Клинико-морфологическая характеристика и молекулярно-биологические особенности опухолевого субстрата у пациентов с множественной миеломой, протекающей с плазмоцитомой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Фирсова, Майя Валерьевна

• Фирсова, Майя Валерьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Фирсова, Майя Валерьевна

Список используемых сокращений.....................................................................................................................4

Введение.................................................................................................................................................................7

Глава I Обзор литературы...................................................................................................................................12

1.1. Терминология и характеристика плазмоцитомы, трудности унификации........................................13

1.2. Плазматические клетки костного мозга в норме и при патологии..........................................................21

1.3 Стромальное микроокружение и патогенез распространения миеломных клеток за пределы костного мозга.....................................................................................................................................................23

1.4 Онкогенный потенциал и пролиферативная активность опухолевых клеток при ММ..........................32

1.5 Цитогенетические нарушения при ММ, осложненной наличием плазмоцитомы..................................36

1.6. Подходы к терапии множественной миеломы, протекающей с плазмоцитомой...................................39

Глава 2 Характеристика больных. Методы исследования..............................................................................45

2.1. Характеристика больных.............................................................................................................................45

2.1.1. Характеристика больных ММ с наличием костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы...............45

2.1.2. Характеристика больных солитарной плазмоцитомой..........................................................................47

2.1.3. Характеристика больных ММ, протекающей без плазмоцитомы........................................................48

2.2. Методы исследования..................................................................................................................................50

2.2.1. Гистологическое исследование костного мозга и плазмоцитомы........................................................50

2.2.2. Иммуногистохимическое исследование костного мозга и плазмоцитомы.........................................51

2.2.3. Другие методы исследования...................................................................................................................54

2.2.4 Статистический анализ..............................................................................................................................54

Глава 3 Клинические особенности плазмоцитомы..........................................................................................55

3.1. Клинические особенности первичной ММ, осложненной костной плазмоцитомой.............................55

3.2 Клинические особенности первичной ММ, протекающей с экстрамедуллярной плазмоцитомой.......68

3.3. Клинические особенности ММ, протекающей с костной плазмоцитомой в рецидиве заболевания .. 79

3.4. Клинические особенности солитарной плазмоцитомы............................................................................81

Глава 4 Гистологическое и иммуногистохимическое исследование опухолевого субстрата костного мозга и плазмоцитомы........................................................................................................................................83

4.1. Исследование костного мозга первичных больных ММ..........................................................................83

4.1.1. Гистологическое исследование костного мозга первичных больных ММ..........................................83

4.1.2. Иммуногистохимическое исследование костного мозга первичных больных ММ..........................87

4.2. Исследование плазмоцитомы у первичных больных ММ.......................................................................93

4.2.1. Гистологическое исследование плазмоцитомы у первичных больных ММ.......................................93

4.2.2. Иммуногистохимическое исследование плазмоцитомы у первичных больных ММ.........................95

4.2.3. Сопоставление показателей экспрессии маркеров в клетках плазмоцитомы с морфологической картиной субстрата плазмоцитомы...................................................................................................................99

4.3. Сопоставление гистологических и иммуногистохимических параметров костного мозга и плазмоцитомы у первичных больных ММ.....................................................................................................101

4.3.1. Гистологическая картина костного мозга и плазмоцитомы у больных ММ с костной плазмоцитомой..................................................................................................................................................101

4.3.2. Гистологическая картина костного мозга и плазмоцитомы у больных ММ с экстрамедуллярной плазмоцитомой..................................................................................................................................................102

4.3.3. Сопоставление иммуногистохимических параметров костного мозга и плазмоцитомы у первичных больных ММ......................................................................................................................................................103

4.4. Исследование плазмоцитомы, выявленной на фоне рецидива заболевания.......................................108

4.4.1. Гистологическое и ИГХ-исследование опухолевого субстрата у пациентов с плазмоцитомой, диагностированной в рецидиве ММ. Сопоставление с клинической картиной.........................................108

4.4.2. Гистологическое и ИГХ-исследование опухолевого субстрата у пациентов с рецидивом солитарной плазмоцитомы. Сопоставление с клинической картиной.........................................................111

Глава 5 Клинические особенности заболевания и эффективность лечения в зависимости от молекулярно-биологических характеристик опухоли..........................................................................................................113

5.1. Особенности течения ММ у первичных больных в зависимости от гистологического строения опухолевых клеток............................................................................................................................................113

5.2. Особенности клинического течения заболевания в зависимости от экспрессии адгезивной молекулы CD56 в опухолевом субстрате первичных больных ММ..............................................................................116

5.3. Особенности клинического течения заболевания в зависимости от экспрессии молекулы клеточной адгезии CD 166 в опухолевом субстрате первичных больных ММ..............................................................119

5.4. Особенности клинического течения заболевания в зависимости от экспрессии хемокинового рецептора CXCR4 в опухолевом субстрате первичных больных ММ.........................................................122

5.5. Особенности клинического течения заболевания в зависимости от экспрессии белка c-MYC в опухолевом субстрате первичных больных ММ............................................................................................125

5.6. Стадии заболевания по ISS-классификации и уровень пролиферативной активности в опухолевом субстрате первичных больных ММ.................................................................................................................128

5.7. Клиническая характеристика в зависимости от молекулярно-биологических особенностей опухолевого субстрата больных ММ с экстрамедуллярной плазмоцитомой в дебюте ММ.....................130

Глава 6 Обсуждение.........................................................................................................................................132

Заключение........................................................................................................................................................141

Выводы...............................................................................................................................................................142

Список литературы...........................................................................................................................................144

Список используемых сокращений

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток алло-ТКМ - трансплантация аллогенного костного мозга

ауто-ТГСК - трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

ВБП - выживаемость без прогрессирования

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГСК - гемопоэтическая стволовая клетка

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - иммуногистохимия

ИМПК - индекс метки плазматических клеток

Индекс К1-67 - индекс пролиферативной активности

КМ - костный мозг

КТ - компьютерная томография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛЛТ - локальная лучевая терапия

МГНГ - моноклональная гаммапатия неясного генеза

ММ - множественная миелома

м-РНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОВ - общая выживаемость

ОХЧР - очень хорошая частичная ремиссия

Плазм. - плазмоцитома

ПР - полная ремиссия

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

СЛЦ - свободные легкие цепи

СОД - суммарная очаговая доза

ЦНС - центральная нервная система

ЧР - частичная ремиссия

ЛЬСЛМ (СБ 166) - молекула клеточной адгезии активированных лейкоцитов

B-J - белок Бенс-Джонса

CCND - гены семейства циклинов D

CCR1, CCR2, CXCR4 - хемокиновые рецепторы

CD - кластер дифференцировки

c-Met - тирозинкиназа, являющаяся рецептором к HGF

CRAB - гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, поражение костей

D-S - система стадирования ММ по Durie-Salmon

FAK - киназа фокальной адгезии

FGFR3 - рецептор 3 типа фактора роста фибробластов

FISH - флюоресцентная гибридизация in situ

HGF - фактор роста гепатоцитов

HPSE1 - гепараназа-1

Ig - иммуноглобулин

IL-6 - интерлейкин-6

IMWG - Международная Рабочая Группа по изучению Множественной Миеломы (International Myeloma Working Group)

ISS - международная система стадирования ММ

JAK-STAT - система, состоящая из Янус-киназы (JAK) и белков-трансдукторов сигнала и активаторов транскрипции (STAT)

MAI - индекс активности MYC

MAPK (RAS, RAF, MEK, ERK) - комплекс митоген-активируемых протеинкиназ

MYC - myelocytomatosis viral oncogene homolog

N-CAM (CD56) - адгезивная молекула нейрональных клеток

NF-kB - внутриклеточный сигнальный путь, центральным компонентом которого является ядерный фактор kB

PI-3K/AKT/mTOR - внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), киназы AKT и mTOR

RANK/RANKL - рецептор активатора ядерного фактора kB и его лиганд

RIC - режим кондиционирования пониженной интенсивности

SDF-1a - стромальный фактор роста - 1а

VEGR - фактор роста эндотелия сосудов

Курсы терапии:

BBD - бортезомиб, бендамустин, дексаметазон

DCEP - дексаметазон, циклофосфан, этопозид, цисплатин

DHAP - дексаметазон, цисплатин, цитарабин

HyperCVAD - циклофосфан, доксорубицин, винкристин, дексаметазон KRd - карфилзомиб, леналидомид, дексаметазон

М2 - винкристин, кармустин, циклофосфан, мелфалан, преднизолон, доксорубицин

PAD - бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон

Rd - леналидомид, дексаметазон

RVD - леналидомид, бортезомиб, дексаметазон

Td - талидомид, дексаметазон

VCD - бортезомиб, циклофосфан, дексаметазон

VD - бортезомиб, дексаметазон

VTD-ACE - бортезомиб, талидомид, дексаметазон, доксорубицин, циклофосфан, этопозид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая характеристика и молекулярно-биологические особенности опухолевого субстрата у пациентов с множественной миеломой, протекающей с плазмоцитомой»

Введение Актуальность темы

Внедрение в клиническую практику высокочувствительных методов визуализации способствует более частому обнаружению костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы у больных множественной миеломой (ММ). По данным разных авторов, частота встречаемости плазмоцитомы у больных с впервые диагностированной ММ варьирует от 3,5% до 18%, в рецидиве болезни - от 6% до 30% [37, 50, 51, 221, 224, 225, 232, 235]. В случае внутрикостного роста опухоли происходит разрушение кортикального слоя кости и плазмоцитома выходит за пределы костной пластинки, прорастая в окружающие ткани или спинномозговой канал. При гематогенной диссеминации плазматических клеток формируется изолированная экстрамедуллярная плазмоцитома в различных органах и тканях, анатомически не имеющих связи с костью. Проведение инвазивных хирургических процедур может приводить к локальному формированию плазмоцитомы - в месте вмешательства. Несмотря на активную дискуссию, в настоящее время нет унифицированных критериев, способствующих четкому определению «костной», «внекостной», «экстрамедуллярной» плазмоцитомы, «мягкотканному компоненту». J. Blade, S.Z. Usmani, P. Wu рассматривают в рамках термина «экстрамедуллярное поражение» как костную, так и экстрамедулярную плазмоцитому, M. Weinstock, L. Rasche, T.B. Bartel исключают костную плазмоцитому из спектра изучения экстрамедуллярной миеломы [37, 49, 221, 232, 235]. Эксперты сходятся во мнении о необходимости разработки унифицированного протокола диагностики, классификации, подходов к терапии ММ, протекающей с плазмоцитомой.

Наличие экстрамедуллярного поражения осложняет течение ММ, приводя к значимому снижению выживаемости - общей и без прогрессии [224]. Низкие цифры выживаемости на фоне современных терапевтических схем лечения диктуют необходимость разработки более адекватной тактики терапии пациентов с ММ, протекающей с плазмоцитомой. Эксперты считают, что больных ММ с плазмоцитомой в дебюте болезни необходимо относить к группе высокого риска, и, следовательно, лечить более агрессивными режимами [141]. Проводить терапию больных ММ с плазмоцитомой химиотерапевтическими схемами, применяемыми при лимфомах, или же воздействовать режимами, общепринятыми для терапии ММ - этот вопрос остается открытым [49].

В настоящее время активно изучаются причины «ускользания» миеломной клетки из-под контроля стромального микроокружения костного мозга при формировании костной и

экстрамедуллярной плазмоцитомы [50]. Патогенез экстрамедуллярного роста опухоли сложен, детально не изучен и, вероятно, обусловлен утратой взаимодействия между плазматическими клетками и микроокружением костного мозга, которое играет важнейшую роль в процессах пролиферации и миграции клеток. Среди причин экстрамедуллярной локализации плазматической клетки предполагается подавление экспрессии молекул адгезии (CD56, VLA-4), нарушение регуляции хемокиновых рецепторов (CCR1, CCR2, CXCR4) и тетраспанинов (CD81, CD82), увеличение активности гепараназы-1, неоангиогенез, активация сигнальных путей в связи с наличием мутаций. Приведенные механизмы в настоящее время являются предположениями, так как научных исследований на большой выборке пациентов нет, а представленные в литературе результаты исследований на малых выборках больных противоречивы.

В опубликованных работах недостаточно внимания уделено изучению онкогенного потенциала опухоли и пролиферативной активности клеток непосредственно в субстрате плазмоцитомы, а также исследованию морфологического строения клеток опухолевого субстрата костного мозга и плазмоцитомы у пациентов с ММ. В небольших сериях наблюдений показано, что клетки костной плазмоцитомы характеризуются зрелой морфологией, а субстрат экстрамедуллярной плазмоцитомы чаще представлен клетками с незрелой морфологией [50, 59, 125, 168, 246]. Необходимо отметить, что большинство этих работ посвящены изучению экстрамедуллярных рецидивов ММ, а морфологическая картина клеток опухолевого субстрата в дебюте и рецидиве болезни может отличаться.

В связи с этим представляется важным изучить клинические аспекты ММ, протекающей с плазмоцитомой, морфологические и молекулярно-биологические особенности клеток опухолевого субстрата в костном мозге и плазмоцитоме у больных ММ. Актуальным является сопоставление иммуногистохимических параметров костного мозга и плазмоцитомы, поиск различий в экспрессии молекул адгезии и факторов хоминга клетками костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы, а также сравнение молекулярно-биологических характеристик опухолевого субстрата в костном мозге больных ММ с плазмоцитомой и без плазмоцитомы.

Цель исследования

Изучение клинико-морфологических особенностей ММ и молекулярно-биологических параметров опухолевого субстрата костного мозга и костной/экстрамедуллярной плазмоцитомы.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинико-гематологические особенности течения множественной миеломы, осложненной костной и экстрамедуллярной плазмоцитомой.

2. Проанализировать морфологические особенности опухолевого субстрата в костном мозге и плазмоцитоме при множественной миеломе.

3. Изучить экспрессию СБ56, СБ166, СХСЯ4, Кь67, е-МУС в костном мозге и плазмоцитоме больных ММ.

4. Сопоставить иммуногистохимические характеристики костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы у больных ММ.

5. Сопоставить характеристику молекулярно-биологических маркеров в костном мозге у пациентов с множественной миеломой, осложненной плазмоцитомой, и у пациентов с множественной миеломой, протекающей без плазмоцитомы.

6. Изучить клинические особенности заболевания и эффективность лечения в зависимости от молекулярно-биологических характеристик опухоли.

Научная новизна

У больных ММ с плазмоцитомой и без плазмоцитомы впервые проведено исследование морфологического строения опухолевого субстрата костного мозга, костной и экстрамедуллярной плазмоцитомы. Выявлено достоверное отличие гистологической картины костного мозга у больных ММ с экстрамедуллярной плазмоцитомой от таковой у больных с костной плазмоцитомой и без плазмоцитомы.

Впервые в России проведено исследование биоптатов костного мозга с применением двойного иммуногистохимического окрашивания (одновременное использование антител к с-MYC и к CD138).

Доказаны достоверные различия иммуногистохимических параметров костного мозга больных с плазмоцитомой и без плазмоцитомы, а также опухолевого субстрата экстрамедуллярной и костной плазмоцитомы.

Практическая значимость

Выявленные различия в строении костного мозга при ММ позволили внести дополнительные диагностические мероприятия в алгоритм обследования первичных больных. На основании морфологического варианта поражения костного мозга можно предположить

различную распространенность опухолевого процесса. Так, при наличии интерстициальной рыхлой инфильтрации костного мозга зрелыми плазматическими клетками необходимо более тщательное дообследование больных ММ с целью исключения плазмоцитомы - костной или экстрамедуллярной.

Закономерности и различия, выявленные в результате гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследований опухолевого субстрата у больных ММ, протекающей с экстрамедуллярной плазмоцитомой, свидетельствуют об отличающихся механизмах «ускользания» миеломной клетки из-под контроля стромального микроокружения при данной патологии. Это диктует необходимость отдельного детального изучения экстрамедуллярной плазмоцитомы при ММ как формы болезни, стоящей обособленно.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие экстрамедуллярной плазмоцитомы осложняет течение ММ, отрицательно влияя на общую выживаемость больных.

2. Гистологическое строение костного мозга больных с экстрамедуллярной плазмоцитомой отличается от такового у больных с костной плазмоцитомой или без плазмоцитомы.

3. При анализе результатов ИГХ-исследования костного мозга больных ММ с костной и экстрамедуллярной плазмоцитомой выявлены различия в экспрессии CD56 и c-MYC. Уровень экспрессии данных маркеров значимо ниже в костном мозге больных с экстрамедуллярной плазмоцитомой.

