КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДЕСТРУКТИВНЫХ \nИЗМЕНЕНИЙ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЛЕПРЕ\n тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Сазыкина Ульяна Андреевна

• Сазыкина Ульяна Андреевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Сазыкина Ульяна Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о сывороточных маркерах остеодеструктивных поражений

1.2. Клинико-эпидемиологическая характеристика инвалидизирующих осложнений при лепре и их дифференциальная диагностика

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клиническая характеристика больных лепрой, представленных в исследовании

3.2. Динамика уровня лактоферрина в сыворотке крови у больных лепрой и другими заболеваниями инфекционной этиологии

с наличием артралгического синдрома

3.3. Динамика уровня остеокальцина в сыворотке крови у больных лепрой и другими заболеваниями инфекционной этиологии с наличием артралгического синдрома

3.4. Динамика уровня щелочной фосфатазы и остазы в сыворотке крови у больных лепрой и другими заболеваниями инфекционной этиологии с наличием артралгического синдрома

3.5. Динамика уровня альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови у больных лепрой и другими заболеваниями различной этиологии

с наличием артралгического синдрома

3.6. Алгоритм ранней диагностики поражения опорно-двигательного аппарата при лепрозном процессе

3.7. Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а2-МГ- альфа-2-макроглобулин

ЛФ - лактоферрин

ОК - остеокальцин

ЩФ - щелочная фосфатаза

ОС - остаза

ОА - остеоартроз

ФНО - фактор некроза опухоли

РА - ревматоидный артрит

БА - бактериальные артриты

ТА - туберкулезный артрит

ПА - псориатический артрит

МРТ - магнитно-резонансная томография

ТЯ - трофические язвы

ОДН - остеодеструктивные нарушения

ТБ - туберкулез

АРЛ - Астраханская риккетсиозная лихорадка

Введение

В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем практической лепрологии являются инвалидизирующие осложнения. К ним можно отнести и изменения в костной ткани, развивающиеся в результате различных нарушений (Britton W.J., Lockwood D.N., 2004), которые значительно ограничивает двигательную активность больных, снижают качество и продолжительность жизни пациентов.

Патология верхних конечностей выявляется у 90%, а нижних - у 70% от общего числа больных лепрой с инвалидностью.

В Астраханской области, которая остается в настоящее время основным очагом лепры, поражения верхних конечностей зарегистрированы у 97% больных, а нижних - у 86%, при этом у них наблюдается остеопороз с участками остеосклероза, который, по мнению ряда исследователей (Анохина В.В. с соавт., 2008), является первичным признаком трофических нарушений.

Доказательная база диагностики остеодеструктивных нарушений, как в прошлом столетии, так и в настоящее время базируется на рентгенологических данных (Евстратова В.А. 1957; Войкова О.И., Балыбин Е.С., 2008), которые показательны при сформировавшейся остеопатологии, но не способны дать информацию о начинающейся активизации процессов, приводящих в будущем к остеодеструкциям.

В процессе исследования в крови у больных лепрой содержания биохимических и иммунологических показателей в зависимости от типа и периода течения заболевания выявили выраженную реакцию некоторых белков острой фазы и специфических белков костной ткани (Дегтярев О.В., 2007; Muruganand D., 2004; Ishikawa A. еt al., 2001), динамика которых при многих заболеваниях опорно-двигательного аппарата расценивается как предиктор остеодеструктивных процессов (Bayliss, M.T. еt al., 2001; Grey A. еt al.,2004; Glasson, S.S еt al., 2005).

Особый интерес среди этих белков представляют лактоферрин, альфа-2-макроглобулин, щелочная фосфатаза и её изомер остаза, а также остеокальцин.

Лактоферрин выступает как протектор морфогенеза костной ткани, защищая ее от резорбции, повышение его уровня в сыворотке крови свидетельствует о

наличии воспалительных процессов в костях (Lorget F. et al., 2002; Cornish J., et al., 2004).

Регулятором активности различных протеолитических ферментов крови и тканей является альфа-2-макроглобулин. В ряде исследований было показано, что концентрация данного белка значительно увеличивается при артритах различной этиологии (Tchetverikov I., 2003; Зорина В.Н., Трофименко Н.А., 2006).

В результате изучения патогенетических аспектов лепрозного процесса выявлено повышение концентрации альфа-2-макроглобулина у больных с активным процессом и при различных осложнениях, которые протекают в более легкой форме при отсутствии выраженной клинической симптоматики. При обострении специфических осложнений, которые приобретают затяжное течение или тяжелую форму, напротив, показано его резкое снижение в сравнении с контрольными значениями (Дегтярев О.В., 2006).

Изучение активности щелочной фосфатазы лейкоцитов у больных лепрой выявило корреляционную зависимость ее снижения от типа и тяжести болезни (Guillet G.et al.,1990), что дает основание предполагать, что уровень этого фермента в крови может свидетельствовать об активности остеодистрофических процессов.

Костная фракция щелочной фосфатазы - остаза, являющаяся маркером функционального состояния остеобластов и свидетельствующая об их способности к делению, позволяет оценивать скорость формирования кости. Исследование кинетики радиоактивного кальция в организме и результаты гистоморфометрии показали положительную корреляционную зависимость между концентрацией остазы и состоянием метаболизма остеобластов (Bettica P. at al., 1995; Withold W. at al., 1994; Мазо Е.Б. и соавт., 2007; Конорев В.А., 2008).

Одним из диагностически перспективных и интенсивно изучаемых маркеров образования костей является остеокальцин. Уровень этого не коллагенового белка в сыворотке крови, по мнению ряда авторов, характеризует костный метаболизм в целом и прогнозирует исход заболеваний костей (Минченко Б.И., 1999; Garnero P., 1996).

Установлено, что при большинстве состояний, характеризующихся сопряженностью резорбции и синтеза костной ткани, остеокальцин выступает как специфический белок костеобразования, что делает актуальным исследование его

динамики при деструктивных изменениях костной ткани при лепрозном процессе (Raisz L.G., 1996). Перспективность таких исследований подтверждают и немногочисленные сведения в научной литературе, которые указывают на увеличение уровня остеокальцина у больных лепрой с остеопорозом (МоШаЬагпк А., 1994; Ishikawa А., 2001).

Таким образом, комплексное исследование содержания белков острой фазы лактоферрина, альфа-2-макроглобулина, маркера образования костей остеокальцина, фермента щелочной фосфатазы и ее изофермента остазы, выявление спицифики их динамики в крови у больных лепрой может служить основой для разработки алгоритма ранней диагностики остеодеструктивных осложнений, что может быть использовано в клинической практике для совершенствования схем терапии и позволит снизить частоту инвалидизирующих осложнений при данном инфекционном процессе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДЕСТРУКТИВНЫХ \nИЗМЕНЕНИЙ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЛЕПРЕ\n»

Цель работы:

Разработать алгоритм ранней диагностики остеодеструктивных изменений у больных лепрой на основе комплексного исследования белков острой фазы воспаления и специфических белков метаболизма костной ткани.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание белков острой фазы (лактоферрина, альфа-2-

макроглобулина) у больных лепрой и пациентов другими заболеваниями нелепрозной этиологии с наличием артралгического синдрома. Провести их сравнительную оценку, выявить специфику как маркеров остеодеструктивных процессов при лепре.

2. Исследовать в крови у больных лепрой и пациентов другими заболеваниями

не лепрозной этиологии с наличием артралгического синдрома содержание индикатора метаболизма костной ткани остеокальцина. Оценить специфику динамики данного белка у больных лепрой.

3. Исследовать активность фермента щелочной фосфотазы и ее изофермента

остазы в сыворотке крови больных лепрой и пациентов другими заболеваниями нелепрозной этиологии с наличием артралгического

синдрома, оценить их перспективность в качестве маркеров остеодеструктивных изменений у больных лепрой.

4. Разработать алгоритм ранней диагностики деструктивных изменений костной ткани при лепрозном процессе.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование динамики уровня лактоферрина, альфа-2-макроглобулина, остеокальцина, активности щелочной фосфатазы и ее изофермента остазы у больных лепрой, а также показана зависимость динамики данных показателей от активности остеодеструктивных процессов при лепре.

Впервые установлен референтный уровень лактоферрина, альфа-2-макроглобулина, остеокальцина, активности щелочной фосфатазы и ее изофермента остазы у больных лепрой, информирующий о ранних стадиях активизации процессов остеодеструкции.

На основании полученных данных разработан алгоритм ранней диагностики поражения костной ткани у больных лепрой.

Научно-практическая значимость

Разработан один из критериев диагностики остеодеструкций, основанный на определении в сыворотке крови концентрации лактоферрина, остеокальцина, альфа-2-макроглобулина, активности щелочной фосфатазы и ее изомера - остазы как маркеров ранних деструктивных изменений костной ткани у больных лепрой. Определение содержания данных белков в сыворотке крови может быть использовано в практическом здравоохранении для выявления «скрытой» костной патологии. Данный метод дополнил ранее существующие методы исследования поражений костной ткани при лепре.

