Клинико-микробиологическое обоснование дифференцированной коррекции микробиоценоза влагалища у женщин с цервиковагинальными инфекциями в I триместре беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Графова Елена Дмитриевна

• Графова Елена Дмитриевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Графова Елена Дмитриевна

Оглавление

Введение 4

Глава 1. Цервиковагинальные инфекции во время беременности (обзор литературы) 11

1.1. Частота, этиология и классификация цервиковагинальных инфекций у беременных женщин 11

1.2. Современные подходы к лечению цервиковагинальных инфекций у беременных женщин 21

1.2.1. Антимикробная терапия цервиковагинальных инфекций во время беременности 21

1.2.2. Роль лактобактерий в поддержании репродуктивного здоровья женщины 23

1.2.3. Современные подходы к коррекции микробиоценоза влагалища при цервиковагинальных инфекциях у беременных женщин 32

Глава 2. Материалы и методы исследования 38

2.1. Дизайн исследования 38

2.2. Материалы исследования 46

2.3. Методы исследования 47

2.3.1. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования 47

2.3.2 Микробиологические методы исследования 48

2.3.3 Методы статистического анализа результатов исследования 52

Глава 3. Клинико-микробиологические особенности цервиковагинальных

инфекций у женщин в первом триместре беременности 53

3.1. Характеристика групп по возрасту, социальному статусу, данным акушерско-гинекологического и соматического анамнеза 54

3.2. Клинико-микробиологические характеристики цервиковагинальных инфекций у женщин в I триместре беременности 59

3.3. Особенности течения I триместра беременности у пациенток с цервиковагинальными инфекциями 74

Глава 4. Особенности лактофлоры влагалища, выделенной от пациенток с дисбиотическими и воспалительными процессами генитального тракта в I триместре беременности 78

4.1. Количественная характеристика лактофлоры влагалища у женщин в I триместре беременности 78

4.2. Видовой спектр лактофлоры влагалища у женщин в I триместре беременности при нормоценозе и при цервиковагинальных инфекциях 82

4.3. Биопленкообразующая способность лактофлоры влагалища 86 4.4 Определение состояния вагинальной микрофлоры после этапа

антимикробной терапии цервиковагинитов неспецифической этиологии у женщин в I триместре беременности для разработки дифференцированной коррекции микробиоценоза нижнего отдела репродуктивного тракта 89

Глава 5. Оценка эффективности дифференцированного подхода к выбору препарата для коррекции микробиоценоза влагалища после применения антимикробных препаратов у женщин с цервиковагинитом неспецифической этиологии в I триместре беременности 94

Заключение 106

Выводы 118

Практические рекомендации 120

Список сокращений 122

Список литературы 123

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-микробиологическое обоснование дифференцированной коррекции микробиоценоза влагалища у женщин с цервиковагинальными инфекциями в I триместре беременности»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Актуальность проблемы цервиковагинальных инфекций во время беременности определяется прежде всего их высокой частотой [16, 47, 89]. Многие авторы подтверждают причинно-следственную связь между инфекционным процессом в слизистых оболочках влагалища и шейки матки и такими осложнениями беременности, как невынашивание [69, 109, 147], плацентарная недостаточность [26, 75], внутриутробные инфекции плода [2, 6, 83]. Особое внимание заслуживают генитальные инфекции на ранних сроках беременности как триггер иммунопатологических нарушений, приводящих к формированию «больших акушерских синдромов» [7, 10, 26, 109, 133].

Несмотря на современные диагностические технологии и принятую в отечественной гинекологии с конца XX века двухэтапную тактику лечения цервиковагинальных инфекций, сохраняется высокая частота их рецидивов [29, 36, 73, 123]. Во время беременности частота рецидивов бактериального вагиноза составляет от 3,6 до 30%, неспецифических или аэробных вагинитов 16,7-35,9%, кандидозных вагинитов в 22,5 - 45,9% случаев [29, 73].

Наряду с трудностями лечения цервиковагинальных инфекций у женщин в I триместре беременности, связанные с ограничением применения антибактериальных препаратов, одной из причин рецидивов инфекционного процесса нижнего отдела репродуктивного тракта беременной женщины можно рассматривать отсутствие или неадекватную коррекцию микробиоценоза влагалища после этапа антимикробной терапии. Восстановление вагинального биотопа после антибактериальной терапии цервиковагинальных инфекций в первом триместре важно для сохранения противоинфекционной защиты нижнего отдела репродуктивного тракта женщины на протяжении всей беременности [1, 92].

В клинической практике для коррекции микробиоценоза влагалища используют в основном две группы лекарственных средств: пробиотические препараты и средства, закисляющие влагалищную среду [33, 36, 60, 97, 123, 145]. Пробиотические препараты содержат штаммы лактобактерий, которые адгезируются к клеткам эпителия, блокируя эпителиальные рецепторы для патогенных микробов, а также, вырабатывая молочную кислоту снижают кислотность влагалищного содержимого, подавляя рост условно-патогенной микрофлоры [150]. При использовании кислотосодержащих препаратов (молочная, аскорбиновая кислоты) индуцированная кислая среда во влагалище подавляет рост анаэробных бактерий и позволяет восстановить колонизацию собственными видами лактобактерий [36, 155].

Однако, в настоящее время при лечении генитальных инфекций у беременных женщин отсутствуют четкие критерии выбора препарата для восстановления микробиоценоза влагалища. Выявление таких критериев может стать основой эффективного восстановления колонизационной резистентности нижнего отдела гениталий, и будет способствовать профилактике рецидивов цервиковагинальных инфекций и минимизации их отрицательного влияния на течение беременности и перинатальные исходы. Все это определило цель нашего исследования.

Цель исследования

На основании клинико-микробиологических исследований разработать дифференцированный подход к выбору метода коррекции микробиоценоза влагалища у женщин с цервиковагинальными инфекциями в I триместре беременности и оценить его эффективность.

Задачи исследования

1. Оценить структуру и клинико-микробиологические особенности цервиковагинальных инфекций у женщин в I триместре беременности.

2. Определить особенности течения I триместра беременности у женщин с цервиковагинальными инфекциями.

3. Проанализировать видовой состав и биологические свойства лактофлоры у женщин в I триместре беременности.

4. На основании микроскопического исследования влагалищного отделяемого определить варианты состояния вагинальной микрофлоры после этапа антимикробной терапии цервиковагинитов неспецифической этиологии у женщин в I триместре беременности для разработки дифференцированной коррекции микробиоценоза нижнего отдела репродуктивного тракта.

5. Оценить эффективность дифференцированной коррекции микробиоценоза влагалища у женщин с цервиковагинитом неспецифической этиологии в I триместре беременности.

