Клинико-лабораторные характеристики задержки роста у детей и оптимизация терапии соматотропной недостаточности у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Черных, Людмила Геннадьевна

• Черных, Людмила Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Черных, Людмила Геннадьевна

Введение.

Глава 1. Современные представления о физиологии и патологии роста у детей и подростков (Обзор литературы).

1.1 Физиологические особенности роста у детей в различные периоды жизни.

1.1.1. Гормональная регуляция роста.

1.1.2. Механизмы биологического действия гормона роста.

1.2.Современные представления о патологии роста (задержке роста) у детей.

1.2.1.Современные концепции этиопатогенеза соматотропной недостаточности.

1.2.2.Новые подходы к диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей.

1.3 Идиопатическая низкорослость.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

ГлаваЗ. Клиника и морфометрические особенности гипоталамо-гипофизарной области у детей с отставанием росте.

Глава 4. Функциональное состояние гипоталамо- гипофизарной системы у детей с отставанием роста. Оценка распространенности

СТГ - недостаточности у детей Свердловской области.

Глава 5.Оценка влияния заместительной терапии ГР на динамику клиникогормональных показателей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные характеристики задержки роста у детей и оптимизация терапии соматотропной недостаточности у детей и подростков»

Актуальность исследования

Проблема ранней диагностики и терапии различных форм задержки роста является одной из актуальных в отечественной педиатрии. Среди причин задержки роста (ЗР) значительное место занимают соматические и эндокринные заболевания, частота которых в последние годы неуклонно растет. По итогам Всероссийской диспансеризации 2002года 9,2% детей Свердловской области имеют отставание физического развития. По данным специальных исследований частота встречаемости низкорослости у детей и подростков Уральского региона колеблется от 5,3% до 7,7% (ВязниковВ.Г.,2001; Зайкова И.О. и соавт.,2001; Боборыкина А.Е. и соавт., 2004). У 20% детей с отставанием в росте более 2SD имеется соматотропная недостаточность (Вельтищев Ю.Е.,2000).

Выраженное отставание в росте и метаболические осложнения, обусловленные гормональной недостаточностью, являются причиной психоэмоциональных расстройств, социальной дезадаптации и ранней инвалидизации.

Профессиональная невостребованность в будущем влечет за собой за собой резкое снижение качества жизни (Безлепкина О.Б.,2004).

Актуальность проблемы СТГ-недостаточности (СТН) определяется трудностью ранней диагностики, недостаточной информацией об изменении гормональной секреции на фоне заместительной терапии, малоизученностыо её исходов.

С внедрением в клиническую практику рекомбинантных препаратов гормона роста появилась реальная возможность полноценной медицинской и социальной реабилитации больных с СТГ-дефицитом.

Однако, отечественный опыт применения ГР и диспансеризации этой категории больных ещё недостаточен. В этой связи высока роль создаваемого в России Национального регистра больных СТН. Эпидемиологические исследования, проведенные под руководством ЭНЦ РАМН, указывают на среднюю частоту распространенности соматотропной недостаточности в целом по России -7,5 на 100 тысяч детского населения (Волеводз Н.Н., 2005).

До настоящего времени детальной оценки ситуации с проблемой СТН у детей Свердловской области не проводилось. Создание регионального регистра больных СТН продиктовано необходимостью анализа заболеваемости, обеспечения длительной заместительной терапии препаратами ГР и оценки динамики заболевания.

Все вышесказанное определило цель и задачи нашей работы.

Цель работы

Установить характер гормональных изменений при различных вариантах отставания роста и отработать адекватную схему коррекции гормонального дисбаланса при соматотропной недостаточности у детей и подростков.

Задачи исследования

1. Изучить клинику и морфометрические особенности гипоталамо-гипофизарной области у детей с клиническим симптомокомплексом СТН.

2. На основании данных клинических, инструментальных и гормональных исследований определить варианты соматотропной недостаточности у наблюдаемых больных.

