клинико - морфологическая характеристика аденомиоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Соломахина, Марина Александровна

• Соломахина, Марина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соломахина, Марина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Клиническо - морфологическая характеристика и классификация AM.

1.2.Теории возникновения AM.

1.3. Методы диагностики AM

1.4. Профилактика и лечение AM.

1.5. Этиология и патогенез AM.

1.6. Гормональный статус больных AM.

1.7. Морфологическая характеристика AM.

I.8. Молекулярно - биологические особенности AM.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

II. 1.Описание материала.

11.2. Иммуногистохимическое исследование.

11.3. Иммуноферметный анализ.

11.4. Статистические методы и анализ исследования.

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

III. 1. Клинико - морфологическая характеристика аденомиоза.

111.2. Гистологическая характеристика AM.

111.3. Иммуногистохимическое исследование.

III.3.1. Изучение экспрессии белка Ki-67.

Ш.3.2.Изучение рецептора с- met при AM.

111.3.3. Изучение экспрессии Е - кадгерина при AM.

111.3.4. Изучение (3 - катенина при AM.

111.4. Результаты иммуноферментного анализа.

III.4.1. Изучение сосудистого фактора роста (VEGF) при AM

111.4.2. Изучение эпидермального фактора роста (EGF).

111.4.3. Определение концентрации гепатоцитарного фактора роста (HGF)

Ш.4.4.Иммуноферментный анализ концентрации

Е — кадгерина при AM.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

IV. 1 .Частота и эпидемиология AM.

IV.2. Пролиферация при AM.

IV.3. Влияние адгезивных молекул в патогенеза AM.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «клинико - морфологическая характеристика аденомиоза»

Актуальность проблемы

Аденомиоз (AM) является актуальной медико-социальной проблемой, так как характеризуется высокой распространенностью и ростом заболеваемости среди женщин фертильного возраста. Недостаточно изученные вопросы этиологии и патогенеза AM не дают возможность разработать методы профилактики и раннего выявления данного заболевания, эффективного лечения и предотвращения его осложнений.

Существует несколько точек зрения на механизм возникновения AM. По данным многих авторов1 [14, 86], возникновение эктопических очагов эндометрия связано с инвазией в миометрий, по другим данным [48], эктопические очаги развиваются из остатков мюллеровых протоков, третьи указывают на первичные нарушения в иммунной и эндокринной системах [7]. Однако точная причина возникновения AM до настоящего времени не установлена. В настоящее время проводятся многочисленные исследования по изучению причин и осуществляется поиск новых методов лечения данного заболевания [37, 68].

В исследованиях последних лет большое внимание уделено изучению процессов пролиферации и апоптоза, экспрессии факторов роста, активности металопротеиназ и их ингибиторов [13]. Подавляющее большинство литературных данных указывает на то, что эндометриоидные гетеротопии обладают большей, чем в эутопическом эндометрии пролиферативной активностью в обе фазы цикла в эутопическом эндометрии как при наружном генитальном эндометриозе, так и при AM [97, 72, 93].

Большое внимание в настоящее время уделяется изучению роли гепатоцитарного фактора роста (hepatocyte growth factor - HGF) в репродуктивной системе как в норме, так и при её заболеваниях [146]. Функция HGF связана с регуляцией клеточной пролиферации, выживанием клеток и их подвижностью, а таюке с деградацией экстрацеллюлярного матрикса. Установлена роль HGF и его рецептора (c-met) в приобретении клетками инвазивных свойств при оухолевом росте. Убедительные данные свидетельствуют о роли системы HGF-c-met в циклической репарации эндометрия. Однако, исследования, посвященные состоянию данной системы при AM крайне малочисленны, а результаты этих исследований противоречивы [114].

Противоречивыми являются также данные об экспрессии адгезивных молекул при AM. H.Ota и соавт. [114] продемонстрировали повышение экспрессии Е—кадгерина и р-катенина при AM и наружном генитальном эндометриозе как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии. В то же время, другие авторы не нашли различий в экспрессии данных адгезивных молекул при AM и наружном генитальном эндометриозе [137].

Известно частое сочетание AM и гиперпластических процессов эндометрия: Поэтому нередко в поле зрения исследователей попадают случаи AM с различными вариантами гиперплазии эндометрия, а результаты молекулярно-биологических исследований экстраполируются на AM.

Таким образом, несмотря на интенсивное исследование молекулярных механизмов AM, многие вопросы, его патогенеза остаются мало изученными или спорными и требуют дальнейшего исследования.