Методология и методы исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением общенаучных и специфических методов. Для проведения данного исследования применялся комплексный подход, включающий клинические, клинико-лабораторные, инструментальные, бактериологические и статистические методы. Все исследования проведены с учетом требований международных и российских законодательных актов об юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека. Диссертационная работа включает одномоментное, проспективное и рандомизированное клинические исследования.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов исследования и обоснованность выводов подтверждена достаточным количеством наблюдений, корректным анализом, статистической обработкой данных, соблюдением принципов доказательной медицины.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на международной научной конференции «Современные исследования медико-биологических наук: совершенствование диагностики, разработка средств профилактики и терапии болезней» (Киров, 2013), VI Южно-Уральском конгрессе врачей акушеров-гинекологов, неонатологов, анестезиологов-реаниматологов, ультразвуковой пренатальной диагностики (Челябинск, 2018), XX Региональной образовательной школе Российского общества акушеров-гинекологов (Челябинск, 2018), научно-практической конференции «Аспирантские чтения - 2019» (Челябинск, 2019).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Совместно с научными руководителями д.м.н., профессором В.Ф. Долгушиной и д.м.н., доцентом Ю.С. Шишковой определены цель, задачи, разработан дизайн исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором работы лично был проведен поиск и анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационного исследования. Автором самостоятельно осуществлено обследование 250 пациенток: оценка анамнестических данных, клиническое обследование, забор биологического материала; систематизированы и обобщены результаты клинических, лабораторных, микробиологических исследований, проведена статистическая обработка полученных данных. Работа по представлению результатов исследования в докладах на конференциях и научных публикациях выполнена в соавторстве с научными руководителями.

Положения, выносимые на защиту

1. На ранних сроках беременности в 82,5% случаев регистрируются цервиковагинальные инфекции, в структуре которых ведущее место занимает цервицит. Течение I триместра беременности у женщин с цервиковагинальными инфекциями осложняется развитием угрозы прерывания беременности, инфекцией мочевыводящих путей, анемией и ОРВИ.

2. При инфекционных процессах слизистой оболочки влагалища и шейки матки у женщин в I триместре беременности качественный, количественный состав и биологические свойства лактобактерий отличаются от аналогичных показателей женщин без генитальной инфекции. В условиях инфекционных процессов нижнего отдела репродуктивного тракта женщин в I триместре беременности биопленкообразующая способность лактобактерий повышается.

3. Микроскопическая оценка вагинальной микрофлоры после применения антисептического препарата на 1 -м этапе терапии цервиковагинита неспецифической этиологии позволяет осуществить дифференцированный подход к выбору способа восстановления микробиоценоза влагалища с использованием пробиотического или кислотосодержащего препаратов, снизить частоту рецидивов цервиковагинальных инфекций и преждевременных родов.

Научная новизна

Проведенное комплексное клинико-микробиологическое исследование позволило выявить, что у женщин на ранних сроках беременности в структуре цервиковагинальных инфекций превалирует цервицит.

У женщин с цервиковагинальными инфекциями угроза прерывания

беременности в I триместре беременности наблюдается в 2,5 раза чаще, чем у женщин без генитальной инфекции. При бактериальном вагинозе течение I триместра беременности чаще осложняется инфекциями мочевыводящих путей, а при воспалительных процессах слизистых оболочек влагалища и шейки матки -анемией и ОРВИ.

Впервые показаны изменения видового состава лактофлоры при дисбиотических и воспалительных инфекционных процессах нижнего отдела репродуктивного тракта женщин в I триместре беременности. При нормоценозе влагалища преобладает вид Lactobacillus jensenii, при воспалительных процессах -Lactobacillus acidophilus, при дисбиотических процессах - Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus delbrueckii.

Впервые установлено повышение биопленкообразования у лактобактерий в условиях цервиковагинальных инфекций у женщин в I триместре беременности.

При микроскопическом исследовании влагалищного отделяемого после применения антисептических препаратов на первом этапе терапии цервиковагинита неспецифической этиологии у женщин в I триместре беременности выделены 3 варианта грампозитивной палочковой микрофлоры, которые явились основой для разработки критериев дифференцированной коррекции микробиоценоза влагалища с применением пробиотика или средства, закисляющего влагалищную среду.

Доказано, что применение дифференцированной коррекции микробиоценоза влагалища в терапии цервиковагинитов неспецифической этиологии у женщин в I триместре беременности позволяет снизить частоту их рецидивов и преждевременные роды.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе проведенных исследований получены новые данные о структуре цервиковагинальных инфекций, о качественном, количественном составе вагинальной лактофлоры и ее способности к биопленкообразованию,

расширяющие представления о течении инфекционного процесса в нижнем отделе репродуктивного тракта женщин в I триместре беременности.

Практическая значимость работы связана с предложенной дифференцированной коррекцией микробиоценоза влагалища в зависимости от состояния вагинальной микрофлоры после применения антисептика на первом этапе терапии цервиковагинита неспецифической этиологии, что позволяет снизить частоту рецидивов цервиковагинальных инфекций и преждевременных родов.

По результатам исследования получено решение о выдаче патента (от 31.07. 2019 г.) на изобретение «Способ дифференцированной коррекции биоценоза влагалища при цервиковагинальных инфекциях у женщин в I триместре беременности», регистрационный № 2019118151 от 11.06.2019 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику МАУЗ ОЗП ГКБ № 8 и МУЗ ГКП № 5, используются в учебной работе со студентами, ординаторами, аспирантами кафедры Акушерства и гинекологии, со студентами, ординаторами, аспирантами и слушателями курсов повышения квалификации кафедры Микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

Глава 1. Цервиковагинальные инфекции во время беременности (обзор

литературы)

1.1. Частота, этиология и классификация цервиковагинальных инфекций у беременных женщин

Данные литературы о частоте генитальной инфекции во время беременности варьируют в широких пределах от 45,7% до 82,7% [26, 47, 51, 118]. Это может быть объяснено различиями исследуемых популяций, трактовки клинических проявлений заболеваний разными авторами и отсутствием единой терминологии для оценки дисбиотических и воспалительных процессов нижнего отдела репродуктивной системы. Так, Т.Э. Карапетян при исследовании беременных из группы высокого инфекционного риска установила инфекционную патологию нижних отделов репродуктивного тракта у 55,5% обследуемых [26]. По данным А.П. Никонова при исследовании 398 беременных в сроки 24-40 недель беременности 82,7% имели инфекционную патологию нижнего отдела генитального тракта [51]. Имеются разноречивые данные и о распространенности отдельных нозологических форм цервиковагинальных инфекций. Бактериальный вагиноз встречается с частотой 6,5-24,7%, бессимптомное носительство (дисбиоценоз влагалища) диагностируется в 4,5-60,1% случаев. Распространенность кандидозных вагинитов составляет 7,5-10,3%, частота встречаемости вагинитов (неспецифических и аэробных) составляет 3-14,2%, цервициты выявляются у 54% беременных женщин. Обобщенные данные о частоте встречаемости различных нозологических форм цервиковагинальных инфекций за последние 13 лет отражены в таблице 1.1.

Что касается ранних сроков беременности, то среди немногочисленных работ также обращает на себя внимание высокая частота цервиковагинальных инфекций: 63,2-78,6% [16, 28, 49, 85, 89].