3. Создать региональный регистр соматотропной недостаточности с использованием критериев консенсуса Европейского общества педиатров и установить распространенность СТГ - дефицита в популяции детей Свердловской области.

4. Оценить эффективность применения рекомбинантных препаратов гормона роста в заместительной терапии больных с различными формами соматотропной недостаточности.

Научная новизна исследования

Проведенное исследование позволило дополнить клинико-гормональную характеристику вариантов задержки роста у детей.

Впервые определена частота распространенности и структура соматотропной недостаточности у детей Свердловской области.

Выявленная значительная вариабельность гормональных нарушений у детей с СТГ-дефицитом позволила индивидуализировать заместительную терапию.

Обоснована необходимость динамического наблюдения и коррекции гормональной терапии с учетом биологического возраста и гормонального статуса.

Выявлены корреляционные взаимосвязи между скоростью роста и степенью СТГ - дефицита, степенью отставания роста и биологического возраста.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволили:

- рекомендовать комплекс клинико-лабораторных и инструментальных показателей для оценки степени тяжести и вариантов СТН.

- предложить оптимизированные варианты заместительной гормональной терапии у больных с СТГ- дефицитом;

- определить региональные особенности распространенности СТН просчитать экономические затраты.

Доказана целесообразность диспансерного наблюдения детей с СТН, получающих лечение препаратами гормона роста, с оценкой антропометрических, гормональных показателей и костного возраста.

Положения, выносимые на защиту

1.Клинико-лабораторное и инструментальное обследование 334 детей с задержкой роста позволило выделить группу больных с клиническим симптомокомплексом СТГ - недостаточности (119 человек).

2.Выявленные нарушения функционального состояния аденогипофиза и морфометрические особенности гипоталамо-гипофизарной области позволили верифицировать варианты СТГ-недостаточности и оптимизировать схемы заместительной терапии.

3. Распространенность СТГ-дефицита у детей Свердловской области составила 6,4 на ЮОтыс. детского населения. С учетом клинических, гормональных и инструментальных характеристик создан региональный регистр больных соматотропной недостаточностью.

4.Эффективность заместительной терапии препаратами соматропина наиболее высока у детей с выраженным дефицитом СТГ и в первые месяцы лечения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования и методы диагностики вариантов задержки роста используются в работе отделения эндокринологии ОДКБ№1 г. Екатеринбурга. Данные о регуляции роста у детей и подростков включены в учебный процесс на курсе детской эндокринологии при кафедре детских болезней УРМА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Областной научно-практической конференции « Отставание физического и полового развития у детей» (г. Екатеринбург, 2003) на Межрегиональной научно-практической конференции «Клинические аспекты эндокринных заболеваний у детей» (г. Екатеринбург, 2004). По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения и общего заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 120 источников, в том числе 22 отечественных и 98 зарубежных. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 10 рисунками, приведены клинические примеры.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Черных, Людмила Геннадьевна

Выводы

1.При выраженной задержке роста (> 3,0 SD) недостаточная секреция гормона роста имела место у 62,2% детей и сопровождалась наличием органической патологии гипоталамо-гипофизарной области в 46% случаев: гипоплазия гипофиза(50%), классическая триада- 20%, синдром «пустого» турецкого седла -8,8%, краниофирингиома- 8,8%, аденома гипофиза-5,8%, эндоселлярная киста- 2,9% и аномалия Арнольда-Хиари -2,9%.

2.Соматотропная недостаточность в 50% случаев обусловлена изолированным дефицитом гормона роста, в 50%- сочетанием с дефицитом других гипофизарных гормонов. При этом недостаточность ТТГ имеет место в 100%, дефицит ЛГ и ФСГ -в 70 %, АКТГ -в 22% и реже встречалось нарушение секреции пролактина ( гипо-в 5,4%, гипер-пролактинемия- в 5,4% случаев).

3.Распространенность соматотропной недостаточности в Свердловской области составила 6,4 на 100 тыс. детского населения.

