в диагностике и лечении предрака и рака щитовидной железы И Рак щитовидной железы, Материалы Европейской школы онкологии. Москва, 29 - 30 марта. 2004, - С- 69 - 73,

24. Дроздовский Б.Я. ("арбузов П.И. Ядерная медицина современные технологии в лечении, Потребности, проблемы и перспективы. // Материалы I Евразийского конгресса по ядерной медицине. — М., 2001, -С, 143.

25. Дроздовский Б.Я. Роль раднойодтерапии в комбинированном лечении рака щитовидной железы // Рак щитовидной железы. Материалы Европейской школы онкологии, М„ 29 - 30 марта. - С. 61 - 68.

26. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М. Медицина, 1998,- 328с,

27. Евменова Т.Д, Щадящий подход к объему операций на щитовидной железе в условиях эндемии и промышленной загрязненности. Кемерово, 2001- 147 с.

28. Заболотская Н.В, Ультразвуковое исследование лимфатической системы. // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике, Т.2 под ред. Митькова В,В,, Медведева M B, Н М, Вн-дар., 1996.-С- 303 -329.

29. Зубарев А.В. Лимфатические узлы// Диагностический ультразвук Под ред. Зубарева А.В. 1-е издание. М., 1999. - С. 141-144.

30. Хирургической Эндокринологии. Смоленск, 12-14 сентября, 2002. -С, 182-183,

31. Ильинских Н.Н., Ильинских ИЛ., Некрасов В.Н. Использование мнкроядерного теста в скрининге и мониторинге мутагенов Н Цитология и генетика. 1988. - Т. 22. - № 1. - С.67-72.

32. Калинин А,П„ Лукьянчиков B.C., Нгуен Кхань Вьет. Современные аспекты тиреотоксикоза // Проблемы эндокринологии. 2000, -Т.46. - Jfe4. - С- 23 — 26.

33. Калинин А.П., Майстренко Н.А,, Ветшев П.С. Хирургическая эндокринология, Руководство, Спб,: Питер, 2004. - 960 с.

34. Кононенко С.Н., Смирнова О.И. Гормональная терапия в комплексном лечении узловых образований щитовидной железы // Кремлевская Медицина. 2000. - №2. - С, 20 - 22.

35. Кузнецов Н.С., Воскобойннков В.В,, Ванушко В.Э- Отдаленные результаты хирургического лечения многоузлового эутирсондного зоба

36. Н Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы I Всероссийская Научно практическая Конференция, - М„ 7 - 8 декабря, 2000, - С. 84.

37. Кузнецов Н.С., Ванушко В.Э., Воскобойннков В.В., Артемова A.M. Солдатова Т.В. Отдаленные результаты хирургического лечения больных многоузловым эутирсоидным зобом // Хирургия- 2001 ■ №4 -С. 4 - 9.

38. Кузнецов Н-А., Бронтвейн А.Т.+ Абулов С-Э., Ланченко М.И., На-заренко В А., Семенов ИХ, Ранняя диагностика и тактика лечения очаговых образований щитовидной железы // Российский Медицинский Журнал. - 2002. - №3. - С, 13 - 16.

39. Ларченко И.А. Оптимизация диагностики и врачебная тактика прн узловых образованиях щитовидной железы. Автореф, дне. д-ра мед наук. М., 1999.-34 с.

40. Лукомский Г.И., Шулутко A.M., Семиков В.И. Клинико морфологическая характеристика и особенности течения дифференцированных форм рака щитовидной железы // Хирургия. - 1999. - №7. - С- 4 - 8.

41. Лушников Е.Ф, Втюрмн Б.М. Цыб А.Ф. Мнкрокарцнкома щитовидной железы. М: Медицина, 2003. - 262 с,

42. Малиновский НЛ., Решетников Е.А., Конопенко С.Н. Хирургическая тактика при доброкачественных узловых поражениях щитовидной железы Н Кремлевская Медицина. К»2. - 2000. - С. (7- 20.

43. Маркова Н.В,, Зубарев А.В., Башнлов В.П., Гаранин С.В. Ультразвуковые методики исследования объемных образований щитовидной железы // Хирургия, 2001, - JfeL - С. 67 - 70.

44. Мельниченко Г.А. Проблемы классификации и клинической диагностики узлового зоба // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы, Материалы 2 Всероссийского Тн рео ндологи чес х о го Конгресса. М а, 20-21 ноября, 2002. - С.43-49.