Целью настоящей работы является анализ клинических и морфологических особенностей аденомиоза, не сопровождавшегося гиперплазией эндометрия. Задачи исследования:

1. Провести морфологическую оценку эутопического и эктопического эндометрия при AM, не сопровождавшемся гиперпластическими процессами эндометрия. Изучить частоту различных клинико-морфологических вариантов AM и особенности их клинических проявлений

2. Изучить активность пролиферации железистого и стромального компонентов эу- и эктопического эндометрия при AM.

3. Изучить активность факторов роста в эндометрии пациенток с AM.

4. Провести исследование состояния системы HGF /с-met при AM.

5. Изучить особенности экспрессии адгезивных молекул Е - кадгерина и

Р - катенина при AM.

Научная новизна исследования

Новизна работы в первую очередь обусловлена отбором для исследования случаев AM с сохранением нормальной цикличной структуры эутопического эндометрия. Это позволило оценить пролиферативную активность, экспрессию факторов роста и адгезивных молекул вне связи с гиперпластическими изменениями эндометрия, часто сопутствующими AM. Выявлено повышение экспрессии факторов роста в эндометрии женщин с AM без гиперплазии эндометрия, что объясняет высокую частоту сочетания AM и гиперпластических процессов. Получены,убедительные доказательства, что в эктопических очагах снижается интенсивность пролиферации и одновременно увеличивается экспрессия адгезивных молекул. В работе впервые проведена сравнительная характеристика состояния системы HGF/c-met в эутопическом и эктопическом эндометрии при AM.

Выявлено достоверное повышение экспрессии рецептора c-met в эктопических очагах при сочетании с нормальной или сниженной пролиферативной активностью эпителия и стромального компонента эндометриоидных очагов. Это свидетельствует о реализации действия HGF в виде усиления миграционной способности клеток.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало, что гиперплазия эндометрия часто сопровождает, но не является неотъемлемым признаком AM. Характерные клинические проявления AM, такие как болевой и геморрагический v синдромы, бесплодие отмечены с высокой частотой при нормальной или умеренно сниженной пролиферативной активности эндометрия в эктопических очагах. В то же время, продемонстрировано, что высокая экспрессия факторов роста в строме и железах эутопического эндометрия при AM является предрасполагающим фактором к развитию гиперплазии эндометрия. Этот факт необходимо учитывать практикующим врачам при ведении таких пациенток. Положения, выносимые на защиту

1. Изученные случаи AM с эндометрием, соответствующим фазе пролиферации, сопровождались существенными клиническими признаками: геморрагическим, болевым синдромом, бесплодием. При клинико-морфологическом сопоставлении выявлено увеличение частоты болевого синдрома при диффузной форме аденомиоза по сравнению с узловой. При анализе гистологических вариантов заболевания выявлено преобладание железистого варианта у женщин с геморрагическим синдромом.

2. Пролиферативная активность эндометрия у пациенток с AM не отличается от пролиферативной активности эндометрия у пациенток группы сравнения.

В эктопических очагах пролиферативная активность снижается. В эутопическом эндометрии при AM, не сопровождающемся гиперплазией эндометрия, повышена концентрация факторов роста: VEGF, EGF, HGF.

3. Экспрессия Е-кадгерина и Р-катенина в эктопических очагах выше, чем в эутопическом эндометрии и эндометрии пациенток из группы сравнения. Концентрация Е-кадгерина в эндометрии и миометрии при AM повышается по мере увеличения длительности заболевания.

4. Активность системы HGF/c-met при AM повышается. Усиление экспрессии рецептора c-met в эктопических очагах в сочетании с умеренным уровнем пролиферативной активности в них свидетельствует о возможном пути реализации действия HGF — усилении миграции клеток

Публикация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе статья в журнале «Архив патологии». Объем и структура диссертации

Работа изложена на 94 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 148 источников, из которых 31 отечественных и 117 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 34 рисунками. Апробация работы

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Соломахина, Марина Александровна

выводы

1. При морфологическом исследовании 3-я степень AM наблюдается в 53,3%, 2-я степень - в 13,3%, 1-я степень - в 33,3%. Наиболее частой формой AM являлась диффузная - 52%, узловая и диффузно - узловая формы встречались в равных соотношениях — 24%

2.Пролиферативная активность эндометрия у пациенток с AM не отличается достоверно от пролиферативной активности пациенток группы сравнения. В эктопических очагах пролиферативная активность достоверно снижается.

3.В эутопическом эндометрии при AM, не сопровождающемся гиперплазией эндометрия, повышена концентрация факторов роста: VEGF,EGF,HGF. Это объясняет готовность эндометрия к реализации гиперпластических процессов, возможно, при наличии дополнительных «разрешающих» факторов.

4.Экспрессия Е - кадгерина и (3- катенина в эктопических очагах выше, чем в эутопическом эндометрии и эндометрии пациенток из группы сравнения. Это указывает на усиление адгезивных свойств железистого эпителия при AM, в то время как для инвазивного роста характерно прогрессирующее снижение экспрессии Е - кадгерина.