4. При анализе результатов ИГХ-исследования плазмоцитомы больных ММ с костной и экстрамедуллярной плазмоцитомой выявлены различия в экспрессии Кь67 и CD166. Пролиферативная активность клеток экстрамедуллярной плазмоцитомы достоверно выше, чем клеток костной плазмоцитомы. Экспрессия CD166 достоверно ниже в клетках экстрамедуллярной плазмоцитомы по сравнению с клетками костной плазмоцитомы.

5. При анализе результатов ИГХ-исследования костного мозга больных с плазмоцитомой и без плазмоцитомы выявлены различия в экспрессии CXCR4. Уровень экспрессии CXCR4 значимо ниже в костном мозге больных с плазмоцитомой. Отсутствие экспрессии CXCR4 в костном мозге возможно рассматривать в качестве предиктивного фактора развития плазмоцитомы.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику научно-клинического отделения высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (ранее ФГБУ ГНЦ МЗ РФ). Внесены дополнительные диагностические мероприятия к алгоритму диагностики ММ.

Апробация

Основные положения диссертации представлены в материалах и докладах на:

1. II совещании Рабочей Группы по изучению ММ «Алгоритм диагностики и терапии ММ,

осложненной почечной недостаточностью» (Казань, 2014г.);

2. XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы»

(Москва, 2016г.);

3. III Конгрессе гематологов России (Москва, 2016г.);

4. The EHA Hematology Tutorial (Москва, 2016г.);

5. 58 ежегодном Конгрессе Американского общества гематологии (Сан-Диего, 2016г.);

6. 22 Конгрессе Европейской гематологической ассоциации (Мадрид, 2017г.).

Апробация диссертации состоялась на объединенном заседании проблемных комиссий «Клинические исследования в гематологии и трансфузиологии» и «Фундаментальные исследования в гематологии, трансплантологии, трансфузиологии» ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ 28 июня 2017 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 8 тезисных сообщений (6 на русском языке и 2 на английском языке).

Объем и структура работы

Работа изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов, обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, приложений. Текст работы содержит 47 таблиц, 25 рисунков. Список литературы включает 15 отечественных и 23 7 зарубежных источников.

Глава I Обзор литературы

Множественная миелома, протекающая с плазмоцитомой

Множественная миелома - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, секретирующие патологический белок (парапротеин, М-градиент). Наиболее типичные проявления ММ обозначаются аббревиатурой CRAB (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, поражение костей). Это распространенная гематологическая опухоль, составляющая примерно 10-15% всех гемобластозов. Заболевание чаще встречается у пожилых людей, возрастная медиана составляет 65 лет, около 3% заболевших моложе 40 лет. Заболеваемость ММ в России увеличивается с каждым годом, что лишь частично может быть объяснено улучшением диагностики и увеличением продолжительности жизни больных. За последние годы максимальный прирост заболеваемости гемобластозами зафиксирован именно при ММ [10].

Классическими критериями диагностики симптоматической ММ являются обнаружение в костном мозге >10% плазматических клеток или наличие костной/экстрамедуллярной плазмоцитомы, доказанной гистологически, в сочетании хотя бы с одним признаком из симптомокомплекса CRAB. В 2014 г Международной Рабочей группой по изучению ММ разработаны дополнительные критерии, являющиеся маркерами опухолевой активности, такие как: количество клональных клеток в костном мозге > 60%, соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей (СЛЦ) сыворотки более 100; наличие более одного фокального очага поражения по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [17]. Тлеющая = вялотекущая ММ отличается отсутствием признаков специфического поражения органов и тканей. Международным консенсусом была определена группа ультравысокого риска вялотекущей ММ - это больные с тлеющей ММ и наличием вышеперечисленных маркеров опухолевой активности. Подобное разделение продиктовано необходимостью другого подхода к ведению таких пациентов. Если за больными с тлеющей ММ следует вести динамическое наблюдение, то пациентов из группы ультравысокого риска, как и больных, страдающих симптоматической ММ, необходимо лечить.

Итак, наличие костной или экстрамедуллярной плазмоцитомы является одним из признаков симптоматической ММ. В настоящем обзоре представлены некоторые известные в настоящее время научные данные об этой патологии.

1.1. Терминология и характеристика плазмоцитомы, трудности унификации

Разработанная ВОЗ классификация плазмоклеточных неоплазий отдельно выделяет такие формы, как моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ), плазмоклеточная миелома (одним из подвариантов которой рассматривается плазмоклеточный лейкоз), солитарная костная плазмоцитома, экстрамедуллярная плазмоцитома [210]. То есть, плазмоцитома может быть как самостоятельной нозологической формой, так и симптомом ММ. Несмотря на активную дискуссию, в настоящее время нет унифицированных критериев, способствующих четкому определению «костной», «внекостной», «экстрамедуллярной» плазмоцитомы, «мягкотканному компоненту». Испанская группа ученых во главе с J. Blade выделяет две формы экстрамедуллярного поражения при ММ: костную плазмоцитому, образующуюся при разрушении костной ткани опухолевыми массами, и экстрамедуллярную плазмоцитому, формирующиеся в различных органах и тканях в результате гематогенной диссеминации миеломных клеток. Причиной «запуска» процесса экстрамедуллярного распространения опухолевых клеток может оказаться проведение инвазивных процедур и хирургических вмешательств (лапаротомия, оперативное пособие при патологических переломах костей скелета) [50, 137, 185].

В 2015г в British Journal of Haematology было опубликовано 2 работы из института рака Dana-Farber, посвященные изучению ММ, осложненной плазмоцитомой. Однако, несмотря на то, что оба исследования представлены из одного и того же института, терминология экстрамедуллярного поражения была отличной. Так, в работе C. Varga и соавт. учитывалась как костная, так и экстрамедуллярная плазмоцитома, а в исследовании М. Weinstock и соавт. -только поражения, возникшие при гематогенной диссеминации плазматических клеток [225, 231].

Такие эксперты, как J. Blade, S.Z. Usmani, P. Wu, M. Varettoni, C.V. Hedvat, L. Rosinol, H. Chang, C. Varga придерживаются мнения, что к экстрамедуллярной миеломе следует относить как костную, так и экстрамедуллярную плазмоцитому [3,4,б—11]. В то же время ряд исследователей, например, M. Weinstock, L. Rasche, T.B. Bartel, K.D. Short, L. Billecke, S.Y. Wang, I.M. Dahl не учитывают костную плазмоцитому в анализе экстрамедуллярных поражений при ММ [37, 4б, 73, 181, 203, 230, 231].

Одна из попыток предложить современную классификацию была предпринята французскими исследователями C. Touzeau и P. Moreau в 2016г [214]. Так, авторами было выделено 4 формы поражения, при которых плазматические опухолевые клетки оказываются за

пределами костного мозга: костная плазмоцитома, экстрамедуллярная плазмоцитома, плазмоклеточный лейкоз, солитарная плазмоцитома.

Отсутствие единых критериев экстрамедуллярной миеломы влечет за собой необходимость разработки унифицированного протокола диагностики, классификации, подходов к терапии плазмоцитомы при ММ.

Костная и экстрамедуллярная плазмоцитома, частота и локализация

Костная плазмоцитома ассоциирована с костями скелета (ребра, позвонки, череп, кости таза), в случае внутрикостного роста опухоли происходит разрушение кортикального слоя кости и опухоль выходит за пределы костной пластинки, прорастая в окружающие ткани или спинномозговой канал [50].

При гематогенной диссеминации плазматических клеток формируется изолированный экстрамедуллярный очаг в различных органах и тканях, анатомически не связанных с костью -экстрамедуллярная плазмоцитома. В патологический процесс могут быть вовлечены любые органы и ткани, но наиболее частая локализация поражения - печень, кожа, лимфоузлы, легкие, плевральная жидкость, почки, поджелудочная железа [50, 232]. По данным исследования М. Weinstock и соавт. в дебюте заболевания чаще встречаются экстрамедуллярная плазмоцитома головы и шеи, органов желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы (ЦНС), а в рецидиве болезни - печени и легких с вовлечением плевральной жидкости [231].

Попытки определить частоту развития плазмоцитомы в дебюте и рецидиве ММ предпринимались многократно. Вариабельность значений, прежде всего, обусловлена, отсутствием унифицированных критериев экстрамедуллярной миеломы. В работах 40-50 годов XX века указано, что при аутопсии более чем у 70% пациентов с ММ отмечается наличие костной или экстрамедуллярной плазмоцитомы [69, 112]. F.B. Thomas привел данные патологоанатомического исследования 64 пациентов с ММ, демонстрирующие у 40% больных наличие экстрамедуллярного поражения печени [212]. M.W. Pasmantier и соавт. по результатам аутопсии 57 пациентов с ММ предложили классификацию болезни, основанную на наличии или отсутствии плазмоцитомы тканей и органов. Так, при отсутствии плазмоцитомы устанавливается стадия I, если есть костная плазмоцитома - стадия II, а при наличии экстрамедуллярной плазмоцитомы в органах и тканях - стадия III [168].

По данным разных авторов, частота встречаемости плазмоцитомы у больных с впервые диагностированной ММ варьирует от 3,5% до 18 %, в рецидиве болезни - от 6% до 30%

больных [37, 50, 51, 221, 224, 225, 232, 235]. Результаты исследования из Испании PETHEMA продемонстрировали наличие плазмоцитомы (как костной, так и экстрамедуллярной) у 18% первичных больных ММ (55 из 306 пациентов) [187]. Костная плазмоцитома встречается чаще, чем экстрамедуллярная. По ретроспективным данным двух исследований, 68 % и 85% случаев плазмоцитомы при ММ приходится на долю костной, и 32% и 15% соответственно - на долю экстрамедуллярной плазмоцитомы [224, 235]. Данные сравнительно недавних исследований демонстрируют более низкую частоту экстрамедуллярных поражений, чем в предыдущих работах. Так, частота экстрамедуллярной плазмоцитомы в дебюте ММ составила 6% у больных, включенных в исследование Total Therapy 3 [37]. В исследовании эффективности комбинации помалидомида с низкими дозами дексаметазона для рецидивирующей и рефрактерной ММ продемонстрировано выявление экстрамедуллярной плазмоцитомы в рецидиве у 7,5 % больных [203]. Следует отметить, что в этих 2 исследованиях больные с наличием костной плазмоцитомой не включались в анализ.

По результатам исследования M. Varettoni и соавт., включавшего 1003 пациента с ММ, частота плазмоцитомы составила 7% в дебюте, и 6% в рецидиве ММ [224]. Авторы этого исследования учитывали как костную, так и экстрамедуллярную плазмоцитому. В рецидиве заболевания появление плазмоцитомы диагностировано через 2-143 месяца, медиана 19 месяцев. Необходимо подчеркнуть, что у 45% больных с наличием плазмоцитомы в дебюте, в рецидиве заболевания отмечено развитие экстрамедуллярного поражения. В 72% случаев диагностирована костная плазмоцитома с поражением костей скелета, в 28% наблюдений развивалась экстрамедуллярная плазмоцитома (с вовлечением дыхательных путей, кожи, ЦНС, печени, лимфоузлов, молочной железы, яичек, желудочно-кишечного тракта). Было показано, что у пациентов с возникновением плазмоцитомы в рецидиве болезни отмечено значимо более низкое содержание парапротеина, гемоглобина, и достоверно более высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сравнении с показателями у больных с наличием плазмоцитомы в дебюте ММ. В других работах было показано, что у больных ММ, протекающей с плазмоцитомой, по сравнению с пациентами без плазмоцитомы, чаще выявляются анемия, тромбоцитопения, несекретирующий вариант заболевания, отмечаются цитогенетические аномалии высокого риска и более высокий уровень ЛДГ [36, 45, 181, 221, 224]. Комбинация высокого уровня ЛДГ и цитогенетических аберраций высокого риска, часто выявляющиеся при экстрамедуллярной миеломе, приводит к ультравысокому риску ранней прогрессии и смерти [153].

В 2012 году опубликовано исследование S. Usmani и соавт., включавшее 1965 пациентов с ММ, в дебюте заболевания которым выполнялась позитронно-эмиссионная томография

(ПЭТ). В данной работе учитывались как костная, так и экстрамедуллярная плазмоцитома. В дебюте заболевание наличие плазмоцитомы отмечено у 2,4-4,5% больных, в рецидиве - у 3,47,2% пациентов. Вероятность 5-летней общей выживаемости (ОВ) больных с наличием плазмоцитомы была достоверно ниже и составила 31% против 59% у больных без плазмоцитомы в дебюте. Цифры выживаемости без прогрессии в течение 5 лет были значительно ниже в группе больных с плазмоцитомой по сравнению с пациентами без плазмоцитомы (21% против 50%) [221].

Развитие плазмоцитомы в дебюте и рецидиве ММ

Наличие экстрамедуллярного поражения является неблагоприятным прогностическим признаком как в дебюте ММ, так и в рецидиве болезни.

Исследователи из Китая включили в одноцентровое исследование 834 пациента, диагноз ММ которым был установлен за временной период с 1993 по 2013 гг. К экстрамедуллярному поражению авторы этой работы относили только плазмоцитому, возникшую при гематогенной диссеминации опухолевых клеток, больные с костной и солитарной плазмоцитомой были исключены. У 40 из 834 пациентов (4,8%) экстрамедуллярное поражение зафиксировано в дебюте заболевания, у 28 пациентов (3,4%) - в рецидиве ММ при медиане наблюдения 21 мес. (1-76 мес.). Медиана ОВ в группе без экстрамедуллярных поражений составила 40 мес., тогда как в группе больных с плазмоцитомой - только 16,5 мес. При однофакторном анализе было показано, что наличие экстрамедуллярного поражения коррелирует с высоким уровнем ЛДГ и гемоглобина, секрецией парапротеина IgD. Многофакторный анализ продемонстрировал, что наличие делеции локуса гена TP53 и высокого уровня ЛДГ ассоциируется с риском развития экстрамедуллярного поражения. Так, делеция TP53 при цитогенетическом исследовании выявлена у 34,5% больных ММ, протекающей с экстрамедуллярным поражением в дебюте, в то же время только у 11,9% больных ММ, протекающей без присоединения экстрамедуллярных очагов [76].

Итальянские исследователи из клиники San Matteo (г. Павия) провели одноцентровое исследование, в которое было включено 456 пациентов с ММ, диагностированной в период с 2000 по 2010 годы. Целью исследования, во-первых, было оценить встречаемость экстрамедуллярных рецидивов у больных, пролеченных новыми препаратами, а во-вторых, проследить возможную связь между риском развития экстрамедуллярного рецидива и такими клиническими особенностями, как длительность проводимого лечения и количество линий терапии. Из исследования было исключено 64 пациента с наличием плазмоцитомы в дебюте заболевания и 63 пациента с тлеющей миеломой, терапия которым не была показана.

Дальнейшему анализу подверглись 329 больных ММ без экстрамедуллярного поражения в дебюте. Медиана ОВ в этой группе больных составила 6,4 года при медиане наблюдения 40 месяцев. Экстрамедуллярный рецидив был зарегистрирован у 93 из 329 больных (28,9%). Исследователи разделили все экстрамедуллярные поражения на 2 группы, в первую группу включили костную плазмоцитому, во вторую группу - экстрамедуллярную плазмоцитому и плазмоклеточный лейкоз. У 34 пациентов (36%) отмечено развитие костной плазмоцитомы, у 48 больных (52%) - экстрамедуллярной плазмоцитомы и плазмоклеточного лейкоза, у 11 пациентов (12%) присутствовали оба варианта. Частота развития плазмоцитомы закономерно увеличивалась с течением времени; так, после 1 года наблюдения рецидив был зарегистрирован у 5% больных, тогда как после 6 лет наблюдения - уже у 28,9%. У больных без экстрамедуллярного рецидива отмечена более длительная ОВ в сравнении с пациентами, у которых зафиксировано развитие плазмоцитомы (11 и 2 года соответственно). У пациентов с экстрамедуллярной плазмоцитомой и плазмоклеточным лейкозом отмечались более низкие показатели ОВ в сравнении с больными, у которых зафиксировано развитие костной плазмоцитомы (1,6 и 2,4 года, соответственно). Медиана времени до наступления 1 экстрамедуллярного рецидива составила 2,2 года, при этом авторы не обнаружили разницы по времени наступления рецидива между 2 группами больных - с костной и экстрамедуллярной плазмоцитомой. Медиана времени до наступления следующего рецидива была очень короткой, и составила 3,7 месяцев для пациентов с экстрамедуллярной плазмоцитомой и 5,7 месяцев для пациентов с костной плазмоцитомой. Однофакторный анализ, проведенный исследователями, выявил значительную корреляцию между возникновением экстрамедуллярных рецидивов и наличием многочисленных остеолитических очагов, гиперкальциемии и инфильтрации костного мозга плазматическими клетками. При многофакторном анализе было выявлено, что наличие таких факторов, как длительность лечения > 6 месяцев и проведение более чем 2-х линии терапии ассоциируется с высоким риском развития экстрамедуллярного рецидива. Как при лечении бортезомибом, так и при терапии иммуномодулирующими агентами риск развития рецидива был сопоставим [143].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фирсова, Майя Валерьевна, 2017 год

Список литературы

1. Абдулкадыров К.М.Диагностика и лечение множественной миеломы: Методические рекомендации / К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев - СПб, 1993.- 22а

2. Байков В.В. Трудности морфологической диагностики множественной миеломы / В. В. Байков // Онкогематология - 2007. - № 2- 10-14с.