45. Миронова М.В. Принципы хирургического лечения больных многоузловым зобом. Автореф. дне. канд. мед. наук М., 2003. - 23 с.

46. Павлов А.В,, Гансбургскнй М.А-. Гансбургскнй А.Н., Шашки-на М.В., Миро T.J1. Использование мнкроядерного теста для выявления генотоксическнх повреждений щитовидной железы // Бюлл. эхе-пер.биол. 2006. Т. 141, -Jfel. -С. 99-102.

47. Панов П.В., Васьков В.М. Микрокарпиномы щитовидной железы // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы. I Всероссийская Научно практическая Конференция. М., 7-8 декабря, 2000. - С. 107.

48. Начес А И. Пропп P.M. Рак щитовидной железы. — М„ Медицина, 1995, -370 с.

49. Розиеа Р.А., Шншканов Н.Г. Матусевнч Е.С. и соав. Некоторые аспекты необходимости дозиметрического планирования радионуклнд-ной терапии, // Современные проблемы ядерной медицины и раднофар-мацевтикн. Тезисы докладов, Обнинск, 2000. - С. 55 - 56.

50. Раманчншен А.Ф., Романчншен Ф.Л. Лнмаденэктомия у больных раком щитовидной железы: 30-летний опыт работы над проблемой ff Вестник хирургии. 2006. - Т. 165. - .V? 3. - С. 3 (-36.

51. Родичсв А,А. Раднойодтерапня дифференцированного рака щитовидной железы у детей и подростков. Автореф, дне. канд. мед. наук, -Обнинск, 2003,-20 с.

52. Румянцев П.О. Дифференцированный рак щитовидной железы у детей и подростков, проживающих на загрязненных вследствие аварии на ЧАЭС территориях России (особенности клиники, диагностики н лечения). Автореф, дне. канд. мед. наук. Обнинск, 1999. - 27 с.

53. Трошнна Е.А. Диагностика, лечение и мониторинг узловых форм заболеваний щитовидной железы. Автореф. дне. д-ра мед. наук, М,, 2002.-40 с.

54. Трошнна Е.А, Консервативное лечение узлового зоба // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы. Материалы 2 Всероссийского Гнреондологического Конгресса. Москва, 20-21 ноября, 2002. -С61 -64.

55. Трофимова Е,Ю,, Волчснко Н.Н., Гладунова З.Д, Шаматава Н.Е, Ультразвуковая диагностика рака щитовидной железы П Визуализация в клинике. 2000. - № 17. - С. 37 - 44

56. Трушин С.Н. Некоторые вопросы лечебной тактики у больных заболеваниями щитовидной железы, Автореф, днсс. д-ра мел, наук, Рязань, 2000, - 43 с,

57. Урывасва И В. Перспективы разработки и применения в экологических исследованиях цнтогенетнческого метода анализа микроядер в гепатоцитах !! Известия АН СССР: Биология. 1993. - № 1. - С. 88-94.

58. Фалеев В.В. Узловые образований щитовидной железы; международные алгоритмы и отечествен nag клиническая практика Н Врач. -2002.-№7.-С.12-16,

59. Фраш В.Н., Ванчугова Н.Н. Мнкроядерный тест как краткосрочный метод выявления потенциальной онхогенности различных групп химических веществ it Экспериментальная онкология. 1987. - Т.9. -№2.-С. 8-14.

60. Щитовидная железа: Фундаментальные аспекты / Ред, Кубарко А.И, и Ям ас и та С. Минск - Нагасаки, 1998, - 398 с.

61. Щитовидная железа у детей, Pcdiauic Thyroidology / Ред. Кубарко А,И., Ямасита С., Фолн Т Соред. Романовский Д.И., Такамура Н. -Нагасакн-Минск-Питтсбург. 2002. -450 с.

62. Харченко В.П., Котляров ИМ,. Зубарев А.Р. Диагностика рака щитовидной железы по данным ультразвукового исследования^ М., 2002. С.43 - 45.