Результаты данного исследования расширяют диагностический ресурс деструктивных изменений костной ткани при лепрозном процессе, что позволяет разработать тактику ведения больных при данной патологии, повысить эффективность лечения, значительно уменьшить процент инвалидности и улучшить качество жизни пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Остеодеструктивные осложнения у больных лепрой сопровождаются специфической динамикой концентраций белков острой фазы лактоферрина и альфа-2-макроглобулина, специфического белка костеобразования остеокальцина, фермента щелочной фосфатазы и ее изофермента остазы.

2. Комплексное исследование концентрации лактоферрина, альфа-2-макроглобулина, остеокальцина, активности щелочной фосфатазы и ее изофермента остазы в крови больных лепрой дает возможность осуществлять раннюю диагностику и мониторинг процессов, способствующих развитию костнодеструктивных нарушений.

Апробация диссертации, публикации

Результаты проведенного исследования доложены на врачебных конференциях клиники ФГБУ «НИИЛ» Минздрава России, заседаниях Ученого Совета ФГБУ НИИЛ Минздрава России, Общества эпидемиологов и микробиологов (г. Астрахань); на обществе дерматовенерологов (г. Астрахань), на I Конгрессе Евроазиатского общества по инфекционным болезням, 1-2 декабря 2010г., (г. Санкт-Петербург); на IV Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в современном мире» 25 декабря 2013, (г. Санкт - Петербург); на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, 28-30 марта 2011, (г. Москва).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 4 из них в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация изложена на 123 страницах печатного текста, содержит 18 таблиц, 5 рисунков. Список использованной литературы включает 161 источник: 36 отечественных и 125 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Современные представления о сывороточных маркерах остеодеструктивных поражений

Активность гуморального иммунитета, участвующего в формировании неспецифической реактивности, зависит от качественного и количественного состояния различных белковых систем крови. Изменение концентрации белков в сыворотке крови во время острой фазы воспалительных и деструктивных процессов определяет защитную реакцию организма (Архипенкова А.А. с соавт., 2003). Этот феномен наряду с адаптационным синдромом и иммунитетом занимает существенное место в общей реактивности организма (Серов В.В., Пауков В.С., 1995; Пащенков М.В., Пинегин Б.В., 2001).

Особый интерес среди белков, характеризующих острую фазу воспаления и метаболизм остеобластов, представляет лактоферрин (ЛФ), альфа-2-макроглобулина (a-2-МГ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и ее изомер остаза (ОС), а также остеокальцин (ОК), характеристики которых могут служить наиболее информативными тестами при патологии опорно-двигательного аппарата.

Лактоферрин является представителем семейства трансферринов, экспрессируемых эпителиальными клетками внутренних желез млекопитающих. Его средняя концентрация в сыворотке крови здоровых людей составляет 120 - 300 нг/мл. Данный гликопротеид синтезируется в нейтрофилах с последующим накоплением во вторичных гранулах (Welsh K. J. et al., 2011).

В настоящее время, на мембранах моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эндотелия кишечника, мегакариоцитах и некоторых бактерий обнаружены рецепторы, чувствительные к лактоферрину (Лактионов П.П. с соавт., 1999; Roseanu A. et al., 2000; Puddu P. et al., 2007; Suzuki YA. et al., 2005; Mincheva-Nilsson L. Et al.,1997; Hammarstrom M. L. et al., 1995; Iyer S. Lonnerdal B., 1993; Haversen L. et al., 2002; Wakabayashi H. et al., 2006; Hwang S.A., 2007; Wilk K.M. et al., 2007). Кроме того, установлено, что он связывается с рецептороподобным липопротеином 1, расположенным на остеобластах, активизируя протеинкиназный

сигнальный путь р 42/р 44, что позволяет рассматривать его как терапевтический агент при лечении остеопороза (Grey A. et al., 2004).

Известно, что лактоферрин, выступая как хеллатор металла, связывая ионы железа в среде размножающихся бактерий, вирусов, грибов, оказывает прямое антибактериальное, антивирусное и противогрибковое воздействие (Kruzel M.L. et al., 2002; Florisa R. et al., 2003; Clare D.A. et al., 2006; Gifford J.L. et al., 2005; Dzitko K. еt al., 2007; Okamoto T. еt al., 2004). Помимо этого, за счет конкурентного блокирования рецепторов, которые контролируют вход в клетку хозяина возбудителей ряда инфекций, он предотвращает их вторжение (Drobni P et al., 2004; Ochoa T.J., 2004; Kawasaki Y. et al.,2000).

В настоящее время ряд исследователей рассматривают лактоферрин как эндогенный фактор защиты, т.к. участвуя в активизации макрофагов, он интенсифицирует процесс фагоцитоза в организме (Трунов А.Н., Кудрявцева И.В., 2000; Actor J.K. et al., 2004-2009; Hwang SA., et al., 2005-2009). Известно также, что он опосредует реакции между поверхностным натяжением мембран клеток и силой их отталкивания между собой. В результате этого происходит удерживание нейтрофилов в очаге воспаления с увеличением их продолжительности жизни и усилением их бактерицидного действия за счёт катализизации выделения гидроксирадикалов (Oseas R. et al., 1981; Kawai K. et al., 2007; Ward P.P. et al., 2008). Под влиянием бактериальных эндотоксинов и липополисахаридов происходит интенсивная дегрануляция нейтрофилов с выбросом лактоферрина в плазму, что сопровождается повышением его концентрации, что в свою очередь приводит к агрегации нейтрофилов между собой и адгезии их к эндотелию сосудов в очаге воспаления (Britigan B.E. et al., 1991; Guillen C. et al., 2000). Помимо этого, лактоферрин защищает нейтрофилы от окислительного повреждения, ингибируя перекисное окисление липидов, выполняя важную роль в регуляции апоптоза нейтрофилов в нормальных физиологических условиях (Kruzel M.L. et al., 2006).

Первоначально лактоферрин рассматривали как железосвязывающий белок молока, обладающий бактериостатическими свойствами (Farnaud S., Evans R.W., 2003; Amati L. et al., 2003; Weinberg E.D., 2007). Однако результаты экспериментальных и клинических исследований последних лет определили его

значимость во многих физиологических и биологических процессах организма, связанных со способностью регулировать гомеостаз ионов железа за счет доставки к клеткам ретикулоэндотелиальной системы для коммуляции в виде ферритина. Поэтому значительное повышение концентрации ЛФ на фоне гипоферримии расценивается как неблагоприятный прогностический признак, свидетельствующий об обширности повреждения при неполноценной реакции нейтрофилов. Этот феномен послужил основой для определения лактоферрина в группу белков острой фазы воспаления (Лактионов П.П. с соавт., 1999; Miyauchi H. еt al., 1998; Kawai K. et al., 2007; Ward P.P. еt al., 2008).

Как известно, нарушения в системе гемостаза по пути тромбообразования сопровождаются процессами воспаления сосудистой стенки и патологией нейтрофилов, которые в свою очередь способствуют усилению воспалительной реакции (Трунов А.Н., Кудрявцева И.В., 2000; Guillen C. et al., 2000).

По мнению ряда исследователей, соотношение между функциональной активностью нейтрофилов и концентрацией лактоферрина в плазме крови является показателем деструктивных процессов при артритах различной природы (Пащенков М.В., Пинегин Б.В., 2001; Степанец О.В. с соавт., 2003). Так, у больных ревматоидным артритом (РА) в период обострения наблюдали повышение уровня лактоферрина в 2-2,5 раза, при этом его концентрация коррелировала со степенью активности воспалительного процесса и функциональной активностью нейтрофилов, что свидетельствует об активности неспецифических эффекторных механизмов (Степанец О.В. с соавт., 2003, М.В. Пащенков и Б.В. Пинегин 2001), повышение уровня лактоферрина при данной патологии объясняют дегрануляцией нейтрофилов с последующей деградацией и выбросом этого белка в плазму. Однако у больных с ревматоидным артритом, псориатическим артритом (ПА) и анкилизирующим спондилоартритом Т.Г. Данилова (2004) наблюдала уменьшение его уровня в крови, а при деформирующем остеоартрозе концентрация ЛФ приближалась к значениям нормы.

D. Muruganand с соавт. (2004) с помощью конкурентного иммуноферментного анализа (ELISA) провели исследования содержания уровня лактоферрина в сыворотке крови больных лепрой, где он был вдвое выше среднего уровня показателей здоровых лиц. Кроме того, было показано, что

содержание ЛФ достоверно связано с возрастом и наличием деформаций верхних и нижних конечностей (Muruganand D., Ebenezer D., 2004).

Исследования новозеландских ученых позволили установить новую функцию данного белка, которая позволяет рассматривать его в качестве регулятора морфогенеза костной ткани. При исследовании смешанной культуры костных клеток было показано, что ЛФ защищает кость от резорбции (Lorget F. et al., 2002), способствуя росту и развитию остеобластов, одновременно ингибируя процессы апоптоза этих клеток (Cornish J. et al., 2004).