3. Байков В.В.Множественная миелома (морфологическое и молекулярно-биологическое исследование): Автореф. дис. ... докт.мед.наук. / В. В. Байков - СПб, 2008.- 38а

4. Вотякова О.М. Роль рецептора цитокинов gpl30 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток. II моноклональные антитела к интерлейкину-6 в лечении множественной миеломы. Данные литературы и описание случая / О. М. Вотякова, Н. Н. Тупицын, Д. Ш. Османов, и соавт. // Гематология и трансфузиология - 2001. - Т. 46 - № 5- С.3-8.с.

5. Зарайский М.И.Роль маркеров главного комплекса гистосовместимости в прогнозировании активности течения множественной миеломы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. / М. И. Зарайский - СПб, 1998.- 16а

6. Кабилова Т.О. Онкогены семейства туе как терапевтические мишени / Т. О. Кабилова, Е. Л. Черноловская // Бюллетень сибирской медицины - 2008. - № 3- 11-22с.

7. Козинец Г.И. Пролиферация плазматических клеток при множественной миеломе (авторадиографическое исследование) / Г. И. Козинец, Р. А. Мокеева, В. В. Касаткина, и соавт. // Гематология и трансфузиология - 1986. - Т. 31 - № 7- 13-17с.

8. Костюкова М.Н. Плазмобластный вариант множественной миеломы с лимфоидной морфологией злокачественных клеток и экспрессией CD20. описание наблюдения / М. Н. Костюкова, О. Ю. Якимович, Л. Ю. Гривцова, Н. А. Купрышина, М. А. Френкель, О. М. Вотякова, А. М. Ковригина, и соавт. // Клиническая онкогематология - 2011. - Т. 4 - № 1- 44-49с.

9. Криволапов Ю.А.Биопсии костного мозга / Ю. А. Криволапов - М.: Практическая медицина, 2014.- 140-142с.

10. Менделеева Л.П. Национальные клинические рекомендции по диагностике и лечению множественной миеломы / Л. П. Менделеева, О. М. Вотякова, О. С. Покровская, И. Г. Рехтина,

Е. И. Дарская, И. В. Гальцева, К. Д. Капланов, и соавт. // Гематология и трансфузиология -2016. - Т. 61 - № 1- 1-24с.

11. Назарова И.Н.Клиническое значение иммунологического фенотипа и пролиферативной активности опухолевых лимфоцитов при множественной миеломе: Автореф. дис. ... канд.мед.наук. / И. Н. Назарова - М., 1992.

12. Нарейко М.В. Эффективность индукционной терапии у первичных больных множественной миеломой в зависимости от уровня экспрессии гена C-MYC в дебюте заболевания / М. В. Нарейко, Л. П. Менделеева, В. Л. Сурин, Е. Ю. Демидова, О. С. Покровская, Л. А. Кузьмина, и соавт. // Гематология и трансфузиология - 2016. - Т. 61 - № 1- 10-16с.

13. Покровская О.С.Кроветворная ткань и стромальное микроокружение в процессе интенсивной терапии и мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: Автореф. дис. ... канд.мед.наук. / О. С. Покровская - , 2011.- 29c.

14. Рощина Л.С.Патоморфология множественной миеломы по данным трепанобиопсий костного мозга (диагностическое и прогностическое значение): Автореф. дис. ... канд.мед.наук. / Л. С. Рощина - , 1992.- 25c.

15. Фрейдлин И.С.Система мононуклеарных фагоцитов / И. С. Фрейдлин - , 1984.- 272c.

16. Bartl R. Histologic classification and staging of multiple myeloma. A retrospective and prospective study of 674 cases. / R. Bartl, B. Frisch, A. Fateh-Moghadam, G. Kettner, K. Jaeger, W. Sommerfeld // Am. J. Clin. Pathol. - 1987. - Т. 87 - № 3- 342-55с.

17. Rajkumar S.V. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma / S. V. Rajkumar, M. A. Dimopoulos, A. Palumbo, J. Blade, G. Merlini, M.-V. Mateos, S. Kumar, J. Hillengass, E. Kastritis, P. Richardson, O. Landgren, B. Paiva, A. Dispenzieri, B. Weiss, X. LeLeu, S. Zweegman, S. Lonial, L. Rosinol, E. Zamagni, S. Jagannath, O. Sezer, S. Y. Kristinsson, J. Caers, S. Z. Usmani, J. J. Lahuerta, H. E. Johnsen, M. Beksac, M. Cavo, H. Goldschmidt, E. Terpos, R. A. Kyle, K. C. Anderson, B. G. M. Durie, J. F. S. Miguel // Lancet Oncol. - 2014. - Т. 15 - № 12- e538-e548a

18. Aiuti A. The chemokine SDF-1 is a chemoattractant for human CD34+ hematopoietic progenitor cells and provides a new mechanism to explain the mobilization of CD34+ progenitors to peripheral blood. / A. Aiuti, I. J. Webb, C. Bleul, T. Springer, J. C. Gutierrez-Ramos // J. Exp. Med. - 1997. - Т. 185 - № 1- 111-20с.

19. Alexandrakis M.G. The relation between bone marrow angiogenesis and the proliferation index Ki-67 in multiple myeloma. / M. G. Alexandrakis, F. H. Passam, C. Dambaki, C. A. Pappa, E. N. Stathopoulos // J. Clin. Pathol. - 2004. - T. 57 - № 8- 856-60c.

20. Alexiou C. Extramedullary plasmacytoma: tumor occurrence and therapeutic concepts. / C. Alexiou, R. J. Kau, H. Dietzfelbinger, M. Kremer, J. C. Spiess, B. Schratzenstaller, W. Arnold // Cancer - 1999. - T. 85 - № 11- 2305-14c.

21. Alsayed Y. Mechanisms of regulation of CXCR4/SDF-1 (CXCL12)-dependent migration and homing in multiple myeloma. / Y. Alsayed, H. Ngo, J. Runnels, X. Leleu, U. K. Singha, C. M. Pitsillides, J. A. Spencer, T. Kimlinger, J. M. Ghobrial, X. Jia, G. Lu, M. Timm, A. Kumar, D. Côté, I. Veilleux, K. E. Hedin, G. D. Roodman, T. E. Witzig, A. L. Kung, T. Hideshima, K. C. Anderson, C. P. Lin, I. M. Ghobrial // Blood - 2007. - T. 109 - № 7- 2708-17c.

22. Anderson K.C. Targeted therapy for multiple myeloma. / K. C. Anderson // Semin. Hematol. -2001. - T. 38 - № 3- 286-94c.

23. Anguiano A. Gene expression profiles of tumor biology provide a novel approach to prognosis and may guide the selection of therapeutic targets in multiple myeloma. / A. Anguiano, S. A. Tuchman, C. Acharya, K. Salter, C. Gasparetto, F. Zhan, M. Dhodapkar, J. Nevins, B. Barlogie, J. D. Shaughnessy, A. Potti // J. Clin. Oncol. - 2009. - T. 27 - № 25- 4197-203c.

24. Arnold I. c-Myc activation in transgenic mouse epidermis results in mobilization of stem cells and differentiation of their progeny. / I. Arnold, F. M. Watt // Curr. Biol. - 2001. - T. 11 - № 8- 558-68c.

25. Askari A.T. Effect of stromal-cell-derived factor 1 on stem-cell homing and tissue regeneration in ischaemic cardiomyopathy. / A. T. Askari, S. Unzek, Z. B. Popovic, C. K. Goldman, F. Forudi, M. Kiedrowski, A. Rovner, S. G. Ellis, J. D. Thomas, P. E. DiCorleto, E. J. Topol, M. S. Penn // Lancet (London, England) - 2003. - T. 362 - № 9385- 697-703c.

26. Attal M. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. / M. Attal, J. L. Harousseau, A. M. Stoppa, J. J. Sotto, J. G. Fuzibet, J. F. Rossi, P. Casassus, H. Maisonneuve, T. Facon, N. Ifrah, C. Payen, R. Bataille // N. Engl. J. Med. - 1996. - T. 335 - № 2- 91-7c.

27. Avet-Loiseau H. Long-term analysis of the IFM 99 trials for myeloma: cytogenetic abnormalities [t(4;14), del(17p), 1q gains] play a major role in defining long-term survival. / H. Avet-Loiseau, M. Attal, L. Campion, D. Caillot, C. Hulin, G. Marit, A.-M. Stoppa, L. Voillat, M. Wetterwald, B. Pegourie, E. Voog, M. Tiab, A. Banos, J. Jaubert, D. Bouscary, M. Macro, B. Kolb, C. Traulle, C.

Mathiot, F. Magrangeas, S. Minvielle, T. Facon, P. Moreau // J. Clin. Oncol. - 2012. - T. 30 - № 16-1949-52c.

28. Avet-Loiseau H. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome / H. Avet-Loiseau, M. Attal, P. Moreau, C. Charbonnel, F. Garban, C. Hulin, S. Leyvraz, M. Michallet, I. Yakoub-Agha, L. Garderet, G. Marit, L. Michaux, L. Voillat, M. Renaud, B. Grosbois, G. Guillerm, L. Benboubker, M. Monconduit, C. Thieblemont, P. Casassus, D. Caillot, A.-M. Stoppa, J.-J. Sotto, M. Wetterwald, C. Dumontet, J.-G. Fuzibet, I. Azais, V. Dorvaux, M. Zandecki, R. Bataille, S. Minvielle, J.-L. Harousseau, T. Facon, C. Mathiot // Blood -2007. - T. 109 - № 8- 3489-3495c.

29. Avet-Loiseau H. Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history, immunological features, and clinical presentation. / H. Avet-Loiseau, T. Facon, B. Grosbois, F. Magrangeas, M.-J. Rapp, J.-L. Harousseau, S. Minvielle, R. Bataille, Intergroupe Francophone du Myélome // Blood - 2002. - T. 99 - № 6-2185-91c.

30. Avet-Loiseau H. Rearrangements of the c-myc oncogene are present in 15% of primary human multiple myeloma tumors. / H. Avet-Loiseau, F. Gerson, F. Magrangeas, S. Minvielle, J. L. Harousseau, R. Bataille, Intergroupe Francophone du Myélome // Blood - 2001. - T. 98 - № 10-3082-6c.

31. Avet-Loiseau H. 14q32 chromosomal translocations: a hallmark of plasma cell dyscrasias? / H. Avet-Loiseau, S. Minvielle, M. P. Mellerin, F. Magrangeas, R. Bataille // Hematol. J. Off. J. Eur. Haematol. Assoc. - 2000. - T. 1 - № 5- 292-4c.

32. Azab A.K. P-selectin glycoprotein ligand regulates the interaction of multiple myeloma cells with the bone marrow microenvironment. / A. K. Azab, P. Quang, F. Azab, C. Pitsillides, B. Thompson, T. Chonghaile, J. T. Patton, P. Maiso, V. Monrose, A. Sacco, H. T. Ngo, L. M. Flores, C. P. Lin, J. L. Magnani, A. L. Kung, A. Letai, R. Carrasco, A. M. Roccaro, I. M. Ghobrial // Blood - 2012. - T. 119 - № 6- 1468-78c.

33. Azab A.K. CXCR4 inhibitor AMD3100 disrupts the interaction of multiple myeloma cells with the bone marrow microenvironment and enhances their sensitivity to therapy. / A. K. Azab, J. M. Runnels, C. Pitsillides, A.-S. Moreau, F. Azab, X. Leleu, X. Jia, R. Wright, B. Ospina, A. L. Carlson, C. Alt, N. Burwick, A. M. Roccaro, H. T. Ngo, M. Farag, M. R. Melhem, A. Sacco, N. C. Munshi, T. Hideshima, B. J. Rollins, K. C. Anderson, A. L. Kung, C. P. Lin, I. M. Ghobrial // Blood - 2009. - T. 113 - № 18-4341-51c.

34. Baer M.R. Expression of the neural cell adhesion molecule CD56 is associated with short remission duration and survival in acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22). / M. R. Baer, C. C. Stewart, D. Lawrence, D. C. Arthur, J. C. Byrd, F. R. Davey, C. A. Schiffer, C. D. Bloomfield // Blood - 1997. - T. 90 - № 4- 1643-8c.

35. Bao L. CXCR4 is a good survival prognostic indicator in multiple myeloma patients. / L. Bao, Y. Lai, Y. Liu, Y. Qin, X. Zhao, X. Lu, Q. Jiang, J. Lu, X. Huang // Leuk. Res. - 2013. - T. 37 - № 9-1083-8c.

36. Barlogie B. High serum levels of lactic dehydrogenase identify a high-grade lymphoma-like myeloma. / B. Barlogie, L. Smallwood, T. Smith, R. Alexanian // Ann. Intern. Med. - 1989. - T. 110 -№ 7- 521-5c.

37. Bartel T.B. F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the context of other imaging techniques and prognostic factors in multiple myeloma. / T. B. Bartel, J. Haessler, T. L. Y. Brown, J. D. Shaughnessy, F. van Rhee, E. Anaissie, T. Alpe, E. Angtuaco, R. Walker, J. Epstein, J. Crowley, B. Barlogie // Blood - 2009. - T. 114 - № 10- 2068-76c.

38. Bartl R. Clinical significance of bone marrow biopsy and plasma cell morphology in MM and MGUS. / R. Bartl, B. Frisch // Pathol. Biol. (Paris). - 1999. - T. 47 - № 2- 158-68c.

39. Bartl R. Bone marrow histology in myeloma: its importance in diagnosis, prognosis, classification and staging. / R. Bartl, B. Frisch, R. Burkhardt, A. Fateh-Moghadam, G. Mahl, P. Gierster, M. Sund, G. Kettner // Br. J. Haematol. - 1982. - T. 51 - № 3- 361-75c.

40. Barzenje D.A. Long-term outcome of patients with solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: A population-based, single-center study with median follow-up of 13.7 years / D. A. Barzenje, A. Kolstad, W. Ghanima, H. Holte // Hematol. Oncol. - 2017.

41. Bataille R. Serum levels of interleukin 6, a potent myeloma cell growth factor, as a reflect of disease severity in plasma cell dyscrasias. / R. Bataille, M. Jourdan, X. G. Zhang, B. Klein // J. Clin. Invest. - 1989. - T. 84 - № 6- 2008-11c.

42. Bensinger W.I. Is there still a role for allogeneic stem-cell transplantation in multiple myeloma? / W. I. Bensinger // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2007. - T. 20 - № 4- 783-95c.

43. Bensinger W.I. Allogeneic marrow transplantation for multiple myeloma: an analysis of risk factors on outcome. / W. I. Bensinger, C. D. Buckner, C. Anasetti, R. Clift, R. Storb, T. Barnett, T. Chauncey, H. Shulman, F. R. Appelbaum // Blood - 1996. - T. 88 - № 7- 2787-93c.

44. Biagi J.J. Efficacy of thalidomide therapy for extramedullary relapse of myeloma following allogeneic transplantation. / J. J. Biagi, L. Mileshkin, A. P. Grigg, D. W. Westerman, H. M. Prince // Bone Marrow Transplant. - 2001. - T. 28 - № 12- 1145-50c.