63. Чубарона Н.В. Возможности УЗД метастазов в лимфатические узлы шен и внеорганных опухолей шен //Автореф. дне- канд. мед. наук. М,, 199&. - 34 с,

64. Эйн К.Б. Лечение рака шнтовидной железы И Болезни щитовидной железы. Пер. с анг7/ Под ред, Бравермана Л.И. М,: Медицина, 2000. -С. 36-313,

65. AACE/AAES medical/ Rhoda П. Cobin, Hossein Gharib. Surgical guidelines for clinicaj practice; management of thyroid carcinoma // Endocrine practice. 2001. - Vol. 7. - Jfc 3. (http://www.aace.com/)

66. Ahuja A. Ying M. Sonography of neck lymph nodes. // Part II: abnormal lymph nodes Clin Radiol. 2003. May, - Vol. 58. - № 5 - P. 66 - 359. Related Articles, Books, LinkOul.

67. Ahuja A., Ying M,, King A,, Yuen H.Y. Lymph node hilus: gray scale and power Doppler sonography of cervical nodes. HI. Ultrasound Med 2001, Sep. - Vol. 20. - № 9. - P. 92 - 987, quiz 994. Related Articles, Books, LinkOul.

68. Ahuja A.T-, Ying M., Ho S.S., Metrewcli C, Distribution of intranodal vessels in differentiating benign from metastatic neck nodes. // Clin Radiol. 2001, Mar - Vol, 56. - Jfc 3. - P. 197 - 201 Related Articles, Books, LinkOul,

69. Anguissola R-, Boniini A., Campani R., Botinelli O., Genovese E„ Guglielmoni В. Fulle I., Bandi G. Role of color coded duplex sonography in the study of thyroid pathology // Radioiogia Medica. 1991, - V.8I, - №6. -P. 831 -837.

70. Argalia G., D'Ambrosio F-, Lucaretli F., Mignosi U., Giuscppetti G.M., Passarim G„ Russo M., Morosini P.P., Taccaliti A., Arnaldi G- Echo

71. Doppler in the characterization of thyroid nodular disease // Radiologia Medic*. 1995. - VoL89. - №5. - P. 651 - 657.

72. Bal C,S„ Kumar A , Pant GS. Radioiodine doses of 25 to 50 mCi are equally effective for thyroid remnant ablation in patients with thyroid carcinoma U Clinical Thyroidology. 2004. - Vol, 16. -№ 2. - P. 32.

73. Barraclouph B.M., Barraclouph B.H. Ultrasound of the thyroid and parathyroid glands // World J Surgery 2000, - Vol. 24. - ЛИ. - P, 158 -165.

74. Beaslev NJ., Walftsh P.G., Witterick I., Freeman J.L. Cause of death in patients with well-differentiated thyroid carcinoma. И Laryngoscope -2001,-Vol, 111- №6. -P. 91 -989.

75. Bennedbak FN., Penid H-, Hegedus L. Diagnosis and treatment of the solitary thyroid nodule: Results of a European survey // Clinical Endocrinology. 1999, - Vol, 50. - №3 . - P 357 - 363.

76. Block M.A, Management of carcinoma of the thyroid // Am. Surg. -1977. Vol. 185 . №2. - P, 133 - 144.

77. Bonnema S.J., Bennedbaek F.N., Wicrsinga W.M., Hegedus L. Management of the nontoxic multinodular goiter: a European questionnaire study H Clinical Endocrinology. 2000, - V.S3. - Jfe L - P. 5 - 12,

78. Bonnema SJ„ Bennedbaek F.N,, Ladenson P.W. Hegedus L. Management of the nontoxic multinodular goiter: a North American survey // J Clin Endocrinol Metab. 2002.- V.87.-№1. -P. 112-117.

79. Bramly M.D., Harrison BJ. Papillary microcarcinoma of the thyroid gland//Brit, J, Surgery 1996,- V.83. -№12.-P. 1674-1683

80. Brander A., Vicinkosi P., Nickels J„ Kivisaari L, Thyroid gland: US screening in middle-aged women with no previous thyroid disease // Radiology. 1989. - Vol 173. - №2, - P. 507 - 510.

81. Brander A., Vicinkosi P., Nickels J., Kivisaari L. Thyroid gland: US screening in a random adult population // Radiology. 1991. - Vol. 181. - P. 683.

82. Brnic Z,t Hebrang A, Usefulness of Doppler waveform analysis in differential diagnosis of cervical lymphadcnopathy, // Eur. Radiol -2003. Jan - Vol. 13. - Ss 1. - P. 80 - 175.