5.Концентрация Е-кадгерина и (3- катенина в тканях эндометрия и миометрия при AM повышается по мере увеличения длительности заболевания. Повышение экспрессии Е-кадгерина и (3- катенина в эктопических очагах и по мере увеличения длительности заболевания может быть связано с реакцией на эктопическую локализацию эндометрия.

6.Активность системы HGF/c-met при AM повышается. Усиление экспрессии рецептора c-met в эктопических очагах в сочетании с умеренным уровнем пролиферативной активности в них свидетельствует о возможном пути реализации действия HGF - усилении миграции клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение случаев AM с нормальной функциональной морфологией эндометрия позволило оценить особенности пролиферации, экспрессии факторов роста и адгезивных молекул в эндометрии, не отягощенном гиперпластическими процессами. Нами продемонстрировано снижение пролиферативной активности как в строме, так и эпителиальном компоненте эктопических очагов. Следует подчеркнуть, что все исследованные случаи AM сопровождались серьезными клиническими проявлениями, а морфологически в подавляющем большинстве случаев наблюдались 2 и 3 степень тяжести заболевания, т.е. поражение большей части матки или всего органа.

Выявленная нами высокая экспрессия факторов роста в эндометрии пациенток с AM с нормальной функциональной морфологией эндометрия, объясняет высокую частоту сочетания AM с гиперпластическими процессами. В то же время нами показано, что гиперплазия эндометрия не определяет тяжесть и активность собственно AM.

Исследование адгезивных молекул Е-кадгерина и (З-катенина, с использованием двух ' разных методов исследования иммуногистохимический и иммуноферментный методы), позволило убедительно доказать усиление экспрессии этих молекул при AM, что не согласуется с концепцией инвазивного механизма формирования эктопических очагов AM.

Обнаруженный нами факт усиления экспрессии Е-кадгерина по мере увеличения длительности заболевания, а также более высокая, степень экспрессии данного белка в эктопических очагах по сравнению с эутопическим эндометрием, позволяет с высокой вероятностью считать, что изменение экспрессии адгезивных молекул является вторичным в ответ на эктопическую локализацию.

В нашем исследовании было выявлено повышение концентрации HGF в эндометрии и усиление экспрессии c-met в эктопических очагах в сочетании с низкой пролиферативной активностью. То есть, активация данной системы при AM не приводит к усилению деления клеток. Вероятно, при AM происходит реализация другого варианта действия активированного рецептора c-met — усиление миграции, «рассеивания» клеток, что может играть роль в формировании эктопических очагов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соломахина, Марина Александровна, 2009 год

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1998. 320 с.

2. Аничков Н.М., Печеникова В.А. Сочетание аденомиоза и миомы матки//

3. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф Эндометриоидная болезнь -СПб., 2002.-440с.

4. Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Ильясова Н.А. и др. Маркёры ангиогенеза в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных с аденомиозом // Проблемы репродукции. 2006. — № 2. - С. 55-59.

5. Введение в молекулярную медицину / Под ред. Пальцева М.А. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004.

6. Вихляева Е.М., Железнов Б.И. Эндометриоз. Руководство по эндокринной гинекологии. М., 2002., С. 487-570.

7. Дамиров М.М. Аденомиоз. М.: ООО «БИНОМ-Пресс», 2004.

8. Дамиров М.М., Шабанов A.M. Сопоставление ультразвуковых и морфологических критериев аденомиоза // Акушерство и гинекология. —2002.-№5. -С. 28-32.

9. Железнов В.П., Стрижаков А.И. Генитальный эндометриоз -М., 1985.

10. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Вопр. гинекол. акуш. перинат. —2003.-т. 2. № 3. С. 68-73.

11. Коган Е.А, Сидорова И.С., Унонян А.Л., Демура Т.А., Хасигов П.З./Участие матриксных металлопротеиназ в патогенезе аденомиоза ивозможные пути его коррекции/ Молекулярная медицина, 2007.415092:577.2

12. Коган Е.А, Сидорова И.С., Унонян A.JL, Демура ТА. и соав., ./Участие матриксных металлопротеиназ в патогенезе аденомиоза и возможные пути его коррекции/ Архив патологии , №5 2008.С

13. Кондриков Н.И., Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. и др. Морфологические аспекты эндометрия и яичников при внутреннем эндометриозе матки // Акушерство и гинекология. 1994. — №1. — С. 41-44.

14. Костоева JI.X. Качество жизни больных миомой матки и внутренним эндометриозом после гистерэктомии с односторонней аднексэктомией в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте // Автореф. дисс. к.м.п. -М., 2000.