4.Лечение препаратами чГР высоко эффективно: скорость роста увеличивается в 5 раз и при средней прибавке роста 10 см в год позволяет достичь нормального прогнозируемого роста. При МДГА ростовой эффект зависит от оптимальной коррекции гормонального дисбаланса.

Практические рекомендации

1.У всех детей с SDS роста <-3 рекомендуется проведение СТГ-стимулирующих проб.

2.МРТ гипоталамо-гипофизарной области необходимо проводить всем детям с выраженным отставанием роста (SDS<-3) или с доказанным СТГ-дефицитом.

3.Всем детям с доказанным дефицитом гормона роста показана терапия чГР в дозе 0,1 ед /кг массы тела ежедневно подкожно под контролем скорости роста, веса, уровня сТ4, ITPJ1, кортизола.

4 В период пубертата рекомендуется увеличение дозы вводимого ГР до 0,15 ед/кг массы тела в сутки для обеспечения «имитации» пубертатного скачка в росте.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Черных, Людмила Геннадьевна, 2005 год

1. Безлепкина О. Б. Синдром гипофизарной карликовости у взрослых: диагностика, клиника, медико-социальная реабилитация Текст. : автореф. дис. . д-ра мед. наук / О. Б. Безлепкина. М., 2004. - 40 с.

2. Боборыкина А.Е. Комплексная оценка состояния здоровья детей дошкольного возраста в условиях зобной эндемии в регионе среднего Урала Текст. / Вопросы современной педиатрии. М., 2004. тЗ С53.

3. Витебская Н. II. Структура низкорослости. Сравнительная характеристика соматотропной недостаточности и идиопатической низкорослости Текст. / Н. Н. Витебская, Н. Н. Волеводз // Гормон роста в лечении низкорослости детей : сб.-М., 2003.-С. 58-64.

4. Волеводз Н. Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости Текст. : автореф. дис. . д-ра мед. наук /11. I I. Волеводз. М., 2005. - 43 с.

5. Волеводз Н. Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. Н. Волеводз. -М., 1996. 25 с.

6. Вязников В.Г. Оценка состояния здоровья и тиреоидного статуса у детей с задержкой физического развития Текст.: дис. .канд.мед.наук/ В.Г. Вязников. -Е.,2001. 23с.

7. Дедов И. И. Клинический полиморфизм и молекулярная гетерогенность врожденной СТГ-недостаточности у детей Текст. / И. И. Дедов, О. В. Фофанова // Заболевания гипоталямо-гипофизарной системы: материалы Рос. пауч.-практ. конф. -М, 2001. С. 70-82.

8. Дедов И. И. Соматотропная недостаточность Текст. / И. И. Дедов, А. Н. Тюльпаков, В. А. Петеркова. М., 1997. - 302 с.

9. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков Текст.: Справочник/В .Л. Лисс, И.И. Нагорная, Л.В. Николаева, Е.В. Плотникова, Ю.Л. Скородок, А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов.-М.:МЕД-пресс-информ,2003 .-544с.

10. Клинические проявления, диагностика и лечение аденом гипофиза у детей Текст. / И. А. Стребкова, А. Н. Тюльпаков, С. К. Горелышев, В. А. Петеркова // Заболевания гипоталямо-гипофизарной системы : материалы Рос. науч.-практ. конф. М., 2001. - С. 73-82.

11. Кобозева Н. А. Перинатальная эндокринология Текст. / Н. А. Кобозева, О. А. Гуркин. М., 1986. - 312 с.

12. Коршунов А. Г. Сосуды головного мозга и острые нарушения мозгового кровообращения при краниофарингиомах Текст. : дис. . канд. мед. наук / А. Г. Коршунов. М., 1987. - 180 с.

13. Мазеркнна Н. А. Особенности клиники опухолей хиазмально-селлярной области у детей Текст. / Н. А. Мазеркнна, С. К. Горелышев, Ж. Б. Семенова // Заместительная терапия гипоталямо-гипофизарной недостаточности: материалы конф.-М., 2001.-С. 137-144.