83. Christopher KM. Wong Ml, Ch В, Malcolm H,, Wheeler M.D. Thyroid nodules: rational management // World Journal of Surgery. 2000, -V.24.-N.8.-P. 934-941,

84. Chiesa F. Diagnostic and therapeutic guidelines // European School of oncology. Moscow. - Mach 29 - 30. - 2004. - P. 35 -45,

85. Ciunt S., CataJano F., Fimognari D., Scilletta S., Catania G. Total versus subtotal thyroidectomy for multiple node goiter: experience with 350 surgically treated cases t! G. Chir, 2000, - V. 21, - N 8-9. - P. 335 - 338.

86. Clark K.J., Cronan JJ., Scola F,H, Color Doppler sonography: anatomic and physiologic assessment of the thyroid // Journal of Clinical Ultrasound. 1995. - V. 23. - N.4. - P.215 - 223.

87. Cohen Kercm R„ Schachter P., Sheinfeld M., Baron E., Cohen O. Multinodular goiter; the surgical procedure of choice // Otolaryngol Head Neck Surg - 2000. - Jun. - V. 122. - N.6. - P 848 - 850,

88. Delbridge L-, Guinea A.I., Reeve T.S. Той. thyroidectomy for bilateral benign multinodular goiter: effect of changing practice // Arch Surg.1999,- V.I34.-N.I2.-P. 1389- 1393.

89. Evans R.M. Lymph nodes practical head and neck ultrasound. // Greenwich Medical Media Limited. London. 2000. - P. 67-72.

90. Farina G.P., Pisano M., Baccoli A., et al. Therapeutic strategies in differentiated cancer of the thyroid: total thyroidectomy, // G Chir, 2Q00. - V. 21.-R11-12.-P. 74 - 469

91. Fenech M. The in vitro micronucleus technique U Mutat. Res.2000.-Vol ,455.- N.1-2,- P.81-95.

92. Furtari M., Campos Z„ Gooding G,A„ Higgins C.B. MRI and ultrasound detection of asymptomatic thyroid nodules in hyperpara thyroidism // Journal of Computer Assisted Tomography. 1992. - Vol. 16. - N.4. - P.615 -619.

93. Gharib H., Mazxaferri E.L, Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease И Annals of Internal Medicine, 1998. - V. 3 28--N.5.-P. 386-394.

94. Green L.M., Bianski B.M., Murray D.K., Rightnar S.S., Nelson G.A. Characterization of accelerated iron-ion-induced damage in gapjunction-competent and -incompetent thyroid follicular cells // Radial Res, 2005, -Vol.163. - N2.- P. 172-182.

95. Gough I.R., Wilkinson D. Total thyroidectomy for management of thyroid disease // World Journal of Surgery , 2000. - Aug, - Vol. 24, - N.8, -P. 962-965.

96. Ilatipoglu B.A,, Gierlowskl Т., Shore-Freedman E„ Recant W,, Schneider A B, Finc-ncedlc aspiration of thyroid nodules in radiation-exposed patients // Thyroid. 2000. - Vol 10.—NX- P. 63 - 69.

97. Klemenz В., Wider H., Kaiser K,P. Value of color-coded Doppler sonography in the differential diagnosis of nodular thyroid gland changes // Nuklearmedmn. 1997, - V.36. - N.7. - P.245 - 249.

98. Laszlo H,, Steen K, Ultrasonography in the evaluation of cold thyroid nodules U European Journal of Endorinology. 1998. - V, 138. - P.30 - 31.

99. Learoyd DL, Messina M, Zedenius J, Robinson BG. Molecular genetics of thyroid tumors and surgical decision-making // World. J. Surg. 2000.- V.24.-N.S. P.923- 933,

100. Le Cleeh G-, Godey В., Feat S. Nodules chauds thuroidiens. Aspects climgues et traitement И Cah, O. R. L, chir. cervieo fac, et audiophonol. -1998.-V. 33, N.3.-P.14I - 144

101. Leenhardt L., Tramalloni J., Aurengo H., Dclbot Т., Guillausseau C., Aurengo A. Echography of thyroid nodules. The echography specialist facing the clinician's requeiements // Presse Medicale. 1994. - V.23. - N.30. -P. 1389- 1392.

102. Lcdebur N,( Schmid W. The micronucleus test methodological aspects H Mutat. Res. - 1973. - Vol. 19. - N Л 1. - P. 109-117,

103. Lin G. D, lisueh C„ Chao T.C., Weng H-F-. Huang B Y. Thyroid follicular neoplasms diagnosed by high-resolution ultrasonography with fine needle aspiration cytology H Acta Cytologica. 1997. - V. 41. - N,3, - P.687 -691.