15. Куценко И.И.Генитальный эндометриоз. Проблемы диагностики и лечения. Краснодар 1994 40- 58с.

16. Ландеховский Ю.Д., Шнайдерман М.С. Диагностическая значимость разных методов исследования при внутреннем эндометриозе матки // Акушерство и гинекология. 2000. — №1. - С. 48-53.

17. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 2003.

18. Пересада О.А. Клиника, диагностика и лечение эндометриоза. Минск, 2001.-274 с.

19. Радзинский B.C., Гус А.И., Семятов С.М., Бутарёва Л.Б. Эндометриоз: учебно-методическое пособие. — М., 2001. 52 с.

20. Рухляда Н.Н. Диагностика и лечение манифестного аденомиоза / Под ред. Цвелёва Ю.В. СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2004. - 205 с.

21. Сидорова И.С., Коган Е.А., Заратьянц О.В. и др. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза). // Акушерство и гинекология. 2002. №3. С. 32-37.

22. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз: клинические и теоретические аспекты. М.: Медицина, 1996. — 330 с.

23. Унанян А.Л. Сочетание миомы матки с внутренним эндометриозом, вопросы патогенеза и диагностики сочетанной патологии. // Автореф. дисс. .к.м.н.-М., 2001.

24. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб.: СОТИС, 1994.

25. Шинкарева Л.Ф. Восстановительное лечение больных генитальным эндометриозом/ Л.Ф. Шинкарева, М.И. Сабсай, К.Г Серебрянникова -Иркутск: издательство иркутского университета, 1989 С. 152.

26. Amor R. Endometriosis. Symptoms and diagnosis. // J. Gynecol. Obstet. Мех. 2001. Vol. 69. - P. 288-296.

27. Atri M., Reinhold C., Mehio A.R. et al. Adenomiosis: US features with histologic correlation in an in-vitro study. // Radiology. 2000. — Vol. 215. — P. 783-790.

28. Barbieri R.L. Endometriosis and the estrogen threshold theory. Relation to surgical and medical treatment. // J. Reprod. Med. 1998. Vol. 43. N. 3. - P. 287-292.

29. Bird C.C. The elusive adenomyosis of the uterus/ Bird C.C.,T.W.Mcelin, P.Mando — Estrella// American jourhal of obstetrics und gynaecology.-1972.-Vol.l 12.-p.583-593.

30. Bell J.S. Endometriosis. Will identifying risk factors enable an early diagnosis? I I Aust. Fam. Physician. 2001. Vol. 30. - P. 649-653.

31. Belli P. Uterine adenomyosis and tubal endometriosis: diagnostic imaging. // Rays. 1998. Vol. 23.-P. 693-701.

32. Bergholt T.Prevence und usk factors of adenomyosis at hysterectomy/T. Bergholt et al// Human reproduction 2001 -Vol.16.-p.2418-2421.

33. Bergqvist A., Theorell T. Changes in quality of life after hormonal treatment of endometriosis. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. Vol. 80. - P. 628637.

34. Bongers M.Y., Bourdrez P., Heintz A.P., Brolmann H.A., Moll B.W. Bipolar radio frequency endometrial ablation compared with balloon endometrial ablation in uterine bleeding. // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83. - P. 724-734.

35. Bousquet M.C. Adenomiosis. // Rev. Prat. 1999. Vol. 49. P. 282-286.

36. Bromley B. Adenomiosis: sonographic findings and diagnostic accuracy. // J. Ultrasound. Med. 2000. Vol. 19.-P: 529-534.

37. Brosens J.J., Pijnenborg R., Brosens I.A. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies: a review of the literature//Am J Obstet Gynecol. 2002- Vol. 187.-P-1416-23

38. Bousquet M:C. Adenomiosis. // Rev. Prat. 1999. Vol. 49. P. 282-286.

39. Bulun S.E, Lin Z, Imir G, et al. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment//Pharmacol Rev 2005- Vol-57:359-383.

40. Bulun S.E, Yang S, Fang Z, et al. Role of aromatase in-endometrial disease//J Steroid Biochem Mol Biol 2009 -Vol-79:19-25.

41. Burlev V.A., Il'yasova N.A., Dubinskaya E.D. Proliferative activity of microvesseles and angiogenesis in eutopic endometrium in patients with peritoneal endometriosis // Bull. Exp. Biol. Med. 2005. - Vol. 139. - P. 727731.

42. Buyn J.N., Kim S.E., Choi B.G. et al. Diffuse and focal adenomiosis: MR imaging findings. // Radiogr. 1999. Vol. 19. P. 161-170.