14. Мазеркнна Н. А. Соматотропная функция гипофиза и периферические ростовые факторы у детей с краниофарингиомой Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. А. Мазеркнна. М., 1996. - 28 с.

15. Нагаева Е. В. Новые показания к применению гормона роста Текст. / Е. В. Нагаева // Гормон роста в лечении низкорослости детей: сб. — М., 2003. — С. 3137.

16. Опыт применения рекомбинантного гормона роста нордитропина при соматотропной недостаточности у детей Текст. / И. И. Дедов, А. Н. Тюльпаков, В. А. Петеркова, Н. П. Гончаров, Г. С. Колесникова // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42, № 2. - С. 25 - 28.

17. Петеркова В. А. Значение молекулярно-генетических исследований при гипопитуитаризме у детей Текст. / В. А. Петеркова // Заместительная терапия гипоталямо гипофизарной недостаточности: материалы конф. — М., 2001.-С. 100-105.

18. Применение гормона роста у детей и взрослых Текст. : нац. консенсус / И. И. Дедов, В. А. Петеркова, О. В. Фофанова, О. Б. Безлепкина, Н. Н. Волеводз . -М.,2005.-5 с.

19. Albertsson-Wikland К. Methods of evaluating spontaneous growth hormone secretion Text. / K. Albertsson-Wikland, S. Rosberg // Functional cndocrinologic diagnostic in children and adolescents. Mannheim : J&J Verlag. - 1992. - P. 76101.

20. Arginine stimulates growth hormone secretion by suppressing endogenous somato-statin secretion Text. / J. Alba-Roth, O. Albrecht Muller, J. Schopohl, K. Von Werder // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. - Vol. 67. - P. 1186 - 1189.

21. Auxological, clinical and neuroradiological findings in infants with early onset growth hormone deficiency Text. / F. De Luca, S. Bernasconi, A. Blandino, L. Cavallo, M. Cisternino // Acta Paediat. 1995. - Vol. 84. - P. 561 - 565.

22. Body composition in Acromegaly Text. / B. A. Bengtsson, J. U. Brummer, S. Eden, I. Bosaeus //Clin. Endocrinol. 1989.-Vol. 30.-P. 121-130.

23. Canalis E. Effects of bone-associated growth factors on DNA, collagen and osteocalcin synthesis in cultured fetal rat calvariae Text. /Е. Canalis, J. B. Lian // Bone. 1988. - Vol. 9. - P. 243-246.

24. Chua S. C. The little (lit) mutation cosegregates with the growth hormone releasing factor receptor on mouse chromosome 6 Text. / S. C. Chua, K. Hennessey, P. Zeitler // Mamm. Gen. 1993. - Vol. 4. - P. 555 - 559.

25. Clemmons D. R. Nutritional regulation of IGF-1 and IGF binding proteins Text. / D. R. Clemmons, L. F. Underwood // Annu. Rev. Nutr. 1991. - Vol. 11. - P. 393-412.

26. Clinical studies with recom-binant DNA-derived methionyl human growth hormone in growth hormone deficient children Text. / S. L. Kaplan, L. E.

27. Underwood, G. P. August, A. Wray I I Lancet. 1986. - Vol. 1. - P. 697-700.

28. Cohick W. S. Insulin-like growth factors Text. / W. S. Cohick, D. R. Clemmons //Annu. Rev. Physiol. 1993.-Vol. 55.-P.131 - 153.

29. Conley M. E. Molecular analysis of X-linked agammaglobulinemia with growth hormone deficiency Text. / M. E. Conley, A. W. Burks, H. G. Herrod, J. M. Puck // J. Pediatr. 1991. - Vol. 119. - P. 392 - 397.

30. Cretinism with combined hor mone deficiency caused by a mutation in the PIT1 gene Text. / K. Tatsumi, K. Miyai, T. Notomi, K. Kaibe // Nat. Genet. 1992. -Vol. 1.- P. 56-58.