Как известно, остеоартрозы (ОА) являются дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата и характеризуются разрушением внеклеточного матрикса с последующей потерей суставного хряща в результате чрезмерной протеолитической активности сериновых протеаз ( Salzet M., 2002; Luan Y. et al., 2008). При этом процессы воспаления могут прогрессировать при клинико-рентгенологическом благополучии (Benito M.J. et al., 2004; Felson D.T., 2006). Была установлена зависимость между наличием синовита и развитием в будущем медиальной потери хряща (Ayral X. et al., 2005). Результаты, полученные посредством магнитно-резонансной томографии (МРТ), подтвердили прогрессирование остеоартрозов с развитием синовита (Krasnokutsky S. et al., 2011; Felson et al., 2003; Roemer F. et al. 2011).

Известно, что белки семейства пептидазных белков A Disintegriu and Metalloproteinase proteini (ADAMTS) контролируют многие физиологические и патологические процессы в организме. Среди них ADAMTS-4, ADAMTS -5, ADAMTS- 7 и ADAMTS -12 регулируют метаболизм костной ткани. ADAMTS-5 является ответственным за деградацию агрекана в естественных условиях, а ADAMTS-4 расщепляет олигомерный матриксный белок хряща (COMP), фибромодулин и декорин (Vankemmelbeke M.N. et al., 2001; Bayliss M.T. et al., 2001; Rosenberg G.A., 2002; Dickinson S.C. et al., 2003; Kashiwagi M. et al., 2004; Collins-Racie L.A. et al., 2004; Glasson S.S. et al., 2005; Demircan K. et al., 2005; Glasson S.S. et al., 2005; Stanton H. et al., 2005; Behera A.K. et al., 2006; Melching L.I. et al., 2006). ADAMTS- 7 и ADAMTS -12 участвуют в физиологических процессах воспаления в хрящах (Liu C.J. et al., 2006). В ряде исследований было доказано, что a-2-МГ контролирует и регулирует деятельность этих белков, препятствуя

деструкции хрящей, при этом было отмечено значительное увеличение его концентрации в синовиальной жидкости при артритах (ТойогеПа М^. et а1., 2004; ТЛе^еп^ I. et а1., 2003; Loeui11e D. et а1., 2005; Stahe1 Р. et а1., 2007; Gobezie R. et а1., 2007; Кароог М. et а1., 2011; Sohn D.H et а1., 2012). В связи с этим в настоящее время уровень этого гликопротеида в плазме рассматривается как один из показателей активности остеодеструктивных процессов и как субстрат для разработки лекарственного препарата при лечении артритов ^иап et а1., 2008).

а-2-МГ представляет собой гликопротеин молекулярной массой от 716000 до 725000Д. Он присутствует не только в плазме крови и лимфе, но и в синовиальной, амниотической, спинномозговой жидкостях. Он также обнаружен в субклеточных а-2-МГ фракциях мембран и тромбоцитах. а-2- макроглобулин синтезируется многими клетками, но основным местом его продукции считаются гепатоциты. Уровень его в плазме колеблется от 1,5 до 4,2 г/л. Его концентрация у женщин примерно на 20% выше, чем у мужчин (Зорин Н.А., Зорина В.Н., 2004; Зорин Н.А. с соавт., 2004). Рецепторы к данному белку обнаружены не только на поверхности практически всех видов клеток, но и на внутренних мембранах клеточных органелл (Biгkenmeieг G., 2001). Этот тетрамерный гликопротеин способен связывать ряд протеаз как путем включения их в специфическую пространственно организованную «ловушку», так и модифицируя их субстратную специфичность (Дубровин С.М. с соавт., 2000).

Высокая конформационная пластичность данного белка, а также наличие дополнительного гидрофобного сайта связывания позволяет а-2-МГ участвовать в разных, зачастую функционально противоположных иммунных реакциях (Зорин Н.А. с соавт., 2004). Он является основным переносчиком ряда белков, ферментов и цитокинов, а его различные конформационные формы способны как стимулировать, так и тормозить процессы апоптоза (Baieг А. еt а1., 2003). Помимо этого, он способен ингибировать фибринолиз: в комплексе с ним плазмин менее активно расщепляет фибриноген и VIII фактор свертывания (Зорина В.Н с соавт., 2006; ТЛе^еп^ I. et а1., 2003).

а-2-МГ играет значительную роль в метаболизме соединительной ткани, где он контролирует процессы синтеза и расщепления коллагена, эластина, протеогликанов и структурных гликопротеинов (Дубровин С.М. с соавт., 2000;

Birkenmeier G., 2001; Smiley S. et al., 2001). Проведенное тестирование белков плазмы в синовиальной жидкости у больных с остеоартрозами показало, что уровень a-2-МГ по сравнению с другими глобулинами, альбумином и гаптоглобином в несколько раз превышает нормальные значения (Gobezie R. et al., 2007). Увеличение МГ, как известно, свидетельствует об активности макрофагов и выбросе TNF, ключевого цитокина воспалительного каскада (Kapoor M. et al., 2011).

Было доказано, что данный гликопротеин влияет на продукцию В-лимфоцитов и их функциональную активность посредством активации синтеза и высвобождения различных медиаторов, которые способствуют миграции макрофагов и нейтрофилов к зоне воспаления (Мороз А.М., 2001). При системном воспалении a-2-МГ способен связываться с протеазами мембран лимфоцитов, сегментно-ядерных нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, образуя комплекс, который в дальнейшем удаляется из организма, что определяет его защитную функцию как второго звена защиты в воспалительном процессе (Зорин Н.А. с соавт., 2004). Так же a-2-макроглобуллин влияет на способность макрофагов и нейтрофилов мигрировать в участки воспаления.

В.Н. Зорина, Н.А. Трофименко с соавт. (2006) определили положительную корреляцию концентрации a-2-МГ с различными классами иммуноглобулинов в зависимости от активности процесса при ревматоидном артрите. У больных с первой степенью активности повышались только IgM, со второй - IgG, IL-6 при этом уровень a-2-МГ не изменялся. И только при третьей степени активности при значительном увеличении IgG, IgM, IgA, C3, IL-1B, IL-6, наблюдалось повышение концентрации a-2-МГ. На основании этого было сделано заключение, что альфа-2-МГ у больных ревматоидным артритом отражает степень активности патологического процесса, указывая на его декомпенсированность (Зорина В.Н. с соавт., 2006).

В научной литературе встречаются сообщения, что у больных лепрой повышение альфа -2-МГ также свидетельствует о активности заболевания. О.В. Дегтярев, И.Г. Кобяков с соавт. (2007) наблюдали повышение его уровня в крови у больных лепрой и при туберкулезе в 75-78% случаев, тогда как при саркоидозе только в 48%. Некоторые исследователи отмечают значительное повышение

активности этого протеина у больных лепрой, осложненной полиартритом (Atkin S. L. et al., 1987). В связи с выше сказанным изучение динамики a-2-МГ в зависимости от развития остеодеструктивных процессов при лепре является актуальным и требует детального исследования.

Известно, что образование и резорбция костной ткани - это независимые, но тесно сопряженные процессы, поддерживающие биохимическую устойчивость скелета, обеспечивающую сохранение организации костной структуры, ее развитие и прочность (Kleerekoper M., Avioli L.V., 1993; Canalis E., 1993; Lindsay R. 1992). Значительную роль в этих процессах играет щелочная фосфатаза, которая способна облегчать минерализацию кости путем удаления таких ингибиторов кристаллизации, как неорганический пирофосфат (Mautalen C.A. et al., 1994). Этот фермент локализуется вблизи мембраны клеток или встроен в нее. При гипофосфатазии выявляются нарушения обмена фосфоэтаноламина и пиридоксаль-5-фосфата, а также и неорганического пирофосфата. В связи с этим полагают, что основная функция щелочной фосфатазы сводится к облегчению поступления в клетку различных эфиров фосфорной кислоты путем их дефосфорилирования, в противном случае мембрана является для них непроницаемой (Минченко Б.И., 1999). Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови относительно других органов и тканей невелико (20-140 МЕ/л), но изменение данного показателя информативно коррелирует с повреждением костной ткани и печени (табл. 1).

Таблица 1 - Концентрация щелочной фосфатазы в различных органах и тканях

Орган/ткань Активность (мкмоль/с-1Х кг ткани) Орган/ткань Активность (мкмоль/с-1Х кг ткани)

Плацента 600 Кишечник 80

Надпочечники 500 Почка 71

Печень 210 Предстательная железа 55

Костная ткань 125 Мозг 35

Селезенка 125 Щитовидная железа 30

Легкое 110 Сердце 25

Концентрация ЩФ зависит от возраста пациента и от баланса метаболических процессов в тканях, поэтому имеется ряд исследовательских

работ, выявивших различную динамику активности этого фермента при заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Таблица 2 - Уровень активности щелочной фосфатазы и остеокальцина у здоровых лиц в зависимости от возраста

Возраст ЩФ (и/л) ОС (%)

новорожденные 35-106

1 мес 71-213 85

3 года 71-142 85

10 лет 106-213 85

до 31 года 39-92 60

старше 31 года 39-117 40

Известно, что псориатический артрит является деструктивной артропатией с явлениями остеопороза, поддерживаемый воздействием провоспалительных цитокинов, особенно TNFa и !Ь-1р. При этом происходит увеличение уровня активности щелочной фосфатазы в сыворотке, свидетельствующее о направленности изменений костного ремоделирования (Лукина Г.В., с соавт., 2001; Чернышов П.В.с соавт., 2002; Ritchlin С. еt а1., 1998). Однако в группе больных с псориатической артропатией и ревматоидным артритом Ю.В. Семиряд и В.Г. Родионов (2005) наблюдали значительное увеличение лактоферрина при активности щелочной фосфатазы в пределах контрольных значений, что было расценено как преобладание катаболических процессов и в результате потери костной тканью кальция и фосфора. В группе пациентов с хронической медленно прогрессирующей деформирующей остеоартропатией отмечали высокий уровень ЩФ при снижении сывороточной концентрации кальция и фосфора, указывающий на активизацию остеобластов по мере стихания воспалительного процесса.