Таблица 1.1 - Суммарные данные исследований о частоте встречаемости (%) отдельных форм цервиковагинальных

инфекций у женщин во время беременности за последние 13 лет

Автор, год исследования Исследуемая популяция Нормоценоз Бессимптомное носительство (дисбиоценоз влагалища) Бактериальный вагиноз Вагиниты Цервицит П П Й Промежуточный вариант мазка Смешанные инфекции

Кандидозный вагинит Неспецифический вагинит Аэробный вагинит

Жуманова Е.Н., 2006 [23] 506 женщин в различные сроки беременности 44,1 29,1 6,5 7,5 3

Никонов А.П., 2010 [51] 398 пациенток 24-40 недель 17,3 60,1 13,8 7,3 1,5 ХЦ2

Белова А.В., 2012 [7] 677 беременных 24-40 недель 18,6 59,4 10,5 10,3 1,3 ХЦ2

Карапетян Т.Э., 2013 [26] 312 пациенток в различные сроки беременности 44,5 24,7 2,5 11,9 6,4 (БВ+КВ) 3

Мелкумян А.Р., 2013 [47] 165 беременных в II и III триместрах 36,8 4,5 16,8 1,9 14,2 1,9

Курносенко И.В., 2017 [43] 327 беременных 12-16 недель 20 4,9 10 11 54

1ИШШ - инфекции, передающиеся половым путем; 2ХЦ - хламидийный цервицит; 3БВ+КВ - сочетание бактериального вагиноза и кандидозного вагинита

В структуре цервиковагинальных инфекций I триместра беременности (таблица 1.2) распространенность бактериального вагиноза отмечена в пределах 9,2-40,3%, кандидозного вагинита - 9,3-29,2% [16, 28, 49, 89]. Частота встречаемости воспалительных процессов влагалища (неспецифический, аэробный вагиниты) составляет 9,2-10,4% [28, 89], шейки матки - 24,6% [16].

До настоящего времени отсутствует единая общепринятая терминология для обозначения разных форм инфекционных процессов влагалища и шейки матки. Большинство классификаций цервиковагинальных инфекций не отражает всех форм инфекционного процесса и его этиологии, что создает сложности систематизации знаний по этой проблеме.

В существующей классификации Всемирной организации здравоохранения заболевания мочеполовой системы инфекционного характера отражают только воспалительные заболевания влагалища и шейки матки (N76, N72) [46]. Однако инфекционный процесс может быть представлен и дисбиотическими процессами, в частности, бактериальным вагинозом, который не нашел отражения в рубриках классификации.

Ряд авторов предлагают классификации, основанные на клинических данных и результатах микроскопического исследования отделяемого влагалища и шейки матки.

Так, Е.Ф. Кира [33] разработал классификацию на основании результатов микроскопического исследования отделяемого влагалища, согласно которой выделяют 4 типа биоценозов влагалища и нозологические формы, соответствующие этим типам (нормоценоз, промежуточный тип мазка, дисбиоз влагалища и воспалительный тип мазка).

Таблица 1.2 - Суммарные данные исследований о частоте встречаемости (%) отдельных форм цервиковагинальных

инфекций у женщин в I триместре беременности за последние 10 лет

Вагиниты

Автор, год исследования Исследуемая популяция Нормоценоз Бактериальный вагиноз Кандидозный вагинит Неспецифический вагинит Аэробный вагинит В =1 й Промежуточный вариант мазка Цервицит

Мельников В.А. и 128 беременных в I 36,8 12,3 29,2 - - 3,1 17,6

соавторы, триместре

2009 [49]

Усова М.А., 158 беременных в I 32,9 29,8 16,5 - - 3,1 17,7

2010 [85] триместре

Черезова Ю.М., 131 пациентка в I 21,4 9,2 20,6 - 9,2 5,3 17,6

2012 [89] триместре

Карапетян Т.Э. и 77 пациенток в I 36,4 40,3 12,9 10,4

соавторы, 2015 [28] триместре из группы высокого риска инфекционных осложнений

Воронова Ю.В., Ретроспективное 32,1 32,3 9,3 - 1,6 - 24,6

2016 [16] исследование 1550 карт беременных при 1 явке (вагинит/цервицит)

1ИШШ - инфекции, передающиеся половым путем

С учетом микроскопического исследования вагинального мазка (оценка состояния эпителия влагалища, состава микрофлоры, наличия лейкоцитарной реакции) и на основании результатов культурального исследования А.С. Анкирская [4] предложила выделять 7 вариантов состояний микроценоза влагалища у женщин репродуктивного возраста: нормоценоз, вагинальный кандидоз, бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит, цитолитический вагиноз, промежуточный вариант микроценоза и вагинальная атрофия.

Согласно данным В.Е. Радзинского [65], целесообразно различать следующие категории состояния биоценоза влагалища: норма, носительство, дисбиоз (вагиноз) и вагинит (и/или цервицит).

Т. А. Протопопова [59] в своих работах определяет 3 формы инфекционной патологии влагалища: патологическая обсемененность влагалища, бактериальный вагиноз, кольпит (вагинит).

Учитывая современное развитие диагностических методов, в частности полимеразной цепной реакции в реальном времени, Е.С. Ворошилиной [17] было предложено разделение на 10 вариантов микробиоценоза влагалища с помощью диагностики методом ПЦР в реальном времени. Так, автор выделяет абсолютный и условный нормоценоз, умеренный дисбиоз, умеренный анаэробный дисбиоз, умеренный аэробный дисбиоз, умеренный аэробно-анаэробный дисбиоз, а также выраженный дисбиоз, выраженный анаэробный дисбиоз, выраженный аэробный дисбиоз, выраженный аэробно-анаэробный дисбиоз. Однако данная градация основывается только на результатах изменений микрофлоры по данным молекулярно-биологических анализов и не связана с клиническими проявлениями, которые приводят к данным изменениям биоценоза.

В отечественной гинекологии до настоящего времени наиболее распространена классификация по этиологическому принципу, согласно которой выделяют специфические и неспецифические инфекции.

Среди специфических инфекций, в зависимости от пути передачи, выделяют инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), и нетрансмиссивные заболевания. Наиболее распространенными ИППП являются трихомоноз,

хламидийная инфекция, сифилис, аногенитальные (венерические) бородавки, гонококковая инфекция, инфекция, вызванная Mycoplasma genitalium [24, 32]. Кроме того, к специфическим инфекциям относятся инфекции, вызванные дрожжеподобными грибами рода Candida, микоплазмами (Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis), Mycobacterium tuberculosis.

Среди неспецифических инфекций этиологическая роль принадлежит условно-патогенным микроорганизмам, которые реализуют свой патогенный потенциал в условиях снижения иммунологической защиты макроорганизма и присутствуют в вагинальном микробиоценозе в большом количестве, вытесняя лактофлору [3, 21, 70].

В практической деятельности врача акушера-гинеколога целесообразней ориентироваться на нозологический подход, в котором учитываются этиологические и патогенетические особенности в соотношении с клиническими проявлениями характерных повреждений органов и тканей. Такой подход согласуется с предложенным В.Ф. Долгушиной [21] описанием развития инфекционного процесса влагалища и шейки матки. Первоначально патогенные, а на современном этапе чаще условно-патогенные микроорганизмы, адгезируются к клеткам эпителия влагалища, после чего происходит патологическая колонизация слизистых микрофлорой. Данный этап инфекционного процесса представляет собой дисбиотическое состояние влагалища. Если колонизация произошла преимущественно анаэробными микроорганизмами, то речь идет о бактериальном вагинозе, имеющем свое характерное «клинико-лабораторное лицо». Случаи патологической колонизации преимущественно аэробными патогенными или условно-патогенными организмами рассматриваются как дисбиоценоз влагалища. При инвазии микроорганизмов возникает местная воспалительная реакция, что клинически выражается вагинитом или цервицитом. Таким образом, в клинической практике различают дисбиотические состояния, к которым относится дисбиоценоз влагалища и бактериальный вагиноз, и воспалительные формы инфекционной патологии влагалища и шейки матки - вагинит и цервицит [21].