31. Davidson M. B. Effect of growth hormone on carbohydrate and lipid merabolism Text. / M. B. Davidson // Endocrinol. Rev. 1987. - Vol. 8. - P. 115-131.

32. Defect of human growth hormone receptors in the liver of two patients with Laron-type dwarfism Text. / R. Eshet, Z. Laron, A. Pertzelan, R. Arnon, M. Dintzman // Isr. J. Med. Sci. 1984. - Vol. 20. - P. 8 - 11.

33. Determinants of growth in patients with ventricular septal defects Text. / R. J. Levy, A. Rosenthal, O. S. Miettinen, A. S. Nadas // Circulation. 1978. - Vol. 57.-P. 793-797.

34. Devesa J. Neuroendocrine control of growth hormone secretion in humans Text. / J. Devesa, L. Lima, J. A. F. Tresguerres // Trends Endocrinol. Metab. 1992. -Vol. 3.-P. 175- 183.

35. Direct expression in Esherichia coli of a DNA sequence coding for human growth hormone Text. / D. V. Goeddel, H. L. Heyneker, T. Hozumi, E. Topper // Nature. 1979.-Vol. 281.-P. 544-548.

36. Diverse growth hormone receptor gene mutations in Laron syndrome Text. / M. A. Berg, J. Argente, S. Chernausek, L. Lima // Amer. J. Hum. Genet. 1993. -Vol. 52.-P. 998-1005.

37. Effect of thyroid hormone on somatomedin-C release from perfused rat liver Text. / T. Ikeda, K. Fujiyama, T. Takeuchi, L. E. Theill // Experientia. 1989. -Vol. 45.-P. 170-171.

38. Evain-Brion D. Hormonal regulation of fetal growth Text. / D. Evain-Brion // Hormone Res. 1994. - Vol. 42. - P. 207 - 214.

39. Expansion of extracellular volume and suppression of atrial natriuretic peptide after growth hormone administration in normal man Text. / J. Moller, J. O. L. Jorgensen, N. Moller, V. Arce // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72. -P. 768-772.

40. Fofanova О. A novel Pit-1 gene mutation in a Russian girl with combined pituitary hormone deficiency Text. / O. Fofanova, N. Takamura, E. Kinoshita // Hormone Res. 1997. - Vol. 48, Supp. 12. - P. 94.

41. Fowlkes J. Binding of placental lactogen and growth hormohe to fetal sheep fibroblasts Text. / J. Fowlkes, M. Freemark // Pediatr. Res. 1992. - Vol. 32. -P. 200-203.

42. Free fatty acids (FFA) block GHRH-stimulated GH secretion in man directly at the pituitary Text. / F. F. Casanueva, L. Villanueva, C. Dieguez, J. W. Harney // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. - Vol. 65. - P. 634-640.

43. Frohman L. A. Growth hormone-releasing hormone Text. / L. A. Frohman, J. O. Jansson // Endocrinol. Rev. 1986. - Vol. 7. - P. 223 - 257.

44. Giudice L. C. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development Text. / L. C. Giudice // Endocriol. Rev. 1992. - Vol. 13. - P. 641 - 669.

45. Green H. A dual effector theory of growth hormone action Text. / H. Green, M. Morikawa, T. Nixon // Differentiation. 1985. - Vol. 29. - P. 195-198.

46. Growth hormone inhibits Ijpeprotein lipase activity in human adipose tissue Text. / M. Ottosson, K. Vikman-Adolfsson, S. Enerbock, A. Elander // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 936-941.

47. Growth hormone (GH) provocative testing frequently does not reflect endogenous GH secretion Text. / В. B. Bercu, D. Shulman, A. W. Root, В. E. Spiliotis // Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - Vol. 63. - P. 709-716.