43. Castro, A; Johnson, MC; Anido, M; Cortinez, A; Gabler, F; Vega, M. Role of nitric oxide and bcl-2 family genes, in the regulation of human endometrial apoptosis// Fertil Steril. 2002 Vol- 78. P 587-595. doi:

44. Chen F.P., Soong Y.K. The efficacy and complications of laparoscopic presacral neurectomy in pelvic pain. // Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 90. N. 6. - P. 974-977.

45. Chen Y.J., Wang P.H., Yuan C.C. et al. Earl pregnancy uninterrupted by laparoscopic bipolar coagulation of uterine vessels. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 2002. Vol. 9(1). - P. 79-83.

46. Danial NN and Korsmeyer SJ. (2004) Cell death: critical control points. Cell 116:205-219.

47. Darwish A.M., Makhlouf A.M., Youssof A.A., Gadalla H.A. Hysteroscopic myometrial biopsy in unexplained abnormal uterine bleeding. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. Vol. 86. -P. 139-143.

48. Debodinance P. Hysterectomy for benign lesions in the north of France: epidemiology and postoperative events. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2001.-Vol. 30.-P. 151-159.

49. Deffieux X., Fernandez H. Physispathologic, diagnostic and therapeutic evolution in the management of adenomyosis: review of the literature // J. Gynecol. Obstet. and Biol. Reprod. 2004. - Vol. 33. - P. 703-712.

50. Dmowski W.P., Ding J., Shen J. et al. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without endometriosis // Hum. Reprod. -2001.-Vol. 16.-P. 1802-1808.

51. Di ,Yi ,Jun, Yi, Da, Xue, Xue.Expression of hepatocyte growth factor and its receptor c-met gene in the endometrium of women with endometriosis/ZFertil. Steril 2004. Vol ; P.24 - 619-22

52. Dueholm M., Lundorf E., Hansen E.S. et al. Magnetic resonance imaging and transvaginal ultrasonography for the diagnosis of adenomyosis. // Fertil. Steril. 2001. Vol. 76. - P. 588-594.

53. Ferenczy A. Pathophysiology of adenomiosis. // Hum. Reprod. Update. 1998. -Vol. 4.-P. 312-322.

54. Garry R. The endometriosis syndromes: a clinical classification* in the presence of aetiological confusion and therapeutic anarchy. Hum Reprod 2004-Vol. 19.P.760-768.

55. Gohda E, Matsunaga T, Kataoka H, Kasada C, Yamamoto I. Purification and characterization of a mouse hepatocyte growth-stimulating factor from the liver of carbon tetrachloride-treated mice J Pharmacobiodyn.// J. Obstet. Gynecol. 1992 Vol.-15(3):131-7.

56. Goumenou A., Panayiotides I., Matalliotakis I. et al. Bcl-2 and bax expression in human endometriotic and adenomyotic tissues // Eur. J. Obstet. Gynecol, and,Reprod: Biol. 2001. - Vol. 99. - P. 256-260.

57. Grant S.D., Kleinman H.K., Goldberg LD:, Bhargava M.M., Nickoloff B.J., Kinsella J.L, et al. Scatter factor induces blood vessel formation in vivo// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993 Vol.90:1937

58. Guo Z.R., Zhang J., Lang J.H. et al. Temporal and spatial expression of estrogens activity-related molecules in eutopic endometrium of adenomyosis // Zhonghua. Fu. Chan: Ke. Za. Zhi. 2004. - Vol. 39. - P. 246-249.

59. Hanan A., Kadri Samar Hassan, Haya M., Al-Fozan, Ali Hajeer Hormone therapy for endometriosis and surgical menopause Cochrane Database of Systematic Reviews// Arch Gynecol Obstet 2009— Vol.P. 146-51;858.

60. Hassa. H., Tanir H.M., Tekin В., Kirilmaz S.D., Sahin Mutlu F. //Arch Gynecol Obstet. 2009 Jun;279(6):891-5. Epub 2008 Nov 21.

61. Hinck L., Nathke I.S., Papkoff J. et al.// Trends Biochem. Sci. 1994. - Vol. 19.-P. 538-542.

62. Hun Y., Zhou Y., Zheng S. Study on the expression of vascular endothelial growth factor in patients with adenomyosis of the uterus // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. 2002. - Vol. 37. - P. 539-541.

63. Huang F.Y., Lin Q.H., Fang X.L. Expression of bcl-2 and bax protein in endometriosis // Hunan. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2003. - Vol. 28. - P. 102-106.

64. Hudelist G., Lass H., Keckstein J. et al. Interleukin 1 alpha and tissue-lytic matrix metalloproteinase-1 are elevated in ectopic endometrium of patients with endometriosis // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - P. 1695-1701.