104. Liu Q,, Djuricin G,, Prinz R.A. Total thyroidectomy for benign thyroid disease // Surgery, 1998. - Vol. 123. - N. I. - P, 2 - 7,

105. Lopez L.H., Herrera M.F., Gamino R. Tratamiento guirurgico de bo-cio mull modular en ei Inslitulo Nacional dc La Nulricion Salvador Zubiran // Revista de Investigation Clinica, 1997. - V. 49. - N.2. - P, 105 - 109

106. Marchess M., Nuccio G., Faloci C„ De Crisiofaro F, Recurrence after Thyroid lobectomy for benign thyroid diseases analysis of clinical instrumental follow up H Armali Italiani di Chirurgia. - 1998. - Vol, 69. - N. S, -P.581 - 586,

107. Marches! M., Biffoni M., Tartaglia F„ Biancari F., Campana F.P. Total versus subtotal thyroidectomy in the management of multinodular goiter H Int Surg. 1998. - Vol.83. - N.3. - P.202 - 204.

108. Mazzucchclli L., Burckhardt E., Hirsiger H.b Kappcler A., Laissue J.A- Interphase cytogenetics in oncocytic adenomas and carcinomas of the thyroid gland //Num. Pathol. 2000. - V.31. - N.7. - P854-859.

109. Mishra A,, Agarwal A., Agarwal G., Mishra S.K. Total thyroidectomy for benign thyroid disorders in an endemic region // World Journal of Surgery. -2001.-V,25. N.3. - P.307 - 310.

110. Moretti F.t Nanni S,. Pontecorvi A, Molecular pathogenesis of thyroid nodules and cancer // BaiUieres Best Pract. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. V.14. - N.4. - P.517-539.

111. MuJler P.E., Schmid Т., Spetsberg F. Die toiale Thyreoidektomie bet Jodmangel struma eirte si nnvoile Behandlungsaltemative U Zentralblatt fur Chirurgie. - 1999, - V. 123, - N. I. - P. 39 - 41,

112. Nagamoto M„ Kuwajima A. Taki S. et al. Evaluation of the cervical lymphadenopathy by ultrasonography II J. S. U. M. V, (9, -N.J 1. P.680-681.

113. Nam-Goong IS, Kim HY, Gong G, Lee HK, Hong SJ, Kim WB. Shong YK. Thyroid incidcntalomas may be carcinomas If J Clinical Thyroi-dology. 2004. - V.l6. - N.I. - P, 11.

114. Nilsson G. Micronuctei studied in fine needle goitre aspirates // Acta Pathol, Microbiol. ScamL A., 1978. - Vol.86, - N.3. - P.2Q1-204.

115. Nrto S.T Ariyuki F„ Okaniwa A. Spontaneous expulsion of micro-nuclei by enucleation in the micronucleus assay //Mutat Res,- I98S. Vol.207. N.3-4. - P. 185-192.

116. Noma S„ Kanaoka M. Thyroid mases: MR imaging and pathologic correlation // Radiology. 1988. - Vol.168. - N.3, - P.759 - 764.

117. Parton J.W., Garriott M.L., Beyers J.E, Expulsion of demecolcine-induced micronuclci from mouse bone marrow polychromatic erythrocytes II Environ, Mot. Mutagen. 1991. - Vol. 17. -N.2. - P.79-83.

118. Pierolti MA, Chromosomal rearrangements in thyroid carcinomas; a recombination or death dilemma И Cancer Lett, 2001. - V.166. -N.L - P. 1-7.

119. Prades J.M., Dumollard J.M., Timoshenko A„ Chelikh L„ Michel F., Estour В., Martin C. Multinodular goiter, surgical management and histopa-thological findings // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2002. - V.259. - N.4. -P.217- 221.

120. Prete F-. Di Ciaula G-, Sammarco D. La lobcctomia extracapsular nella patologia benigna monolobare delta tiroide И Minerva Chirurgica. -1995.-V. 50, N,12. P. 1065- 1068.