45. Billecke L. Cytogenetics of extramedullary manifestations in multiple myeloma / L. Billecke, E. M. Murga Penas, A. M. May, M. Engelhardt, A. Nagler, M. Leiba, G. Schiby, N. Kröger, J. Zustin, A. Marx, J. Matschke, M. Tiemann, E. Goekkurt, H.-H. Heidtmann, E. Vettorazzi, J. Dierlamm, C. Bokemeyer, G. Schilling // Br. J. Haematol. - 2013. - T. 161 - № 1- 87-94c.

46. Billecke L. Similar incidences of TP53 deletions in extramedullary organ infiltrations, soft tissue and osteolyses of patients with multiple myeloma. / L. Billecke, E. M. M. Penas, A. M. May, M. Engelhardt, A. Nagler, M. Leiba, G. Schiby, N. Kröger, J. Zustin, A. Marx, J. Matschke, M. Tiemann, E. Goekkurt, C. Bokemeyer, G. Schilling // Anticancer Res. - 2012. - T. 32 - № 5- 2031-4c.

47. Bink K. Primary extramedullary plasmacytoma: similarities with and differences from multiple myeloma revealed by interphase cytogenetics. / K. Bink, E. Haralambieva, M. Kremer, G. Ott, C. Beham-Schmid, L. de Leval, S. C. Peh, H. R. Laeng, U. Jütting, P. Hutzler, L. Quintanilla-Martinez, F. Fend // Haematologica - 2008. - T. 93 - № 4- 623-6c.

48. Björkstrand B. Tandem autologous/reduced-intensity conditioning allogeneic stem-cell transplantation versus autologous transplantation in myeloma: long-term follow-up. / B. Björkstrand, S. Iacobelli, U. Hegenbart, A. Gruber, H. Greinix, L. Volin, F. Narni, P. Musto, M. Beksac, A. Bosi, G. Milone, P. Corradini, H. Goldschmidt, T. de Witte, C. Morris, D. Niederwieser, G. Gahrton // J. Clin. Oncol. - 2011. - T. 29 - № 22- 3016-22c.

49. Bladé J. Extramedullary disease in multiple myeloma in the era of novel agents / J. Bladé, C. Fernández de Larrea, L. Rosiñol // Br. J. Haematol. - 2015. - T. 169 - № 6- 763-765c.

50. Bladé J. Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. / J. Bladé, C. Fernández de Larrea, L. Rosiñol, M. T. Cibeira, R. Jiménez, R. Powles // J. Clin. Oncol. - 2011. - T. 29 - № 28- 3805-12c.

51. Bladé J. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. / J. Bladé, R. A. Kyle, P. R. Greipp // Br. J. Haematol. - 1996. - T. 93 - № 2-345-51c.

52. Bladé J. Thalidomide in multiple myeloma: lack of response of soft-tissue plasmacytomas. / J. Bladé, M. Perales, L. Rosiñol, M. Tuset, S. Montoto, J. Esteve, F. Cobo, L. Villela, M. Rafel, B. Nomdedeu, E. Montserrat // Br. J. Haematol. - 2001. - T. 113 - № 2- 422-4c.

53. B0rset M. Syndecan-1 is targeted to the uropods of polarized myeloma cells where it promotes adhesion and sequesters heparin-binding proteins. / M. B0rset, O. Hjertner, S. Yaccoby, J. Epstein, R. D. Sanderson // Blood - 2000. - T. 96 - № 7- 2528-36c.

54. Borset M. Concomitant expression of hepatocyte growth factor/scatter factor and the receptor c-MET in human myeloma cell lines. / M. Borset, E. Lien, T. Espevik, E. Helseth, A. Waage, A. Sundan // J. Biol. Chem. - 1996. - T. 271 - № 40- 24655-61c.

55. Broek I. Vande Extravasation and homing mechanisms in multiple myeloma. / I. Vande Broek, K. Vanderkerken, B. Van Camp, I. Van Riet // Clin. Exp. Metastasis - 2008. - T. 25 - № 4- 325-34c.

56. Broxmeyer H.E. Rapid mobilization of murine and human hematopoietic stem and progenitor cells with AMD3100, a CXCR4 antagonist. / H. E. Broxmeyer, C. M. Orschell, D. W. Clapp, G. Hangoc, S. Cooper, P. A. Plett, W. C. Liles, X. Li, B. Graham-Evans, T. B. Campbell, G. Calandra, G. Bridger, D. C. Dale, E. F. Srour // J. Exp. Med. - 2005. - T. 201 - № 8- 1307-18c.

57. Cavo M. First-line therapy with thalidomide and dexamethasone in preparation for autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. / M. Cavo, E. Zamagni, P. Tosi, C. Cellini, D. Cangini, P. Tacchetti, N. Testoni, M. Tonelli, A. de Vivo, G. Palareti, S. Tura, M. Baccarani // Haematologica -2004. - T. 89 - № 7- 826-31 c.

58. Cayrol R. Activated leukocyte cell adhesion molecule promotes leukocyte trafficking into the central nervous system. / R. Cayrol, K. Wosik, J. L. Berard, A. Dodelet-Devillers, I. Ifergan, H. Kebir, A. S. Haqqani, K. Kreymborg, S. Krug, R. Moumdjian, A. Bouthillier, B. Becher, N. Arbour, S. David, D. Stanimirovic, A. Prat // Nat. Immunol. - 2008. - T. 9 - № 2- 137-45c.

59. Cerny J. Clinicopathological features of extramedullary recurrence/relapse of multiple myeloma. / J. Cerny, O. Fadare, L. Hutchinson, S. A. Wang // Eur. J. Haematol. - 2008. - T. 81 - № 1- 65-9c.

60. Chang H. The absence of CD56 on malignant plasma cells in the cerebrospinal fluid is the hallmark of multiple myeloma involving central nervous system. / H. Chang, E. S. Bartlett, B. Patterson, C. I. Chen, Q. L. Yi // Br. J. Haematol. - 2005. - T. 129 - № 4- 539-41c.

61. Chang H. Multiple myeloma involving central nervous system: high frequency of chromosome 17p13.1 (p53) deletions. / H. Chang, S. Sloan, D. Li, A. Keith Stewart // Br. J. Haematol. - 2004. - T. 127 - № 3- 280-4c.

62. Chen F. New insights into the role of nuclear factor-kappaB in cell growth regulation. / F. Chen, V. Castranova, X. Shi // Am. J. Pathol. - 2001. - T. 159 - № 2- 387-97c.

63. Chesi M. The t(4;14) translocation in myeloma dysregulates both FGFR3 and a novel gene, MMSET, resulting in IgH/MMSET hybrid transcripts. / M. Chesi, E. Nardini, R. S. Lim, K. D. Smith, W. M. Kuehl, P. L. Bergsagel // Blood - 1998. - T. 92 - № 9- 3025-34c.

64. Chiecchio L. Loss of 1p and rearrangement of MYC are associated with progression of smouldering myeloma to myeloma: sequential analysis of a single case. / L. Chiecchio, G. P. Dagrada, R. K. M. Protheroe, D. M. Stockley, A. G. Smith, K. H. Orchard, N. C. P. Cross, C. J. Harrison, F. M. Ross, UK Myeloma Forum // Haematologica - 2009. - T. 94 - № 7- 1024-8c.

65. Child J.A. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. / J. A. Child, G. J. Morgan, F. E. Davies, R. G. Owen, S. E. Bell, K. Hawkins, J. Brown, M. T. Drayson, P. J. Selby, Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party // N. Engl. J. Med. - 2003. -T. 348 - № 19- 1875-83c.

66. Chitteti B.R. CD166 regulates human and murine hematopoietic stem cells and the hematopoietic niche. / B. R. Chitteti, M. Kobayashi, Y. Cheng, H. Zhang, B. A. Poteat, H. E. Broxmeyer, L. M. Pelus, H. Hanenberg, A. Zollman, M. M. Kamocka, N. Carlesso, A. A. Cardoso, M. A. Kacena, E. F. Srour // Blood - 2014. - T. 124 - № 4- 519-29c.

67. Chng W.-J. Clinical and biological implications of MYC activation: a common difference between MGUS and newly diagnosed multiple myeloma. / W.-J. Chng, G. F. Huang, T. H. Chung, S. B. Ng, N. Gonzalez-Paz, T. Troska-Price, G. Mulligan, M. Chesi, P. L. Bergsagel, R. Fonseca // Leukemia -2011. - T. 25 - № 6- 1026-35c.

68. Chu S.-C. Flow cytometric scoring system as a diagnostic and prognostic tool in myelodysplastic syndromes / S.-C. Chu, T.-F. Wang, C.-C. Li, R.-H. Kao, D.-K. Li, Y.-C. Su, D. A. Wells, M. R. Loken // Leuk. Res. - 2011. - T. 35 - № 7- 868-873c.

69. CHURG J. Multiple myeloma; lesions of the extra-osseous hematopoietic system. / J. CHURG, A. J. GORDON // Am. J. Clin. Pathol. - 1950. - T. 20 - № 10- 934-45c.

70. Collins V.P. Amplified genes in human gliomas. / V. P. Collins // Semin. Cancer Biol. - 1993. - T. 4 - № 1- 27-32c.

71. Cooper C.R. Stromal factors involved in prostate carcinoma metastasis to bone. / C. R. Cooper, C. H. Chay, J. D. Gendernalik, H.-L. Lee, J. Bhatia, R. S. Taichman, L. K. McCauley, E. T. Keller, K. J. Pienta // Cancer - 2003. - T. 97- № 3 Suppl- 739-47c.

72. D'Cruz C.M. c-MYC induces mammary tumorigenesis by means of a preferred pathway involving

spontaneous Kras2 mutations. / C. M. D'Cruz, E. J. Gunther, R. B. Boxer, J. L. Hartman, L. Sintasath, S. E. Moody, J. D. Cox, S. I. Ha, G. K. Belka, A. Golant, R. D. Cardiff, L. A. Chodosh // Nat. Med. -2001. - T. 7 - № 2- 235-9c.

73. Dahl I.M.S. Differential expression of CD56 and CD44 in the evolution of extramedullary myeloma. / I. M. S. Dahl, T. Rasmussen, G. Kauric, A. Husebekk // Br. J. Haematol. - 2002. - T. 116

- № 2- 273-7c.

74. Dang C. V c-Myc target genes involved in cell growth, apoptosis, and metabolism. / C. V Dang // Mol. Cell. Biol. - 1999. - T. 19 - № 1- 1-11c.

75. Danilkovitch-Miagkova A. Dysregulation of Met receptor tyrosine kinase activity in invasive tumors. / A. Danilkovitch-Miagkova, B. Zbar // J. Clin. Invest. - 2002. - T. 109 - № 7- 863-7c.

76. Deng S. Features of extramedullary disease of multiple myeloma: high frequency of p53 deletion and poor survival: a retrospective single-center study of 834 cases. / S. Deng, Y. Xu, G. An, W. Sui, D. Zou, Y. Zhao, J. Qi, F. Li, M. Hao, L. Qiu // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. - 2015. - T. 15 - № 5286-91 c.

77. Derksen P.W.B. Cell surface proteoglycan syndecan-1 mediates hepatocyte growth factor binding and promotes Met signaling in multiple myeloma. / P. W. B. Derksen, R. M. J. Keehnen, L. M. Evers, M. H. J. van Oers, M. Spaargaren, S. T. Pals // Blood - 2002. - T. 99 - № 4- 1405-10c.

78. Devine S.M. Rapid mobilization of CD34+ cells following administration of the CXCR4 antagonist AMD3100 to patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma. / S. M. Devine, N. Flomenberg, D. H. Vesole, J. Liesveld, D. Weisdorf, K. Badel, G. Calandra, J. F. DiPersio // J. Clin. Oncol. - 2004. - T. 22 - № 6- 1095-102c.

79. Dhakal B. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Multiple Myeloma: Impact of Disease Risk and Post Allograft Minimal Residual Disease on Survival. / B. Dhakal, A. D'Souza, M. Martens, J. Kapke, A. M. Harrington, M. Pasquini, W. Saber, W. R. Drobyski, M. J. Zhang, M. Hamadani, P. N. Hari // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. - 2016. - T. 16 - № 7- 379-86c.

80. Dib A. Characterization of MYC translocations in multiple myeloma cell lines. / A. Dib, A. Gabrea, O. K. Glebov, P. L. Bergsagel, W. M. Kuehl // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 2008. - T. 2008

- № 39- 25-31 c.

81. Donk N.W.C.J. van de How I treat plasma cell leukemia. / N. W. C. J. van de Donk, H. M. Lokhorst, K. C. Anderson, P. G. Richardson // Blood - 2012. - T. 120 - № 12- 2376-89c.

82. Drach J. The biological and clinical significance of the KI-67 growth fraction in multiple myeloma. / J. Drach, C. Gattringer, H. Glassl, D. Drach, H. Huber // Hematol. Oncol. - T. 10 - № 2- 125-34c.

83. Edwards I.J. Proteoglycans in prostate cancer / I. J. Edwards // Nat. Rev. Urol. - 2012. - T. 9 - № 4- 196-206c.

84. Ellis W.J. Detection and isolation of prostate cancer cells from peripheral blood and bone marrow. / W. J. Ellis, J. Pfitzenmaier, J. Colli, E. Arfman, P. H. Lange, R. L. Vessella // Urology - 2003. - T. 61 - № 2- 277-81 c.

85. Endl E. Analysis of cell cycle-related Ki-67 and p120 expression by flow cytometric BrdUrd-Hoechst/7AAD and immunolabeling technique. / E. Endl, P. Steinbach, R. Knüchel, F. Hofstadter // Cytometry - 1997. - T. 29 - № 3- 233-41c.

86. Fassas A.B.T. Myeloma of the central nervous system: strong association with unfavorable chromosomal abnormalities and other high-risk disease features. / A. B. T. Fassas, S. Ward, F. Muwalla, R. Van Hemert, K. Schluterman, S. Harik, G. Tricot // Leuk. Lymphoma - 2004. - T. 45 -№ 2- 291-300c.

87. Fedyk E.R. Maturation decreases responsiveness of human bone marrow B lineage cells to stromal-derived factor 1 (SDF-1). / E. R. Fedyk, D. H. Ryyan, I. Ritterman, T. A. Springer // J. Leukoc. Biol. - 1999. - T. 66 - № 4- 667-73c.

88. Felsher D.W. Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages. / D. W. Felsher, J. M. Bishop // Mol. Cell - 1999. - T. 4 - № 2- 199-207c.

89. Fernández de Larrea C. Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group. / C. Fernández de Larrea, R. A. Kyle, B. G. M. Durie, H. Ludwig, S. Usmani, D. H. Vesole, R. Hajek, J. F. San Miguel, O. Sezer, P. Sonneveld, S. K. Kumar, A. Mahindra, R. Comenzo, A. Palumbo, A. Mazumber, K. C. Anderson, P. G. Richardson, A. Z. Badros, J. Caers, M. Cavo, X. LeLeu, M. A. Dimopoulos, C. S. Chim, R. Schots, A. Noeul, D. Fantl, U.-H. Mellqvist, O. Landgren, A. Chanan-Khan, P. Moreau, R. Fonseca, G. Merlini, J. J. Lahuerta, J. Bladé, R. Z. Orlowski, J. J. Shah, International Myeloma Working Group // Leukemia - 2013. - T. 27 - № 4- 780-91 c.

90. Fonseca R. Deletions of chromosome 13 in multiple myeloma identified by interphase FISH usually denote large deletions of the q arm or monosomy. / R. Fonseca, M. M. Oken, D. Harrington, R. J. Bailey, S. A. Van Wier, K. J. Henderson, N. E. Kay, B. Van Ness, P. R. Greipp, G. W. Dewald // Leukemia - 2001. - T. 15 - № 6- 981-6c.

91. Furth R. van Characteristics of human mononuclear phagocytes. / R. van Furth, J. A. Raeburn, T. L. van Zwet // Blood - 1979. - T. 54 - № 2- 485-500c.

92. Gabrea A. Secondary genomic rearrangements involving immunoglobulin or MYC loci show similar prevalences in hyperdiploid and nonhyperdiploid myeloma tumors. / A. Gabrea, M. L. Martelli, Y. Qi, A. Roschke, B. Barlogie, J. D. Shaughnessy, J. R. Sawyer, W. M. Kuehl // Genes. Chromosomes Cancer - 2008. - T. 47 - № 7- 573-90c.

93. Gahrton G. Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. / G. Gahrton, S. Iacobelli, B. Björkstrand, U. Hegenbart, A. Gruber, H. Greinix, L. Volin, F. Narni, A. M. Carella, M. Beksac, A. Bosi, G. Milone, P. Corradini, S. Schönland, K. Friberg, A. van Biezen, H. Goldschmidt, T. de Witte, C. Morris, D. Niederwieser, L. Garderet, N. Kröger, EBMT Chronic Malignancies Working Party Plasma Cell Disorders Subcommittee // Blood - 2013. - T. 121 - № 25-5055-63c.