65. Inagaki N., Ung L., Otani T. et al. Uterine cavity matrix metalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polyp // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. - Vol. 111. - P. 197-203.

66. Jones K.D., Sutton C. Endometriosis. Emphasis on medical treatment is misleading. // BMJ. 2002. Jan. № 12. P. 324-329.

67. Johnson M.C., Torres M., Alves A. et al. Augmented cell survival-in eutopic endometrium from women ectopic endometrium endometriosis: expression of c-myc, TGF and bax gene // Reprod. Biol. Endocrinol. 2005. - Vol. 3. - P. 45-48.

68. Jones R.K., Searle R.F., Stewart J.A. et al. Apoptosis, bcl-2 expression, and proliferative activity in human endometrial stroma and endometrial granulated lymphocytes // Biol. Reprod. 1998. Vol. 58. - P. 995-1002.

69. Kado N.,Kitavaki J, Obayashi H. et al. Association of the CYP17 gene and CYP19 gene polymorphisms with risk of endometriosis in Japanese women/ZHum. Reprod.- 2002-Vol.l7- p.897-902.

70. Kairi-Vassilatou E, Kontogianni K, Salamalekis M, Sykiotis K, Kondi-Pafitis A.A clinicopathological study of the relationship between adenomyosis and other hormone-dependent uterine lesions.// J. Gynaecol Oncol. 2004-Vol.P.25(2):222-4.

71. Khan N.K., Masusaki H., Fujishita A. et al. Estrogen and progesterone receptor expression in macrophages and regulation of of hepatocyte growth factor by ovarian steroids in women with endometriosis // Hum. Reprod. -2005. Vol. 20. - P. 2004-2013.

72. Khan K.N., Masazaki H., Fujishita A. et al. Immunoexpression of hepatocyte growth factor and c-met receptor in the eutopic endometrium predicts the activity of ectopic endometrium // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79. - P. 173181.

73. Khan KN, Masuzaki H, Fujishita A, Hamasaki T, Kitajima M, Hasuo A, et al. Association of interleukin-6 and estradiol with hepatocyte growth factor in peritoneal fluid of women with endometriosis//Acta Obstet Gynecol Scand 2002-Vol.- 81:764-71.

74. Kitawaki J., Kado N., Ishihara H. et al. Endometriosis: the pathology as an estrogen-dependent disease // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2002. - Vol. 83.-P. 149-155

75. Kunz G., Beil D., Huppert P., Leyendecker G. Structural abnormalities of the uterine wall in women with endometriosis and infertility visualized by vaginal sonography and magnetic resonance imaging. // Hum. Reprod. 2000. Vol. 15.-P. 76-82.

76. Ledertoug S. et al. Reproducibility of evaluation of the uterus by transvaginal sonography, hysterosonographic examination, hysteroscopy and magnetic resonance imaging. // Hum. Reprod. 2002. Vol. 1. — P. 195-200.

77. Leyendecker G., Herbertz M., Kunz G. et al. Endometriosis results from dislocation of basal endometrium // Hum. Reprod. — 2002. Vol. 18. - P. 2725-2736.

78. Lebovic DI, Mueller MD, Taylor RN. Immunobiology of endometriosis/ZFertil Steril 200l-Vol.-75:1-10

79. Lin K.C., Chen H.F., Huang P.T. et al. Effectiveness of postoperative adjuvant therapy in improving reproductive outcome of endometriosis-associated infertility. // J. Formos. Med. Assoc. 2001. Vol. 100. - P. 466470.

80. Lim S.C., Lee M.S.// Oncol Rep. 2002. - Vol. 9. - P. 915-28.

81. Loverro G., Nappi L., Vicino M. Uterine cavity assessment in infertile women: comparison of transvaginal sonography and hysteroscopy. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. Vol. 10. - P. 67-71.

82. Lugli A., Zlobec I., Minoo P. et al.// Histopathology. 2007. - P. 50. - P. 453-464.

83. Maia H.J., Maltez A., Studart E. et al. Effect of menstrual cycle and hormonal treatment on Ki-67 and bcl-2 expression and adenomyosis // Gynecol. Endocrinol. 2005. - Vol. 20. - P. 127-131.

84. Mareci M.5 Berx G., van Roy F. et al.// Cell Biochem. 1996. - Vol. 61. - P. 524-530.

85. Mai К. T. Pathogenetie roll of the stromal cells in endometriosis and adenomyosis/Mai К. T et al//Histopatholog.-1997-Vol.30.-№5.p430-442

86. Matsumoto Y., Iwasaka Т., Yamasaki F. et al. Apoptosis and Ki-67 expression in adenomiotic lesions and in the corresponding eutopic endometrium // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 94. - P. 71-77.