48. Growth hormone (GH) receptors in clonal osteoblast-like cells mediate amitogenic respomse to GH Text. / R. Barnard, K. W. Ng, T. J. Martin, M. J. Waters // Endocrinology. 1991. - Vol. 128. - P. 1459 - 1464.

49. Growth hormone-releasing factor binding sites in rat pituitary membrane homogenates: modulation by glucocorticoids Text. / H. Seifert, M. Perrin, J. Rivier, W. Vale // Endocrinology. 1985. - Vol. 117. - P. 424 - 426.

50. Growth hormone releasing hormone synthesising neurons are a subpopulation of somatostatin receptor labeled cells in the rat arcuate nucleus Text. / J. Bertherat, P. Dournaud, A. Berod, E. Normand // Neuroendocrinology. 1992. - Vol. 56. — P. 25-31.

51. Histopatholo-gical features of the skin in hypopituitarism and Laron-type dwarfism Text. / A. Abramovici, Z. Josefsberg, M. Mimouni, E. Liban, Z. Laron // Isr. J. Med. Sci. 1983. - Vol. 19. - P. 515 - 519.

52. Ho K. Y. The anti-natriuretic action of biosynthetic human growth hormone in man involves activation of the renin-angiotensin system Text. / K. Y. Ho, A. J. Weissberger//Metabolism. 1990.-Vol. 39.-P. 133- 137.

53. Ulig R. Growth hormone antibodies in patients treated with different preparations of human growth hormone (HGH) Text. / R. Illig // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1970. Vol. 31. - P. 679-688.

54. The insulin resistance of acromegaly: evidence for two alterations in the insulin receptor on circulating monocytes Text. / M. Muggeo, R. S. Bar, J. Roth, С. E. Brain//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979.-Vol. 48.-P. 17-25.

55. The interaction of growth hormone releasing hormone and somatostain in the generation of a GH pulse in man Text. / P. C. Hindmarsh, С. E. Brain, I. Robinson, D. R. Matthews // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1991. - Vol. 35. - P. 353 -360.

56. Karin M. Growth hormone gene regulation: a paradigm for cell-type-specificgene activation Text. / M. Karin, J. L. Castrillo, L. E. Theill // Trends Genetics. -1990.-Vol. 6.-P. 92-96.

57. Kelijman M. The role of the cholinergic pathway in growth hormone feedback Text. / M. Kelijman, L. A. Frohman // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72.-P. 1081-1087.

58. Kosowicz J. Abnormalities of tooth development in pituitary awarftsm Text. / J. Kosowicz, K. Rzymski // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1977. - Vol. 44. -P. 853-863.

59. Laron Z. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone. A new inborn error of metabolism? Text. / Z. Laron, A. Pertzelan, S. Mannheimer// Isr. J. Med. Sci. 1966. - Vol. 2. - P. 152-155.

60. Laron Z. Oral clonidine-a simple, safe and effective test for growth hormone secretion Text. / Z. Laron, E. Topper, I. Gil-Ad // Pediatric and adolescent endocrinology.-Kargel; Basel.- 1983.-Vol. 12.-P. 103-115.

61. Laron Z. Puberty in Laron type dwarfism Text. / Z. Laron, R. Sarel, A. Pertzelan //Eur. J. Pediatr.- 1980.-Vol. 134.-P. 79-83.

62. Laron dwarfism and mutations of the growth hormone-receptor gene Text. / S. Amselem, P. Duquesnoy, O. Attree, G. Novelli //N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 321.-P. 989-995.

63. Laursen T. Metabolic effects of growth hormone administered subcutaneously once or twice daily to growth hormone deficient adults Text. / T. Laursen, J. O. Jorgensen, J. S. Christiansen // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1994. - Vol. 41, №3. -P. 337-343.

64. Lu K. Ras proteins are essential and selective for the action of insulin-like growth factor 1 late in the G1 phase of the cell cycle in BALB/c murine fibroblasts Text. / K. Lu, J. Campisi // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 3889-3893.