94. Gahrton G. Allogeneic bone marrow transplantation in multiple myeloma. European Group for Bone Marrow Transplantation. / G. Gahrton, S. Tura, P. Ljungman, C. Belanger, L. Brandt, M. Cavo, T. Facon, A. Granena, M. Gore, A. Gratwohl, B. Löwenberg, J. Nikoskelainen, J. J. Reiffers, D. Samson, L. Verdonck, L. Volin // N. Engl. J. Med. - 1991. - T. 325 - № 18- 1267-73c.

95. García-Sanz R. Primary plasma cell leukemia: clinical, immunophenotypic, DNA ploidy, and cytogenetic characteristics. / R. García-Sanz, A. Orfao, M. González, M. D. Tabernero, J. Bladé, M. J. Moro, J. Fernández-Calvo, M. A. Sanz, J. A. Pérez-Simón, A. Rasillo, J. F. Miguel // Blood - 1999. -T. 93 - № 3- 1032-7c.

96. Gavarotti P. Reactive plasmacytosis. Case report and review of the literature. / P. Gavarotti, M. Boccadoro, V. Redoglia, F. Golzio, A. Pileri // Acta Haematol. - 1985. - T. 73 - № 2- 108-10c.

97. Gazitt Y. Comparison between granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the mobilization of peripheral blood stem cells. / Y. Gazitt // Curr. Opin. Hematol. - 2002. - T. 9 - № 3- 190-8c.

98. Geminder H. A possible role for CXCR4 and its ligand, the CXC chemokine stromal cell-derived factor-1, in the development of bone marrow metastases in neuroblastoma. / H. Geminder, O. Sagi-Assif, L. Goldberg, T. Meshel, G. Rechavi, I. P. Witz, A. Ben-Baruch // J. Immunol. - 2001. - T. 167 - № 8- 4747-57c.

99. Gerdes J. Ki-67 and other proliferation markers useful for immunohistological diagnostic and

prognostic evaluations in human malignancies. / J. Gerdes // Semin. Cancer Biol. - 1990. - T. 1 - № 3- 199-206c.

100. Giralt S. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: what place, if any? / S. Giralt, G. Koehne // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2013. - T. 8 - № 4- 284-90c.

101. Gorden L. Marked plasmacytosis and immunoglobulin abnormalities following infusion of streptokinase. / L. Gorden, C. Smith, S. E. Graber // Am. J. Med. Sci. - 1991. - T. 301 - № 3- 186-9c.

102. Gozzetti A. Extramedullary intracranial localization of multiple myeloma and treatment with novel agents: a retrospective survey of 50 patients. / A. Gozzetti, A. Cerase, F. Lotti, D. Rossi, A. Palumbo, M. T. Petrucci, F. Patriarca, C. Nozzoli, M. Cavo, M. Offidani, M. Floridia, S. Berretta, R. Vallone, P. Musto, F. Lauria, GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto) Myeloma Working Party, E. Marchini, A. Fabbri, S. Oliva, E. Zamagni, F. G. Sapienza, S. Ballanti, G. Mele, M. Galli, M. T. Pirrotta, F. Di Raimondo // Cancer - 2012. - T. 118 - № 6- 1574-84c.

103. Grand C.L. Retraction for Grand et al., Mutations in the G-quadruplex silencer element and their relationship to c-MYC overexpression, NM23 repression, and therapeutic rescue, PNAS 2004 101:6140-6145 / C. L. Grand, T. J. Powell, R. B. Nagle, D. J. Bearss, D. Tye, M. Gleason-Guzman, L. H. Hurley // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2005. - T. 102 - № 2- 516-516c.

104. Greipp P.R. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. / P. R. Greipp, J. A. Lust, W. M. O'Fallon, J. A. Katzmann, T. E. Witzig, R. A. Kyle // Blood - 1993. - T. 81 - № 12- 3382-7c.

105. Greipp P.R. Multiple myeloma: significance of plasmablastic subtype in morphological classification. / P. R. Greipp, N. M. Raymond, R. A. Kyle, W. M. O'Fallon // Blood - 1985. - T. 65 -№ 2- 305-10c.

106. Grogan T.M. Plasma cell myeloma marrow diagnosis including morphologic and phenotypic features. / T. M. Grogan // Semin. Diagn. Pathol. - 2003. - T. 20 - № 3- 211-25c.

107. Guikema J.E.J. CD27 is heterogeneously expressed in multiple myeloma: low CD27 expression in patients with high-risk disease. / J. E. J. Guikema, S. Hovenga, E. Vellenga, J. J. Conradie, W. H. Abdulahad, R. Bekkema, J. W. Smit, F. Zhan, J. Shaughnessy, N. A. Bos // Br. J. Haematol. - 2003. -T. 121 - № 1- 36-43 c.

108. Gupta D. Adherence of multiple myeloma cells to bone marrow stromal cells upregulates vascular endothelial growth factor secretion: therapeutic applications. / D. Gupta, S. P. Treon, Y. Shima, T.

Hideshima, K. Podar, Y. T. Tai, B. Lin, S. Lentzsch, F. E. Davies, D. Chauhan, R. L. Schlossman, P. Richardson, P. Ralph, L. Wu, F. Payvandi, G. Muller, D. I. Stirling, K. C. Anderson // Leukemia -2001. - Т. 15 - № 12- 1950-61 с.

109. Gupta M.K. Mechanism and its regulation of tumor-induced angiogenesis. / M. K. Gupta, R.-Y. Qin // World J. Gastroenterol. - 2003. - Т. 9 - № 6- 1144-55с.

110. H. S. Weitere Untersuchungen uber die Kornelungen der Plasmazellen / S. H. // Cent. Allg Pathol Anat. - 1905. - № 16- 433-435с.

111. Hallek M. Multiple myeloma: increasing evidence for a multistep transformation process. / M. Hallek, P. L. Bergsagel, K. C. Anderson // Blood - 1998. - Т. 91 - № 1- 3-21с.

112. HAYES D.W. Extramedullary lesions in multiple myeloma; review of literature and pathologic studies. / D. W. HAYES, W. A. BENNETT, F. J. HECK // AMA. Arch. Pathol. - 1952. - Т. 53 - № 3- 262-72с.

113. Hedvat C. V Insights into extramedullary tumour cell growth revealed by expression profiling of human plasmacytomas and multiple myeloma. / C. V Hedvat, R. L. Comenzo, J. Teruya-Feldstein, A. B. Olshen, S. A. Ely, K. Osman, Y. Zhang, N. Kalakonda, S. D. Nimer // Br. J. Haematol. - 2003. - Т. 122 - № 5- 728-44с.

114. Heider U. Novel aspects of osteoclast activation and osteoblast inhibition in myeloma bone disease. / U. Heider, L. C. Hofbauer, I. Zavrski, M. Kaiser, C. Jakob, O. Sezer // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Т. 338 - № 2- 687-93с.

115. Herrlich P. CD44 acts both as a growth- and invasiveness-promoting molecule and as a tumor-suppressing cofactor. / P. Herrlich, H. Morrison, J. Sleeman, V. Orian-Rousseau, H. König, S. Weg-Remers, H. Ponta // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. - Т. 910- 106-18-20с.

116. Hideshima T. The biological sequelae of stromal cell-derived factor-1alpha in multiple myeloma. / T. Hideshima, D. Chauhan, T. Hayashi, K. Podar, M. Akiyama, D. Gupta, P. Richardson, N. Munshi, K. C. Anderson // Mol. Cancer Ther. - 2002. - Т. 1 - № 7- 539-44с.

117. Hirano T. Quantitative distribution of cluster 1 small cell lung cancer antigen in cancerous and non-cancerous tissues, cultured cells and sera. / T. Hirano, S. Hirohashi, T. Kunii, M. Noguchi, Y. Shimosato, Y. Hayata // Jpn. J. Cancer Res. - 1989. - Т. 80 - № 4- 348-55с.

118. Hirayama F. Spontaneous and rapid reexpression of functional CXCR4 by human steady-state peripheral blood CD34+ cells. / F. Hirayama, M. Yamaguchi, M. Yano, K. Yasui, Y. Horie, K.

Matsumoto, N. Nagao, K. Ikebuchi, H. Azuma, H. Ikeda, Y. Tani // Int. J. Hematol. - 2003. - T. 78 -№ 1- 48-55c.

119. Hong X. SDF-1 and CXCR4 are up-regulated by VEGF and contribute to glioma cell invasion. / X. Hong, F. Jiang, S. N. Kalkanis, Z. G. Zhang, X.-P. Zhang, A. C. DeCarvalho, M. Katakowski, K. Bobbitt, T. Mikkelsen, M. Chopp // Cancer Lett. - 2006. - T. 236 - № 1- 39-45c.

120. Hyun B.H. Reactive plasmacytic lesions of the bone marrow. / B. H. Hyun, D. Kwa, H. Gabaldon, J. K. Ashton // Am. J. Clin. Pathol. - 1976. - T. 65 - № 6- 921-8c.

121. Jonkers J. Oncogene addiction: sometimes a temporary slavery. / J. Jonkers, A. Berns // Cancer Cell - 2004. - T. 6 - № 6- 535-8c.

122. Jurczyszyn A. The Analysis of the Relationship between Multiple Myeloma Cells and Their Microenvironment. / A. Jurczyszyn, J. Czepiel, J. Gdula-Argasinska, W. Perucki, A. B. Skotnicki, M. Majka, M. Majka // J. Cancer - 2015. - T. 6 - № 2- 160-8c.

123. Kaiser U. The neural cell adhesion molecule NCAM in multiple myeloma. / U. Kaiser, B. Auerbach, M. Oldenburg // Leuk. Lymphoma - 1996. - T. 20 - № 5-6- 389-95c.

124. Kanavaros P. Immunohistochemical expression of the p53, p21/Waf-1, Rb, p16 and Ki67 proteins in multiple myeloma. / P. Kanavaros, K. Stefanaki, J. Vlachonikolis, D. Papalazarou, D. Rontogianni, D. Arvanitis, G. Antonakopoulos, V. Gorgoulis, M. Bai, N. J. Agnantis // Anticancer Res. - T. 20- № 6B- 4619-25c.

125. Katodritou E. Extramedullary (EMP) relapse in unusual locations in multiple myeloma: Is there an association with precedent thalidomide administration and a correlation of special biological features with treatment and outcome? / E. Katodritou, V. Gastari, E. Verrou, C. Hadjiaggelidou, M. Varthaliti, S. Georgiadou, K. Laschos, P. Xirou, E. Yiannaki, N. Constantinou, D. Markala, K. Zervas // Leuk. Res. - 2009. - T. 33 - № 8- 1137-40c.

126. Kausch I. Antisense treatment against Ki-67 mRNA inhibits proliferation and tumor growth in vitro and in vivo. / I. Kausch, A. Lingnau, E. Endl, K. Sellmann, I. Deinert, T. L. Ratliff, D. Jocham, G. Sczakiel, J. Gerdes, A. Bohle // Int. J. cancer - 2003. - T. 105 - № 5- 710-6c.

127. Kawano M. Autocrine generation and requirement of BSF-2/IL-6 for human multiple myelomas. / M. Kawano, T. Hirano, T. Matsuda, T. Taga, Y. Horii, K. Iwato, H. Asaoku, B. Tang, O. Tanabe, H. Tanaka, A. Kuramoto, T. Kishimoto // Nature - 1988. - T. 332 - № 6159- 83-5c.

128. Kibbelaar R.E. Expression of the embryonal neural cell adhesion molecule N-CAM in lung

carcinoma. Diagnostic usefulness of monoclonal antibody 735 for the distinction between small cell lung cancer and non-small cell lung cancer. / R. E. Kibbelaar, C. E. Moolenaar, R. J. Michalides, D. Bitter-Suermann, B. J. Addis, W. J. Mooi // J. Pathol. - 1989. - T. 159 - № 1- 23-8c.

129. Klein B. Paracrine rather than autocrine regulation of myeloma-cell growth and differentiation by interleukin-6. / B. Klein, X. G. Zhang, M. Jourdan, J. Content, F. Houssiau, L. Aarden, M. Piechaczyk, R. Bataille // Blood - 1989. - T. 73 - № 2- 517-26c.

130. Kortum M. Novel agents to improve outcome of allogeneic transplantation for patients with multiple myeloma. / M. Kortum, S. Knop, H. Einsele // Future Oncol. - 2011. - T. 7 - № 1- 135-43c.

131. Kremer M. Primary extramedullary plasmacytoma and multiple myeloma: phenotypic differences revealed by immunohistochemical analysis. / M. Kremer, G. Ott, M. Nathrath, K. Specht, K. Stecker, C. Alexiou, L. Quintanilla-Martinez, F. Fend // J. Pathol. - 2005. - T. 205 - № 1- 92-101c.

132. Krishnan A. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. / A. Krishnan, M. C. Pasquini, B. Logan, E. A. Stadtmauer, D. H. Vesole, E. Alyea, J. H. Antin, R. Comenzo, S. Goodman, P. Hari, G. Laport, M. H. Qazilbash, S. Rowley, F. Sahebi, G. Somlo, D. T. Vogl, D. Weisdorf, M. Ewell, J. Wu, N. L. Geller, M. M. Horowitz, S. Giralt, D. G. Maloney, Blood Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) // Lancet. Oncol. - 2011. - T. 12 - № 13- 1195-203c.

133. Kucia M. Trafficking of normal stem cells and metastasis of cancer stem cells involve similar mechanisms: pivotal role of the SDF-1-CXCR4 axis. / M. Kucia, R. Reca, K. Miekus, J. Wanzeck, W. Wojakowski, A. Janowska-Wieczorek, J. Ratajczak, M. Z. Ratajczak // Stem Cells - 2005. - T. 23 - № 7- 879-94c.

134. Kucia M. Cells enriched in markers of neural tissue-committed stem cells reside in the bone marrow and are mobilized into the peripheral blood following stroke. / M. Kucia, Y. P. Zhang, R. Reca, M. Wysoczynski, B. Machalinski, M. Majka, S. T. Ildstad, J. Ratajczak, C. B. Shields, M. Z. Ratajczak // Leukemia - 2006. - T. 20 - № 1- 18-28c.

135. Kumar S. CD45 expression by bone marrow plasma cells in multiple myeloma: clinical and biological correlations. / S. Kumar, S. V Rajkumar, T. Kimlinger, P. R. Greipp, T. E. Witzig // Leukemia - 2005. - T. 19 - № 8- 1466-70c.

136. Lapidot T. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. / T. Lapidot, I. Petit // Exp. Hematol. -

2002. - T. 30 - № 9- 973-81c.

137. Larrea C.F. De Extensive soft-tissue involvement by plasmablastic myeloma arising from displaced humeral fractures. / C. F. De Larrea, L. Rosiñol, M. T. Cibeira, M. Rozman, M. Rovira, J. Bladé // Eur. J. Haematol. - 2010. - T. 85 - № 5- 448-51c.

138. Laura R. Bortezomib: an effective agent in extramedullary disease in multiple myeloma. / R. Laura, M. T. Cibeira, C. Uriburu, S. Yantorno, O. Salamero, J. Bladé, E. Montserrat // Eur. J. Haematol. - 2006. - T. 76 - № 5- 405-8c.

139. Levy-Adam F. Tumorigenic and adhesive properties of heparanase. / F. Levy-Adam, N. Ilan, I. Vlodavsky // Semin. Cancer Biol. - 2010. - T. 20 - № 3- 153-60c.

140. Libura J. CXCR4-SDF-1 signaling is active in rhabdomyosarcoma cells and regulates locomotion, chemotaxis, and adhesion. / J. Libura, J. Drukala, M. Majka, O. Tomescu, J. M. Navenot, M. Kucia, L. Marquez, S. C. Peiper, F. G. Barr, A. Janowska-Wieczorek, M. Z. Ratajczak // Blood -2002. - T. 100 - № 7- 2597-606c.

141. Lonial S. How I treat high-risk myeloma / S. Lonial, L. H. Boise, J. Kaufman // Blood - 2015. -T. 126 - № 13- 1536-1543c.