87. McCausland A.M., McCausland V.M. Depth of endometrial penetration in adenomiosis helps determine outcome of rollerball ablation. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999.-Vol. 174.-N. 6. P. 1786-1794.

88. McCulloch ТА, Wagner В, Duffy S; Barik S, Smith JH. The pathology of hysterectomy specimens following trans-cervical resection of the endometrium// Histopathology. 1995. Vol. - 27(6):541-7.

89. Mertens H.J., Heineman M.J., Evers J.L. The expression of apoptosis-related proteins bcl-2 and Ki-67 in endometrium of ovulatory menstrual cycles // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. - Vol. 53. - P. 224-230.

90. Mori Т., Nakahashi K., Kyokuwa M. et al. A matrix metalloproteinase inhibitor, ONO-4817, retards the development of mammary tumor and the progression of uterine adenomyosis in mice // Anticancer. Res. 2002. - Vol. 22.-P. 3985-3988.

91. Moreno-Bueno G, Hardisson D, Sarrio D, Sanchez C, Cassia R, Prat J, Herman JG, Esteller M, Mati'as-Guiu X, Palacios J.//J. Pathol. 2003. Vol. 199(4):471-8.

92. Molitor J.J.Adenomyosis: a clinical and pathological appraisal/ Molitor J.J.// Am. Jorn. Obstet. Gynecol. 1991. Vol. 165-№1. - P. 200-209.

93. Naresh В., Sengupta J., Bhargava V. et al. Immunohistological localization of vascular endothel ial growth factor in human endometrium // Indian. J. Physiol. Pharmacol. 1999. - Vol. 43. - P. 165-170.

94. Nap AW, Groothuis PG, Demir AY, Evers JL, Dunselman GA. Pathogenesis of endometriosis//Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004. — Vol. 18(2):233-44.

95. Nakamura Т., Nawa K., Ichihara A. et al. Subunit structure of hepatocyte growth factor from rat platelets//FEBS Lett 1987. Vol. - 224:311-316.

96. Nothnick W.B. Treating endometriosis as an autoimmune disease. I I Fertil. Steril. 2001. Vol. 76. - P. 223-231.

97. Noble LS, Takayama K, Zeitoun KM, et al. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells. //J Clin Endocrinol Metab 1997. Vol.- 82:600-606.

98. Olive D.R., Pritts E.A. Treatment of endometriosis. // N. Engl. J. Med. 2001. -Vol. 26.-P. 266-275.

99. Oriel K.A. Abnormal uterine bleeding. // Am. Fam. Physician. 1999. Vol. 60.-P. 1371-1380.

100. Osuga Y, Tsutsumi O, Okagaki R, Takai Y, Fujimoto A, Suenaga A, et al. Hepatocyte growth factor concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. //Hum Reprod 1999. Vol. - 14:1611-3.

101. Osteen KG, Bruner KL, Sharpe-Timms KL. Steroid and growth factor regulation of matrix metalloproteinase expression and endometriosis. //Semin Reprod Endocrinol 1996. Vol. - 14:247-255.

102. Ota H., Igarashi S., Tanaka T. Morphometric evalution of stromal vascularisation in the endometrium in adenomyosis // Hum. Reprod. 1998. -Vol. 13.-P. 715-719.

103. Ota H., Tanaka T. Stromal vascularization in the endometrium during adenomyosis I I Microsc. Res. Tech. 2003. - Vol. 60. - P. 445-449.

104. Popp L.W., Schwiedessen J.P., Gaetje R. Myometrial biopsy in the diagnosis of adenomiosis uteri. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 169. - P. 546549.

105. Poncelet C., Leblanc m., Walker-Combrouse F. et al.// Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2002. - Vol. 81.-P. 195-203.

106. Propst A.M., Quade В .J., Gargiulo A.R. et al. Adenomyosis demonstrated increased expression of the basic fibroblast growth factor receptor/1 igand system compared with autologous endometrium // Menopause. — 2001. — Vol. 8.-P. 368-371.

107. Reinhold C., Atri M., Mehio A. et al. Diffuse uterine adenomiosis: morphologic criteria and diagnostic accuracy of endovaginal sonography. // Radiology. 1995. Vol. 197. -N. 3. P. 609-614.

108. Reynolds L.P., Grazul-Bilska A.T., Redmer D.A. Angiogenesis in the fermale reproductive organs: pathological implications // Int. J. Exp. Pathol. 2002. -Vol. 83.-P. 151-163.

109. Ria R., Loverro G., Vacca A. et al. Angiogenesis extent and expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 agree with progression of ovarian endometriomas // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 32. - P. 199-206.