Вопросы метаболизма костной ткани тесно связаны с изучением патогенетических аспектов лепрозного процесса. Данные научной литературы по этому вопросу неоднозначны и зависят от типа лепры и состояния гомеостаза конкретного больного. Так, например, С.А. МаШ:а1еп с соавт. (1994) при

лепроматозной типе лепры выявили повышение активности щелочной фосфатазы на фоне низкой концентрации общего кальция. M.C. Vidal с соавт. (1993), напротив, не нашли изменения в концентрации ЩФ и остазы у больных лепроматозным типом лепры. Они выявили циркуляцию ионизированного кальция в пределах контрольных значений в условиях нормальной рН среды и не измененное количество белков крови.

В ряде научных работ по изучению ферментативной активности циркулирующих лейкоцитов с помощью гистохимического метода в мазках крови было выявлено достоверное снижение активности ЩФ лейкоцитов у больных лепроматозным и туберкулоидным типом лепры относительно здоровых лиц, при этом у лиц с лепрамотозным типом эта тенденция была более ярко выраженной, чем у пациентов с туберкулоидным типом (Guillet G. et al.,1990). L. Mehta с соавт. (1987) также регистрировали низкий уровень ЩФ эндотелия периферических нервов. Следует отметить, что у больных с туберкулоидным типом лепры данный показатель был выше, чем при лепроматозном типе (Mautalen C.A. с соавт. 1994) отмечают увеличение активности ЩФ на фоне снижения концентрации общего кальция в сыворотке крови больных лепроматозным типом.

Накопленный опыт в изучении динамики ЩФ при многих патологических состояниях и особенно в диагностике метастазов костей у онкологических больных свидетельствует в пользу низкой специфичности и чувствительности данного маркера (Chambers A. F. at al., 2002; Насонов Е. Л. с соавт., 1997). Ввиду этого перспективным является изучение костной фракции щелочной фосфатазы - остазы.

Костная фракция щелочной фосфатазы - остаза (ОС) - синтезируется активно делящимися остеобластами. Доказана корреляция между уровнем концентрации остазы и скоростью формирования кости в зависимости от возраста (таблица 2) (Epstein S., 1998). Остаза представляет собой тетрамерный гликопротеин, локализующийся на клеточной поверхности остеобластов. Специфичность фермента, а также такие характеристики его метаболизма, как время полужизни в крови (составляющее 1-2 дня), отсутствие метаболизма в печени, выведение почками, приближают остазу к идеальным маркерам активности остеобластов. Значительное увеличение активности остазы в сыворотке крови наблюдается при повышенной деятельности остеобластов: при росте костей у

детей, последнем триместре беременности, возобновлении движений после длительного постельного режима, при переломах, деформирующем остите, болезни Педжета, рахите, гиперпаратиреозе. Повышение активности ОС при рахите отмечается чаще, чем увеличение содержания неорганического фосфора; при выздоровлении активность ОС нормализуется позднее, чем уровень Са и Р, и примерно в те же сроки, что и рентгенологические показатели.

Повышение активности остазы характерно и для процессов остеомаляции злокачественных опухолей костей, миеломе, а также для костного туберкулеза и лейкозов. Доказана корреляция между уровнем концентрации остазы и скоростью формирования кости. Эти данные подтверждаются инвазивными методами обследования - гистоморфометрией и кинетикой радиоактивного кальция в организме (Bettica P. et al., 1995). Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови связывают с активностью процессов дифференцировки остеобластов, что имеет место в условиях ускоренного формирования кости, что это было доказано на клинических примерах метастазирования в костную ткань у онкологических больных (Withold W. et al., 1994).

Учитывая, что количественное определение остазы дает полезную информацию о костном ремоделировании у пациентов с различными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, исследование динамики этой изоформы щелочной фосфатазы представляется актуальным у больных с инвалидизирующими осложнениями при лепре.

Одним из перспективных и интенсивно изучаемых маркеров образования кости является остеокальцин (ОК). Это витамин К-зависимый неколлагеновый белок костной ткани, который синтезируется зрелыми остеобластами, одонтобластами и гипертрофированными хондроцитами. Под влиянием фактора некроза опухоли (ФНО), который является мощным индуктором костной резорбции и играет определенную роль в развитии ноцицептивного ответа, происходит дифференциация остеобластов, представляющая собой многоступенчатый процесс с участием многочисленных генов, щелочной фосфатазы и остеокальцина (Rani S.et al, 2010). Известно, что на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, оказывает влияние уровень

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сазыкина Ульяна Андреевна, 2015 год

Список литературы

1. Абдиров, Ч.А. Руководство по борьбе с лепрой / Ч.А. Абдиров, А.А.

Ющенко, Н.А. Вдовина // Нукус «Каракарпакстан». - 1987. - C. 172.

2. Архипенкова, А.А. Роль белков острой фазы воспаления при псориазе /

A.А.Архипенкова, В. М.Верещагина, Г.И. Суколин // Рос. журн. кожных и вен. болезней. - 2003. - №3. - С. 23- 25.

3. Баженов, А. H. Ревматоидный артрит и остеопороз / А. H. Баженов, В. В.

Трусов // Клин. мед.— 1998.— №7.— С. 15—20.

4. Войкова, О.И. Рентгенологические исследования костей у больных лепрой / О.И. Войкова, Е.С. Балыбин //Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 60-летию института и 85-летию противолепрозной службы России (Астрахань, 2-4 октября 2008г.). -Астрахань, 2008. - С. 108 -111.

5. Горбунов, Н.Б. О роли а2-макроглобулина в нервной системе / Н. Б. Горбунова, В. Н. Никандров // Новости медико-биологических наук. - 2004. - № 2. - С. 81-91.

6. Пат. 2308723 Российская Федерация, МПК51 G 01 N 33/68, G 01 N 33/573, G

01 N 33/53. Способ определения активности туберкулезного спондилита /

B.Н.Гусева, О.В.Керко, Н.С. Новикова и соавт.; заявитель и патентообладатель Государственное учреждение Санкт-Петербурский науч.-исслед. Ин-т фтизиопульмонологии Минздрава России. - № 2004119501/15 ; заявл. 25.06.04. ;опубл. 20.10.2007 Бюл., №29 - 6с.

7. Данилова, Т.Г. Сравнительная оценка лактоферрина крови при различных заболеваниях суставов / Т.Г. Данилова // Успехи совр. естествознания. -2004. - №1. - С. 91- 91.

8. Дегтярев, О.В. Связанный с беременностью альфа-2-макроглобулин как показатель хронизации специфического лепрозного процесса / О.В. Дегтярев // Вестн. дерматол. - 2007. - №1. - С. 28- 32.

9. Дегтярев, О.В. Лактоферрин в прогнозировании забоаеваний с

деструктивными изменениями костной ткани / О.В.Дегтярев, У.А.Сазыкина// Современные наукоемкие технологии. - 2010. - № 11. - С. 97- 97.

10. Дубровин, С.М. Альфа-2-макроглобулин: современное состояние вопроса / С.М.Дубровин, А.В.Муромцев, Л.И. Новикова // Клин. лаб. диагностика. -2000. - №6. - С. 3- 7.

11. Дуйко, В.В. Противолепрозной службе России 85 лет / В.В. Дуйко//Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 60-летию института и 85-летию противолепрозной службы России (Астрахань, 2-4 октября 2008г.). - Астрахань, 2008. - С. 3 -8.

12. Евстратова, В.А. Ренгенологические и патогистологические изменения костей при лепре.: автореф.дис.канд.мед.наук. /Евстратова В.А Сталинград, 1957. -21 с.

13. Журавлева, Г.Ф. Патоморфология и патогенез поражений кожи при лепре.: автореф. дис.д-ра мед.наук./ Журавлева, Г.Ф. - М., 1997- 24с.

14. Зорин, Н.А. Роль белков семейства макроглобулинов в механизмах инфицирования / Н.А.Зорин, В.Н. Зорина // Журн. микробиол. -2004. - №3. - С. 105-112.

15. Зорин, Н.А. Роль альфа-2-макроглобулина при онкологических заболеваниях / Н.А.Зорин, В.Н.Зорина, Р.М. Зорина // Вопр. онкологии. -2004. - № 5. - С. 515-519.