142. Lonial S. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. / S. Lonial, M. Dimopoulos, A. Palumbo, D. White, S. Grosicki, I. Spicka, A. Walter-Croneck, P. Moreau, M.-V. Mateos, H. Magen, A. Belch, D. Reece, M. Beksac, A. Spencer, H. Oakervee, R. Z. Orlowski, M. Taniwaki, C. Rollig, H. Einsele, K. L. Wu, A. Singhal, J. San-Miguel, M. Matsumoto, J. Katz, E. Bleickardt, V. Poulart, K. C. Anderson, P. Richardson, ELOQUENT-2 Investigators // N. Engl. J. Med. - 2015. - T. 373 - № 7- 621-31c.

143. Mangiacavalli S. The possible role of burden of therapy on the risk of myeloma extramedullary spread. / S. Mangiacavalli, A. Pompa, V. Ferretti, C. Klersy, F. Cocito, M. Varettoni, C. S. Cartia, M. Cazzola, A. Corso // Ann. Hematol. - 2017. - T. 96 - № 1- 73-80c.

144. Masedunskas A. Activated leukocyte cell adhesion molecule is a component of the endothelial junction involved in transendothelial monocyte migration. / A. Masedunskas, J. A. King, F. Tan, R. Cochran, T. Stevens, D. Sviridov, S. F. Ofori-Acquah // FEBS Lett. - 2006. - T. 580 - № 11- 2637-45c.

145. Mateo G. Genetic abnormalities and patterns of antigenic expression in multiple myeloma. / G. Mateo, M. Castellanos, A. Rasillo, N. C. Gutiérrez, M. A. Montalbán, M. L. Martín, J. M. Hernández,

M. C. López-Berges, L. Montejano, J. Bladé, M. V. Mateos, A. Sureda, J. de la Rubia, J. Díaz-Mediavilla, A. Pandiella, J. J. Lahuerta, A. Orfao, J. F. San Miguel // Clin. Cancer Res. - 2005. - T. 11 - № 10- 3661-7c.

146. Maubach P.A. [Reactive leukemoid plasmacytosis with polyclonal hypergammaglobulinemia during streptokinase therapy]. / P. A. Maubach, B. Emmerich, W. Theiss, U. Fink, J. Rastetter // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1983. - T. 108 - № 10- 383-5c.

147. Maulik G. Role of the hepatocyte growth factor receptor, c-Met, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition. / G. Maulik, A. Shrikhande, T. Kijima, P. C. Ma, P. T. Morrison, R. Salgia // Cytokine Growth Factor Rev. - 2002. - T. 13 - № 1- 41-59c.

148. Minnema M.C. Extramedullary relapses after allogeneic non-myeloablative stem cell transplantation in multiple myeloma patients do not negatively affect treatment outcome. / M. C. Minnema, N. W. C. J. van de Donk, S. Zweegman, U. Hegenbart, S. Schonland, R. Raymakers, J. M. J. M. Zijlmans, M. J. Kersten, G. M. J. Bos, H. M. Lokhorst // Bone Marrow Transplant. - 2008. - T. 41 - № 9- 779-84c.

149. Mitsiades C.S. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. / C. S. Mitsiades, D. W. McMillin, S. Klippel, T. Hideshima, D. Chauhan, P. G. Richardson, N. C. Munshi, K. C. Anderson // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2007. - T. 21 - № 6- 1007-34, vii-viiic.

150. Mohamed A.N. Chromosome aberrations in a series of 120 multiple myeloma cases with abnormal karyotypes. / A. N. Mohamed, G. Bentley, M. L. Bonnett, J. Zonder, A. Al-Katib // Am. J. Hematol. - 2007. - T. 82 - № 12- 1080-7c.

151. Mohle R. The chemokine receptor CXCR-4 is expressed on CD34+ hematopoietic progenitors and leukemic cells and mediates transendothelial migration induced by stromal cell-derived factor-1. / R. Mohle, F. Bautz, S. Rafii, M. A. Moore, W. Brugger, L. Kanz // Blood - 1998. - T. 91 - № 12-4523-30c.

152. M0ller H.E.H. Clinicopathological features of plasmablastic multiple myeloma: a population-based cohort / H. E. H. M0ller, B. S. Preiss, P. Pedersen, I. B. Kristensen, C. T. Hansen, M. Frederiksen, N. Abildgaard, M. B. M0ller // APMIS - 2015. - T. 123 - № 8- 652-658c.

153. Moreau P. Combination of international scoring system 3, high lactate dehydrogenase, and t(4;14) and/or del(17p) identifies patients with multiple myeloma (MM) treated with front-line autologous stem-cell transplantation at high risk of early MM progression-related / P. Moreau, M. Cavo, P.

Sonneveld, L. Rosinol, M. Attal, A. Pezzi, H. Goldschmidt, J. J. Lahuerta, G. Marit, A. Palumbo, B. van der Holt, J. Blade, M. T. Petrucci, K. Neben, J. san Miguel, F. Patriarca, H. Lokhorst, E. Zamagni, C. Hulin, N. Gutierrez, T. Facon, D. Caillot, L. Benboubker, J.-L. Harousseau, X. Leleu, H. Avet-Loiseau, J.-Y. Mary // J. Clin. Oncol. - 2014. - T. 32 - № 20- 2173-80c.

154. Moreau P. Patients with CD45 negative multiple myeloma receiving high-dose therapy have a shorter survival than those with CD45 positive multiple myeloma. / P. Moreau, N. Robillard, H. Avet-Loiseau, D. Pineau, N. Morineau, N. Milpied, J.-L. Harousseau, R. Bataille // Haematologica - 2004. -T. 89 - № 5- 547-51 c.

155. Moriuchi M. Three cases of bortezomib-resistant multiple myeloma with extramedullary masses. / M. Moriuchi, K. Ohmachi, M. Kojima, K. Tsuboi, Y. Ogawa, N. Nakamura, K. Ando // Tokai J. Exp. Clin. Med. - 2010. - T. 35 - № 1- 17-20c.

156. Müller A. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. / A. Müller, B. Homey, H. Soto, N. Ge, D. Catron, M. E. Buchanan, T. McClanahan, E. Murphy, W. Yuan, S. N. Wagner, J. L. Barrera, A. Mohar, E. Verästegui, A. Zlotnik // Nature - 2001. - T. 410 - № 6824- 50-6c.

157. Munshi N.C. Increased bone marrow microvessel density in newly diagnosed multiple myeloma carries a poor prognosis. / N. C. Munshi, C. Wilson // Semin. Oncol. - 2001. - T. 28 - № 6- 565-9c.

158. Muroi K. CD56 expression in normal immature granulocytes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. / K. Muroi, S.-I. Fujiwara, R. Tatara, M. Sugimoto, C. Yamamoto, E. Uehara, A. Meguro, K. Hatano, K. Okazuka, I. Oh, K. Ohmine, T. Suzuki, M. Mori, T. Nagai, K. Ozawa // J. Clin. Exp. Hematop. - 2013. - T. 53 - № 3- 247-50c.

159. Nakayama T. Cutting edge: profile of chemokine receptor expression on human plasma cells accounts for their efficient recruitment to target tissues. / T. Nakayama, K. Hieshima, D. Izawa, Y. Tatsumi, A. Kanamaru, O. Yoshie // J. Immunol. - 2003. - T. 170 - № 3- 1136-40c.

160. Nakayama T. Mast cell-derived angiopoietin-1 plays a critical role in the growth of plasma cell tumors. / T. Nakayama, L. Yao, G. Tosato // J. Clin. Invest. - 2004. - T. 114 - № 9- 1317-25c.

161. Nakazato T. Lenalidomide is active for extramedullary disease in refractory multiple myeloma / T. Nakazato, A. Mihara, C. Ito, Y. Sanada, Y. Aisa // Ann. Hematol. - 2012. - T. 91 - № 3- 473-474c.

162. Nesbit C.E. MYC oncogenes and human neoplastic disease. / C. E. Nesbit, J. M. Tersak, E. V

Prochownik // Oncogene - 1999. - T. 18 - № 19- 3004-16c.

163. Oberlin E. The CXC chemokine SDF-1 is the ligand for LESTR/fusin and prevents infection by T-cell-line-adapted HIV-1. / E. Oberlin, A. Amara, F. Bachelerie, C. Bessia, J. L. Virelizier, F. Arenzana-Seisdedos, O. Schwartz, J. M. Heard, I. Clark-Lewis, D. F. Legler, M. Loetscher, M. Baggiolini, B. Moser // Nature - 1996. - T. 382 - № 6594- 833-5c.

164. Oliveira A.M. Thalidomide treatment down-regulates SDF-1alpha and CXCR4 expression in multiple myeloma patients. / A. M. Oliveira, D. A. Maria, M. Metzger, C. Linardi, R. R. Giorgi, F. Moura, G. A. Martinez, S. P. Bydlowski, E. M. Novak // Leuk. Res. - 2009. - T. 33 - № 7- 970-3c.

165. Olivero M. Overexpression and activation of hepatocyte growth factor/scatter factor in human non-small-cell lung carcinomas. / M. Olivero, M. Rizzo, R. Madeddu, C. Casadio, S. Pennacchietti, M. R. Nicotra, M. Prat, G. Maggi, N. Arena, P. G. Natali, P. M. Comoglio, M. F. Di Renzo // Br. J. Cancer - 1996. - T. 74 - № 12- 1862-8c.

166. Owen R.G. Defining IgM multiple myeloma / R. G. Owen, S. Feyler, S. J. O'Connor, L. R. Bond, R. M. de Tute, A. C. Rawstron // Am. J. Hematol. - 2011. - T. 86 - № 8- 717-717c.

167. Paiva B. Phenotypic and genomic analysis of multiple myeloma minimal residual disease tumor cells: a new model to understand chemoresistance. / B. Paiva, L. A. Corchete, M.-B. Vidriales, N. Puig, P. Maiso, I. Rodriguez, D. Alignani, L. Burgos, M.-L. Sanchez, P. Barcena, M.-A. Echeveste, M. T. Hernandez, R. Garcia-Sanz, E. M. Ocio, A. Oriol, M. Gironella, L. Palomera, F. De Arriba, Y. Gonzalez, S. K. Johnson, J. Epstein, B. Barlogie, J. J. Lahuerta, J. Blade, A. Orfao, M.-V. Mateos, J. F. San Miguel, Spanish Myeloma Group / Program for the Study of Malignant Blood Diseases Therapeutics (GEM / PETHEMA) Cooperative Study Groups // Blood - 2016. - T. 127 - № 15-1896-906c.

168. Pasmantier M.W. Extraskeletal spread in multiple plasma cell myeloma. A review of 57 autopsied cases. / M. W. Pasmantier, H. A. Azar // Cancer - 1969. - T. 23 - № 1- 167-74c.

169. Patriarca F. Allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma relapsed after autograft: a multicenter retrospective study based on donor availability. / F. Patriarca, H. Einsele, F. Spina, B. Bruno, M. Isola, C. Nozzoli, A. Nozza, A. Sperotto, F. Morabito, G. Stuhler, M. Festuccia, A. Bosi, R. Fanin, P. Corradini // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2012. - T. 18 - № 4- 617-26c.

170. Pelengaris S. Suppression of Myc-induced apoptosis in beta cells exposes multiple oncogenic properties of Myc and triggers carcinogenic progression. / S. Pelengaris, M. Khan, G. I. Evan // Cell -2002. - T. 109 - № 3- 321-34c.

171. Pellat-Deceunynck C. The absence of CD56 (NCAM) on malignant plasma cells is a hallmark of plasma cell leukemia and of a special subset of multiple myeloma. / C. Pellat-Deceunynck, S. Barillé, G. Jego, D. Puthier, N. Robillard, D. Pineau, M. J. Rapp, J. L. Harousseau, M. Amiot, R. Bataille // Leukemia - 1998. - T. 12 - № 12- 1977-82c.

172. Pérez-Simón J.A. Reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation is associated with a high incidence of extramedullary relapses in multiple myeloma patients. / J. A. Pérez-Simón, A. Sureda, F. Fernández-Aviles, A. Sampol, J. R. Cabrera, D. Caballero, R. Martino, J. Petit, J. F. Tomás, J. M. Moraleda, A. Alegre, C. Cañizo, S. Brunet, L. Rosiñol, J. Lahuerta, J. L. Díez-Martín, A. León, A. García, L. Vazquez, J. Sierra, J. F. San Miguel, Grupo Español de Mieloma // Leukemia - 2006. -T. 20 - № 3- 542-5c.

173. Petersen B.E. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. / B. E. Petersen, W. C. Bowen, K. D. Patrene, W. M. Mars, A. K. Sullivan, N. Murase, S. S. Boggs, J. S. Greenberger, J. P. Goff // Science - 1999. - T. 284 - № 5417- 1168-70c.

174. Phimister E. Expression of neural cell adhesion molecule (NCAM) isoforms in neuroblastoma. / E. Phimister, F. Kiely, J. T. Kemshead, K. Patel // J. Clin. Pathol. - 1991. - T. 44 - № 7- 580-5c.

175. Piazza R. Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. / R. Piazza, S. Valletta, N. Winkelmann, S. Redaelli, R. Spinelli, A. Pirola, L. Antolini, L. Mologni, C. Donadoni, E. Papaemmanuil, S. Schnittger, D.-W. Kim, J. Boultwood, F. Rossi, G. Gaipa, G. P. De Martini, P. F. di Celle, H. G. Jang, V. Fantin, G. R. Bignell, V. Magistroni, T. Haferlach, E. M. Pogliani, P. J. Campbell, A. J. Chase, W. J. Tapper, N. C. P. Cross, C. Gambacorti-Passerini // Nat. Genet. - 2013. -T. 45 - № 1- 18-24c.

176. Platanias L.C. Map kinase signaling pathways and hematologic malignancies. / L. C. Platanias // Blood - 2003. - T. 101 - № 12- 4667-79c.

177. Ponzetto C. A multifunctional docking site mediates signaling and transformation by the hepatocyte growth factor/scatter factor receptor family. / C. Ponzetto, A. Bardelli, Z. Zhen, F. Maina, P. dalla Zonca, S. Giordano, A. Graziani, G. Panayotou, P. M. Comoglio // Cell - 1994. - T. 77 - № 2- 261-71 c.

178. Prochownik E. V c-Myc as a therapeutic target in cancer. / E. V Prochownik // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2004. - T. 4 - № 2- 289-302c.

179. Prosper F. Mobilization and homing of peripheral blood progenitors is related to reversible downregulation of alpha4 beta1 integrin expression and function. / F. Prosper, D. Stroncek, J. B.

McCarthy, C. M. Verfaillie // J. Clin. Invest. - 1998. - T. 101 - № 11- 2456-67c.

180. Raanani P. Extramedullary disease and targeted therapies for hematological malignancies--is the association real? / P. Raanani, O. Shpilberg, I. Ben-Bassat // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. - 2007. - T. 18 - № 1- 7-12c.

181. Rasche L. Features of extramedullary myeloma relapse: high proliferation, minimal marrow involvement, adverse cytogenetics: a retrospective single-center study of 24 cases. / L. Rasche, C. Bernard, M. S. Topp, M. Kapp, J. Duell, C. Wesemeier, E. Haralambieva, U. Maeder, H. Einsele, S. Knop // Ann. Hematol. - 2012. - T. 91 - № 7- 1031-7c.

182. Rasmussen T. Possible roles for activating RAS mutations in the MGUS to MM transition and in the intramedullary to extramedullary transition in some plasma cell tumors. / T. Rasmussen, M. Kuehl, M. Lodahl, H. E. Johnsen, I. M. S. Dahl // Blood - 2005. - T. 105 - № 1- 317-23c.

183. Ratajczak M.Z. Stem cell plasticity revisited: CXCR4-positive cells expressing mRNA for early muscle, liver and neural cells "hide out" in the bone marrow. / M. Z. Ratajczak, M. Kucia, R. Reca, M. Majka, A. Janowska-Wieczorek, J. Ratajczak // Leukemia - 2004. - T. 18 - № 1- 29-40c.

184. Rawstron A. Distribution of myeloma plasma cells in peripheral blood and bone marrow correlates with CD56 expression. / A. Rawstron, S. Barrans, D. Blythe, F. Davies, A. English, G. Pratt, A. Child, G. Morgan, A. Jack // Br. J. Haematol. - 1999. - T. 104 - № 1- 138-43c.

185. Rosenblum M.D. Subcutaneous plasmacytomas with tropism to sites of previous trauma in a multiple myeloma patient treated with an autologous bone marrow transplant. / M. D. Rosenblum, C. N. Bredeson, C.-C. Chang, J. D. Rizzo // Am. J. Hematol. - 2003. - T. 72 - № 4- 274-7c.