65. MacGorman L. R. Physiological concentrations of growth hormone exert insulinlike and insulin antagonistic effects on both hepatic and extrahepatic tissues in man Text. / L. R. MacGorman, R. A. Rizza, J. E. Gerich // J. Clin. Endocrinol.

66. Metab.- 1981.-Vol. 53 .-P. 556-559.

67. Massa G. Serum growth horrrtone-binding proteins in the human fetus and infant Text. / G. Massa, F. de Zegher, M. Vanderschueren-Lodeweyckx // Pediatr. Res. 1992.-Vol. 32.-P. 69-72.

68. Molecular basis of the little mouse phenotype and implications for cell type-specific growth Text. / S. C. Lin, C. R. Lin, I. Gukovsky, A. J. Lusis //Nature. -1993.-Vol. 364.-P. 208-213.

69. Murata A. Growth hormone-binding protein in patients with anorexia nervosa determined in two assay systems Text. / A. Murata, T. Yasuda, H. Niimi // Hormone and Metab. Res. 1992. - Vol. 24. - P. 297-299.

70. Mutations in PROP1 cause familial Tied pituitary hormone deficiency Text. / W. Wu, J. D. Cogan, R. W. Pffafle, A. J. Lusis // Nature Genet. 1998. - Vol. 18. -P. 147-149.

71. Nixon В. T. Growth hormone promotes the differentiation of myoblasts and preadipocytes generated by azacytidine treatment of 1 ОТ 1/2 cells Text. / В. T. Nixon, H. Green // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81. - P. 3429-3432.

72. Nonsense mutation in the human growth hormone-releasing hormone receptor causes growth failure analogous to the little (lit) mouse Text. / M. P. Wajnrajch, J. M. Gertner, M. D. Harbison, A. J. Lusis // Nature Genetics.- 1996. Vol. 12. -P. 88-90.

73. Phillips III J.A. Molecular basis of familial human growth hormone Deficiency Text. / J. A. Phillips III, J. D. Cogan // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 78.-P. 11-16.

74. Pituitary cell phenotypes involve cell-specific Pit-1 mRNA translation and synergistic interactions with other classes of transcription factors Text. / D. M. Simmons, J. W. Voss, H. A. Ingraham, J. M. Holloway // Genes Dev. 1990.1. Vol. 4.-P. 695-711.

75. Pituitary lineage determination by the Prophet of Pit-1 homeodomain factor defective in Ames dwarfism Text. / M. W. Sornson, W. Wu, J. S. Dasen, A. J. Lusis // Nature. 1996. - Vol. 384. - P. 327-333.

76. Prager D. Somatotroph insulin-like Growth factor-I signaling Text. / D. Prager, S. Melmed // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 692. - P. 102-112.

77. Pratt S. L. Ontogeny of a specific high-affinity binding site for ovine placental lactogen in fetal and postnatal liver Text. / S. L. Pratt, S. M. Kappes, R. V. Anthony // Domest. Anim. Endocrinol. 1995. - Vol. 12. - P. 337-347.

78. Prevalence of human growth hormone-1 gene deletions among patients with isolated growth hormone deficiency from different populations Text. / P. E. Mullis, A. Akinci, С. H. Kanaka, R.V. Anthony // Pediatr. Res. 1992. - Vol. 31. -P. 532-534.

79. Psychological aspects in children and adolescents with hypopituitarism Text. / H. Frisch, G. Haausler, S. Lindenbauer, S. Singer // Acta Paediatr. Scand. 1990. -Vol. 79.-P. 644-651.

80. Ranke M. B. Growth hormone stimulation tests Text. / M. B. Ranke, P. Haber // Functional endocrinologic diagnostic in children and adolescents / M. B. Ranke. -Mannheim : JbJ Verlag, 1992 . P. 61-75.

81. Ranke M. B. Pubertal growth in patients with idiopathic growth hormone deficiency Text. / M. B. Ranke, A. Lindberg // Kabi International Growth Study. Biannual report. Stockholm, 1993. - NO 10. - P. 27-36.