16. Зорин, Н.А. Универсальный модулятор цитокинов альфа-2-макроглобулин / Н.А.Зорин, В.Н.Зорина, Р.М. Зорина // Иммунология. - 2004. -№5. - С. 302-304.

17. Зорина, В.Н. Альфа-2-макроглобулин, его комплексы с IgG и некоторые факторы гуморального иммунитета при ревматоидном артрите / В.Н.Зорина, Н.А.Трофименко, С.В. Архипова // Научно-практ. ревматология. - 2006. -№1. - С. 22-27.

18. Идрисов, А.С. Хирургия лепры / А.С. Идрисов // Алма-Ата, Казгосиздат, 1963, 279с.

19. Кобяков, И.Г Клинико-диагностическое значение определения белков острой фазы при гранулематозных заболеваниях кожи / И.Г. Кобяков, О.В.Дегтярёв, В.В.Дуйко, О.А.Меснянкина // Материалы II Всерос. конгресса дерматовенерологов. — С-Пб, 2007.— С. 64.

20. Конорев, В.А. Маркеры костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады.: Автореф.. .дис.канд.мед.наук. М., 2008. - 23с.

21. Кузнецов, И. А. Иммунохимическое изучение лактоферрина и некоторых острофазовых белков при микобактериальной инфекции : дис... канд. мед наук М., 2002, 156 с.

22. Лактионов, П.П. Разработка двухсайтного иммуноанализа с использованием поликлональных антител для определения концентрации лактоферрина в сыворотке крови человека / П.П. Лактионов, Н.А. Шевчук, В.А.Наумов // Вопр. мед. химии. - 1999. - № 2. - С. 7-9.

23. Лукина, Г.В. Двойное слепое исследование эффективности антител к интерферонц-у и фактору некроза опухоли-a при ревматоидном артрите (промежуточные результаты) / Г.В.Лукина, Я.А.Сигидин, С.В.Скуркович, Б.С. Скуркович // Тер.арх. - 2001. - №5. - С.12-15.

24. Мазо, Е.Б. Диагностическая и прогностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих гормональную терапию / Е.Б.Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев //Диагностика и лечение местнораспространенных и распространенных опухолей почек, мочевого пузыря, предстательной железы" : сб Материалы II конгресса российского общества онкоурологов (Москва, 4-5 октября 2007г.). -Москва,2007. — С. 41.

25. Минченко, Б.И. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Часть2. Образование кости / Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. // Клин. лаб. диагностика. — 1999. — №4. — С. 11-17.

26. Мороз, А.М. Лабораторная диагностика туберкулеза: реальность и перспективы / А.М. Мороз //Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы — М., 2000.— С. 64-65.

27. Насонов, Е.Л Ревматоидный артрит терапевтические перспективы / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова //Врач. - 1999. - №5. - С. 7-10.

28. Насонова, В.А. и Сигидин Я.Л. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний, М., 1985;

29. Пащенков, М.В Основные свойства дендритных клеток/ М.В.Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2001. — № 4. — С.7-16.

30. Приказ Минздрава РФ № 170 от 27.05.97. «Международный классификатор болезней, принятый 43- ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения 1989г.»

31. Поршнев, Д.В. Биохимическая и иммунохимическая характеристика астраханской риккетсиозной лихорадки.: автореф.. .дис.канд.мед.наук./ Поршнев Д.В. - Астрахань.,1999.- 24с.

32. Воспаление: Руководстводля врачей / под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. -М.: Медицина, 1995. - 640 с.

33. Семиряд, Ю.В. Диагностика и терапия остеодеструктивных изменений у больных артропатическим псориазом / Ю.В.Семиряд, В.Г. Родионов // Укр.журн. дерматол.венерол. и косметол.- 2005. - №1(3). - С.11-15.

34. Степанец, О.В. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли А 55 KDA (РФНО - 55Р) при ревматоидном артрите, взаимосвязь с другими маркерами иммунологической активации (РИЛ-2РА, ИЛ-13, неоптерином) / О.В.Степанец, М.Б.Насонова, Н.В.Чичасова, Е.Л. Насонов // Научно-практ. ревматология. — 2003. — №2. — С.95-95.

35. Трунов, А.Н. К вопросу о диагностической значимости лактоферрина / А.Н. Трунов, И.В. Кудрявцева // Информационный бюллетень. «Новости «Вектор-Бест». - 2000. - № 2. - С. 5-7.

36. Чаплыгина, Л.Н. Лактоферрин как критерий активности у больных реактивными артритами / Л.Н. Чаплыгина // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 4 -С. 90-91

37. Чернышов, П.В. Полшептидный цитокш - фактор некроза пухлин aTNF тайого розчиннш рецептори (Т№^55; Т№^75 при псорiфзi /

n.B.HepHbimoB, M.A.BogaHHH, K.B. Kona3eHKO // yKp.^ypH. gepMaTon.BeHepon. h KOCMeTOn.- 2002 №2(5) C.19-21

38. Actor, J.K. Lactoferrin as a natural immune modulator [Text] / Actor J.K. Hwang S.A., Kruzel M.L. // Current Pharmaceutical Design. - 2009. - Vol. 15 - P. 1956-1973.

39. Amati, L. Immune abnormalities and endotoxemia in patients with ulcerative colitis and in their first degree relatives: attempts at neutralizing endotoxin-mediated effects [Text] / Amati L., Caradonna L., Leandro G., Magrone T., Minenna M., Faleo G. // Curr. Pharm. Des. - 2003. - Vol. 9. - P .1937-1945.

40. Atkin, S. L. Clinical and laboratory studies of inflammatory polyarthritis in patients with leprosy in Papua New Guinea [Text] / Atkin S. L., R. R. Welbury, E. Stanfield, D. Beavis, B. Iwais, and W. C. Dick.// Ann Rheum Dis. - 1987. -Vol. 9. - P. 688-690.

41. Ayral, X. Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis - results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients / Ayral X., Pickering E., Woodworth T., Mackillop N., Dougados M/ Osteoarthritis Cartilage. - 2005. - Vol. 13.- P. 361367.

42. Baier, A. Apoptosis in rheumatoid arthritis / A.Baier, I.Meineckel, S. Gay, T.Pap // Curr.Opin. Rheumatol. - 2003. - Vol.15. - P.274-279.

43. Barr, A.E. Repetitive, negligible force reaching in rats induces pathological overloading of upper extremity bones / A.E. Barr, F.F. Safadi, I.Gorzelany et al/ // Bone Miner Res. - 2003. - Vol. 18. - P.2023-2032.

44. Bayliss, M.T. Distribution of aggrecanase (ADAMts 4/5) cleavage products in normal and osteoarthritic human articular cartilage: the influence of age, topography and zone of tissue / M.T. Bayliss, S.Hutton, J.Hayward, et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2001.- Vol. 9. - № 6. - P.553-560.

45. Behera, A.K. Role of aggrecanase 1 in Lyme arthritis / A.K. Behera, E.Hildebrand, J.Szafranski // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol.54. - № 10. - P. 3319-3329.

46. Benito, M.J. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis / M.J. Benito, D.J.Veale, O.FitzGerald et al. // Ann Rheum Dis. - 2005. - Vol .64. - P. 1263-1267.

47. Birkenmeier, G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha-2-macroglobulin / G.Birkenmeier // Mod.Asp.Immunobiol. - 2001. - Vol.2.- P. 32-36.

48. Britigan, B.E. Uptake of lactoferrin by mononuclear phagocytes inhibits their ability to form hydroxyl radical and protects them from membrane autoperoxidation/ B.E. Britigan, J.S.Serody, M.B.Hayek et al. // J. Immunol. -1991. - Vol. 147.- P 4271-4277.

49. Britton, W.J. Leprosy / W.J.Britton, D.N. Lockwood // Lancet.- 2004. - Vol. 363. - P. 1209-1219.

50. Caccavo, D. Expression of lactoferrin on neutrophil granulocytes from synovial fluid and peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis / D.Caccavo, P.Garzia, G.D.Sebastiani // J. Rheumatol. - 2003. - Vol. 30. - P. 220-224.

51. Caccavo, D., Increased levels of lactoferrin in synovial fluid but not in serum from patients with rheumatoid arthritis / D.Caccavo, G. D.Sebastiani, C. Di Monaco, et al.// Int. J. Clin. Lab. - 1999. - Vol. 29. - P. 30-35.

52. Canalis, E. Regulation of bone remodeling, Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism / E.Canalis, M.J.Favus, E.Canalis // Raven Press. - 1993. - P. 33-37.

53. Celiker, R. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: effect of disease activity / R.Celiker, Y.Gokce-Kutsal, A.Cindas, et al. // Clin. Rheum.- 1995. — Vol. 14, № 4. — P. 429—433.

54. Clare, D.A. Biodefense properties of milk: the role of antimicrobial proteins and peptides / D.A. Clare, G.L. Catignani // Swaisgood HECurr Pharm Des. - 2003. -№9. - P. 1239-1255.