186. Rosiñol L. Extramedullary multiple myeloma escapes the effect of thalidomide. / L. Rosiñol, M. T. Cibeira, J. Bladé, J. Esteve, M. Aymerich, M. Rozman, M. Segarra, M. C. Cid, X. Filella, E. Montserrat // Haematologica - 2004. - T. 89 - № 7- 832-6c.

187. Rosiñol L. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. / L. Rosiñol, A. Oriol, A. I. Teruel, D. Hernández, J. López-Jiménez, J. de la Rubia, M. Granell, J. Besalduch, L. Palomera, Y. González, M. A. Etxebeste, J. Díaz-Mediavilla, M. T. Hernández, F. de Arriba, N. C. Gutiérrez, M. L. Martín-Ramos, M. T. Cibeira, M. V. Mateos, J. Martínez, A. Alegre, J. J. Lahuerta, J. San Miguel, J. Bladé, Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Hemopatías Malignas/Grupo Español de Mieloma (PETHEMA/GEM) group // Blood - 2012. - T. 120 - № 8-1589-96c.

188. Rossi D. The biology of chemokines and their receptors. / D. Rossi, A. Zlotnik // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - T. 18 - № 1- 217-42c.

189. Roth J. Reexpression of poly(sialic acid) units of the neural cell adhesion molecule in Wilms tumor. / J. Roth, C. Zuber, P. Wagner, D. J. Taatjes, C. Weisgerber, P. U. Heitz, C. Goridis, D. Bitter-Suermann // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1988. - T. 85 - № 9- 2999-3003c.

190. Saito H. Activation of the c-myc gene by translocation: a model for translational control. / H. Saito, A. C. Hayday, K. Wiman, W. S. Hayward, S. Tonegawa // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1983. - T. 80 - № 24- 7476-80c.

191. San Miguel J.F. A new staging system for multiple myeloma based on the number of S-phase plasma cells. / J. F. San Miguel, R. García-Sanz, M. González, M. J. Moro, J. M. Hernández, F. Ortega, D. Borrego, M. Carnero, F. Casanova, R. Jiménez // Blood - 1995. - T. 85 - № 2- 448-55c.

192. Santra M. A subset of multiple myeloma harboring the t(4;14)(p16;q32) translocation lacks FGFR3 expression but maintains an IGH/MMSET fusion transcript. / M. Santra, F. Zhan, E. Tian, B. Barlogie, J. Shaughnessy // Blood - 2003. - T. 101 - № 6- 2374-6c.

193. Sanz-Rodríguez F. Chemokine stromal cell-derived factor-1alpha modulates VLA-4 integrin-mediated multiple myeloma cell adhesion to CS-1/fibronectin and VCAM-1. / F. Sanz-Rodríguez, A. Hidalgo, J. Teixidó // Blood - 2001. - T. 97 - № 2- 346-51 c.

194. Schilling G. Impact of genetic abnormalities on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma / G. Schilling, T. Hansen, A. Shimoni, T. Zabelina, J.-A. Simon-Perez, N. C. Gutierrez, W. Bethge, P. Liebisch, R. Schwerdtfeger, M. Bornhäuser, S. Otterstetter, E. M. M. Penas, J. Dierlamm, F. Ayuk, D. Atanackovic, U. Bacher, C. Bokemeyer, A. Zander, J. S. Miguel, A. Nagler, N. Kröger, A. Nagler, N. Kröger // Leukemia - 2008. - T. 22 - № 6- 1250-1255c.

195. Scholzen T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. / T. Scholzen, J. Gerdes // J. Cell. Physiol. - 2000. - T. 182 - № 3- 311-22c.

196. Seidel C. High levels of soluble syndecan-1 in myeloma-derived bone marrow: modulation of hepatocyte growth factor activity. / C. Seidel, M. B0rset, O. Hjertner, D. Cao, N. Abildgaard, H. Hjorth-Hansen, R. D. Sanderson, A. Waage, A. Sundan // Blood - 2000. - T. 96 - № 9- 3139-46c.

197. Sezer O. Bone marrow microvessel density is a prognostic factor for survival in patients with multiple myeloma. / O. Sezer, K. Niemöller, J. Eucker, C. Jakob, O. Kaufmann, I. Zavrski, M. Dietel, K. Possinger // Ann. Hematol. - 2000. - T. 79 - № 10- 574-7c.

198. Shachaf C.M. MYC inactivation uncovers pluripotent differentiation and tumour dormancy in hepatocellular cancer. / C. M. Shachaf, A. M. Kopelman, C. Arvanitis, A. Karlsson, S. Beer, S. Mandl, M. H. Bachmann, A. D. Borowsky, B. Ruebner, R. D. Cardiff, Q. Yang, J. M. Bishop, C. H. Contag, D. W. Felsher // Nature - 2004. - Т. 431 - № 7012- 1112-7с.

199. Shaughnessy J. High incidence of chromosome 13 deletion in multiple myeloma detected by multiprobe interphase FISH. / J. Shaughnessy, E. Tian, J. Sawyer, K. Bumm, R. Landes, A. Badros, C. Morris, G. Tricot, J. Epstein, B. Barlogie // Blood - 2000. - Т. 96 - № 4- 1505-11с.

200. Sheth N. p53 nuclear accumulation is associated with extramedullary progression of multiple myeloma. / N. Sheth, J. Yeung, H. Chang // Leuk. Res. - 2009. - Т. 33 - № 10- 1357-60с.

201. Shi Y. Signal pathways involved in activation of p70S6K and phosphorylation of 4E-BP1 following exposure of multiple myeloma tumor cells to interleukin-6. / Y. Shi, J. Hsu, L. Hu, J. Gera, A. Lichtenstein // J. Biol. Chem. - 2002. - Т. 277 - № 18- 15712-20с.

202. Shiramizu B. Localization of breakpoints by polymerase chain reactions in Burkitt's lymphoma with 8;14 translocations. / B. Shiramizu, I. Magrath // Blood - 1990. - Т. 75 - № 9- 1848-52с.

203. Short K.D. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. / K. D. Short, S. V Rajkumar, D. Larson, F. Buadi, S. Hayman, A. Dispenzieri, M. Gertz, S. Kumar, J. Mikhael, V. Roy, R. A. Kyle, M. Q. Lacy // Leukemia - 2011. - Т. 25 - № 6- 906-8с.

204. Siegfried J.M. Association of immunoreactive hepatocyte growth factor with poor survival in resectable non-small cell lung cancer. / J. M. Siegfried, L. A. Weissfeld, P. Singh-Kaw, R. J. Weyant, J. R. Testa, R. J. Landreneau // Cancer Res. - 1997. - Т. 57 - № 3- 433-9с.

205. Stauder R. Different CD44 splicing patterns define prognostic subgroups in multiple myeloma. / R. Stauder, M. Van Driel, C. Schwärzler, J. Thaler, H. M. Lokhorst, E. D. Kreuser, A. C. Bloem, U. Günthert, W. Eisterer // Blood - 1996. - Т. 88 - № 8- 3101-8с.

206. Stessman H.A.F. Reduced CXCR4 expression is associated with extramedullary disease in a mouse model of myeloma and predicts poor survival in multiple myeloma patients treated with bortezomib. / H. A. F. Stessman, A. Mansoor, F. Zhan, S. Janz, M. A. Linden, L. B. Baughn, B. Van Ness // Leukemia - 2013. - Т. 27 - № 10- 2075-7с.

207. Strieter R.M. CXC chemokines in angiogenesis related to pulmonary fibrosis. / R. M. Strieter, J. A. Belperio, M. P. Keane // Chest - 2002. - Т. 122- № 6 Suppl- 298S-301Sc.

208. Sukpanichnant S. Diagnostic criteria and histologic grading in multiple myeloma: histologic and immunohistologic analysis of 176 cases with clinical correlation. / S. Sukpanichnant, J. B. Cousar, A. Leelasiri, S. E. Graber, J. P. Greer, R. D. Collins // Hum. Pathol. - 1994. - T. 25 - № 3- 308-18c.

209. Sun Y. Basic FGF and Ki-67 proteins useful for immunohistological diagnostic evaluations in malignant solitary fibrous tumor. / Y. Sun, Z. Naito, T. Ishiwata, S. Maeda, Y. Sugisaki, G. Asano // Pathol. Int. - 2003. - T. 53 - № 5- 284-90c.

210. Swerdlow S.H. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. / S. H. Swerdlow, E. Campo, S. A. Pileri, N. L. Harris, H. Stein, R. Siebert, R. Advani, M. Ghielmini, G. A. Salles, A. D. Zelenetz, E. S. Jaffe // Blood - 2016. - T. 127 - № 20- 2375-90c.

211. Tarte K. Gene expression profiling of plasma cells and plasmablasts: toward a better understanding of the late stages of B-cell differentiation. / K. Tarte, F. Zhan, J. De Vos, B. Klein, J. Shaughnessy // Blood - 2003. - T. 102 - № 2- 592-600c.

212. Thomas F.B. Liver disease in multiple myeloma. / F. B. Thomas, K. P. Clausen, N. J. Greenberger // Arch. Intern. Med. - 1973. - T. 132 - № 2- 195-202c.

213. Tohami T. Overexpression of tetraspanins affects multiple myeloma cell survival and invasive potential. / T. Tohami, L. Drucker, H. Shapiro, J. Radnay, M. Lishner // FASEB J. - 2007. - T. 21 - № 3- 691-9c.

214. Touzeau C. How I treat extramedullary myeloma / C. Touzeau, P. Moreau // Blood - 2016. - T. 127 - № 8- 971-976c.

215. Trusolino L. Growth factor-dependent activation of alphavbeta3 integrin in normal epithelial cells: implications for tumor invasion. / L. Trusolino, G. Serini, G. Cecchini, C. Besati, F. S. Ambesi-Impiombato, P. C. Marchisio, R. De Filippi // J. Cell Biol. - 1998. - T. 142 - № 4- 1145-56c.

216. Tsang R.W. Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. / R. W. Tsang, M. K. Gospodarowicz, M. Pintilie, A. Bezjak, W. Wells, D. C. Hodgson, A. K. Stewart // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - T. 50 - № 1- 113-20c.

217. Tsirakis G. The relationship between soluble receptor of interleukin-6 with angiogenic cytokines and proliferation markers in multiple myeloma. / G. Tsirakis, C. A. Pappa, M. Kaparou, A. Boula, V. Katsomitrou, A. Xekalou, S. Kyriakaki, M. G. Alexandrakis // Tumour Biol. - 2013. - T. 34 - № 2-859-64c.

218. Tsirakis G. Serum concentrations and clinical significance of soluble CD40 ligand in patients

with multiple myeloma / G. Tsirakis, C. A. Pappa, F. E. Psarakis, M. Fragioudaki, C. Tsioutis, E. Stavroulaki, A. Boula, M. G. Alexandrakis // Med. Oncol. - 2012. - T. 29 - № 4- 2396-2401c.

219. Tsirakis G. Clinical significance of sCD105 in angiogenesis and disease activity in multiple myeloma. / G. Tsirakis, C. A. Pappa, M. Spanoudakis, D. Chochlakis, A. Alegakis, F. E. Psarakis, M. Stratinaki, E. N. Stathopoulos, M. G. Alexandrakis // Eur. J. Intern. Med. - 2012. - T. 23 - № 4- 368-73c.

220. Tuck A.B. Coexpression of hepatocyte growth factor and receptor (Met) in human breast carcinoma. / A. B. Tuck, M. Park, E. E. Sterns, A. Boag, B. E. Elliott // Am. J. Pathol. - 1996. - T. 148

- № 1- 225-32c.

221. Usmani S.Z. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. / S. Z. Usmani, C. Heuck, A. Mitchell, J. Szymonifka, B. Nair, A. Hoering, Y. Alsayed, S. Waheed, S. Haider, A. Restrepo, F. Van Rhee, J. Crowley, B. Barlogie // Haematologica - 2012. - T. 97 - № 11- 1761-7c.

222. Vacca A. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. / A. Vacca, D. Ribatti, L. Roncali, G. Ranieri, G. Serio, F. Silvestris, F. Dammacco // Br. J. Haematol. - 1994. - T. 87

- № 3- 503-8c.

223. Vanhagen P.M. Phagocytic plasma cells in a patient with multiple myeloma. / P. M. Vanhagen, K. de Leeuw, A. Hagemeijer, B. Lowenberg // Neth. J. Med. - 1995. - T. 46 - № 1- 25-9c.

224. Varettoni M. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. / M. Varettoni, A. Corso, G. Pica, S. Mangiacavalli, C. Pascutto, M. Lazzarino // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. - 2010. - T. 21

- № 2- 325-30c.

225. Varga C. Development of extramedullary myeloma in the era of novel agents: no evidence of increased risk with lenalidomide-bortezomib combinations. / C. Varga, W. Xie, J. Laubach, I. M. Ghobrial, E. K. O'Donnell, M. Weinstock, C. Paba-Prada, D. Warren, M. E. Maglio, R. Schlossman, N. C. Munshi, N. Raje, E. Weller, K. C. Anderson, C. S. Mitsiades, P. G. Richardson // Br. J. Haematol. - 2015. - T. 169 - № 6- 843-50c.

226. Vivanco I. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. / I. Vivanco, C. L. Sawyers // Nat. Rev. Cancer - 2002. - T. 2 - № 7- 489-501 c.

227. Vlodavsky I. Mammalian heparanase: involvement in cancer metastasis, angiogenesis and normal

development / I. Vlodavsky, O. Goldshmidt, E. Zcharia, R. Atzmon, Z. Rangini-Guatta, M. Elkin, T. Peretz, Y. Friedmann // Semin. Cancer Biol. - 2002. - T. 12 - № 2- 121-129c.

228. Voort R. van der Paracrine regulation of germinal center B cell adhesion through the c-met-hepatocyte growth factor/scatter factor pathway. / R. van der Voort, T. E. Taher, R. M. Keehnen, L. Smit, M. Groenink, S. T. Pals // J. Exp. Med. - 1997. - T. 185 - № 12- 2121-31c.

229. Wang M. Phase 2 dose-expansion study (PX-171-006) of carfilzomib, lenalidomide, and low-dose dexamethasone in relapsed or progressive multiple myeloma. / M. Wang, T. Martin, W. Bensinger, M. Alsina, D. S. Siegel, E. Kavalerchik, M. Huang, R. Z. Orlowski, R. Niesvizky // Blood - 2013. - T. 122 - № 18- 3122-8c.

230. Wang S.-Y. Expression levels of phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN) and focal adhesion kinase in patients with multiple myeloma and their relationship to clinical stage and extramedullary infiltration / S.-Y. Wang, H.-L. Hao, K. Deng, Y. Li, Z.-Y. Cheng, C. Lv, Z-M. Liu, J. Yang, L. Pan // Leuk. Lymphoma - 2012. - T. 53 - № 6- 1162-1168c.

231. Weinstock M. Incidence and clinical features of extramedullary multiple myeloma in patients who underwent stem cell transplantation. / M. Weinstock, Y. Aljawai, E. A. Morgan, J. Laubach, M. Gannon, A. M. Roccaro, C. Varga, C. S. Mitsiades, C. Paba-Prada, R. Schlossman, N. Munshi, K. C. Anderson, P. P. Richardson, E. Weller, I. M. Ghobrial // Br. J. Haematol. - 2015. - T. 169 - № 6-851-8c.

232. Weinstock M. Extramedullary multiple myeloma. / M. Weinstock, I. M. Ghobrial // Leuk. Lymphoma - 2013. - T. 54 - № 6- 1135-41c.

233. Wells D.A. Myeloid and monocytic dyspoiesis as determined by flow cytometric scoring in myelodysplastic syndrome correlates with the IPSS and with outcome after hematopoietic stem cell transplantation. / D. A. Wells, M. Benesch, M. R. Loken, C. Vallejo, D. Myerson, W. M. Leisenring, H. J. Deeg // Blood - 2003. - T. 102 - № 1- 394-403c.

234. Wilder R.B. Persistence of myeloma protein for more than one year after radiotherapy is an adverse prognostic factor in solitary plasmacytoma of bone. / R. B. Wilder, C. S. Ha, J. D. Cox, D. Weber, K. Delasalle, R. Alexanian // Cancer - 2002. - T. 94 - № 5- 1532-7c.

235. Wu P. The impact of extramedullary disease at presentation on the outcome of myeloma. / P. Wu, F. E. Davies, K. Boyd, K. Thomas, S. Dines, R. M. Saso, M. N. Potter, M. E. Ethell, B. E. Shaw, G. J. Morgan // Leuk. Lymphoma - 2009. - T. 50 - № 2- 230-5c.