Дисбиоценоз влагалища — инфекционный невоспалительный процесс, диагностируемый при обнаружении в вагинальном микробиоценозе транзиторных микроорганизмов в диагностически значимых титрах (>104 КОЕ/мл), но без клинических проявлений [21]. Данное состояние определяется только лабораторными методами. В данной ситуации происходит адгезия транзиторной микрофлоры на клетках вагинального эпителия. При микроскопическом исследовании в отсутствии лейкоцитарной реакции кроме лактобактерий обнаруживаются другие микроорганизмы, а при бактериологическом исследовании выделений из влагалища определяются лактобактерии в умеренном или сниженном количестве и представители условно-патогенной микрофлоры в высоких титрах (>104 КОЕ/мл) [4, 33]. Дисбиоценоз влагалища во время беременности рассматривается как начальный этап формирования инфекционного процесса репродуктивного тракта женщины [21, 80].

Отношение к дисбиоценозу влагалища неоднозначное. Некоторые авторы убеждены, что обнаружение в анализах условно-патогенной микрофлоры в диагностических значимых титрах является транзиторным состоянием и не требует лечебных мероприятий [68]. Другие авторы придерживаются мнения, что во время беременности дисбиоценоз может привести к гестационным осложнениям [23]. В исследованиях А.П. Никонова такие осложнения, как преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод и рождение детей с низкой массой тела, встречались с одинаковой частотой как у беременных с клиническими проявлениями воспалительного процесса (вагинит и цервицит), так и в группе беременных с дисбиоценозом влагалища [51].

К дисбиотическим процессам также относится и бактериальный вагиноз -это полимикробное инфекционное невоспалительное заболевание влагалища, связанное с нарушением микробиоценоза влагалища. В многочисленных исследованиях доказана дисбиотическая природа данной патологии, отмечается снижение количества лактобактерий (продуцирующих перекись водорода) и повышение уровня облигатных и факультативно-анаэробных условно-патогенных микроорганизмов [33, 44]. По данным разных авторов у беременных женщин

бактериальный вагиноз диагностируется от 6,5 до 42 % случаев [28, 85, 89]. Можно полагать, что такой разброс результатов исследований связан с недооценкой лейкоцитарной реакции при диагностике нозологических форм цервиковагинальных инфекций. Клинически бактериальный вагиноз проявляется обильными выделениями из половых путей с неприятным запахом, при этом отсутствуют признаки воспаления, а при диагностике не определяются патогенные возбудители [33].

Диагноз бактериального вагиноза устанавливается при сочетании 3 из 4 признаков Амселя: гомогенные выделения, равномерно распределяющихся по стенкам влагалища, повышение уровня рН вагинального отделяемого, положительный тест с 10% раствором гидроокиси калия, обнаружение ключевых клеток при микроскопическом исследовании нативного мазка [95].

Бактериальный вагиноз во время беременности является установленным фактором развития таких осложнений, как невынашивание беременности, внутриамниотической инфекции, преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов [71, 121, 122, 147].

К воспалительным заболеваниям относят вагинит, цервицит и их сочетание -цервиковагинит.

Вагинит - инфекционно-воспалительная патология влагалища, вызванная действием патогенных или условно-патогенных микроорганизмов [84]. Отличительной чертой вагинита является развитие воспалительного процесса слизистой оболочки влагалища в ответ на повреждающее действие инфекционного агента, который имеет свои морфологические и клинико-лабораторные проявления.

Распространенность данной патологии среди беременных женщин по данным разных авторов составляет 3-11% случаев. [27, 42, 109, 118, 189].

Диагноз вагинита устанавливается на основании жалоб на зуд, жжение в области наружных половых органов, патологические выделения, данных осмотра слизистой влагалища и шейки матки в зеркалах (определяется гиперемия, отек слизистой влагалища, характерными являются обильные выделения) [84]. При микроскопическом исследовании отделяемого влагалища и шейки матки

обнаруживается воспалительные изменения (повышение количества лейкоцитарных клеток, слущенный эпителий) [39].

Для установки этиологии вагинита проводится культуральное исследование, для определения степени обсемененности и чувствительности к антибактериальным препаратам [4, 84].

Среди возбудителей неспецифического вагинита рассматриваются представители условно-патогенно микрофлоры: E. coli, Klebsiella, Proteus, энтерококки, стрептококки (S. agalactiae), стафилококки (S. aureus). [55, 172].

G. Donders в 2002 году выделил понятие «аэробного вагинита» [108]. Аэробный вагинит (АВ) определяют как разрушение лактобациллярной флоры в совокупности с признаками воспалительной реакции и наличием скудной, преимущественно аэробной микрофлоры совместно с представителями кишечной микрофлоры или патогенами [106]. Частота встречаемости данной патологии во время беременности составляет 7,4-10,3% [27, 109, 162, 172, 189].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Графова Елена Дмитриевна, 2019 год

- 16 с.

61. Радзинский, В.Е. Коррекция нарушений биоценоза влагалища: марш на месте или движение вперед? / В.Е. Радзинский // Доктор.Ру. - 2011. - Т. 68, № 9. - С. 11-16.

62. Радзинский, В.Е. Терапия вагинальных инфекций: грани проблемы / В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина, Л.А. Шеленина [и др.] // Доктор.Ру. - 2013.

- Т. 85, № 7-1. - С. 13-17.

63. Радзинский, В.Е. Эволюция технологий коррекции генитального биоценоза / В. Е. Радзинский, И. М. Ордиянц, Н. В. Буянова [и др.] // Доктор.Ру

- 2013. - Т. 1, № 79. - С. 13-18.

64. Радзинский, В.Е. Эффективность коррекции дисбиоза влагалища в I триместре беременности / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, С.В. Апресян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 3. - С. 38-41.

65. Ранние сроки беременности / под редакцией В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. - 2-е издание, исправленное и дополненное - Москва: StatusPraesens, 2009. - 478 с.

66. Рецидивы баквагиноза и лактофлора: от актуальной неоднозначности к практическим решениям / О.Д. Руднева, Т.А. Добрецова, С.А. Маклецова; под редакцией В.Е. Радзинского. — Москва: Редакция журнала StatusPraesens, 2013. — 16 с.

67. Роговская, С.И. Доброкачественные заболевания шейки матки. В книге: Шейка матки, влагалище, вульва. Руководство для практикующих врачей / С. И. Роговская, Т. Н. Бебнева. под редакцией С. И. Роговской, Е. В. Липовой. Москва: Статус Презенс, 2014.

68. Румянцева, Т. А. Оптимизация клинико-лабораторных подходов к диагностике вульвовагинальных и цервикальных инфекций: специальность 14.01.01 «Акушерство и гинекология», 14.03.10 «Клиническая лабораторная диагностика»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Румянцева Татьяна Андреевна; первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сечникова.

- Москва, 2014. - 23 с.

69. Савельева, Г.М. Преждевременные роды как важнейшая проблема современного акушерства / Г.М. Савельева, Р. И. Шалина, М.А. Курцер [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - Т. 8, № 2. - С. 4-12.

70. Савичева, А.М. Бактериальный вагиноз и аэробный вагинит как основные нарушения баланса вагинальной микрофлоры. Особенности

диагностики и терапии / А.М. Савичева, Н.И. Тапильская, Е.В. Шипицына // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 5. - С. 24-31.