55. Claro, T. Staphylococcus aureus protein A binding to osteoblast tumour necrosis factor receptor 1 results in activation of nuclear factor kappa B and release of interleukin-6 in bone infection / T.Claro, A.Widaa, C. Mc Donnell, et al// Microbiology. - 2013. - Vol. 14. P. 147-154.

56. Collins-Racie, L.A. ADAMTS-8 exhibits aggrecanase activity and is expressed in human articular cartilage / L.A.Collins-Racie, C.R.Flannery, W.Zeng, et al. // Matrix Biol. - 2004. - Vol. 23. № 4. - P. 219-230.

57. Cornish, J. Lactoferrin is a potent regulator of bone cell activity and increases bone formation in vivo / J.Cornish, K. E.Callon, D. Naot, et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145. P. 4366-4374.

58. Demircan, K. ADAMTS-9 is synergistically induced by interleukin-lbeta and tumor necrosis factor alpha in OUMS-27 chondrosarcoma cells and in human chondrocytes / K.Demircan, S.Hirohata, K.Nishida, et al. // Arthritis Rheum. -2005. - Vol 52. - № 5. - P.1451-1460.

59. Dickinson, S.C. Cleavage of cartilage oligomeric matrix protein (thrombospondin-5) by matrix metalloproteinases and a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs / S.C. Dickinson, M.N. Vankemmelbeke, D.J. Buttle // Matrix Biol. - 2003. - Vol 22. - № 3. P. 267-278.

60. Diamanti-Kandarakis, E. Serum concentrations of carboxylated osteocalcin are increased and associated with several components of the polycystic ovarian syndrome / E. Diamanti-Kandarakis, S.Livadas, I.Katsikis, et al. // J. Bone Miner Metab. - 2011. Mar.— Vol.29(2) P. 201-6

61. Drobni, P. Lactoferrin inhibits human papillomavirus binding and uptake in vitro / P.Drobni, J. Naslund, M.Evander // Antiviral Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 63-68.

62. Dzitko, K. Toxoplasma gondii: inhibition of the intracellular growth by human lactoferrin / K.Dzitko, B. Dziadek, J.Dziadek, H.Dlugonska // Pol J Microbiol. -2007. - Vol. 56. - P. 25-32.

63. Paula, F.J. Novel insights into the relationship between diabetes and osteoporosis / F.J.Paula, M.C. Horowitz, C.J. Rosen // Diabetes Metab Res Rev. - 2010. - Vol. 26. - № 8. - P. 622-630.

64. Epstein, S. Serum and urinary markers of bone remodeling: assessment of bone turnover / S.Epstein // Endocrine Reviews 9. - 1998. - P. 437-448.

65. Esposito, A. L. An assessment of the factors contributing to the killing of type 3 Streptococcus pneumoniae by human polymorphonuclear leukocytes in vitro / A. L.Esposito, C. A.Clark, W. J. Poirier // APMIS. - 1990. - № 98. P.111-121.

66. Famaud, S. Lactoferrin--a multifunctional protein with antimicrobial properties / S.Famaud, R.W. Evans // Mol. Immunol. - 2003.- Vol. 40. P. 395-405.

67. Mc Kee, M. D. Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice / M. D. Mc Kee, R.L. Levine, P.Ducy, G. Karsenty // Bone. 2012 Feb.— Vol. 50(2)— P. 568-575

68. Ferron, M. Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism / M.Ferron, J.Wei, T.Yoshizawa et al.// Cell. - 2010. -Vol.142. - №2 -P. 296-308.

69. Ferron, M. Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice / M.Ferron, E.Hinoi, G.Karsenty, P.Ducy // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. -Vol.105. - № 13. - P. 5266-5270.

70. Felson, D. Bone marrow edema and its relation to progression of knee osteoarthritis / D.Felson, S.McLaughlin, J.Goggins et al. // Ann Intern Med. -2003. - Vol. 139. - P. 330-336.

71. Felson, D.T. Clinical practice: osteoarthritis of the knee / D.T. Felson // Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - №841-848.

72. Fukumoto, S. Bone as an endocrine organ / S.Fukumoto, T.J.Martin // Trends Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 20. - №5. P230-236.

73. Florisa, R. Antibacterial and antiviral effects of milk proteins and derivatives thereof / R.Florisa, I. Recio, B. Berkhout, S.Visser // Curr Pharm Des. Vol. 2003. - № 9. - P.257-275.

74. Garnero, P. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis / P. Garnero, E. Sornay-Rendu, M.Chapuy // Cell. — 1996. — Vol.11. — P. 337-349

75. Gifford, J.L. Lactoferricin: a lactoferrin-derived peptide with antimicrobial, antiviral, antitumor and immunological properties / J.L.Gifford, H.N.Hunter, H.J. Vogel // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P 2588-2598.

76. Glasson, S.S. Deletion of active ADAMTS5 prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis / S.S. Glasson, R. Askew, B.Sheppard //Nature. -2005. - Vol. 434. - P. 644-648.

77. Gobezie, R. High abundance synovial fluid proteome: istinct profiles in health and osteoarthritis / R.Gobezie, A.Kho, B. Krastins et al. // Arthritis Res Ther. -2007. - Vol.9. - P.36.

78. Gough, A. K. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis / A. K.Gough, J. Lilley, S.Eyre, R.L. Holder // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 23-27.

79. Gray Owen, S.D. Bacterial transferrin and lactoferrin receptors / S.D. Gray Owen, A.B. Schryvers // Trends. Microbiol. - 1996. May. 4(5). - P. 185-91.

80. Grey, A. The low-density lipoprotein receptor-related protein 1 is a mitogenic rece,ptor for lactoferrin in osteoblastic cells / A.Grey, T.Banovic, Q.Zhu et al. // Mol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 18. - P. 2268-2278.

81. Guillen, C. The effects of local administration of lactoferrin on inflammation in murine autoimmune and infectious arthritis / C. Guillen, I.B. McInnes, D.Vaughan, et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol.43. - P.2073-2080.

82. Guillet, G. Leucocytic alkaline phosphatase activity in leprosy: a possible guide in the follow-up of leprosy / G. Guillet , M.M. Roudaut , M. Guillet et al.// 1990. - Vol. 7. - №2. - P. 163-168.

83. Hammarstrom, M.L. Functional lactoferrin receptors on activated human lymphocytes / M.L.Hammarstrom, L.Mincheva-Nilsson, S. Hammarstrom // Adv. Exp. Med. Biol. - 1995. - Vol 371. - P. 47-53.

84. Haversen, L. Lactoferrin down-regulates the LPS-induced cytokine production in monocytic cells via NF-kappa B. / L. Haversen, B.G.Ohlsson, M.Hahn-Zoric et al. // Cell Immunol. - 2002. - Vol. 220. - P. 83-95.

85. Hayashida, K. Oral administration of lactoferrin inhibits infl ammation and nociception in rat adjuvant-induced arthritis / K. Hayashida, T. Kaneko, T.Takeuchi, et al. // J. Vet. Med. Sci. - 2004. - Vol. 66. - P. 149-154.

86. Hwang, SA. Lactoferrin modulation of BCG-infected dendritic cell functions. / S.A.Hwang, J.K. Actor // Int Immunol. - 2009. - Vol 21. - P. 1185-1197.

87. Hwang, S.A. Lactoferrin enhances efficacy of the BCG vaccine: comparison between two inbred mice strains (C57BL/6 and BALB/c) / S.A. Hwang, R.Arora, M.L. Kruzel, J.K. Actor // Tuberculosis (Edinb). - 2009. - Vol. 89. - P49-54.

88. Hwang, S.A. Influence of bovine lactoferrin on expression of presentation molecules on BCG-infected bone marrow derived macrophages. / S.A.Hwang, M.L.Kruzel, J.K. Actor // Biochimie. - 2009. - Vol. 91. - P. 76-85.

89. Hwang, S.A. Lactoferrin augments BCG vaccine efficacy to generate T helper response and subsequent protection against challenge with virulent Mycobacterium tuberculosis / S.A.Hwang, M.L.Kruzel, J.K. Actor //Int Immunopharmacol. - 2005. - Vol.5 - P. 591-599.

90. Hwang, S.A. A novel recombinant human lactoferrin augments the BCG vaccine and protects alveolar integrity upon infection with Mycobacterium tuberculosis in mice / S.A. Hwang, K.Wilk, M.L. Kruzel, J.K.Actor // Vaccine. - 2009. - Vol. 27. - P. 3026-3034.

91. Hwang, S.A. Lactoferrin modulation of IL-12 and IL-10 response from activated murine leukocytes / S.A.Hwang, K.M.Wilk, Y.A.Bangale, et al. // Med Microbiol Immunol. - 2007. - Vol. 196.-P. 171-258.

92. Hwang, S.A. Lactoferrin enhanced efficacy of the BCG vaccine to generate host protective responses against challenge with virulent Mycobacterium tuberculosis. / S.A.Hwang, K.M.Wilk, M.Budnicka, et al. // Vaccine. - 2007. - Vol. 25. - P. 6730-6743.