236. Wu P. The combination of cyclophosphomide, thalidomide and dexamethasone is an effective alternative to cyclophosphamide - vincristine - doxorubicin - methylprednisolone as induction chemotherapy prior to autologous transplantation for multiple myeloma: a case- / P. Wu, F. E. Davies, C. Horton, M. W. Jenner, B. Krishnan, C. L. Alvares, R. Saso, R. McCormack, S. Dines, J. G. Treleaven, M. N. Potter, M. E. Ethell, G. J. Morgan // Leuk. Lymphoma - 2006. - Т. 47 - № 11-2335-8с.

237. Xiao M. A systematic evaluation for the potential translation of CD166-related expression as a cancer biomarker. / M. Xiao, X. Wang, M. Yan, W. Chen // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2016. - Т. 16 -№ 9- 925-32с.

238. Xu J.L. Proliferation, apoptosis, and intratumoral vascularity in multiple myeloma: correlation with the clinical stage and cytological grade. / J. L. Xu, R. Lai, T. Kinoshita, N. Nakashima, T. Nagasaka // J. Clin. Pathol. - 2002. - Т. 55 - № 7- 530-4с.

239. Xu L. Cell Adhesion Molecule CD166 Drives Malignant Progression and Osteolytic Disease in Multiple Myeloma. / L. Xu, K. S. Mohammad, H. Wu, C. Crean, B. Poteat, Y. Cheng, A. A. Cardoso, C. Machal, H. Hanenberg, R. Abonour, M. A. Kacena, J. Chirgwin, A. Suvannasankha, E. F. Srour // Cancer Res. - 2016. - Т. 76 - № 23- 6901-6910с.

240. Yang Y. Heparanase promotes the spontaneous metastasis of myeloma cells to bone / Y. Yang // Blood - 2004. - Т. 105 - № 3- 1303-1309с.

241. Zaanen H.C. van Chimaeric anti-interleukin 6 monoclonal antibodies in the treatment of advanced multiple myeloma: a phase I dose-escalating study. / H. C. van Zaanen, H. M. Lokhorst, L. A. Aarden, H. J. Rensink, S. O. Warnaar, J. van der Lelie, M. H. van Oers // Br. J. Haematol. - 1998. - Т. 102 -№ 3- 783-90с.

242. Zeiser R. Extramedullary vs medullary relapse after autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in multiple myeloma (MM) and its correlation to clinical outcome / R. Zeiser, B. Deschler, H. Bertz, J. Finke, M. Engelhardt // Bone Marrow Transplant. - 2004. - Т. 34 - № 12- 1057-1065с.

243. Zhan F. Global gene expression profiling of multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and normal bone marrow plasma cells. / F. Zhan, J. Hardin, B. Kordsmeier, K. Bumm, M. Zheng, E. Tian, R. Sanderson, Y. Yang, C. Wilson, M. Zangari, E. Anaissie, C. Morris, F. Muwalla, F. van Rhee, A. Fassas, J. Crowley, G. Tricot, B. Barlogie, J. Shaughnessy // Blood -2002. - Т. 99 - № 5- 1745-57с.

244. Zlotnik A. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. / A. Zlotnik, O. Yoshie // Immunity - 2000. - T. 12 - № 2- 121-7c.

245. Camp B. Van Plasma cells in multiple myeloma express a natural killer cell-associated antigen: CD56 (NKH-1; Leu-19). / B. Van Camp, B. G. Durie, C. Spier, M. De Waele, I. Van Riet, E. Vela, Y. Frutiger, L. Richter, T. M. Grogan // Blood - 1990. - T. 76 - № 2- 377-82c.

246. Dawson M.A. Extramedullary relapse of multiple myeloma associated with a shift in secretion from intact immunoglobulin to light chains. / M. A. Dawson, S. Patil, A. Spencer // Haematologica -2007. - T. 92 - № 1- 143-4c.

247. Franco R. CXCL12-binding receptors expression in non-small cell lung cancer relates to tumoral microvascular density and CXCR4 positive circulating tumoral cells in lung draining venous blood. / R. Franco, G. Pirozzi, S. Scala, M. Cantile, G. Scognamiglio, R. Camerlingo, G. Botti, G. Rocco // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2012. - T. 41 - № 2- 368-75c.

248. Johnson N.A. 1. Johnson N.A. Concurrent Expression of MYC and BCL2 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone / N. A. Johnson, G. W. Slack, K. J. Savage, J. M. Connors, S. Ben-Neriah, S. Rogi / N. A. Johnson, G. W. Slack, K. J. Savage, J. M. Connors, S. Ben-Neriah, S. Rogic, D. W. Scott, K. L. Tan, C. Steidl, L. H. Sehn, W. C. Chan, J. Iqbal, P. N. Meyer, G. Lenz, G. Wright, L. M. Rimsza, C. Valentino, P. Brunhoeber, T. M. Grogan, R. M. Braziel, J. R. Cook, R. R. Tubbs, D. D. Weisenburger, E. Campo, A. Rosenwald, G. Ott, J. Delabie, C. Holcroft, E. S. Jaffe, L. M. Staudt, R. D. Gascoyne // J. Clin. Oncol. - 2012. - T. 30 - № 28- 3452-3459c.

249. Sahara N. Clinicopathological and prognostic characteristics of CD56-negative multiple myeloma. / N. Sahara, A. Takeshita, K. Shigeno, S. Fujisawa, K. Takeshita, K. Naito, M. Ihara, T. Ono, S. Tamashima, K. Nara, K. Ohnishi, R. Ohno // Br. J. Haematol. - 2002. - T. 117 - № 4- 882-5c.

250. Shafaei S. The association between CD166 detection rate and clinicopathologic parameters of patients with colorectal cancer. / S. Shafaei, M. Sharbatdaran, G. Kamrani, S. Khafri // Casp. J. Intern. Med. - 2013. - T. 4 - № 4- 768-72c.

251. Steensma D.P. A high bone marrow plasma cell labeling index in stable plateau-phase multiple myeloma is a marker for early disease progression and death. / D. P. Steensma, M. A. Gertz, P. R. Greipp, R. A. Kyle, M. Q. Lacy, J. A. Lust, J. R. Offord, M. F. Plevak, T. M. Therneau, T. E. Witzig // Blood - 2001. - T. 97 - № 8- 2522-3c.

252. Zobair A.A. Al Concomitant overexpression of EGFR and CXCR4 is associated with worse prognosis in a new molecular subtype of non-small cell lung cancer. / A. A. Al Zobair, B. F. Al Obeidy, L. Yang, C. Yang, Y. Hui, H. Yu, F. Zheng, G. Yang, C. Xie, F. Zhou, Y. Zhou // Oncol. Rep. - 2013. - T. 29 - № 4- 1524-32c.

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование КОСТНОГО МОЗГА больных с костной плазмоцитомой в дебюте ММ

№ Пол/возраст, инициалы Гистологическое Иммуногистохимическое (%)

СБ56 СБ166 СХСЯ4 Ю-67 с-МУС/ СБ138

1 М, 23 В.Ю.К. Интерстициальная рыхлая инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, рассеянными среди элементов гемопоэза 0 7 40 7 0

2 Ж, 73 Г.Б.Я. Интерстициальная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, рассеянными среди элементов гемопоэза 100 0 65 7 0

3 М, 62 О.А.А. Интерстициальная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, рассеянными среди элементов гемопоэза 0 7 0 7 0

4 Ж, 35 К.М.З. Интерстициальная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, рассеянными среди элементов гемопоэза 100 7 0 7 0

5 М, 52 С.В.А. Массивная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками 60 60 7 30 60

6 Ж, 61 К.С.Е. Скопления зрелых плазматических клеток 60 15 60 10 35

7 Ж, 45 Д.Т.Ю. Мелко- и крупноочаговые скопления зрелых плазматических клеток 0 0 0 0 0

8 М, 44 К.Н.Г. Многочисленные рассеянные и лежащие в виде скоплений зрелые плазматические клетки 100 20 80 20 30

9 М, 58 К.А.С. Массивная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками 100 50 20 10 35

10 М, 52 М.С.И. Крупноочаговые и мелкие скопления зрелых плазматических клеток 100 60 30 40 30

11 Ж, 48 С.Н.И. Крупные скопления зрелых плазматических клеток 100 30 7 40 80

12 Ж,62 П.Г.К. Мелкие и единичные крупные скопления зрелых плазматических клеток 100 30 7 10 60

13 Ж,57 С.В.А. Множественные мелкие скопления зрелых плазматических клеток 100 95 0 15 10

14 М,62 Л.А.Н. Крупные скопления зрелых плазматических клеток 0 90 55 25 50

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование КОСТНОГО МОЗГА больных с экстрамедуллярной плазмоцитомой в дебюте ММ

№ Пол/возраст, инициалы Гистологическое Иммуногистохимическое (%)

CD56 CD166 CXCR4 Ю-67 с-MYC/ CD138

1 Ж, 46 К.Е.В. Интерстициальная рыхлая инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, рассеянными среди элементов гемопоэза 7 60 60 30 0

2 М, 69 К.В.Ф. Интерстициальная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, рассеянными среди элементов гемопоэза 0 60 30 35 10

3 Ж, 45 Е.И.В. Интерстициальная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками 0 0 0 10 0

4 Ж, 58 С.Т.Н. Интерстициальная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками, рассеянными среди элементов гемопоэза 0 0 0 10 10

5 М, 59 А.А.В. Массивная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками 0 0 10 7 10

6 М, 51 Ж.А.Г. Массивная инфильтрация плазматическими клетками с незрелой морфологией 0 50 45 20 35

7 Ж, 53 К.Л.В. Массивная инфильтрация плазматическими клетками с незрелой морфологией (различные соотношения проплазмоцитов, плазмобластов) 0 0 0 0 0

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование КОСТНОГО МОЗГА больных ММ без плазмоцитомы

№ Пол/возраст, инициалы Гистологическое Иммуногистохимическое (%)

CD56 CD166 CXCR4 Ki-67 с-MYC/ CD138

1 Ж, 72 Я.Е.Б. Массивная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками 80 0 70 50 50

2 М,48 Ф.А.В. Скопления зрелых плазматических клеток 100 0 60 13 30

3 М, 61 С.Л.В. Скопления зрелых плазматических клеток 90 60 95 60 7

4 М,69 Ш.В.В. Массивная инфильтрация зрелыми плазматическими клетками 100 50 80 35 35

5 М, 55 А.Г.Н. Многочисленные мелкие скопления зрелых плазматических клеток 0 0 60 55 35

6 Ж, 68 М.С.А. Множественные крупноочаговые скопления зрелых плазматических клеток 0 100 55 45 35

7 М, 47 В.Р.В. Множественные скопления зрелых плазматических клеток 100 7 45 35 30

8 М, 42 М.В.А. Множественные крупноочаговые скопления зрелых плазматических клеток 80 15 40 55 20

9 M, 58 В.В.Н. Крупные скопления зрелых плазматических клеток 100 0 90 13 80

10 Ж,50 Р.К.М. Множественные скопления зрелых плазматических клеток 7 0 20 13 35

11 М,69 К.А.В. Многочисленные скопления зрелых плазматических клеток 100 0 60 60 35

12 Ж, 62 М.Е.И. Массивные скопления зрелых плазматических клеток 70 100 70 13 35

13 Ж, 65 К.Е.Ф. Многочисленные мелкоочаговые скопления зрелых плазматических клеток 50 0 60 15 10

14 М, 50 Т.М.В. Множественные крупноочаговые разрастания плазматических клеток с незрелой морфологией 100 50 55 25 70

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование БИОПТАТОВ ПЛАЗМОЦИТОМЫ больных с костной плазмоцитомой в дебюте ММ

№ Пол/возраст, инициалы Гистологическое Иммуногистохимическое (%)

СБ56 СБ166 СХСЯ4 Ю-67 с-МУС

1 Ж, 73 Г.Б.Я. Диффузный инфильтрат из зрелых плазматических клеток с минимальными признаками атипии 40 40 80 15 20

2 М, 58 К.А.С. Пролиферат из зрелых плазматических клеток 20 50 40 20 60

3 М, 52 С.В.А. Пролиферат из зрелых плазматических клеток 100 40 60 15 7

4 Ж,48 С.Н.И. Инфильтрат небольших клеток с морфологией зрелых плазмоцитов 100 60 15 20 50

5 Ж, 61 К.С.Е. Массивный инфильтрат из зрелых плазматических клеток с минимальными признаками атипии 0 0 20 0 30

6 Ж,35 К.М.З. Разрастания зрелых плазматических клеток с примесью лимфоидных клеток 15 7 15 7 35

7 М, 62 О.А.А. Инфильтрат из зрелых плазматических клеток 50 60 10 65 70

8 М,62 Л.А.Н. Инфильтрат из зрелых плазматических клеток 0 50 45 20 80

9 М, 52 М.С.И. Разрастания плотно лежащих зрелых плазматических клеток, много митозов 50 30 100 10 7

10 Ж,57 С В.А. Инфильтрат из зрелых плазматических клеток, много митозов 35 100 25 10 0

11 М,23 В.Ю.К. Плотный пролиферат из плазматических клеток с морфологией проплазмоцитов, разрозненно расположены крупные клетки с морфологией плазмобластов 60 7 25 50 0

12 Ж,62 П.Г.К. Плотный диффузный инфильтрат из плазматических клеток с морфологией проплазмоцитов, отдельных клеток с морфологией плазмобластов 100 50 7 40 7

13 Ж, 45 Д.Т.Ю. Инфильтрат из крупных плазматических клеток с омоложенными ядрами, незрелые формы 100 7 100 65 90

14 М, 44 К.Н.Г. Массивные разрастания клеток с незрелой морфологией, немногочисленные клетки с полиморфными ядрами и морфологией плазмобластов, высокая митотическая активность 90 7 95 18 10

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование БИОПТАТОВ ПЛАЗМОЦИТОМЫ больных с экстрамедуллярной плазмоцитомой в дебюте ММ.

№ Пол/возраст Гистологическое Иммуногистохимическое (%)

CD56 CD166 CXCR4 Ю-67 с-MYC

1 Ж, 46 К.Е.В. Инфильтрат из зрелых плазматических клеток 50 0 0 60 20

2 М, 69 К.В.Ф. Инфильтрат из зрелых плазматических клеток 50 0 0 55 15

3 Ж, 58 С.Т.Н. Инфильтрат из зрелых плазматических клеток 0 60 30 90 50

4 М, 59 А.А.В. Массивный инфильтрат из плазматических клеток, большая часть которых с незрелой морфологией 0 7 25 40 60

5 Ж, 53 К.Л.В. Инфильтрат из плазматических клеток с незрелой морфологией 0 0 100 15 40

6 М, 51 Ж.А.Г Диффузный пролиферат из клеток с незрелой морфологией, частые митозы 0 0 7 90 80

7 Ж, 45 Е.И.В. Инфильтрат из клеток с незрелой морфологией с высокой митотической активностью 100 0 60 80 0

Единые критерии ответа на терапию при ММ, разработанные Международной Рабочей группой по изучению ММ (IMWG).

Полная ремиссия:

• отрицательные результаты иммунофиксации при исследовании сыворотки и мочи;

• исчезновение плазмоцитомы

• менее 5% плазматических клеток в костном мозге

Очень хорошая частичная ремиссия:

• выявление парапротеина в сыворотке и моче методом иммунофиксации, но не методом электрофореза

ИЛИ

• снижение парапротеина в сыворотке на 90% и более, в моче - менее 100 мг/сут. Частичная ремиссия:

• снижение парапротеина в сыворотке на 50% и более, в моче - на 90% и более, при абсолютном количестве М-протеина в моче < 200 мг/сут.

• размеры плазмоцитомы уменьшаются на 50% и более

Стабилизация:

• результаты лечения не соответствуют критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессии Прогрессирование:

• повышение парапротеина на 25% и более от наименьшего достигнутого уровня: в сыворотке увеличение на > 5 г/л, в моче увеличение > 200 мг/сут.

• увеличение числа плазматических клеток в костном мозге (абс. число не менее 10%)

• появление новых остеодеструкций или увеличение размеров ранее определяемых;

• появление новых плазмоцитом или увеличение их размеров;

• гиперкальциемия (>2,65 ммоль/л), которую можно связать с плазмоклеточной пролиферацией.