71. Савичева, А.М. Бактериальный вагиноз и беременность (обзор литературы) / Савичева А.М., Шипицына Е.В. // Гинекология. - 2012. - Т. 14, № 3. - С. 38-43.

72. Савичева, А.М. Исследование in vitro роста, размножения, антибиотикорезистентности, конкурентных взаимоотношений штамма Lactobacillus casei rhamnosus / А.М. Савичева, Е.В. Рыбина // Акушерство и гинекология. - 2014. - №7. - С. 79-83.

73. Сейталиева, А.Е. Оптимизация лечения вагинитов у беременных: специальность 14.00.01 «Акушерство и гинекология» автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Сейталиева Айгуль Ермухановна. - Республика Казахстан, Алматы, 2009.

74. Серов, В.Н. Современный подход к терапии бактериального вагиноза у беременных во втором триместре / В.Н. Серов, О.И. Михайлова, А.А. Балушкина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.

- 2012. - Т. 11, № 5. - С. 19-24.

75. Сипок, А.П. Клинико-иммунологические показатели в прогнозе течения плацентарной недостаточности у женщин с генитальной инфекцией: специальность 14.01.01 - «Акушерство и гинекология», 14.03.09 -«Клиническая иммунология, аллергология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Сипок Аркадий Павлович; ЮжноУральский государственный медицинский университет. - Челябинск, 2013. -148 с.

76. Скрябина, В.В. Особенности клинических проявлений инфекционно-воспалительного процесса у женщин с неосложненным и осложненным течением беременности / В. В. Скрябина // Гинекология. - 2013.

- Т. 15, № 1. - С. 8-12.

77. Смешанные вагинальные инфекции: новая идеология. Неспецифические вагинальные инфекции в практике акушера-гинеколога.

Информационный бюллетень / Т.Н. Бебнева, Т.А. Добрецова; под редакцией В.Е. Радзинского, А.М. Савичевой. — Москва: Редакция журнала StatusPraesens, 2016. - 24 с.

78. Спиридонова, Н.В. Неспецифический вагинит у беременных: возможно ли лечение с сохранением вагинальных лактобацилл? / Н.В. Спиридонова, Е.И. Басина, Е.В. Мелкадзе // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2012. - Т. 6, № 1. - С. 6-15.

79. Сторчак А.В. Проблемные вопросы восстановления биоценоза влагалища / А.В. Сторчак, О.В. Грищенко // Здоровье женщины. - 2015. - Т. 97, №1. - С. 52-60.

80. Стрижаков, А.Н. Состояние микроценоза влагалища и способы коррекции его нарушений во время беременности / А.Н. Стрижаков, П.В. Буданов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т. 6, № 5. - С. 37-43.

81. Сухих, Г.Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 128-136.

82. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета 31а1!81:1са / Н.В. Трухачева. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 383 с.

83. Тютюнник, В.Л. Роль оппортунистических вагинальных инфекций и факторов врожденного иммунитета у беременных в реализации внутриутробной инфекции / В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, Т.Э. Карапетян [и др.] // Проблемы репродукции. - 2013. - № 4. - С. 95-98.

84. Тютюнник, В.Л. Неспецифический вагинит: этиология, патогенез, клиника, диагностика, современные принципы лечения / В.Л. Тютюнник, О.И. Михайлова, М.К. Меджидова // Акушерство и гинекология. - 2011. - Т. 7, №2 2. - С. 92-96.

85. Усова, М.А. Клинико-диагностические аспекты дисбиоза влагалища и терапия бактериального вагиноза у женщин в ранние сроки

беременности: специальность 14.01.01 «Акушерство и гинекология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Усова Мария Александровна; Самарский государственный медицинский университет. - Самара, 2010. - 24 с.

86. Федотова, Л.П. Характеристика микросимбиоценоза кишечника у детей с реактивными артритами: специальность 03.02.03 «Микробиология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Федотова Лариса Петровна; Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза Уральского отделения Российской академии наук. - Челябинск, 2018. - 24 с. -Место защиты: Южно-Уральский государственный медицинский университет.

87. Хамошина, М.Б. Коррекция и профилактика нарушений биоценоза влагалища у беременных / М.Б. Хамошина, М. С. Тулупова, А. И. Чотчаева [и др.] // Доктор. Ру. - 2012. - Т. 7, № 75. - С. 78-79.

88. Хамошина, М.Б. Нарушения микробиоценоза урогенитального тракта: грани проблемы, перспективы коррекции и профилактики / М.Б. Хамошина, В.Е. Радзинский, А.С. Календжян [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 5. - С. 69-74.

89. Черезова, Ю.М. Нарушение биоценоза влагалища у беременных женщин / Ю.М. Черезова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. -С. 156-158.

90. Шер, С.А. Выбор антибактериальных препаратов при беременности / С.А. Шер, А.В. Островская // Педиатрическая фармакология. -2011. - Т. 8, № 1. - С. 84-89.

91. Шишкова, Ю.С. Малди масс-спектрометрия в идентификации лактобактерий / Ю.С. Шишкова, Т.В. Становая, Е.Д. Графова [и др.] // ЮжноУральский медицинский журнал. - 2014. - № 2. - С. 47-55.

92. Шишкова, Ю.С. Роль нейтрофилов в формировании колонизационной резистентности слизистых оболочек: специальность 14. 03. 09 «Клиническая иммунология, аллергология»: диссертация на соискание

ученой степени доктора медицинских наук / Шишкова Юлия Сергеевна -Челябинская государственная медицинская академия. - Челябинск, 2010. - 242 с.

93. Aagard, K. A metagenomics approach to characterization of the vaginal microbiome signature in pregnancy / K. Aagard, K. Riehle, J. MA [et al.] // PLOS ONE. - 2012. - Vol. 7. - e 36466.

94. Aldunate, M. Antimicrobial and immune modulatory effects of lactic acid and short chain fatty acids produced by vaginal microbiota associated with eubiosis and bacterial vaginosis / M. Aldunate, D. Srbinovski, A.C. Hearps [et al.] // Frontiers in physiology - 2015. - Vol. 6. - P. 164.

95. Amsel, R. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations / R. Amsel, P.A. Totten, C.A. Spiegel [et al.] // The American journal of medicine. - 1983. - Vol. 74. - P. 14-22.

96. Anahtar, M.N. Cervicovaginal bacteria are a major modulator of host inflammatory responses in the female genital tract / M.N. Anahtar, E.H. Byrne, K.E. Doherty [et al.] // Immunity. - 2015. - Vol. 42. - P. 965-976.

97. Anukam, K. Augmentation of antimicrobial metronidazole therapy of bacterial vaginosis with oral probiotic lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14: randomized, double-blind, placebo, controlled trial / K. Anukam, E. Osazuwa, I. Ahonkhai [et al.] // Microbes and Infection. - 2006. - Vol. 8. - P. 1450-1454.

98. Behnia, F. Mechanistic differences leading to infectious and sterile inflammation / F. Behnia, S. Sheller, R. Menon // American journal of reproductive immunology. - 2016. - Vol. 75, № 5. - P. 505-518.

99. Biagi, E. Quantitative variations in the vaginal bacterial population associated with asymptomatic infections: a real-time polymerase chain reaction study / E. Biagi, B. Vitali, C. Pugliese [et al.] // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. - 2009. - Vol. 28. - P. 281-285.

100. Branstraer, A.L. Intale of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women; The Norwegian mother and child cohort study / A.L.