121. Rigberg D„ Chandler C-, Ashley S, Safety of completion thyroidectomy for multicentric carcinoma II Am. Surg. 1998. - V.64. -N.2. - P I89 -191,

122. Rojdmark JarhuJt 7. Hihg long term recurrence rate after subtotal thyroidectomy for nodular goiter ft European Journal of Surgery 1995 -Vol.161. -P.725- 727.

123. Ruftni V„ Mirk P., Summaria V., Fileni A., di Giuda D., Troncone I. Diagnostic imaging of euthyroid goiter И Rays. 1999 - V.24. - N.2. - P.243 -262.

124. Russo F,. Barune Adesi Т.Е., Arturi A., Stolfi V.M., Spina C-, Savio A., De Majo A. Ucctoli L.t Gentileschi P. Studio ciinico-patologico del mi-crocarcinoma del la tiroide it Minerva Chir 1997. - V.52, - N.7/8, - P. 891 -900.

125. Takeuchi Y, Suzuki H, Omura K, Shigehara T, Yamashita Г, Okumura K. Shimada F Differential diagnosis of cervical lymph nodes in head and neck cancer by ultrasonography // Auris Nasus Larynx. -1999. Jul. - V.26, - N.3. - P.6 - 331,

126. Tallini G, Molecular pathobiology of thyroid neoplasms//Endocrinol. Pathol. 2002. - Vol. 13. - N,4. - P.271 -288.

127. Тал G.H., Gharib H,, Reading C.C. Solitary thyroid nodule. Comparison between palpation and ultrasonography // Archives of Internal Medicine, 1995. - V.l 55. - N,22, - P. 24! 8 - 2423,

128. Tan G. Gharib H. Thyroid incindentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging// Ann, Intern. Med 1997. - Vol. 126. - - p. 226 - 231

129. Tone G.C. Borgonovo G., Arejjo A., Brujjone D,, Ansaldo G. L., Puglisi M., Mattioli F.P. Recunent goiter : analysis of 134 reinterventions // Annali Italian. di Chirurgia. 1996. - May - Jun. - VoI,67, - N. 3 - P 356 -363.

130. Tuttle R.M., Lemar H-. Burch H.B. Clinical features assotiated with an increased risk of thyroid malignancy in patients with follicular neoplasia by fine-needle aspiration it Thyroid. 1998. - V.8. - N.5. - P.377 - 383.

131. Tzavara L, Vlassopoulou В., Alcvizaki C. Dinfercntiated thyroid cancer; A retrospective analysis of 832 cases from Greece t! Clin. Endocrinol. -1999. V.50. - N.5. - P, 643 - 654.

132. Ucchcddu A., Cois A. Licheri S. La scella dell'intervento nel tratta-mcnto chirurgico del gozzo multinodulare diffuso non tossico // Minerva Chi-rurgica.- 1996. -V. 51, -N.l-2. P. 25-32.

133. Urso M„ Angelilhs L., Ambrosio G.B. Vascularization of single thyroid nodule as an indicator malignant neoplasm: a study using echo-color Doppler tt Annali Italiani di Medicina Interna. 1996. - V.l I. - N,3. - P. 175 - J 79.

134. Vanderkerken K„ Vanparys P., Vcrschaeve L,f Kirsch-Voldcrs M. The mouse bone marrow micronucleus assay can be used to distinguish ancugens from clastogens it Mutagenesis. 1989, - Vol, 4. - N,I, - P.6-11,

135. Wadstrom C., Zedenius J., Guinea A,, Reeve T.S., Delbridge L. Multinodular goitre presenting as a clinical single nodule: how effective is hemithyroidectomy? // Aust. N.ZJ. Surg. 1999. - V.69. - N.l. - P.34 - 36.

136. Wang С., Crapo L. The epidemiology of thyroid disease and implications for screening // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America- 1997, -V.26.-P, 189-218.

137. Ward A.J., Matthews E,K. Cytotoxic, nuclear, and growth inhibitory effects of photodynamic drugs on pancreatic carcinoma cells if Cancer Lett. -1996. V. 102. - N. 1 -2. - P.39-47,

138. Wheeler M.H. Editorial commentary: total thyroidectomy for benign thyroid disease H Lancet 1998,351.1526.

139. Xing M- RRAF mutation in thyroid cancer U Endocrine-Related Cancer -2005. V.I2. - P. 245-262.

140. Xu X, Quiros RM, Gattuso P, Ain KB, Prinz RA. High prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines // Cancer Res, 2003 - V,63. - N.l5. - P.4561-4567.