82. The rebound release of growth hormone (GH) following somatostatin infusion in rats involves hypo-thalamic GH-releasing factor Text. / R. G. Clark, L. M. S. Carlsson, B. Rafferty, I. Robinson // J. Endocrinol. 1988. - Vol. 119. - P. 397 -404.

83. Reichlin S. Regulation of somatotropic hormone secretion Text. / S. Reichlin // Handbook of Physiology / E. Knobil, W. H. Wawyer (eds.). Washington, American Physiological Society. - 1974. - Sect 7, vol. IV. - P. 405-447.

84. The role of growth hormone/insulin-like growth factors in adipocyte differentiation Text. / M. Wabitsch, H. Hauner, E. Heinze, W. M. Teller // Metabolism. -1995. Vol. 44, Suppl. 4. - P. 45-49.

85. Rona R. J. Aetiology of idiopathic growth hormone deficiency in England and Wales Text. / R. J. Rona, J. M. Tanner // Arch. Dis. Child. 1977. -Vol. 52. - P. 197-208.

86. Secretion and metabolism of growth hormone in premature and full-term infants Text. / M. Cornblath, M. L. Parker, S. H. Reisner, Z. Zadik // J. Clin. Endocrinol. 1965. - Vol. 25. - P. 209 - 218.

87. Siegel P. T. Psychological impact of significantly short stature Text. / P. T. Siegel, R. Clopper, B. Stabler // Acta Paediatr. Scand. 1991. - Suppl. 377. - P. 14-18.

88. Smith P. J. Contribution of dose and frequency of administration to the therapeutic effect of growth hormone Text. / P. J. Smith, P. C. Hindmarsh, C. G. Brook // Arch. Dis. Child. 1988. - Vol. 63, № 5. - P. 491-494.

89. Temporal structure of in vivo growth hormone secretory events in humans Text. / M. L. Hartman, A. C. S. Faria, M. L.Vance, M. L. Johnson // Amer. J. Physiol. 1991.-Vol. 260.-E. 101-110.

90. Thirty-second sampling of plasma growth hormone in man: Correlation with sleep stages Text. / R. W. Holl, M. L. Hartman, J. D. Veldhuis, W. M. Taylor, M. O. Thorner//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72. - P. 854-861.

91. Thongren K. G. Effect of thyroxine and growth hormone on longitudinal bone growth in the hypophysectomized rat Text. / K. G. Thongren, L. I. Hansson // Acta Endocrinol. (Copenh.). 1973. - Vol. 74. - P. 24-40.

92. Transcriptional regulation of growth hormone gene expression by growth hormone-releasing factor Text. / M. Barinaga, G. Yamonoto, C. Rivier, W. Vale, R. Evans, M. G. Rosenfeld // Nature. 1983. - Vol. 306. - P. 84-85.

93. Treatment of idiopathic pituitary dwarfism with methionyl human growth hormone Text. / К. Takano, K. Shizume, N. Hizuka, J. D. Cogan // Endocrinol. Jpn. 1983. - Vol. 30. - P. 523-527.

94. Vnencak-Jones C. L. Use of polymerase chain reaction in detection of growth hormone gene deletions Text. / C. L. Vnencak-Jones, H. J. Phillips, W. De-fen // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 70. - P. 1550-1553.

95. Wilton P. Kabi International Growth Study Text. : adverse events report / P. Wilton I I Kabi International Growth Study, Stockholm 1994. Beannual. Report. -1994.-№11.-P. 47-57.

96. Wit J. M. Growth of infants with neonatal growth hormone deficiency Text. / J. M. Wit, H. Van Unen // Arch. Dis. Child. 1992. - Vol. 67. - P. 920-924.

97. Wit J. M. Spontaneous growth and response to growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency and idiopathic short stature Text. / J. M. Wit, G. A. Kamp, B. Rikken // Pediatr. Res. 1996. - Vol. 39. - P. 2, 295-302.