Branstraer, R. Myhre, M. Haugen [et al.] // American journal of epidemiology -2011. - Vol. 174, № 7. - P. 807-815.

101. Brocklehurst, P. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. / P. Brocklehurst, A. Gordon, E. Heatley [et al.] // Cochrane Database Systematic Reviews. - 2013. - Vol. 1. - CD000262.

102. Brotman, R.M. Rapid fluctuation of the vaginal microbiota measured by gram stain analysis / R.M. Brotman, J. Ravel, R.A. Cone [et al.] // Sexually Transmitted Infectious. - 2010. - Vol. 86. - P. 297-302.

103. Demina, T.N. The role of anti-microbial therapy in complex treatment of women with miscarriage / T.N. Demina, O.N. Pilipenko, B.A. Jotenko [et al.] // Women's Reproductive Health. - 2005. - Vol. 3, № 23. - P. 99-102.

104. DiGiulio, D.B. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy / D.B. DiGiulio, B.J. Callahan, P.J. McMurdie [et al.] // Proceedings of the national Academy of Science of the United States of America. -2015. - Vol. 112. - P. 11060-11065.

105. Doderlain A. Das Scheidensecret und seine Bedeuying fur das puerperalfieber. Leipzig: Verloag von Edard Besold, 1892 - 126 p.

106. Donders, G. Aerobic vaginitis in pregnancy / G. Donders, G. Bellen, D. Rezeberga // British journal of obstetrics and gynaecology. - 2011. - Vol. 118, № 10. - P. 1163-1170.

107. Donders, G.G. Definition and classification of abnormal vaginal flora / G.G. Donders // Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology. -2007. - Vol. 21, №. 3. - P. 355-373.

108. Donders, G. Definition of a type of abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis: aerobic vaginitis / G. Donders, A. Vereecken, E. Bosmans [et al.] // British journal of obstetrics and gynaecology. - 2002. - Vol. 109. - P. 34-43.

109. Donders, G. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy

/ G. Donders, K. Van Calsteren, G. Belen [et al.] // BJOG. - 2009. - Vol. 116. - P. 1315-1324.

110. Dugoua, J.J. Probiotic safety in pregnancy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of Lactobacillus, Bifidobacterium, and Saccharomyces spp. / J.J. Dugoua, M. Machado, X. Zhu [et al.] // Journal of obstetrics and gynaecology Canada. - 2009. - Vol. 31. - P. 542-552.

111. ElAila, N.A. Identification and genotyping of bacteria from paired vaginal and rectal samples from pregnant women indicates similarity between vaginal and rectal microflora / N.A. ElAila, I. Tency, G. Claeys [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 9. - P. 167.

112. Findri-Gustek, S. The correlation of the lifestyle and medical conditions with the vaginal infections and production of 2-phenylethanol /S. Findri-Gustek, M.J. Petek, H. Sarajlija [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2012. -Vol. 286. - P. 671-682.

113. Freitas, C.A. The vaginal microbiome of pregnant women is less rich and diverse, with lower prevalence of Mollicutes, compared to non-pregnant women / A.C. Freitas, C. Bonnie, A. Bocking [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. -P. 9212.

114. Gajer, P. Temporal dynamics of the human vaginal microbiota / P. Gajer, R.M. Brotman, G. Bai [et al.] // Science Translational Medicine. - 2012. - Vol. 4. -P. 52-132.

115. Ghartey, J.P. Lactobacillus crispatus dominant vaginal microbiome is associated with inhibitory activity of female genital tract secretions against Escherichia coli / J.P. Ghartey, B.C. Smith, Z. Chen [et al.] // PLoS ONE. - 2014. -Vol. 9. - e96659.

116. Gille, C. Effect of probiotics on vaginal health in pregnancy. EFFPRO, a randomized controlled trial / C. Gille, B. Boer, M. Marschal [et al.] // American journal of Obstetrics and Gynecology - 2016. - Vol. 215, №5. - P.608.e1-608.e7.

117. Gomaa, E. Antimicrobial and anti-adhesive properties of biosurfactant produced by lactobacilli isolates, biofilm formation and aggregation ability / E.

Gomaa // The journal of general and applied microbiology. - 2013. - Vol. 59. - P. 425-436.

118. Gondo, F. Vaginal flora alterations and clinical symptoms in low-risk pregnant women / F. Gondo, M.G. da Silva, J. Polettini [et al.] // Gynecologic and obstetrics investigation. - 2011. - Vol. 71, № 3. - P. 158-162.

119. Griffin, C. Probiotics in obstetrics and gynaecology / C. Griffin, // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2015. - Vol. 55, № 3. - P. 201-209.

120. Grishchenko, O.V. Clinical and prognostic aspects of bacterial vaginosis treatment in pregnant women / O.V. Grishchenko, I.V. Lahno, V.L. Dudko [et al.] // Women's Health. - 2006. - Vol. 4, № 28. - P. 69-72.

121. Haque, M.M. First-trimester vaginal microbiome diversity: A potential indicator of preterm delivery risk / M.M. Haque, M. Merchant, P.N. Kumar [et al.] // Scientific Reports. -2017. - № 7. - P. 1-5.

122. Hay, P.E. Abnormal bacterial colonization of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage / P.E. Hay, R.F. Lamont, D. TaylorRobinson [et al.] // British Medical Journal. - 1994. - Vol. 308. - P. 295-298.

123. Heczko, P.B. Supplementation of standard antibiotic therapy with oral probiotics for bacterial and aerobic vaginitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / P.B. Heczko, A. Tomusiak, P. Adamski [et al.] // BMC Women's Health. - 2015. - Vol. 15. - P. 115.

124. Hernandez-Rodriguez, C. Vaginal microbiota of healthy pregnant Mexican women is constituted by four Lactobacillus species and several vaginosis-associated bacteria / C. Hernandez-Rodriguez, R. Romero-Gonzalez, M. Albani-Campanario [et al.] // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. - 2011. -Vol. 2011. -P. e851485.

125. Holst, E. Treatment of bacterial vaginosis in pregnancy with a lactate gel / E. Holst, A. Brandberg // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 1990. - Vol. 22, №5. - P. 625-626.

126. Huang, H. Effects of probiotics for the treatment of bacterial vaginosis in adult women: a meta-analysis of randomized clinical trials / H. Huang, L. Song, W. Zhao //Archives of genecology and obstetrics. - 2014. - Vol. 289, №2 6. - P. 12251234.

127. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. - 2012. - Vol. 486. - P. 207214.

128. Hummelen, R. Deep Sequencing of the Vaginal Microbiota of Women with HIV / R. Hummelen, A.D. Fernandes, J.M. Macklaim [et al.] // PLOS ONE. -2010. - Vol. 5, № 8. - P. e12078.

129. Johnson, J.L. Taxonomy of the Lactobacillus acidophilus Group / J.L. Johnson, C.F. Phelps, C.S. Cummins [et al.] // International Journal of Systematic Bacteriology. - 1980 -Vol. 30, № 1. - P. 53-68.

130. Jones, S.E. Probiotic Lactobacillus reuteri biofilms produce antimicrobial and antiinflammatory factors / S.E. Jones, J. Versalovic // BMC Microbiology. - 2009. - Vol. 9. - P. 35.

131. Kalyoussef, S. Lactobacillus proteins are associated with the bactericidal activity against E. coli of female genital tract secretions / S. Kalyoussef, E. Nieves, E. Dinerman [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - P. e49506.