93. Ishikawa, A. Osteoporosis, bone turnover and hypogonadism in elderly men with treated leprosy / Ishikawa A., Ishikawa S., Hirakawa M. // Lepr. Rev. — 2001. — Vol. 72. — P. 322-329.

94. Iyer, S. Lactoferrin, lactoferrin receptors and iron metabolism / Iyer S., Lonnerdal B. // J Clin Nutr. - 1993. Vol. 47. - P 232-241.

95. Kapoor, M. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis / Kapoor M., Martel-Pelletier J., Lajeunesse D., Pelletier J.P., Fahmi H. // Nat Rev Rheumatol. - 2011. - Vol.7. - P.33-42.

96. Kashiwagi, M. Altered proteolytic activities of ADAMTS-4 expressed by C-terminal processing / M. Kashiwagi, J.J. Enghild, C. Gendron // J Biol Chem. -2004. - Vol.279. - №11. - P.10109-10119.

97. Kanazawa, I. Serum undercarboxylated osteocalcin was inversely associated with plasma glucose level and fat mass in type 2 diabetes mellitus / Kanazawa I.,

Yamaguchi T., Yamauchi M., Yamamoto M., Kurioka S., Yano. S, Sugimoto T. // Osteoporos Int. - 2011. - Vol. 22. - №1. - P. 187-194.

98. Kanazawa, I. Serum osteocalcin level is associated with glucose metabolism and atherosclerosis parameters in type 2 diabetes mellitus./ Kanazawa I., Yamaguchi T., Yamamoto M., Yamauchi M., Kurioka S., Yano S., Sugimoto T. // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. - №1. - P 45-49.

99. Kawai, K. Antibacterial activity of bovine lactoferrin hydrolysate against mastitis pathogens and its effect on superoxide production of bovine neutrophils. / Kawai K., Shimazaki K., Higuchi H., Nagahata H. // Zoonoses Public Health. - 2007. -Vol 54. - P. 160-164.

100. Kawasaki, Y. Inhibitory effects of bovine lactoferrin on the adherence of enterotoxigenic Escherichia coli to host cells. / Kawasaki Y., Tazume S., Shimizu K., Matsuzawa H., Dosako S., Isoda H. // Biosci Biotechnol Biochem. 2000. -Vol. - P 348-354.

101. Kim, S.H. Serum osteocalcin is related to abdominal obesity in Korean obese and overweight men. / Kim S.H., Lee J.W., Im J.A., Hwang H.J. // Clin Chim Acta. - 2010. - Vol 411. - № 23-24. - P. 2054-2057.

102. Kim, S. J. Chae Leprotic cervical spondylodiscitis / S. J. Kim, T. H. Lee, J.J. Shin // Eur Spine J.— 2010— Vol 6. - №19. - P. 211-215.

103. Kleerekoper, M. Evaluation and treatment of postmenopausal osteoporosis, Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. / Kleerekoper M., Avioli L.V. Favus M.J. // Raven Press (New York). - 1993. - P. 223-229.

104. Krasnokutsky, S. Quantitative magnetic resonance imaging evidence of synovial proliferation is associated with radiographic severity of knee osteoarthritis. / Krasnokutsky S., Belitskaya-Levy I., Bencardino J., Samuels J., Attur M., Regatte R. // Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 63. - P. 2983-2991.

105. Kruzel, M.L. Lactoferrin decreases pollen antigen-induced allergic airway inflammation in a murine model of asthma. / Kruzel M.L., Bacsi A., Choudhury B., Sur S. // Boldogh I.Immunology. - 2006. - Vol. 119. - P.159-166.

106. Kruzel, M.L. Differential effects of prophylactic, concurrent and therapeutic lactoferrin treatment on LPS-induced inflammatory responses in mice

/ Kruzel M.L., Harari Y., Mailman D., Actor J.K., Zimecki M. // Clin Exp Immunol. - 2002. - Vol. 130. - P.25-31.

107. Lee, N.K. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. / Lee N.K., Sowa H., Hinoi E., Ferron M., Ahn J.D., Confavreux C., Dacquin R., Mee P.J., McKee M.D., Jung D.Y., Zhang Z., Kim J.K., Mauvais-Jarvis F., Ducy P., Karsenty G. // Cell. - 2007. - Vol. 130. - №3. - P 456-469.

108. Lindsay, R. Osteoporosis. A Guide to Diagnosis, Prevention, and Treatment / Lindsay R. // Raven Press (New York). - 1992. - P.1-39.

109. Liu, C.J. ADAMTS-7: a metalloproteinase that directly binds to and degrades cartilage oligomeric matrix protein/ C.J.Liu, W.Kong, K.Ilalov, et al.// FASEB J. - 2006. - Vol. 20. - №.7. - P. 988-990.

110. Liu, C.J. ADAMTS-12 associates with and degrades cartilage oligomeric matrix protein/ Liu C.J.// J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281. - № 23. P. - 1580015808.

111. Loeuille, D. Macroscopic and microscopic features of synovial membrane inflammation in the osteoarthritic knee: correlating magnetic resonance imaging findings with disease severity. [Text] / Loeuille D., Chary-Valckenaere I., Champigneulle J., Rat A.C., Toussaint F., Pinzano-Watrin A., Goebel J.C., Mainard D., Blum A., Pourel J., Netter P. // Gillet P.Arthritis Rheum. - 2005. -Vol. 52. P. 3492-3501.

112. Lorget, F. Lactoferrin reduces in vitro osteoclast differentiation and resorbing activity. [Text] / Lorget F., Clough J., Oliveira M., Daury M.C., Sabokbar A. Offord E. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 296. -P. 261-266)

113. Luan, Y. Inhibition of ADAMTS-7 and ADAMTS-12 Degradation of Cartilage Oligomeric Matrix Protein by Alpha-2-Macroglobulin [Text] / Y. Luan, L. Kong, D. R. Howell // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - Vol. 16. - № 11. -P.1413-1420.

114. Maneva, A.I. Effect of bovine milk antigens and egg lysozyme on the binding of 59. Fe-Lactoferrin to platelet plasma membranes II Int / A.I.Maneva, B.M.Taleva, V.V. Manev // - J. - Biochem. -1993. - Dec. -Vol. 25. - N 12. - P. 1785-1790.

115. Mautalen, CA. Calcium metabolism and its regulating hormones in patients with leprosy.[Text] /Mautalen CA, Vaquero NL, Zeni SN,/ Int J Lepr Other Mycobact Dis. - 1994. - Vol.62. - №4. - P. 580-585.

116. Marriott I. Osteoblast responses to bacterial pathogens: a previously unappreciated role for bone-forming cells in host defense and disease progression.[Text] / Immunol Res. - 2004. - Vol. 14. - P.291-308.

117. Melching L.I. The cleavage of biglycan by aggrecanases. [Text] / L.I.Melching, W.D. Fisher, E.R. Lee // Osteoarthritis Cartilage. 2006. - Vol. 14. -№ 11. - P.1147-1154.

118. Mincheva-Nilsson L. Activated human gamma delta T lymphocytes express functional lactoferrin receptors. [Text] / Mincheva-Nilsson L., Hammarstrom S., Hammarstrom M.L., Scand J Immunol. 1997. - Vol. - 46 P. 609-618.

119. Mehta L, Dorvadi MH, Damavandi NM. Alkaline phosphatase activity in peripheral nerves and endothelial cell cultures in leprosy [Text] /Mehta L, Dorvadi MH, Damavandi NM / Indian J Lepr 1987. - Vol. 59. - №2. - P.171-177.

120. Miyauchi H. Bovine lactoferrin stimulates the phagocytic activity of human neutrophils: identification of its active domain.[Text] / Miyauchi H., Hashimoto S., Nakajima M., Shinoda I., Fukuwatari Y., Hayasawa H. // Cell Immunol. - 1998. - Vol. - 187. P34-37.

121. Miyauchi, J. Immunocytochemical localisation of lactoferrin in human neutrophils. An ultrastructural and morphometrical study/ J.Miyauchi, J.Watanabe // Cell. - Tissue. - Res. - 1987. - Vol. 247. -P. 249-258.

122. Muruganand D. Mycobacterium leprae infection and serum lactoferrin levels / Muruganand D., Ebenezer D. // Lepr. Rev. - 2004. - Vol.75,- P. 282288.

123. Ning, R.D. The effect of Staphylococcus aureus on apoptosis of cultured human osteoblasts.[Text] / Ning R.D., Zhang X.L., Li Q.T., Guo X.K. // Orthop Surg. - 2011. - Vol.14. - 199-204.

124. Ochoa, T.J. Lactoferrin blocks the initial host cell attachment mechanism of Enteropathogenic E. coli (EPEC) / Ochoa T.J., Noguera-Obenza M., Cleary T.G. // Adv Exp Med Biol. - 2004. - Vol. 554. - P.463-466.

125. Okamoto, T. Regulation of fungal infection by a combination of amphotericin B and peptide 2, a lactoferrin peptide that activates neutrophils. / Okamoto T., Tanida T., Wei B., Ueta E., Yamamoto T., Osaki T. // Clin Diagn Lab Immunol. - 2004. - Vol. 11.- P 1111-1119.