110. Rogers PA, D'Hooghe TM, Fazleabas A, Gargett CE, Giudice LC, Montgomery GW, Rombauts L, Salamonsen LA, Zondervan KT //Proteins for edometriosis research :recomendeitio from an internatuon consensus workshop/Reprod Sci. 2009. Vol. 83. P. 151-163.

111. Roca F, Mauro LV, Morandi A et al.// J.Surg.Oncol. 2006. - Vol. 93. - P. 151-160.

112. Saito T, Nishimura M, Yamasaki H, Kudo R. Hypermethylation in promoter region of E-cadherin gene is associated with tumor dedifferention and myometrial invasion in endometrial carcinoma. //Cancer. 2003- Vol. — P. 15;97(4): 1002-9.

113. Scotti S., Regidor P:A., Shindler A.E., Winterhager E.// Molec. Human Reprod. 2000. - Vol.6. - P. 610-617

114. Serdar E., Bulun M.E. Endometriosis . //2009 №3-Vol. 360:268-27

115. Seidman J.D. Pathological findigs from the Mary land womens health study-practice patterns in the diagnosis of adenomyosis/ J.D.Seidman ,K.N Kjeuff//Inter. J. Obstet. Gynecol. 1996. №5. - P. 217-221.

116. Selam В., Kayisli U.A., Garcia-Velasco J.A. Extracellular matrix-dependent regulation of Fas ligand expression in human endometrial stromal cells // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 66. - P. 1-5.

117. Sugawara J., Fukaya Т., Murakami T. et al. Hepatocyte growth factor stimulated proliferation, migration and lumen formation of human endometrial epithelial cells in vitro // Biol. Reprod. 1997. - Vol. 57. - P. 936-942.

118. Suganuma N., Harada M., Furuhashi M. et al. Apoptosis in human endometrial and endometriotic tissues // Horm. Res. -1997. Vol. 48. — P. 4247.

119. Sun HS, Hsiao KY, Hsu CC, Wu MH, Tsai SJ. Transactivation of steroidogenic acute regulatory protein in human endometriotic stromal cells is mediated by the prostaglandin EP2 receptor. //Endocrinology 2003- Vol.-144:3934-3942.

120. Takehara M., Ueda M., Yamashita Y. et al. Vascular endothelial growth factor A and С gene expression in endometriosis // Hum. Pathol. — 2004. — Vol. 35. -P. 1369-1375.

121. Tsenov D, Filipov S.Endometriosis—the features of its clinical characterisecs//Akush Ginekol (Sofiia). 1994- Vol.-33(2):24-7.

122. Tsai SJ, Wu MH, Lin CC, Sun HS, Chen HM. Regulation of steroidogenic acute regulatory protein expression and progesterone production in endometriotic stromal cells. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5765-5773.

123. Ueda M., Yamashita Y., Takehara M. et al. Gene expression of adhesion molecules and matrix metalloproteinase in endometriosis // Gynecol. Endocrinol. 2002. - Vol. 16.-P. 391-402.

124. Vinatier D., Orazi G., Cosson M. et al. Theories of endometriosis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. //Biol. 2001. - Vol. 96. - P. 21-34.

125. Wang H.B., Lang J.H., Leng J.H. et al. Expression of vascular endothelial growth factor receptors in the ectopic and eutopic endometrium of women with endometriosis //Zhonghua. -2005. Vol. 85. N 15. - P. 1555-1559.

126. Weidner KM, Arakaki N, Vandekerchove J et al. Evidence for the identity of human scatter factor and hepatocyte growth factor. //Proc Natl Acad Sci USA 1991- Vol.- 88:7001-7005.

127. Wu Y., Kajdacsy-Balla A., Strawn E., et al. Transcriptional characterizations of differences between eutopic and ectopic endometrium. //Endocrinology 2006- Vol.; 147:232-246.

128. Yoshida S., Harada Т., Mitsunari M. et al. Hepatocyte growth' factor/met system promotes endometrial and endometriotic stromal cell invasion via autocrine and paracrine pathways // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2004. — Vol. 89.-N2. P. 823-832.

129. Zachow R, Uzumcu M. The hepatocyte growth factor system as a regulator of female and male gonadal function. //J. Endocrinol. 2007 Vol.- 195(3):359-71.

130. Zeitvogel A., Baumann R., Starzinski-Rowitz A. Identification of an invasive, N-cadherin- expressing epithelial cell type in endometriosis using a new cell culture model // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 159.-P. 1839-1852

131. Zhou Y.N., Xu C.P., Han B. et al. // World J Gastroenterol. 2002. - V. 8(6). -P. 987-93.

132. Zong L.L., Li Y.L., Ha X.Q.Determination of HGF concentration in serum and peritoneal fluid in women with endometriosis.//2003 Vol.-23(8):757-60.