132. Kiss, H. Vaginal Lactobacillus microbiota of healthy women in the late first trimester of pregnancy / H. Kiss, B. Kogler, L. Petricevic [et al.] // BJOG. -2007. - Vol. 114. - P. 1402-1407.

133. Lamont, R.F. Advances in the prevention of infection-related preterm birth / R.F. Lamont // Frontiers in Immunology. - 2015. - № 6. - P. 566.

134. Lamont, R.F. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques / R.F. Lamont, J.D. Sobel, R.A. Akins [et al.] // BJOG. - 2011. - Vol. 118. - P. 533-549.

135. Lamont, R.F. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and metaanalysis / R.F. Lamont, C.L. Nhan-Chang, J.D. Sobel [et al.] //

American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2011. -Vol. 205, № 3. - P. 177190.

136. Larson, P.G. Human lactobacilli as supplementation of clindamycin to patients with bacterial vaginoses reduce the recurrence rate; a 6-month, doubleblind, randomized, placebo-controlled study / P.G. Larson, B. Stray-Pedersen, K.R. Ryttig [et al.] // BMC Women's Health. - 2008. - Vol. 8. - P. 3.

137. Leccesse Terraf, M.C. Screening of biofilm formation by beneficial vaginal lactobacilli and influence of culture media components / M.C. Leccesse Terraf, M.S. Juarez Tomas, M.E. Nader-Macias [et al.] // Journal of Applied Microbiology. - 2012. - № 113. - P. 1517-1529.

138. Ling, Z. Molecular analysis of the diversity of vaginal microbiota associated with bacterial vaginosis / Z. Ling, J. Kong, F. Liu [et al.] // BMC genomics. - 2010. - Vol. 11. - P. 488.

139. Lopes dos Santos Santiago, G. Longitudinal study of the dynamics of vaginal microflora during two consecutive menstrual cycles / G. Lopes dos Santos Santiago, P. Cools, H. Verstraelen [et al.] // PLOS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 11. - P. e28180.

140. Luoto, R. Impact of maternal probiotic-supplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a doubleblind, placebo-controlled study / R. Luoto, K. Laitinen, M. Nermes [et al.] // British Journal of Nutrition. - 2010. - Vol. 103, № 12. - P. 1792-1799.

141. Ma, B. Vaginal microbiome: rethinking health and disease / B. Ma, L. J. Forney, J. Ravel // Annual Review of Microbiology. - 2012. - Vol. 66. - P. 371389.

142. Macklaim, J.M. Comparative meta-RNA-seq of the vaginal microbiota and differential expression by Lactobacillus iners in health and dysbiosis / J.M. Macklaim, A.D. Fernandes, J.M. DiBella [et al.] // Microbiome. - 2013. -Vol. 1. -P. 12.

143. Macklaim, J.M. At the crossroads of vaginal health and disease, the genome sequence of Lactobacillus iners AB-1. / J.M. Macklaim, G.B. Gloor, K.C.

Anukam [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2011. -Vol. 108. - P. 4688-4695.

144. MacIntyre, D.A. The vaginal microbiome during pregnancy and the postpartum period in a European population / D.A. MacIntyre, M. Chandiramani, Y S. Lee [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 8988.

145. Martinez, R.C. Improved cure of bacterial vaginosis with single dose of tinidazole (2g), lactobacillus rhamnosus GR-1, and Lactobacillus reuteri RC-14: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / R.C. Martinez, S.A. Franceschini, M. C. Patta [et al.] // Canadian Journal of Microbiology. - 2009. - Vol. 55. - P. 133-138.

146. McMillan, A. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli / A. McMillan, M. Dell, M.P. Zellar [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. -2011. - Vol. 86, № 1. - P. 58-64.

147. Menard, J.P. Bacterial vaginosis and preterm delivery / J.P. Menard, F. Bretelle // Gynecologie, Obstetrique & Fertilite. - 2012. - Vol. 40, № 1. - P. 48-54.

148. Mendes-Soares, H. Comparative functional genomics of Lactobacillus spp. Reveals possible mechanisms for spezialization of vaginal lactobacilli to their environment / H. Mendes-Soares, H. Suzuki, R.J. Hickey [et al.] // Journal of Bacteriology - 2014. - № 196. - P. 1458-1470.

149. Nasioudis, D. Influence of pregnancy history on the vaginal microbiome of pregnant women in their first trimester / D. Nasioudis, L.J. Forney, G.M. Schneider [et al.] // Scientific reports. -2017. - Vol. 7. - P. 10201

150. Nivoliez, A. Influence of manufacturing processes on in vitro properties of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus Lcr35®/ A. Nivoliez, O. Camares, M. Paquet-Gachinat // Journal of Biotechnology. - 2012. - Vol. 160. - P. 236-241.

151. O'Hanlon, D.E. Cervicovaginal fluid and semen block the microbicidal activity of hydrogen peroxide produced by vaginal lactobacilli / D.E. O'Hanlon, B. R. Lanier, T.R. Moench [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 10. - P. 120.

152. Othman, M. Probiotics for preventing preterm labor / V. Othman, Z. Alfirevic, J.P. Neilson // Cochrane Database of systematic Reviews. - 2007. - Vol. 1. - Art. №CD0005941.

153. O'Toole, G.A. Biofilm formation as microbial development / G.A. O'Toole, A.H. Kaplan, R. Kotler // Annual Review of Microbiology. - 2000. - Vol. 4. - P. 49-76.

154. Petersen, E.E. Efficacy of vitamin C vaginal tablets in the treatment of bacterial vaginosis: a randomized, double blind, placebo controlled clinical trial / E.E. Peterson, M. Genet, M. Caserini [et al.] // Arzneimittelforschung. - 2011. -Vol. 61, № 4. - P. 260-265.

155. Petersen, E.E. Local treatment of vaginal infections of varying etiology with dequalinium chloride or povidone iodine. A randomised, double-blind, active-controlled, multicentric clinical study / E.E. Petersen, E.R. Weissenbacher, P. Hengst [et al.] // Arzneimittelforschung. - 2002. - Vol. 52, № 9. - P. 706-715.

156. Petricevic, L. Characterisation of the vaginal Lactobacillus microbiota associated with preterm delivery / L. Petricevic, K.J. Domig, F.J. Nierscher [et al.] // Scientific Reports. - 2014. - № 4. - P. 5136.

157. Ravel, J. Vaginal microbiome of reproductive-age women / J. Ravel, P. Gajer, Z. Abdo [et al.] // Proceedings of the national Academy of Science of the United States of America. - 2011. - Vol. 108, Suppl 1. -P. 4680-4687.

158. Reid, G. Oral use of Lactobacillus rhamnomsus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women / G. Reid, D. Charbonneau, J. Erb [et al.] // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2003. - № 35. - P. 131-134.

159. Rizzo, A. Lactobacillus crispatus modulates epithelial cell defense against Candida albicans through Toll-like receptors 2 and 4, interleukin 8 and human beta-defensins 2 and 3 / A. Rizzo, A. Losacco, C.R. Carratelli // Immunology Letters. - 2013. -Vol. 156. - P. 102-109.

160. Romero, R. The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women / R. Romero, S.S. Hasan, P. Gajer [et al.] // Microbiome. - 2014. - Vol. 2, № 4. - P. 10.