126. Oseas, R. Lactoferrin: a promoter of polymorphonuclear leukocyte adhesiveness. / Oseas R., Yang H.H., Baehner R.L., Boxer L.A. // Blood. - 1981. - Vol. 57. - P. 939-945.

127. Oury, F. Endocrine Regulation of Male Fertility by the Skeleton./ Oury F., Sumara G., Sumara O., Ferron M., Chang H., Smith C.E., Hermo L., Suarez S., Roth B.L., Ducy P., Karsenty G. // Cell. - 2011. Vol. 144. - №5. - P. 796-809.

128. Parkash, O. Serum lactoferrin in lepromatous leprosi patients / Parkash O., Girdhar B.C., Sengupta U. // Lepr Rev - 1993. - Vol. 64 - P. 295-301.

129. Percival, S.L. Antimicrobial tolerance and the significance of persister cells in recalcitrant chronic wound biofilms / Percival S.L., Hill K.E., Malic S., Thomas D.W., Williams D.W. // Wound Repair Regen. - 2011. - Vol. 14. - P.1-9.

130. Pi M. GPRC6A Mediates Responses to Osteocalcin in beta-Cells In Vitro and Pancreas In Vivo. /Pi M., Wu Y., Quarles L.D. // J Bone Miner Res.- 2011

131. Puddu, P. Role of endogenous interferon and LPS in the immunomodulatory effects of bovine lactoferrin in murine peritoneal macrophages. / Puddu P., Carollo M.G., Belardelli F., Valenti P., Gessani S.J. // Leukoc Biol. - 2007. - Vol. 82. - P.347-353.

132. Razzaque, M.S. Osteocalcin: a pivotal mediator or an innocent bystander in energy metabolism? / Razzaque M.S. // Nephrol Dial Transplant. - 2011. - Vol.26. №1. - P.42-45.

133. Rani, S. Periostin-like-factor and Periostin in an animal model of work-related musculoskeletal disorder. / Rani S., Barbe M.F., Barr A.E., Litvin J. // Bone. - 2009. Vol. 44. - P.502-512.

134. Rani, S. Role of TNF alpha and PLF in bone remodeling in a rat model of repetitive reaching and grasping. [Text] / Rani S., Barbe M.F., Barr A.E., Litvin J. // J Cell Physiol. - 2010. - Vol. 225. - №1. - P. 152-167.

135. Reghunathan, R. Expression profi le of immune responsegenes in patients with Severe Acute Respiratory Syndrome. / Reghunathan R., Jayapal M., Hsu L. Y., Chng H. H., Tai D., Leung B. P. // BMC Immunol. 2005. - Vol 6. P. - 2.

136. Ritchlin C. Patterns of cytokine production in psoriatic synovium/ Ritchlin C., Yaas-Smith S.A., Hicks D. //J.Rheumatal.- 1998.- Vol.25. - № 8. - P. 15441552.

137. Ringe, J.D. Generalisierte osteoporose bei chronischer polyarthritis / Ringe J.D. // Z.Rheum. - 1996 - Vol.55. - № 3. - P. 149-157.

138. Roemer, F. Presence of MRI-detected joint effusion and synovitis increases the risk of cartilage loss in knees without osteoarthritis at 30-month follow-up: the MOST study. / Roemer F., Guermazi A., Felson D., Niu J., Nevitt M., Crema M. // Ann Rheum. - 2011. - Vol. 70. - P - 1804-1809.

139. Roseanu, A. Inhibition of binding of lactoferrin to the human promonocyte cell line THP-1 by heparin: the role of cell surface sulphated molecules. / Roseanu A., Chelu F., Trif M., Motas C., Brock J.H. // Biochim Biophys Acta.-2000. - Vol. 1475. - P.35-38.

140. Rosenberg, G.A. Matrix metalloproteinases in neuroinflammation./ G.A. Rosenberg // Glia. - 2002. - Vol. 39. - №3. - P.279-291.

141. Salzet, M. Leech thrombin inhibitors.// Salzet M. - Curr. Pharm. Des. -2002. - Vol.8. - №7. - P. 493-503.

142. Smiley, S. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4. / Smiley S., King J., Hancock W.J // Immunol. - 2001. -Vol.167. - P. 2887-2894.

143. Sohn, D.H. Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor / D.H.Sohn, J.Sokolove, O.Sharpe, et al. // Arthritis. Res. Ther.- 2012. - Vol. 14 . - №1. P.7.

144. Stahel, P. Role of biological modifiers regulating the immune response after trauma / Stahel P., Smith W., Moore E. - 2007. - Vol.38. - P. 1409-1422.

145. Stanton, H. ADAMTS5 is the major aggrecanase in mouse cartilage in vivo and in vitro / H. Stanton, F.M. Rogerson, C.J. East // Nature. - 2005. - Vol. 434. -№7033. - P.648-652.

146. Suzuki, Y.A. Mammalian lactoferrin receptors: structure and function. / Suzuki Y.A., Lopez V., Lonnerdal B. - Cell Mol Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 2560-2575.

147. Tchetverikov, I. Matrix metalloproteinases-3, -8, -9 as markers of disease activity and joint damage progression in early rheumatoid arthritis / Tchetverikov I., L. R. Lard, J. DeGroot, N. Verzijl, J. M. TeKoppele, F. C. Breedveld, T. W., J. Huizinga, R. Hanemaaijer // Ann Rheum Dis. - 2003. - Vol. 62. - P. 1094-1099

148. Tortorella, M.D. Alpha2-macroglobulin is a novel substrate for ADAMTS-4 and ADAMTS-5 and represents an endogenous inhibitor of these enzymes / M.D. Tortorella, E.C. Arner, R. Hills // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - № 17. -P.17554-1756.

149. Trif, M. Liposomes as possible carriers for lactoferrin in the local treatment of inflammatory diseases / Trif M., Guillen C., Vaughan D.M.// Exp Biol Med. -2001. - Vol. 226. - P.559-564.

150. Valenti, P. Lactoferrin: an important host defence against microbial and viral attack / Valenti P., Antonini G. // Cell. Mol. Life. Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 2576-2587.

151. Vankemmelbeke, M.N. Expression and activity of ADAMTS-5 in synovium. / M.N. Vankemmelbeke, I. Holen, A.G. Wilson //Eur J Biochem. -2001. - Vol.268. - №.5. - P.1259-12688.

152. Yeap, B.B.Norman PE. Reduced serum total osteocalcin is associated with metabolic syndrome in older men via waist circumference, hyperglycemia, and triglyceride levels. / B.B.Yeap, S.A.Chubb, L.Flicker et al. // Eur J Endocrinol. -2010. - Vol. 163. - №2. - P.265-272.

153. Yamauchi, M. Relationships between undercarboxylated osteocalcin and vitamin K intakes, bone turnover, and bone mineral density in healthy women. / M.Yamauchi, T.Yamaguchi, K.Nawata et al. // Clin Nutr. - 2010. - Vol. 29. -№.6. - P. 761-765.

154. Wakabayashi, H. Modulation of immunity-related gene expression in small intestines of mice by oral administration of lactoferrin / H.Wakabayashi, N.Takakura, K.Yamauchi, Y.Tamura // Clin Vaccine Immunol. - 2006. - Vol.13. -P.239-245.

155. Walker, S.L. Leprosy type 1 (reversal) reactions and their management/ S.L. Walker, D.N. Lockwood // Lepr Rev.- 2008. - Vol. 79. - P.372-386.

156. Ward, P.P. Stimulus-dependent impairment of the neutrophil oxidative burst response in lactoferrin-deficient mice / P.P.Ward, M.Mendoza-Meneses, P.W.Park, O.M. Conneely // Am J Pathol. - 2008. - Vol.172. - P. 1019-29.

157. Welsh, K. J. Influence of Oral Lactoferrin on Mycobacterium tuberculosis induced immunopathology / K. J. Welsh, S.A. Hwang, S. Boyd et al.// Tuberculosis (Edinb). - 2011. - Vol. 91. - P.105-113.

158. Weinberg, E.D. Antibiotic properties and applications of lactoferrin/ E.D. Weinberg // Curr Pharm Des. - 2007. - Vol.13. - P. 801-811.

159. Winhofer ,Y. Osteocalcin is related to enhanced insulin secretion in gestational diabetes mellitus. / Y.Winhofer, A.Handisurya, A.Tura et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol.33. - №1. - P.139-143.

160. Wilk, K.M. Lactoferrin modulation of antigen-presenting-cell response to BCG infection/ K.M.Wilk, S.A.Hwang, J.K. Actor // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2007. - Vol. 61. - P.277-282.

161. World Health Organization. Global leprosy situation 2012./ Wkly Epidemiol Record. - 2012. - Vol.34. - P.317-328.

162. Zhou, M. Serum osteocalcin concentrations in relation to glucose and lipid metabolism in Chinese individuals / Zhou M., Ma. X, Li. H, Pan X. Tang J., Gao Y.C., Hou X., Lu H., Bao Y., Jia W. // Eur J Endocrinol. - 2009.