161. Romero, R. The vaginal microbiota of pregnant women who subsequently have spontaneous preterm labor and delivery and those wi th a normal delivery at term / R. Romero, S. S. Hassan, P. Gajer [et al.] // Microbiome. - 2014. - Vol. 27,№2.-P. 18.

162. Rumyantseva, T.A. Diagnosis of aerobic vaginitis by quantitative realtime PCR / T.A. Rumyantseva, G. Bellen, Y.A. Savochkina [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2016. - № 294. - P. 109-114.

163. Ryckman, K.K. Predicting risk of bacterial vaginosis: the role of race, smoking and corticotropin-releasing hormone-related genes / K.K. Ryckman, H.N. Simhan, M.A. Krohn, [et al.] // Molecular Human Reproduction. - 2009. - Vol. 15, № 2. - P. 131-137.

164. Sangkomkamhang, U.S. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery / U.S. Sangkomkamhang, P. Lumbiganon, W. Prasertcharoensuk // Cochrane Database System Review. - 2015. - CD006178.

165. Seliga-Siwecka, J. Bacterial vaginosis, intrauterine infection, neonatal outcome - a review of current knowledge / J. Seliga-Siwecka, M. Kornacka // Archives of Perinatal Medicine. - 2011. - Vol. 17. - P. 69-71.

166. Shi, Y. Preliminary characterization of vaginal microbiota in healthy Chinese women using cultivation-independent methods / Y. Shi, L. Chen, J. Tong [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2009. - Vol. 35, № 3. - P. 525-532.

167. Smith, B.C. The cervical microbiome over 7 years and a comparison of methodologies for its characterization / B.C. Smith, T. V. Andrew, Z. Chen [et al.] // PlOS One. - 2012. — № 7. -P. e40425

168. Sobel, J.D. Mixed vaginitis-more than coinfection and with therapeutic implications / J.D. Sobel, C. Subramanian, B. Foxman [et al.] // Current Infectious Disease Reports. - 2013. - Vol. 15. - № 2. - P. 104-108.

169. Srinivasan, S. Bacterial communities in women with bacterial vaginosis: high resolution phylogenetic analyses reveal relationships of microbiota to clinical criteria / S. Srinivasan, N.G. Hoffman, M.T. Morgan // PLOS ONE. -2012. - Vol. 7, № 6. - P. e37818.

170. Stafford, G.P. Spontaneous preterm birth is associated with differential expression of vaginal metabolites by Lactobacilli-dominated microflora / G.P. Stafford, J.L. Parker, E. Amabebe [et al.] // Frontiers Physiology. - 2017. - № 8. -P. 615.

171. Tabatabaei, N. Vaginal microbiome in early pregnancy and subsequent risk of spontaneous preterm birth: a case - control study / N. Tabatabaei, A.M. Eren, L.B. Barreiro [et al.] // BJOG. -2019. - Vol.126. - P. 349-358.

172. Tansarli, G.S. Prevalence and treatment of aerobic vaginitis among nonpregnant women: evaluation of the evidence for an underestimated clinical entity / G.S. Tansarli, E.K. Kostaras, S. Athanasiou [et al.] // European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 32, № 8. - P. 977-984.

173. Thomas, S. Doderlein's Bacillus: Lactobacillus acidophilus / S. Thomas // Journal of Infectious Diseases. - 1928. - № 43. - P. 218-227.

174. Tibaldi, C. Maternal risk factors for abnormal vaginal flora during pregnancy / C. Tibaldi, N. Cappello, M. A. Latino [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2016. - №133. - P. 89-93.

175. Tisher, M. Quaternary ammonium salts and their antimicrobial potential targets or nonspecific infections? / M. Tischer, G. Pradel, K. Olshen [et al.] // Chem med chem. - 2012. - Vol. 7, № 1. - P. 22-31.

176. Van de Wijgert, J.H. The vaginal microbiota: what have we learned after a decade of molecular characterization? / J.H. Van de Wijgert, H. Borgdorff, H. Verhelst // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - P. e105998.

177. Ventolini, G. Update on Vaginal Lactobacilli and Biofilm Formation / G. Ventolini // Journal of Bacteriology and Mycology. - 2014. - № 1, Vol. 1. - P. 2.

178. Ventolini, G. Vaginal Lactobacillus biofilm formation in vivo - clinical implications / G. Ventolini // International journal of women's health. - 2015. - №7. - P. 243-247.

179. Verstraelen, H. Longitudinal analysis of the vaginal microflora in pregnancy suggests that L. crispatus promotes the stability of the normal vaginal microflora and that L. gasseri and / or L. iners are more conducive to the occurrence of abnormal vaginal microflora / H. Verstraelen, R. Verhelst, G. Claeys [et al.] // BMC Microbiology. - 2009. - № 9. - P. 116.

180. Wang, S. Characterization of Vaginal Lactobacillus Strains and Their Potential Antagonistic Effects on Candida albicans / S. Wang, Q. Wang, B. Xiao [et al.] // British Microbiology Research Journal. - 2015. - № 6. - P. 185-195.

181. Weissenbacher, E.R. A comparison of dequalinium chloride vaginal tablets (Fluomizin(R)) and clindamycin vaginal cream in the treatment of bacterial vaginosis: a single-blind, randomized clinical trial of efficacy and safety / E.R. Weissenbacher, G. Donders, V. Unzeitig [et al.] // Gynecologic and obstetric investigation - 2012. - Vol. 73, № 1. - P. 8-15.

182. Wilks, M. Identification and H(2)O(2) production of vaginal lactobacilli from pregnant women at high risk of preterm birth and relation with outcome / M. Wilks, R. Wiggins, A. Whiley [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2004. - Vol. 42, № 2. - P. 713-717.

183. Witkin, S.S. Influence of vaginal bacteria and D-and L-lactic acid isomers on vaginal extracellular matrix metalloproteinase inducer: implications for protection against upper genital tract infections / S.S. Witkin, H. Mendes-Soares, I.M. Linhares [et al.] // MBio. - 2013. - Vol. 4. - P. e00460-e00413.

184. Witkin, S.S. Lactic acid stimulates interleukin-23 production by peripheral blood mononuclear cells exposed to bacterial lipopolysaccharide / S.S. Witkin, S. Alvi, A.M. Bongiovanni [et al.] // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2011. - Vol. 61, № 2. - P. 153-158.

185. Woese, C.R. Bacterial evolution / C.R. Woese // Microbiological Reviews. - 1987. - Vol.51, № 2. - P. 221-227.

186. Workowski, K.A. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015 / K.A. Workowski, G.A. Bolan // MMWR Recommendations and Reports. - 2015. - № 64 (RR-03). - P. 1-137.

187. Yamamoto, T. Bacterial populations in the vaginas of healthy adolescent women / T. Yamamoto, X. Zhou, C.J. Williams [et al.] // Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. - 2009. - Vol. 22, № 1. - P. 11-18.

188. Zhou, X. The vaginal bacterial communities of Japanese women resemble those of women in other racial groups/ X. Zhou, M.A. Hansmann, C.C. Davis [et al.] // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2010. - Vol. 58, № 2. - P. 169-181.

189. Zodzika, J. Factors related to elevated vaginal pH in the first trimester of pregnancy / J. Zodzika, D. Rezeberga, I. Jermakova [et all.] //Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica. - 2011. - Vol. 90, № 1 - P. 41- 46.